Лейкозы. Лечение Лечение за границей с Booking Health

Протокол стандартного риска.

Поддерживающая терапия предполагает использование химиотерапевтических препаратов в дозах меньших по сравнению с этапом индукции, но в течение более длительного периода времени.

Используют комбинации винкристина в разовой дозе 1,4 мг/м2 (не выше 2 мг) в/в, преднизолона в дозе 60 мг/м2 внутрь, даунорубицина в дозе 45 мг/м2 в/в, 5 000 ЕД Lаспарагиназы в/в, циклофосфамида в дозе 600 мг/м2 в/в, цитарабина в дозе 75 мг/м2 в/в, 6меркапторпурина 60 мг/м2 внутрь и 6 люмбальных пункций с интратекальным 15 мг метотрексата, 30 мг преднизолона и 30 мг цитарабина. Консолидацию ремиссии проводят в течение 5 дней на 13й, 17й, 31й, 35й нед лечения. Применяют в/в вепезид 120 мг/м2 и цитарабин 75 мг/м2. Реиндукцию ремиссии проводят с 21 по 26 нед лечения и далее через 3 мес после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в течение 2 лет. Препараты и их дозы аналогичны применяемым при индукции ремиссии. Поддерживающую терапию проводят метотрексатом 20 мг/м2 в/в и 6меркаптопурином 60 мг/м2 внутрь через 3-4 нед после последнего курса консолидации в течение 2 лет:
Протокол высокого риска.

Терапия группы высокого риска отличается тем, что после стандартной индукции ремиссии проводится жёсткая консолидация двумя 7-дневными курсами RACOP с интервалом 45 нед (рубомицин 45 мг/м2 в/в, цитарабин 100 мг/м2 в/в, циклофосфамид 400 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг/м2 , но не более 2 мг в/в и преднизолои 40 мг/м2 внутрь). После окончания консолидации и оценки результатов в зависимости от получения (А) или отсутствия (В) ремиссии проводится постконсолидационная терапия, включающая: (А). Протокол лечения стандартного риска , начиная с 6-недельной реиндукции, с последующими двумя курсами поздней консолидации венезидом и цитарабином, постоянная поддерживающая терапия 6-меркаптопурином и метотрексатом, прерываемая 6-недельными курсами реиндукции, проводимых с интервалом в 3 мес в течение 2 лет. (В). Ротирующие курсы RACOP, COAP (циклофосфамид 400 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг/м2 в/в, цитарабин 60 мг/м2 в/в, преднизолон мг/м2 внутрь) и СОМР (циклофосфамид. 1000 мг/м2.в/в, винкристин 1,4 мг/м2 в/в, метотрексат 1-2,5 мг/м2 в/в дважды и преднизолон 100 мг внутрь). Поддерживающая терапия не проводится. Полихимиотерапия В-лимфобластного лейкоза и пре-В-лимфобластных и Т-лимфобластных лимфосарком отличается тем, при лечении этих форм используются высокие дозы метотрексата (1500 мг/м2), циклофосфана (1000 и 1500 мг/м2), L-аспарагиназы (10 000 ЕД). При Т-лимфобластном лейкозе и лимфосаркоме проводится облучение средостения в суммарной дозе 20 Гр.
Острые миелобластные лейкозы. « Золотым» стандартом полихимиотерапии острых миелобластных лейкозов является программа «7+3». Индукция ремиссии. Цитарабин в/в капельно каждые 12 ч по 100 мг/м 2 в течение 7 дней, даунорубицин в разовой дозе 60 мг/м 2 в/в через 2 ч после введения цитарабина в течение 3 дней. Проводится 2 курса, продолжительность курса 21-28 дней. Консолидация ремиссии - 2 курса «7+3». Поддерживающая терапия курсами «7+3» с 6-недельным интервалом в течение года с заменой рубомицина на 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м 2 дважды в день внутрь. При гиперлейкоцитозе выше 100 000/мкл перед началом индукционных курсов показана терапия гидроксимочевиной в дозе 100-150 мг/кг веса до снижения числа лейкоцитов ниже 50 000/мкл. Если на фоне гиперлейкоцитоза развивается спутанность сознания, одышка, на рентгенограмме выявляется интерстициальное поражение легких - усиление сосудистого рисунка (признаки «лейкоцитарных стазов») необходимо проведение 2-4 сеансов лейкафереза. Полная ремиссия констатируется при наличии в пунктате костного мозга менее 5% бластных клеток при количестве нейтрофилов в периферической крови не менее 1500/мкл и тромбоцитов не менее 100 000/мкл. Первая контрольная пункция проводится на 14-21 день после первого индукционного курса.

Кроме стандартных методов лечения существуют также и другие терапевтические подходы:

1. Высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией стволовых кроветворных клеток (аутологичных или аллогенных).

2.Трансфузии лимфоцитов донора (феномен «трансплантат против лейкоза»).

3. Немиелоаблативная трансплантация стволовых кроветворных клеток.

4. Новые лекарственные препараты:

Нуклеозидные аналоги: флюдарабин при ОМЛ; 506U78/Ara-G при ОЛЛ;

Дифференцирующие средства: полностью трансретиноевая кислота/ATRA/ ПТРК/весаноид при ОПЛ, ОМЛ; ATRA+α-интерферон при ОМЛ;

Моноклональные антитела: HuM-195 (анти-CD33) при ОМЛ, ОКТ-3 (анти-CD3) при Т-ОЛЛ, В43-генистеин (анти-CD19) при В-ОЛЛ.

Трансплантация костного мозга. Трансплантация костного мозга от гомозиготного близнеца или HLA-идентичного сиблинга - эффективный метод лечения больных ОЛЛ или ОМЛ. Типичная тактика заключается в использовании высоких доз химиопрепаратов или общем облучении для уничтожения костного мозга хозяина и последующей инфузии костного мозга донора. Риск велик, если костный мозг взят не от гомозиготного близнеца. Осложнения: болезнь «трансплантат против хозяина», интерстициальный пневмонит, инфекции, вызываемые условно-патогенной флорой (особенно ЦМВ). Почти у 30 % больных, находящихся в терминальной стадии рефрактерного лейкоза, удается достигнуть возможного выздоровления; результаты улучшаются, если трансплантацию выполняют во время ремиссии. Наилучшие результаты наблюдаются у детей и молодежи. Нерешенные вопросы в отношении трансплантации включают: 1) сроки трансплантации у детей и взрослых при формах ОЛЛ высокого риска; 2) трансплантация вместо постремиссионной химиотерапии больных ОМЛ в первой ремиссии; 3) роль HLA-идентичных, но не родственных больному доноров; 4) применение аутогенной трансплантации костного мозга (костный мозг больного забирают во время ремиссии, подвергают криоконсервации для дальнейшей реинфузии с последующей интенсивной химиотерапией; взятый костный мозг часто «лечат» для уничтожения лейкемических клеток).

Прогноз определяется вариантом острого лейкоза, тяжестью заболевания, его осложнений и, главное, эффектом терапии – вплоть до выздоровления.

Профилактика – общая для всех лейкозов: исключать агрессивные радиационные и химические воздействия. Других рекомендаций сегодня не существует.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз - заболевание, относящееся к хроническим лимфоцитарным лейкозам и характеризующееся аномально высоким содержанием В-лимфоцитов в крови. При этом злокачественные лимфоциты не способны выполнять свои иммунные функции.

Эпидемиология

Встречается обычно у лиц старше 40 лет, чаще в пожилом возрасте. Мужчины болеют в два раза чаще женщин. Заболеваемость достигает 6 случаев на 1000000 населения.

Диагностика

Признаком хронического лимфолейкоза является абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или увеличение лимфатических узлов, а также печени и селезёнки. Диагностика данного заболевания основывается на выявлении избыточной популяции В-лимфоцитов в крови или костном мозге, а также на определении характерного иммунофенотипа - экспрессии на поверхности опухолевых клеток определённого набора антигенов. В дополнение к этому все злокачественные В-лимфоциты генетически идентичны, то есть заболевание является клональным.

Морфология

Цитогенез - в 95 % случаев из ранних B-клеток. Опухолевые клетки напоминают пролимфоциты и малые лимфоциты и экспрессируют антигены - кластерные детерминанты - CD19, CD20, CD5. Злокачественные клетки накапливаются главным образом в крови и костном мозге.

Клинические проявления

В клинической картине преобладают лимфоаденопатия, анемия (нередко аутоиммунная), тромбоцитопения, гранулоцитопения, имеются выраженная иммунодепрессия и предрасположенность к инфекционным осложнениям. Прогноз относительно хороший, заболевание протекает длительно с высокими показателями выживаемости. В финале заболевания происходит опухолевая трансформация, во время которой клетки клона приобретают новые характеристики, делающие их похожими на диффузную крупноклеточную неходжкинскую лимфому. Лейкозные инфильтраты диффузно поражают костный мозг, лимфатические узлы, которые могут достигать значительных размеров, образуя мягкие или плотноватые пакеты, а также сдавливать соседние органы. Селезёнка резко увеличена, в отдельных случаях её масса составляет несколько килограммов. Печень увеличена в меньшей степени.

Анализ крови, характерный для хронического лимфолейкоза:

Гемоглобин 118 г/л, эритроциты 4,0х1012/л, цветовой показатель 1,0, ретикулоциты 15‰,

тромбоциты 130х109/л, лейкоциты 48х109/л, базофилы 0%, эозинофилы 1%, нейтрофилы: промиелоциты 0%, миелоциты 0%, юные 0%, палочкоядерные 1%, сегментоядерные 25%, лимфоциты 72%, моноциты 4%, клетки Боткина-Гумпрехта – 5:100. СОЭ 17 мм/час.

Больные умирают обычно от инфекционных осложнении. Описаны наблюдения трансформации хронического лимфолейкоза в неходжкинские лимфомы.

Хронический лимфолейкоз считается неизлечимым, однако в большинстве случаев развивается медленно. Многие пациенты ведут нормальную и активную жизнь годами (в некоторых случаях - десятилетиями). Лечение заболевания на ранних стадиях (стадия 0) не производится в силу того, что оно не увеличивает шансов на выживание и не улучшает качество жизни. В этот период осуществляется постоянный мониторинг.

Лечение начинается, как правило, тогда, когда клинические симптомы или анализы крови пациента показывают, что заболевание дошло до той стадии, когда может повлиять на качество жизни пациента.

Применяется химиотерапия, радиотерапия, иммунотерапия, трансплантация костного мозга.

Традиционным препаратом является алкилирующий препарат хлорбутин (2-10 мг/сут в течение 4-6 недель, курсовая доза -80-600мг), часто в сочетании с глюкокортикоидами. Прогрессирование заболевания на фоне лечения хлорбутином является показанием к проведению ПХТ. В настоящее время в лечении ХЛЛ активно используется иммунохимиотерапия. Наибольшее распространение получил режим FCR:

Флюдарабин (пуриновый аналог)+Циклофосфамид (алкилирующий агент)+ Ритуксимаб (моноклональное антитело к CD20)

Эффективность и относительная безопасность этого протокола была доказана в ряде клинических исследований. Использование FCR в первой линии терапии у больных низкой группы риска позволяет добиться полной ремиссии в ~85 % случаев. Резистентость, как правило, обусловлена наличием мутации гена p53, регулирующего процессы репарации ДНК. В качестве второй линии терапии в настоящее время используется алемтузумаб(моноклональное антитело к CD52), протоколы, его содержащие, а также аллогенная ТКМ. Проведение интенсивной химиотерапии и ТКМ у пожилых больных затруднено и, возможно, не имеет смысла при индолентном течении заболевания. Некоторые авторы рекомендуют использовать хлорбутин в этой группе больных.

Высокую эффективность при ХЛЛ показали комбинации с использованием митоксантрона, в частности, режим FCM (флюдарабин+циклофосфамид+митоксантрон).

Новые препараты (леналидомид, флавопиридол, облимерсен, люмиликсимаб, офатумумаб) и их комбинации в настоящее время проходят заключительные этапы клинических испытаний. Существует также значительное количество новых экспериментальных подходов к терапии ХЛЛ, эффективность и безопасность которых окончательно не установлена.

Вспомогательным препаратом может быть α-интерферон в дозе 3 млн МЕ в/м 3-4 раза в неделю.

При развитии вторичной аутоиммунной гемолитической анемии назначаются клюкокортикоидные гормоны.

Нередко развивающиеся на фоне вторичного иммунодефицита при ХЛЛ пневмонии и инфильтративный туберкулёз лёгких требуют своевременной диагностики и адекватного лечения.

Зависит от стадии заболевания по Rai и Binet (1975 г.):

0 – только лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге (более 15х109/л); длительность жизни 10-12 лет;

I – лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов; длительность жизни -6-7 лет;

II - лимфоцитоз и увеличение размеров печени и/или селезёнки; длительность жизни – 4-5 лет;

III - лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и анемия (гемоглобин менее 100г/л); длительность жизни – 1-2 года;

IV - лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и тромбоцитопения (менее 100х109/л); длительность жизни – 1-2 года.

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз - заболевание опухолевой природы, носящее клоновый характер и возникающее из ранних предшественниц миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы.

Эпидемиология

В структуре заболеваемости гемобластозами хронический миелолейкоз занимает пятое место (8,9% случаев). Заболеваемость хроническим миелолейкозом составляет примерно 1,3 на 100000 в год. Стандартизованная по возрасту заболеваемость среди мужчин выше, чем среди женщин (1,7 и 1,0 на 100000 в год соответственно). До 45 лет заболеваемость увеличивается медленно, после 45 лет - резко. В период между 1973 и 1991 гг. заболеваемость хроническим миелолейкозом несколько уменьшилась (с 1,5 до 1,3 на 100000 в год).

Этиология и патогенез

Значительное увеличение числа случаев хронического миелолейкоза в Хиросиме и Нагасаки среди лиц, находившихся в зоне действия атомной бомбы, является одним из доказательств роли радиации в его развитии. Имеются данные о влиянии химических соединений и врожденных дефектах хромосом. В большинстве случаев хронического миелолейкоза выявляется Ph "-хромосома. Эта аномалия часто сочетается с трисомией 8, 9, 19, 21, делецией 5 и с другими дефектами хромосом. Иногда встречаются случаи Ph"-негативного варианта заболевания.
При хроническом миелолейкозе опухолевые клетки - морфологически зрелые клетки миелоидного ряда - являются потомками единственной стволовой клетки, несущей реципрокную транслокацию между длинными плечами 9-й и 22-й хромосом. При этом происходит слияние гена BCR , расположенного в сегменте 22q11, с протоонкогеном ABL1 , расположенным в сегменте 9q34.1, по принципу "голова к хвосту". Примечательно, что хронический миелолейкоз всегда трансформируется в острый, то есть неизбежно развивается бластный криз.

Хронический миелоидный лейкоз является результатом хромосомной транслокации t(9;22) в незрелой некоммитированной клетке, приводящей к экспрессии в ней химерного белка p210BCR/ABL . Это вызывает резкое увеличение тирозинкиназной активности белка Abl, что ведет к стимуляции пролиферации и подавлению апоптоза, опосредуемых Ras-регулируемыми сигнальными путями

Механизм перехода заболевания от развернутой стадии к бластному кризу не ясен. Опухолевому клону присуща ломкость хромосом: помимо транслокации t(9;22) в опухолевых клетках могут появиться трисомия по 8-й хромосоме, делеция в 17р. Накопление мутаций приводит к изменению свойств опухолевых клеток. По данным одних исследователей, скорость развития бластного криза зависит от локализации точки разрыва гена BCR . Другие исследователи эти данные опровергают.

Классификация
Выделяют хроническую, прогрессирующую и острую (бластный криз) стадии хронического миелолейкоза, характеризующиеся комплексом определенных признаков. В 86-88 % случаев хронического миелолейкоза в гранулоцитах, моноцитах, эритро- и мегакариоцитах костного мозга выявляется Ph"-хромосома (вариант с наличием филадельфийской хромосомы). Характерным является отсутствие ее в лимфоцитах. Количество клеток с Ph"-хромосомой в костном мозге составляет около 98-100%. Вариант хронического миелолейкоза с отсутствием филадельфийской хромосомы встречается редко и отличается более неблагоприятным течением.
Клиника

На ранних этапах хронической стадии заболевания больные могут жаловаться на утомляемость и снижение работоспособности; в крови - лейкоциты 15-20х109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы до единичных промиелоцитов и миелоцитов, базофильно-эозинофильная ассоциация, тромбоцитоз или нормальное количество тромбоцитов, незначительная анемия, гемоглобин не менее 100 г/л. Пунктат костного мозга богат миелокариоцитами (более 150х109/л), небольшое увеличение числа клеток гранулоцитарного ряда, не более 2% бластов, уменьшение эритропоэза, гиперплазия мегакариоцитарного ростка, скопления тромбоцитов.

Прогрессирующая стадия иногда развивается через 2-10 и более лет с момента установления диагноза. Выражены общая слабость, оссалгии, боли в увеличенной селезёнке (8-10 см ниже реберной дуги), увеличение печени, резистентность к монотерапии. В анализе крови лейкоциты 50х109 и более, сдвиг лейкоцитарной формулы до бластов (более 5%), промиелоцитов, тенденция к анемии и тромбоцитопении, иногда - гипертромбоцитоз. Пунктат костного мозга богат миелокариоцитами, гранулоцитопоэз увеличен преимущественно за счет миелоцитов и промиелоцитов, бластов более 5%, единичные клетки эритропоэза, мегакариоциты в достаточном количестве, единичные скопления тромбоцитов.

Анализ крови, характерный для хронического миелолейкоза:

Гемоглобин 110 г/л, эритроциты 3,5х1012/л, цветовой показатель 0,9, ретикулоциты 3‰,

тромбоциты 380х109/л, лейкоциты 230х109/л, базофилы 5,5%, эозинофилы 9%, нейтрофилы: промиелоциты 2%, миелоциты 22%, юные 20,5%, палочкоядерные 15%, сегментоядерные 12%, лимфоциты 8,5%, моноциты 5,5%. СОЭ 20 мм/час.

В стадии бластного криза появляются высокая лихорадка без признаков инфекции; геморрагический синдром, оссалгии, лейкемиды в коже, увеличение лимфатических узлов, частые инфекционные осложнения, полная резистентность к цитостатической терапии. В крови лейкоцитоз или лейкопения, бластных клеток более 20%, промиелоцитов более 10%, глубокая анемия и тромбоцитопения. Пунктат костного мозга недостаточно клеточный, основную массу клеток составляют миелобласты, реже лимфобласты, что свидетельствует о поражении кроветворения на уровне полипотентной стволовой клетки. Тяжесть течения заболевания усугубляется присоединяющимися бактериальными инфекциями на фоне снижения фагоцитарной активности гранулоцитов, содержания лизоцима и уровня бета-лизинов в сыворотке крови, угнетения продукции комплемента и антителообразования.

Предвидеть приближение бластного криза помогают появление признаков резистентности к химиотерапии и изменение кариологического профиля лейкозных клеток (анеуплоидия преимущественно в виде гипердиплоидных клонов, большие уродливые ядра клеток). Моноклоновая популяция клеток с Ph"-хромосомой заменяется поликлоновой, отличающейся резкой анаплазией клеток (уродливость и увеличение диаметра клеток и др.), они выходят за пределы костного мозга, метастазируют в селезенку, лимфатические узлы, печень, кости, другие органы и ткани. При этом значительно увеличиваются отдельные группы лимфоузлов, меняется гемограмма: она нормализуется или в ней обнаруживают резко анаплазировапные элементы, трудно идентифицируемые морфологически и цитохимически. В пунктатах, отпечатках и биоптатах лимфатических узлов выявляются аналогичные клетки. Подобное течение хронического миелолейкоза рассматривается как эквивалент опухолевой прогрессии.

Лечение хронического миелолейкоза определяется стадией заболевания. В случаях слабо выраженных клинико-гематологических проявлений хронической стадии рекомендуют общеукрепляющую терапию, полноценное питание, богатое витаминами, регулярное диспансерное наблюдение.

При лейкоцитозе 30-50х109/л назначают а-интерферон (прямое антипролиферативное действие; индукция дифференцировки гемопоэтических клеток; активирование макрофагов, природных киллеров и цитотоксических эффекторных клеток; нормализация регуляторного воздействия костномозгового микроокружения).

Средством выбора при хроническим миелолейкозе, включая бластные кризы, является гидроксикарбамид. Начальная доза препарата 1500 мг/м2 ежедневно внутрь. При числе лейкоцитов меньше 20х109 /л доза гидроксикарбамида снижается до 600 мг/м2, при их количестве 5х109/л и менее лечение прекращают.

Миелосан назначают по 2-4 мг/сут, при лейкоцитозе до 60-150х109/л доза его повышается до 6 мг/сут, при более высоком лейкоцитозе суточная доза препарата может быть увеличена до 8 мг. Цитопенический эффект начинает проявляться не ранее чем на 10-й день после начала приема миелосана. Нормализация гемограммы и уменьшение размеров селезенки обычно наступают на 3-6-й неделе лечения при общей дозе препарата 250-300 мг. В дальнейшем назначается поддерживающая терапия в виде приема 2-4 мг миелосана 1 раз в неделю или периодически проводят курсы миелосанотерапии при появлении первых признаков обострения процесса (повышение количества лейкоцитов до 20-25х109/л, увеличение размеров селезенки) число тромбоцитов уменьшается до 100х109/л, прием миелосана временно прекращают.

Лучевая терапия может быть назначена в качестве первичного лечения главным образом в тех случаях, когда основным клиническим симптомом является спленомегалия. При этом уровень лейкоцитов должен быть не ниже 100х109/л. Лучевую терапию прекращают при снижении количества лейкоцитов до 7-20х109/л. Дальнейшее поддерживающее лечение миелосаном назначают не ранее чем через 1 мес. после отмены лучевой терапии.

В прогрессирующей стадии хронического миелолейкоза применяют моно- и полихимиотерапию.
Миелобромол назначают при значительном лейкоцитозе, в случаях недостаточной эффективности миелосана, по 125-250 мг в день под строгим контролем показателей периферической крови.

Допан используют при значительной спленомегалии, когда другие средства малоэффективны; его назначают по 6-10 мг/сут однократно, 1 раз в 4-6-10 и более дней.

ПХТ: программы АВАМП или ЦВАМП. АВАМП назначают в виде 1- 2-х 10-дневных курсов с интервалом 10 дней. Она включает цитозар/алексан/ (30 мг/м внутримышечно в 1-й и 8-й день), винкристин/онковин/ (1,5 мг/м2 внутривенно на 3-й и 10-й день), метотрексат/аметоптерин/ (12 мг/м внутримышечно на 2-й, 5-й и 9-й день), 6-меркаптопурин (60 мг/м2 ежедневно), преднизолон (50-60 мг/сут при тромбоцитопении менее 100х109/л). Программа ЦВАМП аналогична предыдущей, но вместо цитозара на 1, 3, 5, 7, 9-й день внутримышечно вводится циклофосфан в дозе 200-400 мг. Курсы полихимиотерапии проводят 3-4 раза в год. В перерывах между ними назначают миелосан по общепринятой методике и 6-меркаптопурин (100 мг ежедневно каждые 10 дней с 10-дневными перерывами).

При развитии резистентности к цитостатической терапии в стадии прогрессирования процесса может быть использован лейкоцитаферез в сочетании с одной из схем полихимиотерапии.

При бластном кризе применяют программы химиотерапии, используемые при острых лейкозах. Развитие анемии, тромбоцитопенических геморрагии и инфекционных осложнений служит показанием к трансфузиям эритроцитной массы, тромбоконцентрата и антибактериальной терапии.

При наличии экстрамедуллярных опухолевых образований, угрожающих жизни больного (миндалины, закрывающие просвет гортани и др.), используют лучевую терапию.

Трансплантация костного мозга может быть применена у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе заболевания. Она обеспечивает развитие клинико-гематологической ремиссии у 70% больных.

Показанием к спленэктомии при хроническим миелолейкозе является разрыв и угрожающий разрыв селезенки, тяжелый абдоминальный дискомфорт, связанный с большими размерами органа, повторные перисплениты.

Прогноз не однозначен и зависит от стадии заболевания. В течение первых двух лет после постановки диагноза умирают 10% больных, каждый последующий год - чуть меньше 20%. Медиана выживаемости составляет примерно 4 года.

Профилактика – общая для всех лейкозов.

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Острые лейкозы - злокачественные клональные опухоли кроветворной ткани, субстратом которых являются клетки-предшественницы гемопоэза. Термин «острый лейкоз» объединяет гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, характеризующихся первичным поражением костного мозга, морфологически незрелыми (бластными) клетками с вытеснением нормального гемопоэза и инфильтрацией различных органов и тканей.

ОЛ составляют 3% злокачественных опухолей человека и 5 случаев на 100 000 населения в год.
ОЛ характеризуются следующими признаками: клональность, бесконтрольная пролиферация, аберрантность экспрессии антигенов на лейкозных клетках.
Лейкозные клетки часто несут на своей поверхности маркеры, характеризующие определенные этапы дифференцировки нормальных гемопоэтических клеток, однако на нормальных гемопоэтических клетках никогда не встречается аберрантная экспрессия антигенов.
Существуют ОЛ, клетки которых несут маркеры разных линий гемопоэза или уровня дифференцировки. ОЛ подразделяют на миелобластные и лимфобластные. Соотношение частоты ОМЛ и ОЛЛ 1:6.

По МКБ-10
С91.0 Острый лимфобластный лейкоз;
С92.0 Острый миелоидный лейкоз.

Термин «острые миелоидные лейкозы» объединяет группу острых лейкозов, возникших из клетки-предшественницы миелопоэза и различающихся между собой определенными морфологическими, цитохимическими, иммунофенотипическими и цитогенетическими характеристиками.

Классификация
ФАБ классификация ОМЛ:
М0 - острый недифференцированный лейкоз
M1 - острый миелобластный лейкоз без признаков созревания
М2 - острый миелобластный лейкоз с признаками созревания
М3 - острый промиелоцитарный лейкоз
М4 - острый миеломонобластный лейкоз
М5 - острый монобластный лейкоз
Мб - острый эритробластный лейкоз
М7 - острый мегекариобластный лейкоз.

В 1999 г. экспертами ВОЗ была разработана новая классификация ОМЛ, являющаяся шагом вперед по сравнению с ФАБ классификацией, основанной на морфологических и цитохимических критериях.
По мере накопления знаний стало ясно, что ФАБ классификация не удовлетворяет всем требованиям клиницистов, т.к. в рамках одного варианта встречаются разные цитогенетические мутации с образованием различных химерных генов, ответственных за развитие ОМЛ и определяющих различный ответ на терапию.
При выявлении основных форм и вариантов заболеваний в соответствии с классификацией ВОЗ для определения клональности, линейной принадлежности и уровня дифференцировки клеток необходимо учитывать результаты иммунофенотипирования, цитогенетического или молекулярно-генетического анализа, в том числе методов флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), и полимеразно-цепной реакции (ПЦР).
Ряд генетических аномалий позволяет более четко дифференцировать отдельные нозологические варианты, другие могут быть использованы в определении прогностических факторов.

Наряду с этим в новой классификации учитывается развитие процесса на фоне предшествующей терапии цитостатиками.

Классификация ВОЗ 1999г.:
1. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с цитогенетическими транслокациями:
- ОМЛ с транслокацией t(8;21)(q22;q22) и химерным геном AML1/ETO;
- ОМЛ с нарушениями эозинофилопоэза и цитогенетическими изменениями в 16 хромосоме (инверсией inv(16)(pl3q22) или транслокацией t(16;16)(pl2;q22;) с образованием химерного гена (CRFP/MYH11));
- острый промиелоцитарный лейкоз с транслокацией t(15;17)(q22; ql2) и химерным геном (PML/RARa) и другими вариантами транслокации 17 хромосомы;
- ОМЛ с транслокацией llq23 (с участием гена MLL). Эта группа ОМЛ введена в новую классификацию в связи с относительно хорошим прогнозом для трех первых вариантов и очень плохим прогнозом для варианта с транслокацией 1 lq23 и необходимостью выбора особой терапевтической тактики для этих вариантов ОМЛ.

2. Острый миелоидный лейкоз с дисплазией во многих ростках:
- с предшествующим МДС, без предшествующего МДС миелопролиферативного заболевания;
- без предшествующего МДС или МДС/ МПЗ, но с дисплазией более 50% клеток в 2-х или более миелоидных линиях.
Эта группа введена в связи с очень плохим прогнозом и особой терапевтической тактикой.

3. ОМЛ, связанный с предшествующей терапией:
- алкилирующими препаратами;
- ингибиторы топоизомеразы II типа (также может быть ОЛЛ);
- другие.

4. ОМЛ, не попадающий под перечисленные категории:
- ОМЛ с минимальной дифференцировкой;
- ОМЛ без созревания;
- ОМЛ с созреванием;
- острый миеломоноцитарный лейкоз;
- острый моноиитарный лейкоз;
- острый эритроцитарный лейкоз;
- острый мегакариоцитарный лейкоз;
- острый базофильный лейкоз;
- острый панмиелоз с миелофиброзом;
- острый бифенонотипический лейкоз.

Эпидемиология.
Частота ОМЛ у взрослых одинакова во всех возрастных группах. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.
Дети болеют ОМЛ редко.

Патогенез.
В основе патогенеза ОМЛ лежат различные мутации на уровне клетки-предшественницы миелопоэза, что влечет за собой практически полную потерю потомками мутировавшей клетки способности к созреванию. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий и довольно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз, что приводит к развитию дефицита зрелых клеток в периферической крови.
Снижение количества или полное отсутствие зрелых клеток периферической крови обусловливает выпадение соответствующих функций периферической крови, что влечет за собой развитие клинических симптомов заболевания.
Степень злокачественности опухолевых клеток при ОЛ с течением времени возрастает (как и для других групп опухолей, для ОЛ правомочен закон опухолевой прогрессии). Поскольку опухолевые клетки при ОЛ в большинстве вариантов изначально имеют выраженный дефект созревания, то большая злокачественность часто проявляется возникновением экстрамедуллярных очагов кроветворения, увеличением пролиферативной активности, развитием резистентности к проводимой терапии.

Клинические проявления.
Синдромы недостаточности костного мозга: инфекционные осложнения, геморрагический, анемический и ДВС-синдром. Развитие инфекционных осложнений происходит из-за угнетения нормального гемопоэза и развития нейтропении или агранулоцитоза.
При ОЛ чаще всего имеют место инфекционные осложнения бактериального происхождения, микотические и вирусные инфекции встречаются реже. Ангина, гингивит, стоматит, остеомиелиты челюстно-лицевой области, пневмония, бронхит, абсцессы, флегмоны, сепсис - все эти состояния могут развиться на фоне иммунодефицита у больных с ОМЛ.
Геморрагический синдром при ОЛ проявляется геморрагическим диатезом петехиально-пятнистого типа. На коже и слизистых оболочках появляются небольшого размера «синячки» и петехии.
Появление геморрагии легко провоцируется самыми незначительными воздействиями - трением одежды, легкими ушибами.
Могут иметь место кровотечения из ЖКТ, носовые кровотечения, кровотечения из десен, метроррагии, кровотечения из мочевыводящих путей.

Анемический синдром. У больных выявляются бледность, одышка, сердцебиение, сонливость. ДВС-синдром характерен для острого промиелоцитарного лейкоза.

Признаки специфического поражения. У больных отмечаются признаки интоксикации: снижение массы тела, лихорадка, слабость, потливость, снижение аппетита.
Пролиферативный синдром может проявиться увеличением размеров лимфатических узлов (лимфоаденопатия), селезенки, печени.
В ряде случаев, особенно при М4 и М5 вариантах, на коже появляются лейкемиды - приподнимающиеся над поверхностью кожи образования мягкой или плотной консистенции.
Цвет их может соответствовать цвету кожи или быть светло-коричневым, желтым, розовым. У больных ОМЛ может наблюдаться инфильтрация десен лейкозными клетками.
Десны гиперплазированы, нависают над зубами, гиперемированы (также М4 и М5 варианты).
Поражение ЦНС (нейролейкемия) при ОМЛ возникает значительно реже по сравнению с ОЛЛ и характеризуется проникновением бластных клеток через гематоэнцефалический барьер и инфильтрацией мозговых оболочек головного и спинного мозга. В последнее время нейролейкемия часто регистрируется у пациентов с ОПЛ на фоне терапии весаноидом. Клинически возможны проявления различной тяжести - от головной боли до тяжелых очаговых поражений.

Таким образом, клинические проявления ОЛ могут быть довольно полиморфными.
Не существует характерного начала, каких-либо специфических клинических признаков, свойственных ОЛ.
Однако тщательный анализ клинической картины позволяет распознать скрывающееся под видом «банального» заболевания более серьезное и назначить необходимое обследование.

Диагностика.
Критерии диагностики ОЛ: по ФАБ классификации - наличие более 30% бластов в костном мозге, по ВОЗ - > 20% бластов.
ОМЛ с клональными цитогенетическими нарушениями могут верифицироваться как ОМЛ независимо от количества бластных клеток в костном мозге и периферической крови.
Верификация ОМЛ - на основании цитохимического исследования и иммунофенотипического исследования.
Для ОМЛ характерны положительная реакция на миелопероксидазу, липиды, хлорапетатэстеразу.
ШИК-реакция зависит от формы острого миелоидного лейкоза. Иммунофенотипирование бластов позволяет более точно по сравнению с цитохимическим исследованием определить направление и уровень дифферениировки бластных клеток.
Цитогенетическое исследование лейкозных клеток позволяет определить хромосомные аномалии, а, следовательно, вариант ОМЛ с цитогенетическими поломками, что часто влияет на прогноз и выбор терапевтической тактики.

Лечение. Целью лечения ОЛ является достижение полной ремиссии, увеличение безрецидивной выживаемости больного и выздоровление больного.

Ответ на терапию оценивается как:
- полная клинико-гематологическая ремиссия (ПР), если в пунктате костного мозга обнаруживают 5 и меньше % бластов при нормальном соотношении всех ростков гемопоэза, при количестве нейтрофилов в периферической крови больше 1,5х10*9/л, при количестве тромбоцитов более 100 000 при отсутствии экстрамедулярных очагов лейкемического роста. Названные показатели должны сохраняться в течение более 1 мес;

Цитогенетическая ремиссия - полная клинико-гематологическая ремиссия, при которой методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа;

Молекулярная ремиссия - полная ремиссия при отсутствии определявшихся ранее маркеров ОЛ (ПЦР);

Резистентная форма ОЛ - отсутствие полной ремиссии после проведения 2-х курсов индукционной терапии или после 1-го курса консолидации ремиссии;

Рецидив - появление более 5% бластов в пунктате костного мозга;

Ранний рецидив - в сроки менее 1 года после достижения полной ремиссии;

Нейролейкемия - цитоз более 15/3 (у взрослых).

Полная клинико-гематологическая ремиссия в течение 5 лет расценивается как выздоровление.

Прогностические факторы при ОМЛ.
К неблагоприятным факторам достижения ПР относятся неблагоприятный кариотип (поломки 5 или 7 хромосомы, трисомия 8, транслокация (9; 11), 11q23, 20q-), возраст более 60 лет, вторичные ОМЛ, плохой соматический статус больного, лейкоцитоз на момент диагностики более 20х10*9/л, неблагоприятный иммунофенотип (Мб, М7).

Факторы риска развития рецидива: неблагоприятный кариотип, возраст старше 60 лет, отсутствие ПР на 28 и 56 день индукционной терапии, лейкоцитоз более 20х10*9/л, женский пол, увеличение ЛДГ.

К благоприятным факторам относятся кариотип t(8;21), t(15;17), инверсии и траслокации 16 хромосомы.

Основные направления терапии ОМЛ.
Начинать химиотерапию до установления варианта острого лейкоза нельзя.

Цитостатическая терапия включает в себя:
- индукционную терапию, цель которой - достижение ПР;
- консолидацию, цель которой - закрепление полученной ремиссии;
- поддерживающую терапию.
Сопутствующая терапия - борьба с инфекциями, уменьшение интоксикации. Заместительная терапия - при угрожающей тромбоцитопении, тяжелой анемии, нарушениях свертывания крови.
Трансплантация стволовых кроветворных клеток или костного мозга.
Индукционная терапия одинакова при любом варианте ОМЛ за исключением М3 варианта.

В качестве индукционной терапии могут применяться различные схемы, такие как «7+3», «7+3»+VP-16, «5+2», TAD-TAD, TAD-HAM, HDAC, ADE-8, 10DAT-10.

Схема «7+3» (цитарабин 100 мг/м2 каждые 12 ч х 7 дней + даунорубицин или рубомицин 60 мг/м2 в/в через 2 ч после введения цитарабина х 3 дня) принята в качестве стандартной индукционной терапии во многих странах, в том числе в РФ.
ПР после 2 курсов достигается в 58-64% случаев (Bishop J., 1997).
При достижении ПР на схеме «7+3» та же схема используется в качестве консолидации и поддерживающей терапии.
По данным В.Г.Савченко анализ общей выживаемости (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) показал, что как эффект индукционной терапии, так и долгосрочный эффект лечения по программе «7+3» с даунорубицином 45 и 60 мг/м2 одинаковы.
Для всех больных ОВ-25%, БСВ-26%, вероятность сохранения полной ремиссии 32%.
Наиболее эффективна терапия в течение 1 года по программе 7+3 (индукция, консолидация и поддерживающая терапия) - всего 9-10 курсов.
В настоящее время нет безусловных доказательств целесообразности замены даунорубицина на идарубицин, хотя некоторые авторы (Ellin Bertram, Peter H. Wiernik, AML collaborative group, 1998) показывают большую эффективность «7+3» с идарубицином вместо даунорубицина; также не получено достоверных данных об использовании в качестве индукции ремиссии схемы «7+3»+VP-16 по сравнению с «7+3».

Протокол лечения ОМЛ (Buchner Т. Германия) включает в себя разные ветки терапии:

1. Индукция по схеме TAD-GM (цитозар 100 мг/м2 постоянная в/в инфузия (дни 1,2) и 100 мг/м2 каждые 12 ч в/в 30 мин инфузия (дни 3-8) + даунорубицин 30 мг/м2 или 60 мг/м2 в/в за1 ч (дни 3,4,5) + тигуанин 100 мг/м2 каждые 12 ч внутрь (дни 3-9) + КСФ) - 2 курса с последующей консолидацией 1 курсом TAD-GM и поддерживающей терапией альтернирующими схемами AD (цитозар 100 мг/м2 каждые 12 ч п/к (дни 1-5 + даунорубицин 45 мг/м2 в/в за 1 ч (дни 3,4)), AT (цитозар 100 мг/м2 каждые 12 ч п/к (дни 1-5) + тигуанин 100 мг/м2 каждые 12ч внутрь (дни 1-5)), АС (цитозар 100 мг/м2 каждые 12 ч п/к (дни 1-5) + циклофосфамид 1 г/м2 в/в (день 3)) в течение 3 лет.
Схема TAD - стандартная в качестве индукционной терапии используется в Германии и других странах.
ПР достигается в 45% случаев при использовании даунорубицина в дозе 30 мг/м2 (рекомендована для пациентов старше 60 лет), 5-летняя ОВ - 24%. При использовании даунорубицина в дозе 60 мг/м2 ПР наблюдается в 52%, 5-летняя ОВ - 25% (Buchner Т. 1997).

2. Схема TAD/HAM в качестве индукционной терапии (2 курса) с последующей консолидацией по схемам TAD или НАМ (цитозар 3 г/м2 каждые 12 ч в/в 3-часовая инфузия (дни 1-3) + митоксантрон 10 мг/м2 за 60 мин (дни 3, 4, 5)).
Для пациентов с благоприятным прогнозом эффективность индукционной терапии по протоколам TAD/TAD и TAD/HAM равна (ПР 73/78%).
Для пациентов с неблагоприятным прогнозом эффективность индукционной терапии по схеме TAD/HAM выше (ПР - 36/76%).

Эффективность индукционной терапии по схеме ADE (Великобритания) (даунорубицин 50 мг/м2 (дни 1-3) + цитозар 100 мг/м2 п/к (дни 1-10) + этопозид 100 мг/м2 (дни 1-5)) - ПР - 86%, ОВ - 44% (5-летняя), БСВ - 43% (5-летняя).

Терапия ОМЛ по программе GALGB (США).
Индукиия ремиссии по схеме 7 + 3 (даунорубицин 45 мг/м2) - 1-2 курса. Консолидация ремиссии по различным схемам:
1) 4 курса цитозара 3 г/м2;
2) 4 курса цитозара 400 мг/м2;
3) 4 курса цитозара 100 мг/м2 и 4 курса поддерживающей терапии по схеме «5 + 2».
Терапия по этому протоколу показала улучшение долгосрочных результатов в группе благоприятного и среднего прогноза (CBF-аномалии - inv16; t(16;16), de116, t(8;21) и нормальный кариотип) на фоне консолидации ремиссии высокими дозами цитарабина.
5-летняя выживаемость увеличивается после 3-4 курсов по сравнению с 1 курсом - 71%/37% (ByrdJ.,C. 1989).

Лечение пациентов в возрасте старше 60 лет по стандартным протоколам связано с возникновением высокой токсичности и смертностью.
Пациентам этой группы рекомендовано применение длительной поддерживающей терапии малоинтенсивными ротирующимися курсами (Buchner), а не короткими интенсивными курсами.

Несмотря на значительные успехи стандартной химиотерапии у пациентов ОМЛ практически у всех рано или поздно развивается рецидив заболевания.

В качестве терапии рецидива применяются различные схемы с большими дозами цитозара (НАМ, FLAG и др.).

Схема FLAG (флюдара 30 мг/м2/день (дни 2-6) - 30 мин инфузия + цитозар 2 г/м2/денъ (дни 2-6) через 4 ч после флюдара + + нейпоген 400 (с 1 дня до нейтрофилов > 1,0х10*9/л)) эффективна у большинства пациентов с резистентным и рецидивирующим ОМЛ.
Однако продолжительность достигнутой ремиссии не высока.

Аллогенная трансплантация ГСК является единственным методом, позволяющим достичь выздоровления у больных ОМЛ.
Трансплантация показана пациентам молодого возраста (моложе 55 лет) и не имеющим противопоказаний к ТГСК в первой полной ремиссии, исключением являются пациенты ОМЛ с t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO), ОМЛ с нарушениями эозинофилопоэза (inv(16)(p13q22) или t(16;16)(p12;q22;)), (CRFP/MYH11), острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q12), (PML/RARa) и варианты.

Во второй ремиссии трансплантация показана всем пациентам ОМЛ независимо от варианта лейкоза и группы риска на момент диагноза.
Эффективность аллогенной ТГСК связана не только с элиминацией остаточного клона злокачественных клеток, но и с иммунной реакцией трансплантат-против-лейкоза.
Все исследования подтверждают уменьшение развития риска рецидива у пациентов ОМЛ, получивших ТГСК в ремиссии до 24-36% по сравнению с 46-61% у пациентов, получивших в качестве консолидации ремиссии трансплантацию аутологичного костного мозга.
5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов, получивших аллогенную ТГСК в первой ПР, составляет 40-50%.

Специфическая химиотерапия при остром промиелоцитарном лейкозе. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) - 10% от всех ОМЛ, выделяют 2 варианта ОПЛ - типичный и атипичный.

Характерны цитогенетические поломки:
1) t(15;17)(q22;q12-21) с химерным геном PML/RARa;
2) t(11;17)(q13,q21) - химерный ген NUMA/RARa, ген NUMA участвует в заключительной фазе митоза и формировании ядра дочерних клеток, морфологически типичный вариант;3) t(11;17)(q21;q23) - химерный ген PLFZ/RARa, ген PLFZ (ген промиелоцитарного лейкоза с цинковыми пальцами) экспрессирован во многих тканях, особенно ЦНС, подавляет клеточный рост, ингибирует миелоидную дифференцировку, увеличивает экспрессию BCL2.
Этот вариант ОПЛ морфологически атипичен, напоминает по морфологии М2, CD56 + 4 Т(5;17) - химерный ген NPM/RARa, морфологически атипичен, напоминает М2.
Наиболее часто (95%) имеет место транслокация 15; 17, при которой ген PML, расположенный на 15 хромосоме, переносится на длинное плечо 17 хромосомы в область, где находится ген а-рецептора ретиноевой кислоты (RARa).
В норме этот ген участвует в дифференцировке клеток миелоидного ряда. Продукт химерного гена PML/ RARa накапливается в миелоидных клетках, что приводит к блоку дифференцировки на уровне промиелоцитов.
Этот блок дифференцировки может быть снят высокими дозами трансретиноевой кислоты.

Особенностями клиники при ОПЛ являются выраженный геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, ДВС-синдром, молодой возраст больных.
К неблагоприятным факторам, связанным с высоким риском рецидива, относятся лейкоцитоз больше 10х10*9/л, возраст старше 70 лет, экспрессия CD56.
Плохой прогноз наблюдается при ОПЛ с лейкопенией (% полных ремиссий тот же, но большее количество осложнений на фоне терапии весаноидом и больше частота рецидивов).

В лечении острого промиелобластного лейкоза используют препарат ATRA (all-трансретиноевая кислота, весаноид).
Принципы использования ATRA: препарат следует назначать одновременно с XT, либо за 3 дня до нее, прием ATRA должен быть длительным, минимум 30 дней, ATRA должна использоваться и в период поддерживающего лечения.
ATRA неэффективна при ОПЛ с t(11;17)(q21;q23) с химерным геном PLFZ/RARa.

Существуют различные протоколы терапии ОПЛ:
1. «7+3» + ATRA. Весаноид принимают внутрь в дозе 45 мг/м2 в два приема за 4 дня до первого индукционного курса «7+3» и до достижения полной ремиссии (но не более 90 дней) с последующей консолидацией и поддерживюшей терапией.

2. Протокол GINEMA. Индукция по схеме AIDA - идарубицин 12 мг/м2 (дни 2, 4, 6, 8) + ATRA 45 мг/м2 со дня до достижения ремиссии. Консолидация ремиссии - всего 3 курса:
1 курс - идарубицин 5 мг/м2/день (дни 1-4) + цитозар 1 г/м2/день (дни 1-4); 2 курс - митоксантрон 10 мг/м2/день (дни 1-5) + этопозид 100 мг/м2/день (дни 1 -5); 3 курс идарубицин 12 мг/м2/день (I день)+ цитозар 150 мг/м2/день - 8 ч (дни 1-5) + тигуанин 70 мг/м2/день каждые 8 ч (дни 1-5).

Поддерживающая терапия в течение 2-х лет: 6-меркаптопурин 50 мг/день, метотрексат 15 мг/1 раз в нед, ATRA 45 мг/м2 - в течение 15 дней - 1 раз/3 мес.
Эффективность: ПР - 90%, 2-летняя ОВ - 85%, БСВ-69%.

3. Испанская исследовательская группа РЕТНЕМА.
Индукция ремиссии - AIDA (идарубицин + весаноид).
Консолидация: 1-й курс- идарубицин 5 мг/м2 (дни 1-4); 2-й курс - митоксантрон 10 мг/м2 (дни 1-5); 3-й курс - идарубицин 12 мг/м2. Поддерживающая терапия аналогична протоколу GINEMA.
Отсутствие цитарабина не ухудшило результаты терапии: 4-летняя ОВ- 80%, безрецидивная выживаемость - 77%, БСВ - 88%.

Наиболее частым осложнением терапии весаноидом является ATRA-синдром, возникающий вследствие высвобождения цитокинов (ИЛ-1b, ФНО, ИЛ-6), медиаторов воспаления (катепсин G и сериновые протеазы), что приводит к повышению проницаемости мембран капилляров, особенно в легочной ткани. Клинические проявления: нарастание количества лейкоцитов, повышение температуры тела до 37,5-38,5 С/
В дальнейшем присоединяются сухость кожи, слизистых, головная боль, дыхательная недостаточность вследствие дистресс-синдрома, выпот в плевральных полостях и полости перикарда, в легочной ткани - инфильтраты из созревающих нейтрофилов, может быть почечная недостаточность и гипотензия.
Диагноз ATRA-синдрома подтверждается при наличии как минимум 3-х признаков.

Терапия: дексаметазон 10 мг в/в 2 раза в сут.

К новым перспективным препаратам в лечении ОПЛ относятся липосомальная ATRA, Am 8 - синтетический ретиноид, триоксид мышьяка TRISENOX As2O3.

Сопутствующая терапия.
Одним из главных условий выживания пациентов с ОЛ является профилактика инфекций.
Для этого больных с числом лейкоцитов в периферической крови менее 1000 полностью изолируют.
Поддерживается строгий санитарный режим.
Проводится регулярная дезинфекция.
Для профилактики инфекций ЖКТ больные должны получать только термически обработанную пищу.
Кроме того, необходима деконтаминация ЖКТ с помощью неабсорбируемых антибиотиков (канамицин, мономицин, гентамицин) или бисептола.

При подозрении на инфекционный процесс (лихорадка и т. п.) - немедленное клиническое и бактериологическое обследование и назначение комбинации антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспорины, аминогликозиды, тиенам).

Длительные периоды агранулоцитоза и антибактериальная терапия делают необходимым использование фунгистатических препаратов.

Заместительная терапия.
Осуществляются трансфузии эритроцитарной массы (при снижении НЬ менее 70 г/л и появлении клинических симптомов анемии), тромбоцитарной массы или тромбоконцентрата (при кровоточивости на фоне содержания тромбоцитов менее 20x10*9/л) и компонентов крови (по жизненным показаниям).

Профилактика. Эффективной профилактики ОМЛ не существует.

Независимо от того, по какой программе будет осуществляться индукция ремиссии , необходимо следовать некоторым общим правилам:
1) нужно проводить интенсивную терапию возникших у больного инфекционных осложнений, купировать геморрагический синдром;
2) больному должен быть установлен катетер в центральную вену;
3) с целью профилактики блокады почечных канальцев солями мочевой кислоты на фоне массивного распада опухоли необходимо проводить массивную гидратацию (3 л/м2) с форсированным диурезом, применять аллопуринол в дозе 600 мг/сут, корригировать водно-электролитный баланс;
4) при числе лейкоцитов более 50 10 9 /л и особенно 100 10 9 /л перед основным лечением следует проводить предфазу, рассчитанную на уменьшение числа лейкоцитов периферической крови (меньше 50 10 9 /л).

Это позволяет понизить раннюю летальность , связанную с развитием у больных синдрома массивного лизиса опухоли (легочный дистресс-синдром, блокада функции почек). Обычно при ОМЛ в качестве предфазы применяют гидроксимочевину в дозе 100- 150 мг/кг в день и более (меньшие дозы неэффективны), у больных ОЛЛ - преднизолон или дексаметазон (в течение 5 дней).

При наличии клинических симптомов , обусловленных лейкостазами (спутанность сознания, легочная недостаточность, почечная недостаточность), на фоне приема гидроксимочевины целесообразно проводить лейка- и плазмаферезы.

Всем больным с лейкоцитозом выше 30 10 9 /л, особенно выше 100 10 9 /л следует проводить профилактику нейролейкемии.
Необходимость консолидации , даже самой простой, была со всей очевидностью доказана в начале 80-х годов XX в.: выживаемость больных, которым был проведен хотя бы один курс консолидации, фактически в 2 раза выше, чем больных, которым консолидацию не проводили. В настоящее время существует два похода к данному этапу противоопухолевой терапии: курс консолидации осуществляют аналогично курсу индукции или выполняют интенсивную консолидацию с использованием цитарабина в высоких дозах, митоксантрона и других ци-тостатических препаратов.

Считается доказанным тот факт, что интенсивная консолидация может быть альтернативой обычной консолидирующей терапии с последующим длительным проведением поддерживающего лечения. Так, результаты исследования итальянских авторов по изучению роли поддерживающей терапии (4 курса DAT с увеличением дозы цитарабина в каждом последующем курсе) после интенсивной консолидации дают основания полагать, что ни обычная поддерживающая терапия (цитарабин + 6-ТГ), ни интенсивная постконсолидационная терапия (6 курсов цитарабина в полных стандартных дозах в сочетании с вепезидом, 6-ТГ, даунорубицином) не увеличивают продолжительность жизни больных, у которых достигнута ремиссия и которым проведено 4 курса DAT.

К такому же выводу об отсутствии выраженного влияния поддерживающей терапии , проведенной после интенсивной индукции, пришли и другие авторы. Для интенсификации консолидации в большинстве случаев используют высокие дозы цитарабина. В настоящее время доказан их избирательный эффект при различных вариантах ОМЛ. Так, выживаемость больных ОМЛ, у которых обнаружена t(8;21) или inv(16), увеличивается практически в 2 раза (70 % в течение 5 лет) по сравнению с таковой при использовании стандартных доз цитарабина. При этом имеет значение, сколько курсов цитарабина в высоких дозах применяли в консолидации: один или более трех.

Целесообразность проведения длительной поддерживающей терапии всегда подвергалась сомнению, и данные различных центров по этому вопросу довольно противоречивы. При оценке эффективности поддерживающего лечения нужно иметь в виду, какая консолидация была проведена - интенсивная или обычная (аналогичная индукции). Доказано, что в том случае если консолидация соответствует индукционной программе, поддерживающая терапия приводит к значительному (в 2 раза) увеличению продолжительности ремиссии и существенному - безрецидивной выживаемости (4-5 лет живут 24-25 % больных при использовании поддерживающего лечения, 10 % - без него).

При сравнении результатов 10 больших многоцентровых исследований также очевидно преимущество тех программ, в которых используют поддерживающую терапию. Однако после проведения интенсивной консолидации, как уже подчеркивалось, дальнейшая поддерживающая терапия преимуществ не дает. Поддерживающая терапия и особенно ее продолжительность имеют принципиальное значение для выживаемости пожилых пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), поскольку ее результаты существенно лучше полученных при проведении очень интенсивного, но кратковременного лечения.

Прежде чем представить конкретные рекомендации относительно лечения больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), нужно обсудить ряд вопросов, касающихся биологических особенностей острого лейкоза (например, цитогенетические аномалии) и принципов проведения клинических исследований, на результатах которых мы основываемся при создании протоколов лечения острого миелоидного лейкоза.

Единственным критерием диагноза острого лейкоза является обнаружение бластных клеток в пунктате. Иногда за бласты принимают молодые регенерирующие клетки (их процент увеличивается в костном мозге при выходе из цитопений, при регенерации костного мозга, например после иммунного агранулоцитоза), тем более что бывают случаи иммунного панцитолиза или цитостатической депрессии кроветворения, которые могут сопровождаться геморрагическим синдромом, язвенно-некротическими поражениями, инфекционными осложнениями.

Следует также дифференцировать острый лейкоз от бластного криза при хроническом миелолейкозе (присутствие филадельфийской хромосомы не всегда помогает, так как этот маркер обнаруживается при острых лейкозах, возникших вновь). Однако это непринципиально, так как и в том, и в другом случае показана агрессивная химиотерапия.

Лечение острых лейкозов должно проводиться только в специализированном гематологическом стационаре. Поэтому при подозрении на острый лейкоз необходимо выполнить стернальную пункцию и в случае подтверждения диагноза немедленно госпитализировать больного.

20-25 лет назад все больные острыми лейкозами погибали, процент долгожителей составлял менее 1. Современные программы химиотерапии позволяют достигать ремиссии у большинства больных: 95% - при ОЛЛ детей, 75-85% - ОЛЛ взрослых, 85-90% - ОМЛ детей, 65-75% - ОМЛ взрослых. Достижение ремиссии является важнейшим условием дальнейшего возможного выздоровления. Пятилетний срок безрецидивного течения острого лейкоза переживают сейчас более 50% детей с ОЛЛ, 30-35% взрослых с ОЛЛ, 40-50% детей с ОМЛ, 10-25% взрослых с ОМЛ. Получение таких результатов стало возможным только при четком соблюдении программ и протоколов химиотерапии. Лечение острого лейкоза складывается из периода индукции ремиссии, консолидации ремиссии и терапии поддержания ремиссии.

Индукция ремиссии при ОЛЛ. В группе больных острым лимфобластным лейкозом с благоприятным прогнозом (возраст от 2 до 8 лет, количество лейкоцитов ниже 30·109/л, отсутствие увеличения лимфатических узлов средостения, массивной инфильтрации органов, нейролейкемии) для индукции ремиссии используется 4-6-недельная программа: введение винкристина (онковина) в дозе 1,5 мг/м2 (не более 2 мг) в 1, 8, 15, 22, 29, 36-й дни и преднизолона в дозе 40 мг/м2 ежедневно внутрь. Детям старше 8 лет и взрослым при ОЛЛ и ОНдЛ одновременно с винкристином и преднизолоном назначают рубомицин в дозе 45-60 мг/м2 в течение 3 дней на 2-й неделе индукции или в дозе 25- 30 мг/м2 еженедельно. Кроме того, детям старше 15 лет и взрослым можно рекомендовать L-acпapaгиназу в дозе 5 000-10 000 МЕ/м2 в течение 2-3-й недели индукции.

Для индукции ремиссии любого ОЛЛ можно использовать следующую схему: вначале 4-недельный курс терапии, включающий введение винкристина в дозе 1,5 мг/м2 и рубомицина в дозе 45 мг/м2 еженедельно в один и тот же день, L-аспарагиназы в дозе 5 000 МЕ/м2 с 1-го по 14-й день и преднизолона в дозе 60 мг/м2 ежедневно, затем 4-недельный курс; введение циклофосфана в дозе 600 мг/м2 в 1, 15, 28-й день, цитозара в дозе 75 мг/м2 на 2, 3, 4, 5-й день каждой недели, меркаптопурина в дозе 60 мг/м2 ежедневно.

Для консолидации ремиссии взрослым больным ОЛЛ назначают препараты в разных сочетаниях: циклофосфан, винкристин, цитозар, преднизолон (СОАР), циклофосфан, адриабластин, винкристин, преднизолон (CHOP), меркаптопурин, винкристин, метотрексат, преднизолон (POMP). Можно использовать также метотрексат (1 000 мг/м2 в сутки, 1 раз в неделю, 3 введения) или тенипозид (60 мг/м2 в сочетании с цитозаром - 75 мг/м2), который вводят ежедневно в течение 5 дней.

Для поддержания ремиссии при ОЛЛ: введение меркаптопурина (60 мг/м2 ежедневно), метотрексата (20 мг/м2 на 6-й день недели), циклофосфана (200 мг/м2 на 7-й день недели). Детям в возрасте до 2 лет и от 10 до 15 лет непрерывную терапию поддержания сочетали каждые 1,5-2 мес с терапией усиления (винкристин, преднизолон, рубомицин). У взрослых больных терапия поддержания включает прием меркаптопурина, метотрексата и циклофосфана. Каждые 1,5-2 мес эти препараты заменяют одним из приведенных выше курсов (CHOP, COAP, POMP).

При острых нелимфобластных лейкозах для индукции ремиссии используют цитозар, рубомицин и другие противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда. При этом основная схема (7+3) включает введение цитозара в дозе 100 мг/м2 в сутки (непрерывное введение) или 100 мг/м2 внутривенно 2 раза в сутки каждые 12 ч в течение 7 дней и рубомицин в дозе 45-60 мг/м2 (для больных в возрасте старше 60 лет доза 30 мг/м2) в течение 3 дней. Высокой эффективностью обладает лечение по схеме TAD-9: цитозар 100 мг/м2 (первые 2 дня его вводят непрерывно, следующие дни - 3-9-й - внутривенно по 2 раза в день), тиогуанин (в дозе 100 мг/м2 каждые 12 ч - 3-9-й день), рубомицин (60 мг/м2 - 3-5-й день). При остром промиелоцитарном лейкозе для индукции ремиссии эффективным оказалось применение одного рубомицина в дозе 60 мг/м2 в течение 5 дней. В ряде случаев (при невозможности проведения интенсивной полихимиотерапии, резистентности, а также при рецидиве лейкоза) используют цитозар в дозе 12 мг/м2 каждые 12 ч подкожно в течение 21-28 дней.

В индукции ремиссии могут быть использованы новые цитостатические препараты - амсакрин, вепезид, митоксантрон, идарубицин и др.

Для консолидации ремиссии при острых миелоидных лейкозах проводят 1-3 курса, идентичных тому, на котором получена ремиссия. В настоящее время часто используют интенсивную консолидацию: большие дозы цитозара (1-3 г/м2 каждые 12 ч, 8-12 введений). Его можно сочетать с митоксантроном, амсидилом, рубомицином, L-аспарагиназой. По эффективности и долгосрочным результатам интенсивная консолидация без последующей поддерживающей терапии приравнивается к обычной консолидации с последующей постоянной поддерживающей терапией.

Терапия поддержания ремиссии (если индукция была по схеме 7+3) проводится по схеме 5+2 или чередуется программа 5+2 с пятидневными курсами, при которой цитозар вводят аналогично 5+2, но второй препарат - или циклофосфан, или тиогуанин.

Резистентностъ к терапии. Больные, у которых не удалось достичь ремиссии после 2 курсов химиотерапии или в среднем 8 нед терапии индукции, считаются первично резистентными. Таких больных в среднем от 30 до 15%. Результаты терапии у них значительно хуже. Но и среди них у 40-50% возможно достижение ремиссии на более интенсивных программах с применением новых препаратов, не обладающих перекрестной резистентностью со стандартными (большие дозы цитозара как монотерапия или в сочетании с митоксантроном, амсидилом, идарубицином и др.).

Трансплантация костного мозга (ТКМ) в настоящее время является одним из самых эффективных методов лечения больных острыми лейкозами . Вначале назначают летальные для костного мозга дозы цитостатиков без тотального облучения тела или в сочетании с облучением в дозе 12 Гр (12 Дж/кг), а потом вводят аллогенный (от родного брата или сестры, подобранного по системе HLA) или аутологичный костный мозг (заготовленный в период ремиссии). Аллогенная ТКМ позволяет добиться 60% пятилетней выживаемости у перенесших ее пациентов. При аутологичной ТКМ результаты хуже (35-40%). При аллогенной трансплантации успех воздействия на опухоль и соответственно влияния на безрецидивную выживаемость во многом зависит от реакции трансплантат против лейкоза . Оба метода - аллогенная и аутологичная ТКМ - безусловно, подразумевают селекцию пациентов. Во-первых, возраст моложе 45 лет; во-вторых, наличие подходящего донора; в-третьих, ТКМ не исключает индукцию ремиссии и проводится тем, у кого она достигнута.

ТКМ рекомендуется проводить при сроке заболевания не более года (лучше 9 мес), в период первой ремиссии. Переносимость аллогенной трансплантации тяжелая: она сопровождается серьезными осложнениями (реакция трансплантат против хозяина - вторичная болезнь, тяжелые инфекции, венооклюзионная болезнь). Смертность от трансплантации составляет 20-25%.

Аутологичная трансплантация легче переносится (смертность 10%), но и результаты по антилейкемическому эффекту хуже (50% рецидивов). Аутологичная трансплантация костного мозга при острых лейкозах может считаться поздней интенсивной консолидацией, позволяющей снимать пациентов с лечения.

Использование ТКМ у детей с ОЛЛ не показано, при ОМЛ у детей - сомнительно, так как результаты химиотерапии оптимальны. Этот метод может быть рекомендован для детей с ОЛЛ во второй, третьей ремиссии. Для взрослых больных острым лейкозом, у которых достигнута ремиссия и есть подходящий донор, ТКМ может стать терапией выбора. Это касается и вторых ремиссий ОЛЛ и ОМЛ, так как результаты химиотерапии по длительной выживаемости очень плохие (менее 5% переживают 5 лет).

Инфекционные осложнения. Любая цитостатическая терапия приводит к глубокой аплазии кроветворения (это цель данной терапии), и практически у 80% больных в период агранулоцитоза возникают инфекционные осложнения. Для профилактики осложнений больные с критическими цифрами лейкоцитов (менее 1,0·109/л) должны быть переведены в асептическую палату. При появлении температуры даже без явного очага инфекции назначаются сочетания антибиотиков (чаще всего цефалоспорины и аминогликозиды)

Острый лимфобластный лейкоз относится к числу самых опасных онкогематологических заболеваний. Часто для его лечения пациенты отправляются за границу. Дети болеют в полтора раза чаще взрослых. Но у ребенка болезнь обычно имеет более благоприятное течение и чаще излечивается.

Что такое консолидация?

Лечение острого лимфобластного лейкоза проходит в несколько этапов:

1. Индукция.
2. Консолидация.
3. Поддерживающее лечение.

Изначально ребенку назначается интенсивная химиотерапия. Это требуется для достижения ремиссии. По протоколу полной ремиссией считается снижения количества бластных клеток менее чем до 5% по данным анализа костного мозга. Обычно индукция длится 3-4 недели. Через 1 месяц ремиссии достигают 95% пациентов детского возраста.

После этого ребенок получает менее интенсивное, но более длительное лечение. Его называют консолидацией. Целью терапии является предотвращение рецидива болезни.

Методы лечения

Применяется минимум один, а иногда два варианта химиотерапии. Второй требуется только в случае распространения рака на центральную нервную систему.

1. Системная химиотерапия. Предполагает внутривенное введение лекарств и их прием внутрь. Они действуют на весь организм. Это основа лечения.
2. Интратекальная химиотерапия. Предполагает введение препаратов в спинномозговой канал. Это требуется для преодоления гематоэнцефалического барьера. Лекарства при таком способе введения проникают непосредственно в ликвор, достигая спинного и головного мозга.

Особенности химиотерапии у некоторых категорий пациентов:

• при лимфобластном лейкозе высокого риска увеличиваются дозы препаратов;
• при недостаточном ответе на химиотерапию используют отсроченную интенсификацию (короткий курс высокими дозами лекарств, как на этапе индукции);
• при неэффективности химиопрепаратов протокол предусматривает выполнение трансплантации стволовых клеток или использование иммунотерапии.

Дополнительные методы лечения:

1. Облучение мозга. Его стараются избегать. Но при появлении опухоли в головном мозге приходится выполнять эту процедуру. Значительных последствий у взрослых обычно нет, хотя могут появляться неврологические симптомы. У ребенка существует риск задержки интеллектуального развития.
2. Таргетная терапия. Может быть эффективной только при лейкозе с филадельфийской хромосомой.
3. Трансплантация стволовых клеток. Лучшие результаты дает пересадка костного мозга от донора. Им может быть брат или сестра, которые обладают достаточной тканевой совместимостью. Если родных совместимых доноров нет, их ищут в базе.
4. Иммунотерапия. Применяется при отсутствии хорошего ответа на химиотерапию или при рецидиве после трансплантации стволовых клеток. Используют CAR или моноклональные антитела.

Последствия

По причине приема химиопрепаратов для уничтожения опухоли всегда возникают побочные эффекты. Но тяжелые последствия на этом этапе развиваются редко. Они больше характерны для индукции. На этапе консолидации у большинства пациентов применяются меньшие дозы лекарств.

Стандартные побочные эффекты, которые возникают при лечении любых злокачественных опухолей:

• выпадение волос;
• тошнота;
• рвота;
• головная боль;
• диарея или запор.

На этапе консолидации лечение длится несколько месяцев. В течение этого времени используются препараты, которые уменьшают количество клеток в крови. Это случается по причине угнетения функции красного костного мозга. Поэтому пациент регулярно проходит диагностику. В общем анализе крови оценивается концентрация форменных элементов.

Возникающие симптомы:

• частые инфекционные болезни по причине снижения выработки зрелых лейкоцитов;
• носовые кровотечения, синяки на коже, кровоточивость десен из-за сниженного количества тромбоцитов;
• по причине нехватки эритроцитов появляются симптомы анемии: бледность кожи, учащение пульса, утомляемость.

По протоколу ведения таких пациентов, им делают переливание крови и её компонентов. Это помогает уменьшить симптомы.

Результаты

Консолидация и последующее поддерживающее лечение позволяют получить хорошие результаты лечения у большинства пациентов. Многим удается вылечиться от острого лимфобластного лейкоза с помощью химиотерапии. Иногда успех достигается за счет трансплантации стволовых клеток.

У детей прогноз лучше, чем у взрослых. Он ещё лучше, если ребенок страдает В-клеточным лейкозом и пребывает в возрасте до 9 лет.

Взрослые не всегда достигают ремиссии. Добиться её труднее, на это требуется больше времени. Рецидивы у них случаются чаще. Только в 40% случаев удается вылечиться полностью. Худшим прогнозом характеризуется возраст пациента после 65 лет. Часто они не способны перенести интенсивную химиотерапию, поэтому ограничиваются поддерживающим лечением. Оно не позволяет достигать полной ремиссии заболевания, а лишь увеличивает продолжительность жизни больного.

Большинство рецидивов происходит во время лечения или в первый год после его окончания. Очень редко анализы показывают возвращение болезни через 12-24 месяцев. Если же через 2 года рецидива нет, то с высокой вероятностью борьба с острым лейкозом завершилась успешно. Лишь в единичных случаях патология рецидивирует в столь отдаленные сроки.

Лечение за границей с Booking Health

Вы можете пройти эффективное лечение острого лимфобластного лейкоза за рубежом по современным протоколам оказания медицинской помощи. Для этого обратитесь к специалистам Booking Health. Мы организуем для вас поездку, снизим стоимость диагностики и терапии. Вы получите множество преимуществ:

• Выбор лучшей клиники онкологии для диагностики и лечения острого лимфобластного лейкоза за рубежом.
• Снижение стоимости курса терапии или операции по пересадке костного мозга по причине отсутствия надбавок и коэффициентов для иностранных пациентов.
• Запись на диагностику, консервативное лечение или операцию в удобные для вас даты.
• Подготовка программы с учетом выполненных исследований.
• Установление коммуникации непосредственно с врачом отделения онкологии.
• Контроль всех этапов программы.
• Контроль стоимость всех процедур и операций, возврат неизрасходованных средств.
• Приобретение и пересылка препаратов.
• Организация дополнительной диагностики рака, операции или реабилитации после основной программы.
• Коммуникация с клиникой после лечения острого лимфобластного лейкоза.

Пациенты зарубежных клиник, которые бронировали программу через сервис Booking Health, оставляют положительные отзывы о нашей работе. Ведь мы помогаем не только избавиться от забот по организации поездки, но и снизить стоимость лечебных услуг. В отзывах люди положительно отзываются и о качестве лечения за границей, в клиниках онкологии. Многим удается полностью вылечиться от тяжелого заболевания.

Мы обеспечим вам сервисные услуги: переведем медицинскую документацию, историю болезни, поможем оформить визу, закажем авиабилеты и номер в гостинице. Мы встретим вас в аэропорту и доставим в клинику онкологии, а после завершения курса лечения отвезем обратно в аэропорт.