Лекарственные формы пролонгированные. Пролонгирование в различных лекарственных формах Для замедления пролонгирования действия препарата применяют его

Существенным недостатком современных лекарственных форм является трудность создания в организме равномерной терапевтической концентрации лекарственного вещества. При повторном приеме разовых доз оптимальная терапевтическая концентрация лекарственного вещества поддерживается в организме не непрерывно, а периодически (рис. 31.1). Максимум его концентрации чередуется со спадами, что значительно ослабляет лечебное действие препарата. Между тем действие таких широко распространенных химиотерапевтических средств, как сульфаниламиды и антибиотики, теснейшим образом связано с их действенной концентрацией в крови и тканях. Успешная терапия туберкулеза, лепры, многих других заболеваний возможна лишь при условии поддержания равномерной действенной концентрации лекарственного вещества в организме в течение длительного времени, исчисляемого иногда месяцами.

Лекарственные формы, позволяющие создавать в организме терапевтическую концентрацию лекарственного вещества и равномерно поддерживать ее в течение длительного времени, представляют поэтому огромный интерес для практической медицины. Продлением (пролонгированием) действия лекарственной формы достигаются следующие цели:

1) быстрое высвобождение лекарственного вещества, в количестве, достаточном для создания в организме оптимальной терапевтической концентрации, и последующее поддержание достигнутого уровня концентрации по мере падения ее (в результате инактивации, выделения и т. д.) непрерывным высвобождением дополнительных количеств лекарственного вещества;

2) сокращение числа приемов лекарственной формы;

3) уменьшение общего количества лекарственного вещества, необходимого для достижения терапевтического эффекта в связи с более полным его использованием.

4) экономия времени обслуживающего персонала, что имеет практическое значение для лечения больных в клиниках.

Основные направления в технологии парентеральных лекарственных форм продленного действия

Механизм пролонгирования лекарственных препаратов, вводимых парентерально, связан с их физико-химическими свойствами и специфическими функциями тех или иных органов. В результате возникли следующие основные принципы пролонгирования действия парентеральных препаратов: принцип дюрантности, блокирование выделения, биологическая реституция и изменение условий резорбции (депо резорбции).

Принцип дюрантности. Направленное изменение химической структуры веществ и получение его производных, обладающих большей стабильностью. Например, эфедрин или фенамин вместо адреналина, бензоат фолликулина вместо фолликулина, тестостерон пропионат вместо тестостерона, феноксиметилпенициллин вместо его калиевой и натриевой соли и т. д.

Блокирование выделения. Проводят двумя путями: во-первых, использованием веществ, которые преимущественно выделяются почечными канальцами и в силу конкурентных отношений с лекарственным веществом замедляют выделение последнего; во-вторых, использованием веществ, подавляющих деятельность ферментных систем, от которых зависит перенос лекарственного вещества через клетки почечных канальцев.

Биохимическая реституция. Использование способности восстанавливать утраченные свойства. Если в организм вводить, например, вместо стрихнина его производное - стрихниноксид, который менее токсичен, чем стрихнин, то это вещество будет медленно восстанавливаться в стрихнин, оказывая тем самым пролонгирование действия.

Депо резорбции. Создается путем изменения условий всасывания лекарственного вещества; в месте введения лекарственного вещества образуется «депо» (масляные растворы: взвеси, эмульсии и др.).

Основные направления в технологии пероральных лекарственных форм продленного действия

Успешно проводятся разработки и в области создания пероральных лекарственных форм продленного действия, несмотря на сложность и своеобразие резорбционных отношений в случае применения лекарственных форм per os. Лекарственные формы продленного действия для перорального применения имеют некоторые преимущества перед парентеральными. Пероральный путь введения лекарственных препаратов является наиболее простым и удобным, не требует специально подготовленного персонала и подсобных средств введения, исключает осложнения и болезненные ощущения, связанные с уколом, травмирующие психику больных, особенно детей. Очевидно, что во многих случаях одно-двухразовое введение в сутки пероральной лекарственной формы продленного действия может обеспечить терапевтический эффект, равноценный достигаемому при парентеральном.

Пролонгирование действия лекарственных веществ, применяемых перорально, может быть достигнуто: замедлением скорости инактивации лекарственного вещества, замедлением скорости абсорбции лекарственного вещества, торможением его выделения из организма.

Замедление скорости инактивации лекарственного вещества. Этот принцип пролонгирования его действия основан на подавлении действия энзимов, принимающих участие в инактивации лекарственных веществ. Известно, что действие ацетилхолина подавляется энзимом холинзетеразой. Так, например, если вводить одновременно с ацетилхолином антихолинэстеразу, то действие ацетилхолина значительно удлиняется в результате замедления скорости его гидролиза. Значение принципа торможения выделения лекарственного вещества из организма с целью пролонгирования его действия уже отмечалось при рассмотрении парентеральных лекарственных форм.

Замедление скорости абсорбции лекарственных веществ. Это основной путь пролонгирования, поскольку он приводит к более длительному пребыванию веществ в организме. Известны следующие способы замедления скорости абсорбции лекарственных веществ: использование ионообменных смол, абсорбция лекарственного вещества с адсорбента-носителя, полимеризация, этерификация, комплексообразование, изменение химической структуры, замедление скорости распадаемости твердых дозированных лекарственных форм.

Использование ионообменных смол. Ионообмен происходит при воздействии пищеварительных соков на химическую структуру лекарственного вещества, соединенного с определенным типом ионообменных смол, и таким образом осуществляется высвобождение лекарственного вещества в течение длительного времени. На основе ионообменных смол разработаны таблетки, содержащие алкалоиды тропанового ряда, снотворные и некоторые другие лекарственные вещества.

Адсорбция. Известно использование явления адсорбции для пролонгирования действия. Например, таблетки фенамина: таблетки содержат в оболочке кофеин, а в ядре - двуосновной фосфат фенамина, который связан с адсорбентом (индифферентная синтетическая смола). Оболочка быстро высвобождает кофеин, после чего из ядра таблетки медленно высвобождается фенамин. Пролонгируется также действие некоторых гормонов с использованием в качестве носителя в этом случае гидрооксида или фосфатов алюминия или цинка.

Полимеризация. В эксперименте показано, что полимерные лекарственные вещества, обладающие большой молекулярной массой, обладают более длительным действием. Этот метод пролонгирования действия лекарственных веществ считается перспективным.

Этерификация. Этерификация одной или более гидроксильных групп в молекулах некоторых гормонов органической кислотой удлиняет действие этих гормонов. Имеется официнальный препарат левомицетина-стеарат, обладающий пролонгированным действием. Терапевтическая концентрация левомицетина в крови достигается медленнее, но сохраняется дольше, чем при применении свободного антибиотика. Кроме того, в результате этерификации со стеариновой кислотой левомицетин потеряет горький вкус, что весьма существенно при назначении его детям.

Комплексообразование. Имеются сведения о возможности продления действия лекарственных веществ путем образования коллоидных комплексов, в частности таннатов: кодеина, атропина, морфина.

Изменение химической структуры. Лекарственное вещество с целенаправленным изменением. его химической структуры в организме медленно преобразуется в первоначальное. Совмещая в одной лекарственной форме лекарственное вещество с неизмененной и измененной химической структурой, достигают пролонгирования его действия. Например, у полученных таким путем таблеток фенобарбитона (группа фенобарбитала) длительность действия изменилась с 2-3 до 12 ч.

Замедление скорости распадаемости твердых лекарственных форм. Способ пролонгирования действия лекарственных веществ путем замедления скорости распадаемости твердых дозированных форм нашел наиболее широкое применение в практике, причем в первую очередь для таблеток и спансул.

Таблетки пролонгированного действия. Известны три механизма высвобождения лекарственного вещества из таблеток: высвобождение под действием пищеварительных ферментов; высвобождение путем выщелачивания или вымывания; высвобождение путем разрыва оболочки водонабухающим веществом.

В первом случае лекарственное вещество должно быть заключено в такой комплекс вспомогательных веществ, который медленно разрушается в желудочно-кишечном тракте под действием пищеварительных ферментов. По мере высвобождения начинается абсорбция лекарственного вещества.

Высвобождение лекарственного вещества путем выщелачивания достигается путем заключения лекарственных веществ в оболочку, часть которой, растворяясь, образует поры, через которые лекарственные вещества экстрагируются желудочным или кишечным соком. Возможен другой путь - создание скелетных таблеток (рис. 31.2), из которых лекарственное вещество постепенно вымывается соками организма.

Необходимым условием для высвобождения лекарственного вещества путем разрыва оболочки гранул является использование водонабухающего вспомогательного вещества (например, желатина) и водопроницаемого пленочного покрытия. Сразу же после приема таблетки гранулы вступают во взаимодействие с желудочным соком, который постепенно проникает через покрытие и попадает в ядро гранулы. Водонабухающее вещество начинает увеличиваться в объеме. Набухание достигает такой силы, что разрывает пленку, и лекарственное вещество высвобождается в окружающую среду.

Таблетки повторного действия. Первоначально пролонгированное действие лекарственных веществ пытались достичь путем одновременного приема двух таблеток, одна из которых распадалась в желудке в течение первых минут после приема, другая - имела защитное покрытие, задерживающее распадаемость препарата на несколько часов. В последующем две таблетки (две дозы) заменили приемом одной таблетки, содержащей две разовые дозы лекарственного вещества, разделенные защитным покрытием (рис. 31.3). Доза лекарственного вещества, заключенная в наружном слое таблетки, освобождалась в желудке; ядро таблетки распадалось уже в кишечнике, освобождая вторую дозу. Такие лекарственные формы, содержащие две дозы лекарственного вещества, освобождающиеся через разные промежутки времени, были названы лекарственными формами повторного действия. Этот же принцип был использован и при получении таблеток многократного повторного действия, периодичность освобождения лекарственного вещества из которых достигалась использованием многослойных покрытий.

Таблетки поддерживающего действия. Результатом дальнейшего развития решения проблемы пролонгирования действия лекарственных веществ явились таблетки поддерживающего действия (поддерживающего высвобождения). Такие таблетки состоят из ядра и покрытия (рис. 31.4). Покрытие содержит терапевтическую, так называемую начальную дозу лекарственного вещества, которая освобождается в желудке в течение первых минут после приема таблетки и создает в организме терапевтическую концентрацию вещества. Ядро таблетки содержит определенное количество (обычно около двух доз) лекарственного вещества, которое благодаря различным технологическим приемам и вспомогательным веществам равномерно высвобождается в течение заданного времени, длительно поддерживая тем самым убывающую концентрацию, полученную начальной дозой. Можно при помощи специальных машин прессовать 3 слоя гранулятов или наносить их путем дражирования. В результате получаются многослойные таблетки, позволяющие еще больше повысить пролонгирующий эффект.

Спансулы пролонгированного действия. Под спансулами (рис. 31.5) понимаются твердые желатиновые капсулы с крышечками, наполненные мелкими крупинками микродраже. Этими крупинками могут быть также и микрокапсулы. В целях достижения пролонгирования действия поступают следующим образом: часть микродраже или микрокапсул оставляют без покрытия и предназначают для начального действия; они будут высвобождать лекарственное вещество в желудке вскоре после приема. Остальную часть микродраже покрывают оболочкой разной толщины и разного состава, что определит различную скорость их распадаемости. Микродраже различно окрашивают, что помогает различать серии с различной оболочкой. Необходимое количество покрытых и непокрытых микродраже помещают в желатиновую капсулу. Это будет одна общая доза, действие которой благодаря различному по времени высвобождения лекарственного вещества из крупинок удлиняется до 12 ч и более (сливаясь в общий эффект пролонгированного действия). Преимуществом спансул перед таблетками продленного действия является малый размер микродраже (микрокапсул), облегчающий их прохождение через привратник. Кроме того, распределение дозы на сотни шариков обеспечивает более полный терапевтический эффект.

Приведем пример технологии спансул, содержащих спазмолитические средства: на кристаллы сахара наносят раствор желатина или камеди, содержащий алкалоиды (атропин, гоматропин, гиосциамин) и седативно действующие вещества из производных барбитуровой кислоты. Для замедления распадаемости применяют воскожировое покрытие, которое составляет 10, 20, 30% от массы микродраже без покрытия. Для обеспечения начального действия в капсулу помещаются также непокрытые микродраже.

Понятие «препарат пролонгированного действия» применяется для характеристики таких препаратов, которые обеспечивают более длительный период терапевтического действия заключенного в них лекарственного вещества, чем обычные препараты с тем же веществом. Препарат пролонгированного действия должен освобождать дозу лекарственного вещества непрерывно в течение определенного периода, сохраняя таким образом постоянный оптимальный уровень этого вещества в организме и устраняя излишнее повышение и понижение его концентрации.

При однократном (одноразовом) введении в организм больного лекарственного вещества в виде какой-либо лекарственной формы в крови и тканях пациента создается определенная концентрация этого вещества, которая изменяется во времени в зависимости от скорости всасывания, распределения, биотрансформации (метаболизма) и элиминации (выделения). Длительность пребывания лекарственного вещества в организме обусловливается периодом его биологического полураспада, т. е. временем, необходимым для инактивации 50% введенного в организм лекарственного вещества. Инактивация или удаление вещества из биологических систем организма происходит в результате биотрансформации этого вещества или выделения вещества в неизменном виде. Таким образом, период биологического полураспада лекарственного вещества является мерой скорости инактивации и показывает, через какое время (в часах) после достижения в организме равновесной концентрации вещества в крови и тканях полученная величина уменьшается наполовину. Так, период полураспада дифтерийного анатоксина составляет 5 дней 6 ч, сульфатиазола - 3 ч 30 мин, сульфаметилпири-дина (кинекс)) - 34 ч, сульфадиметоксина (мадрибон) - 41 ч, этилового спирта - 1 ч 35 мин, конго красного - 2ч 28 мин, стрептомицина - 1 ч 12 мин, феноксиметилпеницил-лина - 2 ч 40 мин, а-аминобензилпенициллина (ампициллина) - 11 ч. Как правило, фармакологический эффект однократно принятого лекарственного препарата проявляется на протяжении 3-6 ч, что вызывает необходимость в многократном применении этого препарата в течение суток.

В настоящее время установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ может быть обеспечено за счёт:

· уменьшения скорости высвобождения их из лекарственной формы;
· депонирования лекарственного вещества в органах и тканях;
· снижения степени и скорости инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из организма .

Известно, что максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма .

Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть использованием различных методов, среди которых можно выделить группы физиологических, химических и технологических методов .

Физиологические методы

Физиологические методы - это методы, которые обеспечивают изменение скорости всасывания или выведения вещества под воздействием различных факторов (физических факторов, химических веществ) на организм.

Наиболее часто это достигается следующими путями:

- охлаждение тканей в месте инъекции лекарства;
- использование кровососной банки;
- введение гипертонических растворов;
- введение вазоконстрикторов (сосудосуживающих средств);
- подавление выделительной функции почек (например, применение этамида для замедления выведения пенициллина) и др. .

Однако необходимо отметить, что эти методы могут быть довольно не безопасными для пациента, в связи с чем мало используются. В качестве примера можно привести совместное применение в стоматологии местных анестетиков и вазоконстрикторов для продления местноанестезирующего действия первых за счет сокращения просвета кровеносных сосудов. В качестве вазоконстриктора часто применяется адреналин, он суживает сосуды и замедляет всасывание анестетика из области инъекции. Побочно при этом развивается ишемия тканей, что приводит к снижению поступления кислорода и развитию гипоксии вплоть до некроза ткани .

Химические методы

Химические методы - это методы пролонгирования, посредством изменения химической структуры лекарственного вещества путем замены одних функциональных групп на другие, а также путем образования труднорастворимых комплексов. К примеру, лекарственные вещества, содержащие свободные аминогруппы, для продления их терапевтического действия связывают с танином.

Аминотаниновый комплекс образуется в результате реакции спиртового раствора лекарственного вещества с избытком танина. Затем комплекс осаждают водой с йодом и подвергают вакуумной сушке. Комплекс нерастворим, но в присутствии электролитов или при понижении рН способен постепенно освобождать лекарственное вещество. Выпускается в виде таблеток .

Образование комплексных соединений с лекарственными веществами может быть осуществлено при помощи: полигалактуроновых кислот (полигалактуроновый хинидин), карбоксиметилцеллюлозы (дигитоксин) или декстрана (например, противотуберкулезный препарат «Изодекс», который представляет собой комплекс изониазида и радиационно-активированного декстрана (рис. 2.1.)) .

Рис. 2.1

Технологические методы

Технологические методы пролонгирования действия лекарственных веществ получили наибольшее распространение и чаще всего используются на практике . В этом случае продление действия достигается следующими приемами:

· Повышение вязкости дисперсионной среды .

Этот способ обусловлен тем, что при увеличении вязкости растворов замедляется процесс всасывания лекарственного вещества из лекарственной формы. Лекарственное вещество вводят в дисперсионную среду повышенной вязкости. Такой средой могут служить как неводные, так и водные растворы. В случае инъекционных форм возможно применение масляных растворов, масляных суспензий (в том числе микронизированных). В данных лекарственных формах выпускаются препараты гормонов и их аналогов, антибиотиков и иных веществ .

Пролонгирующий эффект других можно получить и при использовании в качестве дисперсионной среды других неводных растворителей, таких как:

- полиэтиленоксиды (полиэтиленгликоли - вязкие жидкости (M r
- пропиленгликоли .

Кроме использования неводных сред, можно применять и водные растворы с добавлением к ним веществ, увеличивающих вязкость - природных (коллаген, пектин, желатин, альгинаты, желатоза, аубазидан, агароид и др.), полусинтетических и синтетических полимеров (производные целлюлозы (МЦ, КМЦ), полиакриламид, поливиниловый спирт, поливинипирролидон и др.) .

В последнее время широкое распространение в фармацевтической практике получил метод заключения лекарственного вещества в гель. В качестве геля для изготовления пролонгированных лекарственных средств используют ВМС различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. В дисперсионные среды повышенной вязкости также вводят регуляторы вязкости, которые позволяют замедлить высвобождение действующих веществ. К таким регуляторам относят экстрачистый агар, образования на основе целлюлозы, винную и яблочную кислоты, экстрачистый водорастворимый крахмал, лаурилсульфат натрия и др. .

Пролонгирование действия глазных лекарственных форм

Например, глазные капли с пилокарпина гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вымываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы (МЦ) и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч . Механизм действия следующий: вязкая капля долгое время находится в конъюнктивальном мешке, постепенно растворяясь в слезной жидкости, в результате чего происходит постоянное омывание роговицы лекарственным препаратом. Действующие вещества медленно всасываются через нее в глазные ткани. Пролонгаторы в среднем сокращают количество приемов лекарственных веществ в два раза без потери терапевтических свойств, но позволяя избежать раздражения и аллергических реакций глазных тканей .

· Иммобилизация лекарственных веществ

Лекарственные формы иммобилизированные - лекарственные формы, в которых лекарственное вещество физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью стабилизации и пролонгирования действия. Это может обеспечиваться за счет неспецифических вандер-ваальсовых взаимодействий, водородных связей, электростатических и гидрофобных взаимодействий между носителем и поверхностными группами лекарственного вещества. Вклад каждого из типов связывания зависит от химической природы носителя и функциональных групп на поверхности молекулы лекарственного соединения. Иммобилизация лекарственного вещества на синтетических и природных матрицах позволяет уменьшить дозы и частоту введения лекарственного препарата, защищает ткани от его раздражающего воздействия. Таким образом, препараты в иммобилизированных лекарственных формах способны благодаря наличию сополимерной матрицы адсорбировать токсические вещества .

Таким образом, физическая иммобилизация лекарственных веществ приводит к созданию твердых дисперсных систем (ТДС); лекарственные формы с химически иммобилизированными лекарственными веществами относят к системам терапевтическим химическим .

Лекарственные формы пролонгированные - лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия лекарственного вещества путем замедления его высвобождения.

Требования к пролонгированным ЛФ:

1 - концентрация лекарственного вещества по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным изменениям и должна быть в организме оптимальной в течение определенного периода времени;

2 - вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться, не оказывая неблагоприятные воздействия на него;

3 - способы продления действия должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

Проблема пролонгирования оральных препаратов является более сложной, по сравнению с инъекционными, так как процесс всасывания ЛВ через клеточные мембраны ЖКТ отличается своеобразием и имеет свои закономерности.

По механизму действия пролонгированные ЛП для перорального применения подразделяют на две подгруппы:

1.Препараты повторного действия с периодическим высвобождением ЛВ (таблетки меркензим, вобе-мугос Е, юниэндзайм) эти препараты высвобождают ЛВ через два или несколько определенных промежутков времени;

2.Препараты поддерживающего действия с постоянным равномерным высвобождением ЛВ (двухслойные таблетки Напроксена, таблетки-ретард Нитронг,Сустак;буккальные-Тринитролонг) ЛП поддерживающего действия обеспечивают постоянную концентрацию ЛВ без выраженным экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями ЛВ. Одна доза Лв отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным, дражированным. В зависимости от состава оболочки ЛВ могут высвобождаться в требуемом отделе ЖКТ, наблюдается локализация их действия.

Ассортимент таблеток с покрытием довольно широк. Препараты повторного действия дают сначала высокую концентрацию ЛВ в организме,которая быстро падает после этого следует высвобождение другого ЛВ и наблюдается его высокая концентрация. Следовательно, ЛП повторного действия, кроме удобства приема для больного, не имеют терапевтических преимуществ перед регулярным приемом разовых доз. В качестве примера рассмотрим механизм высвобождения ЛВ из таблеток повторного действия, содержащих ферменты растительного и животного происхождения и покрытых оболочками (Меркензим, вобе-мугос Е).

Меркензим содержит бромелайн 750 МЕ, панкреатин 400 мг, бычью желчь 30 мг, комбинированный препарат, содержащий ферменты растительно и животного происхождения. Применяют при нарушениях пищеварения различногогенеза, панкреатитах. Наружная оболочка содержит бромелайн, получаемый из плодов ананаса.

Фермент меркензим расщепляет белки при РН 3-8 , как в желудке, так и вкишечнике. Панкреатин и бычья желчь, находящиеся под ацидорезистентной оболочкой, высвобождаются в тонком кишечнике. Панкреатин переваривает белки, углеводы, жиры. Желчь расщепляет животные жиры и растительные масла. В присутствии желчи возрастает переваривающая способности липазы поджелудочного сока.

Таблетки вобе-мугос Е содержат папаин 100 мг, трипсин и химотрипсин по 40 мг. Папаин- фермент, получаемый из высушенного млечного сока незрелых плодов дынного дерева (папаи), расщепляет белки подобно пепсину. Трипсин и химотрипсин- ферменты поджелудочной железы, находящиеся под ацидорезистентной оболочкой, которая предохраняет их от разложения под действием кислоты желудочного сока. Таблетки активируют противоопухолевый иммунитет, нормализует концентрацию цитокинов, увеличивает эффективность лучевой терапии и химиотерапии.

К таблеткам поддерживающего действия можно отнести матричные таблетки. В матричных таблетках вспомогательные вещества образуют непрерыную сетчатую структуру(матрицу), в которых равномерно распределено ЛВ. Матрица может медленно растворяться в ЖКТ или выводиться из организма в иде пористой массы, пары которой заполнены жидкостью.В последнем случае таблетки называют каркасными или скелетными. Матрица служит барьером, который ограничивает контакт ЛВ с биологическими жидкостями и контролирует высвобождение ЛВ.

Энтеральные пролонгированные формы подразделяются, в зависимости от вида, на:

3-каркасные;

4-многослойные (репетабс);

5-многофазные;

6-таблетки с ионитами;

7-«просверленные» таблетки;

8-таблетки, построенные на принципе гидродинамического баланса;

9-таблетки пролонгированного действия с покрытием

Формы депо - это стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных лекарственных веществ для введения под кожу. Имеет форму очень маленького диска или цилиндра. Данные таблетки изготавливаются без наполнителей. Данная лекарственная форма является очень распространённой для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе также используется термин «пеллеты».

Формы ретард - энтеральные пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Обычно представляют собой микрогранулы лекарственного вещества, окружённые биополимерной матрицей (основой). Они послойно растворяются, высвобождая очередную порцию лекарственного вещества. Их получают прессованием микрокапсул с твёрдым ядром на таблеточных машинах.

Репетабс – это таблетки с многослойным покрытием, которые обеспечивают повторное действие лекарственного вещества. Они состоят из наружного слоя с лекарственным веществом, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, которое содержит ещё одну дозу лекарственного вещества.

Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных веществ в определенные промежутки времени.

Для производства многослойных таблеток применяют циклические таблеточные машины с многократным насыпанием. В машинах можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различными гранулятами. Лекарственные вещества, предназначенные для различных слоев, подаются в питатель машины из отдельного бункера. В матрицу по очереди насыпается новое лекарственное вещество, и нижний пуансон опускается все ниже. Каждое лекарственное вещество имеет свой оттенок или окраску, и их действие проявляется в порядке растворения слоев. В этих таблетках слои лекарственного вещества чередуются со слоями вспомогательного вещества, которые препятствуют высвобождению действующего вещества до своего разрушения под действием различных факторов желудочно-кишечного тракта.

Таблетки каркасные – это разновидность таблеток с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением и поддерживающим действием лекарственных веществ. Классический пример матричной технологии.

Для их получения используют вспомогательные вещества, образующие матрицу или сетчатую структуру, в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем – сахаром, лактозой, и др.)

Эти таблетки не распадаются в ЖКТ. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Таким образом лекарственное вещество высвобождается путём вымывания.

Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Гидрофильные матрицы – из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропил-, гидроксипропилметил-, гидроксиэтилметилцелюлоза, метилметакрилата и др.

Гидрофобные матрицы – (липидные) – из натуральных восков или из синтетических моно, ди – и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др.

Инертные матрицы – из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества.

Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4, аэросил

Таблетки с ионитами – продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов.

Для производства таблеток и гранул с ионитами используют различные наполнители, которые по мере своего разрушения освобождают лекарственное вещество. Так, в качестве наполнителя предложена смесь субстрата с ферментом. Ядро содержит активную субстанцию, которая покрывается оболочкой. Оболочка препарата содержит фармакологически приемлемый, водонерастворимый, пленкообразующий микромолекулярный компонент и водорастворимый порообразователь (эфиры целлюлозы, акриловые смолы и другие материалы). Создание таблеток такого типа дает возможность высвобождать из них макромолекулы действующих веществ в течение недели.

«Просверленные» таблетки . «Просверливание» плоскостей в таблетках создает дополнительную поверхность раздела фаз между таблеткой и средой. Это в свою очередь обусловливает некоторую постоянную скорость высвобождения лекарственного вещества, так как по мере растворения действующего вещества скорость высвобождения уменьшается пропорционально уменьшению площади поверхности таблетки.

Гидродинамически сбалансированные таблетки. Этим таблеткам придают такую сбалансированность гидродинамических свойств, что они обладают плавучестью в желудочном соке и сохраняют эту способность вплоть до полного высвобождения из них лекарственного вещества. В основном этот вид таблеток применяют для лечения заболеваний желудка, связанных с гиперсекрецией соляной кислоты. В основном это антацидные препараты.

Способ введения лекарств через рот (пероральный) для большой группы препаратов является основным. При достаточно обоснованном выборе лекарственной формы он дает вполне удовлетворительные результаты. Основными преимуществами этого способа являются:

удобство;

Введение.

Микрокапсулирование.
Заключение.
Список литературы.

Работа содержит 1 файл

ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Росздрава

Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической технологии

Баранова Светлана Олеговна

Способы пролонгирования и регулирования высвобождения и всасывания лекарственных веществ из пероральных лекарственных форм.

Курсовая работа

Студентка IV курса группы 3805

Баранова С.О.

Проверил:

Зав. каф. Фармацевтической технологии

В. С. Чучалин

Введение.
Лекарственные препараты модифицированного действия.
Виды пролонгированных ЛФ для перорального применения
Способы прологирования твердых ЛФ.
Новые твердые лекарственные формы пролонгированного действия.
Микрокапсулирование.
Заключение.
Список литературы.

Введение.

естественность введения препарата в организм;
удобство;
достаточная точность дозирования.

Однако при всей простоте пероральный путь введения не лишен весьма существенных недостатков:

трудность (подчас невозможность) применения этого способа, например в педиатрии и при бессознательном состоянии больного;
влияние вкуса, запаха, цвета лекарства;
неэффективность назначения большого числа препаратов (многие антибиотики, ферменты, гормоны и т. д.);
влияние пищеварительных ферментов и составных частей пищи на лекарственные вещества;
зависимость скорости всасывания от наполнения пищеварительного тракта;
особенно серьезные трудности встречает пероральный способ назначения в случае поражения печени и других органов пищеварительного тракта, нарушения процессов глотания и заболеваний сердечно-сосудистой системы с явлениями застоя.

Основными лекарственными формами для перорального применения являются растворы, порошки, таблетки, капсулы и пилюли. Также существуют лекарственные формы (например, таблетки с многослойными оболочками), при приёме которых действующий препарат высвобождается дольше обычного (по сравнению с обычными лекарственными формами), что позволяет продлить терапевтический эффект.

Большинство лекарственных препаратов при пероральном применении следует запивать большим количеством жидкости.

Исходя из недостатков лекарственных форм, применяемых пероральным способом, одной из целью фармацевтической технологии стала усовершенствование лекарственных препаратов с целью получения более эффективных, удобных в применении и длительнее действующих. В данной курсовой работе будут рассмотрены методы и принципы, используемые для достижения поставленной цели.

Лекарственные препараты модифицированного действия.

Наиболее распространенным способом применения лекарственных веществ является введение их через рот (пероральное введение). При этом всасывание лекарственных веществ начинается уже в желудке, но максимально оно осуществляется в тонком кишечнике, чему способствует значительная поверхность кишечника и его активное кровоснабжение. Лекарственные вещества абсорбируются из просвета кишечника и попадают в сосуды стенки кишечника, а затем в систему воротной вены. По системе воротной вены лекарства поступают в печень, где могут сразу подвергаться биотрансформации. Этот этап инактивации лекарственных веществ определяют термином пресистемный метаболизм. Чем ярче выражен пресистемный метаболизм лекарственного средства, тем меньшее его количество поступит в системный кровоток. При пероральном способе введения лекарственных средств биодоступность определяется потерями при всасывании из желудочно-кишечного тракта и разрушением при первом прохождении печени. В связи с этим вещества, имеющие низкую биодоступность, должны назначаться перорально в значительно больших дозах, нежели при внутривенном или внутриартериальном введении. Заметим также, что при схожести лекарственных форм различия в качестве, эффективности разных лекарственных препаратов на основе одинаковой действующей субстанции во многом предопределяются именно этим параметром.

В настоящее время в связи со существующими недостатками пероральных лекарственных были изобретены ЛФ с модифицированным высвобождением и действием.

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением - группа лекарственных форм с измененными, по сравнению с обычной формой, механизмом и характером высвобождения лекарственных веществ (ЛВ).

С понятием лекарственных форм с модифицированным высвобождением тесно связано понятие системы доставки ЛВ.

Для модификации высвобождения применяют методы:

физические (использование веществ, замедляющих всасывание, метаболизм и выведение ЛВ);
химические (получение труднорастворимых солей, замена одних функциональных групп на другие; введение новых химических группировок в состав молекулы исходного вещества);
технологические (покрытие специальными оболочками, использование в единой лекарственной форме компонентов с разной скоростью высвобождения, инкорпорирование в матрицу и т.д.).

В зависимости от степени управления процессом высвобождения различают лекарственные формы с контролируемым высвобождением и лекарственные формы пролонгированные. Обе эти группы в зависимости от кинетики процесса могут подразделяться на лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением, с отсроченным высвобождением. Большинство современных лекарственных форм имеет разновидности с модифицированным высвобождением.

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением (син.: лекарственные формы с управляемым высвобождением, лекарственные формы с программируемым высвобождением) - группа лекарственных форм с модифицированным высвобождением, характеризуемых удлинением времени поступления ЛВ в биофазу и его высвобождением, соответствующем реальной потребности организма. Высвобождение называют контролируемым, если соблюдаются следующие три условия:

известен вид математической зависимости количества высвободившегося ЛВ от параметров, влияющих на процесс высвобождения (отличие от пролонгированных лекарственных форм);
ЛВ высвобождается согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе;
на скорость высвобождения не влияют или влияют незначительно физиологические условия (рН и ферментный состав желудочно-кишечных жидкостей и др.), так что она определяется свойствами самой системы и может быть теоретически предсказана с достаточной точностью.

Если какое-либо из этих условий не выполняется, то лекарственную форму относят к пролонгированным формам. Современная номенклатура форм с контролируемым высвобождением включает системы терапевтические, капсулы с контролируемым высвобождением, спансулы, таблетки с контролируемым высвобождением.

Лекарственные формы пролонгированные (от лат. prolongare - удлинять, longus - длинный, длительный) - лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия ЛВ путем замедления его высвобождения.

Достоинства перед обычными ЛС:

возможность уменьшения частоты приема;
возможность уменьшения курсовой дозы;
возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт;
возможность уменьшения частоты проявления побочных эффектов.

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:

1) концентрация ЛВ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определенного периода времени;

2) вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;

3) способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания ЛВ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы депо и лекарственные формы ретард. С учетом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным высвобождением, отсроченным высвобождением.

Виды пролонгированных ЛФ для перорального применения.

Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; син.: ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - энтеральные пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Применяются преимущественно перорально; некоторые лекарственные формы ретард предназначены для ректального введения. Термином "ретард" ранее обозначали также пролонгированные инъекционные формы гепарина и трипсина. Для получения лекарственных форм ретард обычно используют физические и химические методы. К физическим относятся методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание ЛВ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др. Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов.

В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного. Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее ЛВ, и полимерную (мембранную) оболочку, которой определяется скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образует конечную форму (пеллеты, микрокапсулы и др.). Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено ЛВ, и часто имеют вид обычной таблетки. К лекарственным формам ретард относятся: гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двуслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард мите, ретард форте и ультраретард; таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием пленочным и др.

Лекарственные формы с периодическим высвобождением (син.: лекарственные формы с многократным высвобождением, лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм ЛВ высвобождается порциями, что по существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приемом таблеток каждые 4 часа. Обеспечивают повторное действие лекарственного средства. В этих лекарственных формах одна доза ЛВ обычно отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза ЛВ может высвобождаться или через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, или же в определенное время в нужном отделе пищеварительного тракта. Так, при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть ЛВ может высвобождаться в желудке, а другая - в кишечнике. Период общего действия препарата при этом продлевается в зависимости от числа доз находящегося в нем ЛВ, т.е. от числа слоев таблетки или драже. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и драже двуслойные ("дуплекс"), таблетки многослойные.

Лекарственные формы с непрерывным высвобождением (син.: лекарственные формы с длительным высвобождением) - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождается начальная доза ЛВ, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продленным высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства. Они более эффективны, чем формы с периодическим высвобождением, т.к. обеспечивают постоянную концентрацию ЛВ на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями. К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и др.