Как создаются лекарства. Как создать перспективный препарат? Определение и валидация мишени

Процесс начинается с получения нового химического состава. Субстанции с комплексной структурой могут быть получены из различных источников, таких как растения (сердечные гликозиды), ткани животных (гепарин), микробные культуры (пенициллин), человеческие клетки (урокиназа), средствами генной инженерии (человеческий инсулин). Человек все глубже проникает в структурно-функциональные взаимосвязи, поиск новых агентов становится более сфокусированным.

Преклиническое тестирование

Преклиническое тестирование собирает информацию о биологических эффектах новых субстанций. Начальный скрининг проводится в биохимико-фармакологических исследованиях или экспериментах на клеточных культурах, изолированных клетках и изолированных органах. Так как эти модели не способны полностью воспроизвести весь комплекс биологических процессов в интактном организме, любое потенциальное лекарство должно быть тестировано на животных. Только опыты на животных могут ответить на вопрос. появляются ли желательные эффекты в нетоксичных или малотоксичных дозах.

Исследование токсичности призвано оценить:

• токсичность при кратковременном и длительном применении,
• возможность генетических повреждений (генотоксичность, мутагенность),
• возможность развития опухолей (онко- и канцерогенность),
• возможность рождения больного плода (тератогенность).

На животных исследуемые соединения испытываются также на поглощение, распределение, метаболизм, и выделение (фармакокинетика). Даже на уровне преклинических исследований отсеивается подавляющее большинство потенциальных лекарственных соединений и остаются только отдельные из них.

Клиническое тестирование

Фаза I

В этой фазе проводится исследование новых препаратов на здоровых лицах с целью определить, наблюдаются ли у человека эффекты, обнаруженные в тестах на животных, выявить взаимоотношения между дозой и эффектом.

Фаза II

Потенциальный новый препарат апробируется на избранных пациентах для определения терапевтической эффективности при заболевании, для которого он предназначен. Положительное действие должно быть явным, а нежелательные эффекты приемлемо малы.

Фаза III

В этой фазе к исследованию привлекаются большие группы пациентов с помощью которых исследуемое лекарство сравнивается со стандартным лечением по исходам терапии.

Как форма испытаний на людях, такие клинические испытания являются субъектом рассмотрения и одобрения этическими комитетами в соответствии с Хельсинской, Токийской и Венецианской декларациями. В процессе клинических испытаний многие новые лекарства лекарства признаются негодными к применению. В конечном итоге, остается только одно лекарство из примерно 10000 вновь полученных субстанций.

Решение одобрить новое препарат принимает национальный регулирующий орган (в России – Фармкомитет МЗ РФ). Заявители (фармацевтические компании) представляют в регулирующий орган полный комплект документации преклинических и клинических испытаний в которых полученные данные об эффективности и безопасности удовлетворяют установленным требованиям и предполагаемую форму выпуска продукта (таблетки, капсулы и т.д.)

После получения одобрения новое лекарство может продаваться под торговой маркой и, таким образом. становится доступным для назначения врачами и продажи в аптеках.

Параллельно идет разработка технологического процесса производства лекарственного средства, требований к качеству, методов анализа.

Процесс разработки лекарств и подготовки к производству лекарственных средств обычно продолжается 5 – 8 лет.

Фаза IV

По мере распространения препарата за ним продолжается наблюдение. Окончательное суждение о соотношении польза-риск нового лекарства может быть сделано только на основании долговременного опыта его применения. Таким образом, определяется терапевтическая ценность нового лекарственного препарата.

Наше мнение

Путь нового лекарства от исследовательской лаборатории до аптечного прилавка долог и требует вложения колоссальных средств. Вот почему глупо говорить о тотальном импортозамещении в фарминдустрии. Если, конечно, речь не идет о незаконном и полузаконном копировании чужих разработок или бесконечном производстве устаревших препаратов.

Конечно, определённую часть накручивает аптека, другую возьмёт себе компания - дистрибьютор лекарства, немало потратит производитель на маркетинг - продвижение и рекламу препарата. Посчитайте ещё реальные затраты производителя на разработку и производство препарата.

На вопрос, что же вызывает увеличение стоимости лекарственных препаратов, отвечает
Светлана Завидова, исполнительный директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям .

Но есть самая весомая статья расходов, на которой экономить - пациенту во вред. Это клинические исследования препаратов, которые должны доказать: лекарство безопасное и эффективное.

У жизненного цикла лекарства долгий и трудный путь - от момента первой работы учёных по подбору нужной молекулы вещества до вывода препарата на рынок. 10 тысяч молекул-кандидатов участвуют в скрининге. И, наконец, до финишной ленточки доходит одно-единственное вещество, которое и станет препаратом.

На первом этапе производители препарата проводят доклинические исследования на лабораторных животных и специальных биологических моделях. Здесь главное - получить верную информацию о безопасности вещества и оценить его способность оказывать желаемый эффект. Если он отсутствует, препарат на клинические исследования не попадёт. Но насколько действенен препарат, можно будет доказать лишь на следующем этапе - клинических исследованиях с непосредственным участием людей. И избежать столь долгой цепочки испытаний никак нельзя, как показала печальная история, случившаяся в Европе.

Талидомидовая трагедия

Почти 60 лет тому назад немецкая фармацевтическая компания Chemie Grunenthal разработала препарат талидомид.

Сначала его хотели применять как лекарство против судорог. Но медиков впечатлило другое действие препарата - успокоительное. Врачи посчитали изобретение талидомида серьёзным прорывом в лечении бессонницы.

Были проведены опыты на грызунах. Передозировка не убивала лабораторных животных, что позволило считать препарат безопасным. Однако седативного воздействия лекарство не оказывало на мышей, поэтому представителям фармкомпании пришлось изготовить особую клетку, которая использовалась для измерения малейших движений животных. Несмотря на то, что грызуны после приёма пилюль бодрствовали, их движения замедлялись в большей степени, чем у тех животных, которым вводили другие успокоительные средства. Комиссия убедилась в эффективности и безопасности предложенных таблеток и дала лицензию на производство.

Через 2 года после этого препарат был официально выпущен в продажу в Европе и ряде других стран. В общей сложности талидомид продавался в 46 государствах под 37 разными названиями. Никаких дополнительных независимых исследований препарата ни в одной стране не проводилось.

В 1958 году производители, не проведя никаких исследований, голословно заявили, что талидомид - лучшее средство для беременных, склонных к расстройствам сна. И то было роковой ошибкой. Уже спустя 9 месяцев в Европе начали рождаться малыши с различными уродствами - отсутствием ушных раковин, верхних или нижних конечностей, дефектами глаз и мимической мускулатуры. Кроме того, талидомид влиял на формирование внутренних органов, разрушительным образом действуя на сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы младенца, а также мог приводить к рождению детей с эпилепсией, аутизмом.

По разным подсчётам, жертвами стали от 8000 до 12 000 детей, матери которых принимали препараты талидомида во время беременности. 7 тысяч младенцев умерли в первые минуты жизни. Пожалуй, это была одна из самых скандальных историй, связанных с побочными эффектами от какого-либо препарата. В дальнейшем оказалось, что у зародышей обезьян талидомид вызывает такие же уродства, что и у человека. Этот пример ещё раз доказывает необходимость проверки каждого нового лекарства, даже если исследования - очень длительный и дорогостоящий процесс.

Как происходят клинические исследования

При регистрации препарата специалисты должны оценить все доказательства, которые были добыты на предшествующих этапах исследования. Клинические испытания должны в первую очередь подтвердить безопасность применения препарата у человека, а затем эффективность того, как препарат влияет на конкретного больного.

Причём в первую фазу клинических исследований привлекаются 20-100 здоровых добровольцев. На них проверяются переносимость препарата, фармакокинетика (химические превращения лекарства в организме), фармакодинамика (механизм действия лекарства на организм).

Во второй фазе лекарство испытывается уже на 100-500 пациентах, что позволяет подобрать дозировку, продумать схемы приёма препаратов, оценить эффективность нового лекарства, проверить первые гипотезы.

Как правило, на этой стадии уже проводятся международные исследования, потому что задача фармкомпании как можно быстрее вывести препарат на рынок и набрать необходимый пул пациентов, для которых разрабатывается препарат. Быстрее всего это можно сделать, если привлечь разные страны. Для производителя это необходимый задел на то, чтобы потом не медля выйти на международный рынок.

До 3000 пациентов и более может быть привлечено к третьей, самой массовой фазе исследований, когда подтверждается эффективность препарата для определённого показания в определённой популяции.

После регистрации проходит четвёртая фаза исследований. Круг пациентов расширяется, фармкомпании могут собрать дополнительную информацию по безопасности препарата, проследить взаимодействие его с другими лекарствами. Уважающая себя компания, как, например, отечественная «НПО Петровакс Фарм», будет продолжать проводить пострегистрационные клинические и наблюдательные исследования, несмотря на накопленный опыт применения препаратов на рынке, чтобы оценить эффективность и безопасность в разных группах пациентов, сравнить с существующими аналогами, изучить возможность расширения показаний к применению.

20 лет на всё про всё

Если препарат, который только появился на рынке, изобретён и синтезирован впервые, он называется оригинальным. В течение 20 лет он защищён патентом - другие производители не могут выпускать и продавать лекарства с тем же действующим веществом. По истечении этого времени химическая формула лекарства может копироваться другими производителями. Они регистрируют препарат с тем же действующим веществом, но уже под другим торговым наименованием. Так появляются лекарства-дженерики.

Задача производителя оригинального препарата - как можно быстрее вый-ти на рынок, ведь у него всего 20 лет на всё про всё. Но первый этап - исследования и регистрация - занимает до 10, а иногда и более лет. В оставшееся до окончания патента время производителю оригинального препарата необходимо окупить затраты на этапе разработки (от поиска действующей молекулы до завершения клинических испытаний). А они, по данным Ассоциации американских фармпроизводителей, могут составлять астрономические суммы - 1,8-2,4 млрд долларов. Именно поэтому разработкой новых препаратов занимаются только наиболее крупные компании - мелким это просто не по карману.

Что касается дженериков, то, конечно, их проще выводить на рынок. Хотя клинические исследования проводятся, но идут они по упрощённой схеме: уже не проверяется весь процесс эффективности, задача - посмотреть, как быстро вещество попадает в системный кровоток, с той же скоростью, как у оригинального препарата, или медленнее, каким образом оно потом выводится. Механизм более простого вывода дженерика на рынок оправдан, поскольку государство заинтересовано в получении дешёвых препаратов и повышении их доступности на рынке. И при соблюдении надлежащих условий контроля за качеством дженерик становится совершенно нормальным лекарством, порою в несколько раз дешевле оригинального.

Миф о «подопытных кроликах»

У нас распространено заблуждение, что Россия используется как полигон для испытания новых препаратов. Если посмотреть на цифры, это совсем не так. Доля участия нашей страны в международных клинических исследованиях составляет всего 1%. Здесь лидируют другие страны - Бельгия, Швейцария, Израиль, Швеция, США. Чаще всего Россия принимает участие в исследовании препаратов для лечения онкологических, неврологических, ревматологических, инфекционных и пульмонологических заболеваний.

Как уже объяснялось, участие нашей страны в клинических исследованиях - шанс для неё получить необходимые инновационные препараты одной из первых. Потенциал возможностей провести клинические испытания на территории нашей страны огромный. Но зарубежные компании сталкиваются с бюрократическими препонами при получении разрешающих документов. И если фармкомпании необходимо набрать 1000 пациентов для второй фазы исследований, то частенько к моменту, когда наконец в России выдаётся долгожданное разрешение, оказывается, уже набрано необходимое число больных в других странах.

Как решить проблему дороговизны лекарств

Но всё же как сделать, чтобы человеку были доступны хорошие инновационные препараты? Здесь заботу о своих гражданах должно проявить государство. Оно обязано участвовать в ценообразовании на лекарства, поскольку их доступность для населения является составной частью социальной политики и здравоохранения.

Государство, пытаясь стабилизировать и регулировать цены на определённые препараты, создало так называемый Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Но порой этот перечень в России существует только на бумаге, на практике оказываясь бесполезным, потому что бюджета на его реализацию не заложено. Лекарства, внесённые в этот перечень, составляют едва ли не треть всех обращающихся на рынке средств. Однако среди них есть неэффективные и бесполезные, которые никак нельзя назвать жизненно важными.

В идеальном варианте государство должно составить список лекарств, стоимость которых оно готово возмещать покупателям в рамках компенсации стоимости лечения. А пока поход в аптеку становится разорением для карманов большинства россиян.

Как создают лекарства?

XIX век - начало XX века

То, что ивовая кора может унимать жар и боль, знали еще знахари. Но официально европейские врачи ее не применяли. Они ввозили из-за границы хинин, которым и лечили лихорадку.

Так было до тех пор, пока в историю болеутоляющих и жаропонижающих средств не вмешалась политика.

Наполеон установил для Англии экономическую блокаду и закрыл материк для английских торговых судов. Из-за этого хинин перестал поступать и вспомнили об иве. И довольно быстро из нее получили салициловую кислоту.

Но увы… Эта кислота в чистом виде имела неприятный вкус, вызывала тошноту, рвоту и была причиной сильных болей в желудке.

Многие эскулапы пытались улучшить переносимость салициловой кислоты, сохранив при этом ее отменные свойства. Но удалось это лишь немецкому химику Феликсу Хоффману.

Его отец страдал мучительными болями от хронического ревматизма и почти не мог двигаться. Желая облегчить страдания отца, Хоффман-младший начал работать над улучшением салициловой кислоты.

Он обрабатывал природное вещество разными известными на тот момент способами. Ацетилсалициловая кислота оказалась самой удачной модификацией. Выпущенная затем под названием «аспирин», она стала одним из самых знаменитых медикаментов на свете. Любопытно, что механизм действия аспирина обнаружили лишь после 100 лет его применения.

Середина XX века

Самые известные лекарства, дошедшие до нас

Его открыл канадский хирург Фред Бантинг. Он изучал на животных свойства экстрактов из поджелудочной железы. Каково же было его удивление, когда после введения такой вытяжки выжила собака, умиравшая от сахарного диабета. Ученый предположил, что какое-то вещество из поджелудочной железы снижает уровень сахара в крови. И через некоторое время проверил свое открытие на друге-медике, который страдал сахарным диабетом.

Новый препарат вызвал у больного друга прилив энергии и бодрости.

А анализы показали уменьшение содержания сахара в крови. С тех пор инсулин - главное средство борьбы с тяжелым сахарным диабетом.

Пенициллин

Антибиотик пенициллин был открыт в 1929 году английским микробиологом Александром Флемингом. Однажды, изучая свойства стафилококков, он забыл на лабораторном столе чашку с культурой бактерий.

Возвратившись, ученый обнаружил в чашке плесень. К его удивлению, она подавила рост микробов. Исследователя озарила догадка: плесень выделяет вещество, убивающее бактерии.

Это вещество он назвал «в честь» плесневого гриба пенициллиума, с которым работал. Испытания на животных показали, что пенициллин действительно эффективно убивает микробов. А при введении в кровь не приносит организму вреда.

Первое успешное применение пенициллина произошло в Америке. Лекарство спасло жизнь молодой женщины, матери троих детей. Температура выше 40 °С держалась у нее 11 дней, и она медленно погибала. Но чудо-лекарство привело ее в сознание уже на второй день применения. Женщина выжила и дожила до глубокой старости.

С тех пор пенициллин спас миллионы людей во всем мире. И продолжает использоваться до сих пор.

Конец ХХ века - ХХI век

Казалось бы, все инновации, в том числе фармацевтических препаратов, входят в нашу жизнь медленно, но верно: ученые делают открытия, бизнесмены вкладывают в них средства, превращают в продукт для потребителей и - "полный вперед" на рынки сбыта. На самом же деле путь нового медикамента на аптечные полки иногда бывает необычайно трудным. На эту тему Александр Рылов беседовал с заместителем директора по науке НИИ молекулярной медицины ММА им. И. М. Сеченова Всеволодом Киселевым.

Всеволод Иванович, значит, лекарства рождаются "в муках"?
- Еще примерно лет пять назад я считал: стоит изобрести препарат, по-настоящему полезный для больных, как дальше все пойдет автоматически. В действительности же те, кто участвует в его создании, 90% сил тратят на то, чтобы не дать проекту умереть. Да и сам такой бизнес невероятно сложен и непредсказуем с точки зрения инновационной удачи. Вот почему на этом "поле" профессиональных инвесторов не так много. Тем более, что выведение на рынок нового лекарства, по оценкам американских специалистов, сейчас стоит около 1 млрд. дол. Словом, чтобы взяться за столь рискованное дело, надо обладать колоссальным капиталом и соответствующим опытом работы.

Кроме того, "цена удачи" в данном виде деятельности с каждым годом значительно возрастает. Если в середине XX в. в мире ежегодно появлялись 20 - 30 новых лекарств, то в начале 2009 г., увы, в 5 - 6 раз меньше. К тому же крайне редким стало появление "революционных" препаратов (каким был, например, антибиотик пенициллин), т.е. в разы повышающих эффективность лечения в отличие от прочих лекарств-"новичков", увеличивающих ее лишь на 15 - 20%. К сожалению, это означает, что КПД фармацевтики падает.

Так с чего начинается рождение лекарства?
- С некой "питательной среды": тысячи лабораторий во всем мире изучают биологические процессы. В одних случаях исследователи прицельно ищут пути создания какого-либо препарата, в других - осуществляют творческий поиск, часто оказывающийся плодотворным для решения практических задач. В результате ежегодно открывают десятки регуляторных молекул (способных влиять на происходящие в нашем организме важные для здоровья преобразования). Большинство таковых патентуется, однако они не представляют собой даже "зародыша" лекарства и весьма далеки до его появления на аптечной полке.

Но вот в дело начинают включаться инвесторы - фонды, специализирующиеся, как правило, на производстве биофармацевтических средств. Решение о финансировании тех или иных проектов они принимают на основании экспертной оценки венчурных менеджеров - представителей редкой, сложной, востребованной, требующей интуиции профессии, знающих, по каким законам живет "элита" фармацевтического мира, чего от этой отрасли ждет рынок, как биологически активные молекулы превращаются в лекарства.

Такие специалисты присматриваются к университетам и научным центрам в поисках перспективных разработок. И когда окончательно останавливаются на какой-либо из них, наступает самый ответственный момент в рождении лекарства: капитан консолидируется с наукой - организовывается стартовая компания (создатели препарата, как правило, ее соучредители), получающая от материнской венчурной фирмы миллионы долларов на доведение регуляторной молекулы до стадии медикамента. Затем фирмы, занимающиеся изготовлением лекарств, начинают его широкомасштабное производство.- Но зачем нужна цепочка посредников?
- Она оправдана и даже необходима. Не секрет, что мировое разделение труда все более усугубляется, каждое дело становится успешным лишь тогда, когда им займется специалист. Транснациональные фармацевтические "гиганты" крайне редко берутся за изготовление препаратов, находящихся на стадии изучения, а предпочитают те, что прошли первые этапы клинического исследования, когда уже доказана их безопасность и эффективность (тогда риски инвестирования минимальны, а цена проекта еще не достигла заоблачных масштабов). Этот новый собственник финансирует завершение испытаний, проводит государственную регистрацию лекарства, затем налаживает соответствующее производство и продвигает свою продукцию на глобальный рынок, поскольку ее окупаемость в пределах одного государства сегодня недостаточна. Как я уже говорил, финансовые риски при венчурном бизнесе очень велики, поэтому та или иная компания в течение 8 - 10 лет финансирует сразу около 10 проектов. А "путевку в жизнь" получит лишь один из них, способный оправдать все вложения.

Но все это касается наиболее развитых стран. Россия же сложные и современные лекарства может производить только по их лицензии?
- Пять лет назад так и было. Ныне же в нашей стране уже разработано несколько инновационных высокотехнологичных препаратов. А столь значимые события не остаются незамеченными для финансистов. Хочу отметить: число моих встреч с отечественными предпринимателями, взвешивающими возможности подобных инвестиций, растет в геометрической прогрессии.

Подобные "истории успеха" - сигнал и для нашей молодежи идти в фармацевтику, причем оставаться после окончания вуза на родине.

Что сейчас надо делать в России, чтобы развить и приумножить эти первые достижения?
- Освоить выпуск инновационных медикаментов ныне могут только государство рука об руку с бизнесом. И каждый член этого альянса должен решать свою задачу. Первый - создать мощную "питательную среду", где зарождались бы идеи и регуляторные молекулы, второй - научиться вести рискованные, долгосрочно окупаемые проекты. К сожалению, у нас еще не сформировался зрелый "климат" для их реализации, и, как следствие, все задачи на начальной стадии такой работы решаются трудно. Обратимся к мировому опыту: для постройки "мостика" между идеей ученого и началом производства препарата внутри фармацевтической отрасли существует несколько самостоятельных индустрии с многомиллионными денежными оборотами. В России тоже следует организовать несколько аналогичных предприятий.

Расскажите об одном из последних отечественных инновационных препаратов.
- Скажем, в нашем НИИ молекулярной медицины ММА им. И. М. Сеченова разработан диаскинтест, предназначенный для диагностики туберкулеза при массовых обследованиях населения, по точности на порядок превосходящий применяемые сегодня в мире. Причем стоимость соответствующей пробы у одного человека составляет всего несколько долларов. Речь идет о генно-инженерном белке, имеющем природные и искусственные фрагменты.

Этот препарат включили в Федеральную целевую программу "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007 - 2011 годы)".

Деньги в данный проект вложило только государство?
- Нет, оно не потратило ни копейки. Мы взаимодействовали с двумя российскими фирмами, финансировавшими работы, чтобы сначала организовать стартовую компанию, затем приступить к массовому изготовлению препарата. А после высокой оценки, данной диаскинтесту в апреле 2009 г. на специальном симпозиуме в рамках научной программы XVI Российского национального конгресса "Человек и лекарство", правительство РФ решило выделить средства на его государственную закупку.

А почему вы занялись именно туберкулезом?
- Поскольку мы создавали рыночный продукт, который должен подтвердить свою конкурентоспособность и в итоге оказаться прибыльным, то остановились на решении задачи, значимой для медицинского сообщества. Конечно, не менее важна и социальная составляющая. Этот недуг - колоссальная беда не только для России, где заболеваемость за последние 10 лет выросла вдвое, но и для всего мира. Ежегодно он поражает 9 млн. человек и почти 4 млн. из них погибают.

Дело в том, что у нас и во многих других странах всем младенцам вводят в организм так называемую вакцину БЦЖ - живые, но ослабленные благодаря специальной обработке туберкулезные микобактерии (подчеркнем: не человеческие, а бычьи). В результате у детей вырабатывается устойчивый иммунитет против возбудителей болезни. При обследовании же школьников на предмет данной инфекции регулярно делают пробу Манту - инъекцию туберкулина (специального препарата микобактерий). При его введении развивается местная воспалительная реакция - папула (немного возвышающийся над кожей красный кружок), значит, организм обладает нормальным иммунитетом. Если она не появилась, надо срочно повторить вакцинацию. В случае, когда этот "бугорок" достигает большого размера, сопровождается некрозом (омертвением тканей из-за нарушения кровообращения) и у ребенка увеличиваются лимфатические узлы, то надо немедленно обратиться к фтизиатру. Только он определит, болен пациент туберкулезом или в результате вакцинации БЦЖ образовался чрезмерный иммунитет.

Именно в неточности пробы Манту состояла главная трудность диагностики данного недуга: бесконечные обследования, профилактика и, конечно, психологические травмы, причем иногда им подвергались совершенно здоровые люди. Однако еще более опасные последствия наступали в результате их массового ненужного лечения, из-за чего в мире возникали новые, устойчивые к антибактериальным лекарствам штаммы микобактерий. Поэтому с болезнью справиться было все труднее, чаще наступали трагические исходы.

Из десяти пациентов, которым делают пробу Манту, примерно половина сталкивается с подобной проблемой. Но ведь прививки БЦЖ сейчас обязательны в 64 странах и рекомендуемы в 118. Выходит, ежегодно в мире из-за неточности такой диагностики десятки миллионов человек напрасно обследуются и лечатся. Уже по этим причинам наш диаскинтест, реагирующий только на заболевание туберкулезом, но всегда "молчащий" в случае избыточного иммунитета, сегодня ждут с нетерпением фтизиатры многих стран.

Не могли бы вы в общих чертах рассказать, как создавали этот чудо-препарат?
- Проведя долгую и сложную работу, мы сравнили структуру белков, образующихся в бычьих микобактериях (используемых для вакцинации БЦЖ), и туберкулинового из "человеческих" микробов (задействованного в пробе Манту). Некоторые их фрагменты оказались одинаковыми, поэтому привычная диагностика не могла точно "распознать", заразился человек туберкулезом или иммунитет превышает норму. С помощью методов генетической инженерии наши специалисты перестроили молекулу туберкулина, в частности, удалили из него "бычьи" фрагменты. Так появилась новая белковая молекула, состоящая из антигенных детерминант, присущих только микобактериям, вызывающим туберкулез у людей. На его основе и получили диаскинтест, который начала выпускать в 2009 г. фирма ЗАО ЛЕККО (Владимирская область).

Думается, успешным завершением работы мы доказали: не оборвались традиции уникальной фармацевтической школы, сложившейся еще в XIX в. на медицинском факультете Московского университета - "дедушки" нашей академии. И важнейшая среди них - мультидисциплинарность: благодаря ей фармаколог - разработчик лекарства, избегнув ненужных административных процедур, устанавливает сотрудничество с опытными специалистами практически в любой области медицины. Так, большую помощь в создании диаскинтеста оказал заведующий кафедрой фтизиопульмонологии этого вуза, крупнейший в мире знаток туберкулеза, академик РАМН, директор НИИ фтизиопульмонологии, главный фтизиатр Министерства здравоохранения и социального развития РФ Михаил Перельман.

В конце 2008 г. в московском районе Тропарево завершилось строительство нового корпуса фармацевтического факультета ММА, где есть экспериментально-производственная база, позволяющая готовить профессионалов для передовых фармацевтических технологий. Уверен: наше учебное заведение внесет важный вклад в возрождение отечественной фармацевтической отрасли.

Александр Рылов, Всеволод Киселев

Компанию Biocad основал бывший банкир Дмитрий Морозов в 2001 году. Год назад контрольный пакет в ней приобрёл фонд Millhouse Романа Абрамовича, ещё 20 % за 100 миллионов долларов купил «Фармстандарт». К тому моменту компания входила в тройку крупнейших производителей лекарств в России. Её выручка в прошлом году выросла втрое, до 8,6 миллиарда рублей. Сейчас она занимается разработкой лекарств для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний на основе моноклональных антител. Процесс разработки лекарственного препарата длится около пяти лет, большая часть уходит на клинические испытания. От идеи до реализации лекарства проходит 15 лет.

Всего у компании две производственные площадки, в Подмосковье и особой экономической зоне «Санкт-Петербург». The Village побывал на петербургском заводе и узнал, как там делают лекарства будущего.

Biocad

производство лекарств

Месторасположение:
ОЭЗ «Санкт-Петербург»

Число сотрудников в Санкт-Петербурге: более 400

Площадь производственной площадки: 2 000 м 2

Над созданием лекарства работают несколько сотен человек: учёные-биологи, медики, генетики. Разработка биоаналогов занимает пять лет. Биоаналог - это биологический препарат, схожий по параметрам безопасности, качества и эффективности с оригинальным биологическим лекарственным средством в эквивалентной лекарственной форме.

Идея

Разработка лекарств начинается с возникновения идеи, которая обсуждается на научно-техническом совете. В формировании и обсуждении идеи участвуют все научные кадры Biocad - это более 300 учёных. Совместными усилиями они выбирают мишень и способ воздействия на неё для лечения или предотвращения заболевания, формируют образ целевой терапевтической молекулы.

Когда прообраз (целевой профиль) лекарства сформирован, начинается процесс разработки реальной молекулы в соответствии с поставленными целями.

В лаборатории молекулярной генетики создают генетические конструкции для получения белков-мишеней человека, которые будут использованы в дальнейших работах. В специально разработанных программах они собирают нуклеотидные последовательности. Затем передают клеточным технологам, которые выставляют получившиеся генетические векторы в клетки млекопитающих для выработки необходимых белков. Получившиеся белки используются для создания библиотек антител.

Библиотека антител представляет собой небольшую пробирку, в которой находятся миллиарды генов различных антител, каждое из которых индивидуально и способно связываться с определённой мишенью.

Для того чтобы библиотека была направленной и доля антител к выбранной мишени в ней была повышена, животным, в основным лабораторным крысам, перед созданием библиотеки вводят препарат целевого белка (иммунизируют) и ждут защитного ответа - так получают иммунные библиотеки.

В отборе библиотек антител участвуют высокопроизводительные роботы. Они помогают разработчикам отобрать из миллиардов молекул тысячи, сотни, десятки и, наконец, найти несколько самых лучших, полностью повторяющих целевой профиль терапевтической молекулы.

После отбора фракции бактериофагов, способных связаться с выбранной мишенью, для дальнейшего отбора используются бактерии, превращённые в мини-биофабрики по производству антител. В клетки бактериальной культуры внедряются гены антител из библиотеки, при этом каждый бактериальный клон начинает вырабатывать индивидуальное антитело.

Исследователи изучают наработанные в отдельных клонах антитела, а после отбора нескольких антител-лидеров начинается усовершенствование полученных молекул. В этом процессе участие принимает математическое моделирование: биоинформатики создают 3D-модели и делают «предсказания» по их дальнейшему усовершенствованию. Предсказания биоинформатиков проверяются с помощью платформы синтеза генов, где создаются новые синтетические библиотеки антител, из которых снова отбираются лучшие кандидаты. Таким образом учёные получают молекулы, обладающие всеми заданными в целевом профиле свойствами.

Далее клеточные технологи учатся нарабатывать выбранные антитела в клетках млекопитающих, создают оптимальные схемы культивирования и подпитки клеток-продуцентов, постепенно масштабируя наработки от небольших лунок в планшетах до 1000-литровых реакторов. Наработанные в больших количествах антитела-лидеры проходят исследования на животных - мелких грызунах, кроликах, морских свинках, нечеловекообразных обезьянах.

Производство

Перед входом на производство, где в больших приборах - биореакторах выращиваются составляющие будущего лекарства, каждый сотрудник должен пройти через воздушный душ, в котором остаются частички пыли.

Набор датчиков и систем отслеживает и регулирует температуру, скорость перемешивания, уровень pH и растворённого кислорода, обеспечивая необходимые условия для роста клеток. Численность и жизнеспособность клеток отслеживают с помощью микроскопа или автоматического счётчика.

После окончания культивирования жидкость очищают до получения целевого продукта - этот процесс занимает 28–29 дней. После очистки субстанцию моноклональных антител отправляют на контроль и розлив во флаконы, которые поступят в больницы и аптеки.

Фотографии: Дима Цыренщиков