Терапия тромбозов и тромбоэмболии не обходится без антикоагулянтов, к которым относятся гепарины низкомолекулярные. Данные вещества в составе медикаментов изменяют свертываемость крови, восстанавливают тем самым проходимость сосудов.

Разновидности прямых антикоагулянтов

Учитывая механизм влияния антитромботических соединений, можно отметить, что они бывают с прямым и непрямым действием. Наиболее часто используется первая группа веществ.

Антикоагулянты прямого влияния по своей структуре делятся на гепарины низкомолекулярные и нефракционированные. Также они могут быть прямыми ингибиторами тромбина, каким является, например, гирудин.

Характеристика гепаринов низкомолекулярных

Их по-другому называют фракционированными соединениями, у которых молекулярная средняя масса колеблется от 4000 до 6000 дальтон. Их деятельность связана с опосредованным ингибированием формирования и активности тромбинового фермента. Такое влияние гепарин оказывает на свертывающий кровь фактор Xa. Результатом является антикоагуляционное и антитромботическое действие.

Низкомолекулярные гепарины получают из нефракционированных веществ, выделенных из кишечного эпителия свиньи, при проведении химического или ферментативного процесса деполимеризации. В результате такой реакции полисахаридная цепочка укорачивается на треть от первоначальной длины, что способствует уменьшению молекулы антикоагулянта.

Существуют разные низкомолекулярные гепарины, классификация которых основана на способах получения солесодержащих соединений.

Формы выпуска

Препараты на их основе представляют собой для введения подкожного или внутривенного. Обычно их фасуют в ампулы или шприцы для одноразового использования.

Гепарины низкомолекулярные в таблетках не производятся.

Внутримышечно лекарства не используют.

Описание препарата «Гемапаксан»

Относится к антикоагулянтным медикаментам с прямым действием. Действующим компонентом является эноксапарин в форме соли натрия, который считается производным гепарина. Такая модификация обеспечивает высокую адсорбцию при введении подкожно и низкую индивидуальную чувствительность.

Выпускается итальянской компанией «Италфармако С.п.А.» в виде прозрачного, бесцветного или светло-жёлтого раствора для инъекций, расфасованного в шприцы по 0,2, 0,4 или 0,6 мл.

Дозировки натрия эноксапарина бывают по 2000 МЕ в 20 мг; 4000 МЕ в 40 мг и 6000 МЕ в 60 мг. Активный ингредиент лекарства растворен в воде инъекционной.
Натрия эноксапарин проявляет в дозировке 100 МЕ на 1 мг высокое ингибирующее действие на свертывающий кровь фактор Xa и низкое влияние на антитромбин в дозе 28 МЕ на 1 мг.

Использование терапевтической концентрации лекарства при различных заболеваниях не приводит к возрастанию длительности кровопотерь.

Профилактическая натрия эноксапариновая дозировка не изменяет частично активированное тромбопластиновое время, не нарушает тромбоцитовое слипание и процесс соединение их с фибриногеновыми молекулами.

Гепарины низкомолекулярные в большей концентрации лекарства (6000 МЕ в 0,6 мл) применяют:

• для терапии тромбозов в венах глубоких;
• при стенокардии формы нестабильной и инфарктном состоянии мышцы миокардной в сочетании с кислотой ацетилсалициловой;
• для профилактики повышенной коагуляции на период проведения гемодиализной процедуры.

Введение подкожное раствора с дозировкой 2000 и 4000 МЕ на 0,2 и 0,4 мл соответственно используется для предупреждения тромбозов и тромбоэмболического состояния венозной системы:

• при проведении операций хирургических ортопедического характера;
• постельным больным с недостаточностью хронической дыхательного аппарата или сердечной системы 3 и 4 типа;
• при острых инфекционных или ревматических болезнях, когда имеется фактор риска образования сгустков крови;
• пациентам пожилым;
• при избыточном отложении жира;
• при терапии гормонами.

Препарат используют подкожно в брюшную стенку, в ее задне- и переднелатеральную зону.

Медикамент противопоказан при тромбоцитопении, кровотечениях, нарушениях свертывания, язвенном заболевании слизистой желудка и кишки двенадцатиперстной, подостром диабете сахарном, повышенной чувствительности и беременности.

Лекарство «Гемапаксан»: цена

Стоимость инъекционного раствора, содержащего в шприце 2000 МЕ на 0,2 мл, за шесть штук составляет 955 рублей.

Для большей дозировкипрепарата «Гемапаксан» цена колеблется в пределах 1500 рублей за упаковку с шестью шприцами.

Описание препарата «Клексан»

Относится к аналогичным средствам на основе натрия эноксапарина. Производится французской компанией «Санофи Авентис» в виде инъекционного прозрачного раствора, который может быть без цвета или со слабо-желтым оттенком.

Существуют дозировки препарата «Клексан» по 10000, 8000, 6000, 4000 и 2000 МЕ натрия эноксапарина в 1,0; 0,8; 0,6; 0,4; 0,2 мл лекарственной жидкости соответственно. Содержание активного ингредиента в 1 мг раствора составляет 1000 МЕ.

Гепарины низкомолекулярные выпускаются в шприцах стеклянных, которых в пачке может быть 2 или 10 штук.

Лекарством «Клексан» проводят профилактику тромбозного и тромбоэмболического нарушения в венах во время вмешательства хирургического, связанного с ортопедией, и при гемодиализе.

Раствор вводится подкожным способом при устранении тромбозного состояния в венах глубоких и в артерии легкого.

Препаратом лечат стенокардию нестабильного характера и инфаркт миокардной мышцы в комплексе с таблетками «Аспирина».

Лекарство «Клексан»: цена

Стоимость инъекционного раствора, содержащего 2000 МЕ на 0,2 мл, за один шприц составляет 175 рублей.

За одну единицу с дозировкой 4000 МЕ на 0,4 мл придется заплатить 280 рублей, за 6000 МЕ на 0,6 мл - 440 рублей, за 8000 МЕ на 0,8 мл - 495 рублей.

На препарат «Клексан» цена за упаковку из 10 штук с дозой 20 мг, 40 мг и 80 мг составляет 1685, 2750, 4000 рублей.

Описание препарата «Фрагмин»

Активным компонентом данного лекарства является производное от гепарина вещество, представленное натрия далтепарином. Его получают деполимеризацией под действием с последующей очисткой, используя хроматографию ионно-обменную. Натрия далтепариновая соль включает цепочки полисахаридные, подвергшиеся сульфатированию, со средней массой молекулярной в пять тысяч дальтон.

Вспомогательными компонентами выступают вода инъекционная и соль натрия хлорида. Бельгийский медикамент «Фрагмин» инструкция описывает как раствор для и внутривенного введения в виде жидкости прозрачной, без цвета или с желтоватым оттенком.

Его выпускают в однодозовых стеклянных шприцах по 2500 МЕ в 0,2 мл; по 5000 МЕ в 0,2 мл; 7500 МЕ в 0,3 мл; 10000 МЕ в 1,0 мл; 12500 МЕ в 0,5 мл; 15000 МЕ в 0,6 мл; 18000 МЕ в 0,72 мл.

Лекарственное средство «Фрагмин» инструкция рекомендует использовать в профилактических целях для контроля механизма свертывания крови при гемодиализных и гемофильтрационных мероприятиях, направленных на терапию недостаточности почек, для предотвращения образования сгустков в хирургии.

Медикамент вводят для устранения тромбоэмболического поражения лежачих больных.

Раствором лечат и инфарктное состояние миокардной мышцы, симптоматическую венозную тромбоэмболию.

Описание медикамента «Анфибра»

Его причисляют к гепаринам низкомолекулярным российского предприятия ОАО «Верофарм». Существует в виде раствора прозрачного для проведения инъекций, который может быть без цвета или с желтоватым оттенком.

В основе средства лежит соль натрия эноксапарина, которого может содержаться 2000 МЕ в 0,2 мл; 4000 МЕ в 0,4 мл; 6000 МЕ в 0,6 мл; 8000 МЕ в 0,8 мл; 10000 МЕ в 1,0 мл. В качестве растворителя используют воду дистиллированную.

Расфасован в ампулы или шприцы по 1 мл, которые по 2, 5 и 10 штук упакованы в пачки из картона.

Раствором лечат нестабильного характера стенокардию и инфарктное состояние мышцы сердца, при котором отсутствует Q зубец на электрокардиограмме.

Описание средства «Фраксипарин»

К гепаринам низкомолекулярным принадлежит который получают при проведении деполимеризационного процесса. Его молекулы являются гликозаминогликанами, средняя масса молекулярная которых равняется 4300 дальтон.

Препарат «Фраксипарин» (уколы подкожные) в своем составе содержит гидроксид и соль надропарина кальция, которые растворены в инъекционной воде.

Дозирование действующего компонента составляет 2850 ME в 0,3 мл; 3800 ME в 0,4 мл; 5700 ME в 0,6 мл, 7600 ME в 0,8 мл, 9500 ME в 1 мл.

Препарат представляет собой прозрачную или слабо-опалесцирующую жидкость, которая имеет светло-желтый оттенок или вовсе бесцветна.

Надропариновая соль хорошо связывается с антитромбиновым белком III, что вызывает ускоренное торможение Ха фактора. Вещество активирует ингибитор, обеспечивающий превращение фактора тканевого, снижает кровяную вязкость и увеличивает мембранную проницаемость тромбоцитарных и гранулоцитарных клеток. Так осуществляется антитромботическое действие лекарства.

Уколы «Фраксипарин» назначают для предотвращения тромбоэмболического состояния при операционных манипуляциях ортопедического характера и гемодиализе. Лекарство вводится пациентам, имеющим высокий риск образования сгустков кровяных, острую недостаточность органов дыхания и сердца, стенокардию нестабильную, миокардной мышцы инфаркт с отсутствием Q-зубца.

Использование антикоагулянтов при вынашивании ребенка

Низкомолекулярные гепарины при беременности назначаются пациенткам, имеющим нарушения свертываемости крови, чтобы не образовался плацентарный тромб, который приведет к прерыванию беременности, к преэклампсическому состоянию с высоким кровяным давлением, к отслоению детского места с сильным кровотечением, к замедленному росту зародыша в матке, что вызовет низкий вес младенца.

Такие антикоагулянты прописывают женщинам в положении при возможном риске образования сгустков в глубоких венах, например на нижних конечностях, а также закупорки артерии легкого.

Терапия низкомолекулярными гепаринами является болезненным процессом, при котором беременная пациентка ежедневно вводит препарат под кожу на животе.

Однако в ходе клинических рандомизированных испытаний были получены результаты, которые доказывают, что зачастую применение таких антикоагулянтов не способствует положительному эффекту. Также установили, что терапия низкомолекулярными гепаринами может нанести вред материнскому организму, связанному с увеличением кровотечений и снижением обезболивания родовой деятельности.

Данные исследования показали, что отмена лечения антикоагулянтами может спасти многих женщин от лишних болевых симптомов во время вынашивания малыша.

В инструкциях по применению препаратов на основе гепарина низкомолекулярного терапия при беременности противопоказана.

Лариса Ивановна Мальцева - главный акушер-гинеколог ПФО, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессор

Существует целый ряд заболеваний, результаты лечения которых трудно предсказуемы. Невынашивание беременности относится именно к таким заболеваниям, однако, непредсказуемость результатов лечения в случае этой патологии имеет особое драматическое значение.

Об эффективности применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при невынашивании беременности мы беседуем с главным акушером-гинекологом ПФО, заведующей кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессором Ларисой Ивановной Мальцевой .

— Что такое низкомолекулярные гепарины?

— Гепарин является основным препаратом прямого антикоагулянтного или антитромботического действия. Его эффекты опосредуются несколькими протеинами плазмы: антитромбином III, гепариновым кофактором II, TFPI (ингибитор внешнего пути свертывания). Обычный (нефракционированный) гепарин (НГ) является высокомолекулярным соединением, его молекулярная масса - 15-20 тысяч Да, при этом биодоступность составляет всего 30%. Это определено гетерогенностью структуры, способностью связываться с различными белками и клетками-макрофагами, клетками эндотелия и др. Кроме того, нефракционированнный гепарин подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов, образуя с ним специфический комплекс, который может вызвать гепариновую иммунную тромбоцитопению и тромбоз. Большие дозы гепарина снижают уровень антитромбина III, что может вызвать гиперкоагуляцию и также стать причиной тромбоза. Таким образом, наряду с множеством плюсов обычный гепарин обладает рядом нежелательных эффектов, которых лишен низкомолекулярный гепарин (НМГ). НМГ имеет молекулярную массу в 3-4 раза меньшую, чем нефракционированный гепарин и 100% биодоступность, благодаря чему препараты этой группы дольше циркулируют в крови, обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Изменение структуры молекулы гепарина, то есть уменьшение молекулярной массы почти в три раза, повлекло за собой изменения в фармакодинамике и фармакокинетике препарата. Одно из важнейших качественных отличий НМГ от НГ - способность существенно не удлинять такие показатели как АЧТВ и ТВ, что связано преимущественно с воздействием на фактор Ха (а не на антитромбин III) и ингибицией внешнего пути свертывания. Меньшая зависимость НМГ от активности антитромбина III позволяет применять препараты НМГ у больных с дефицитом этого фактора. НМГ не вызывают гипокоагуляции и практически не требуют лабораторного контроля при своем использовании. В последнее время активно изучается способность НМГ блокировать системный воспалительный ответ, который является основой таких состояний в акушерстве, как преэклампсия, сепсис, антифосфолипидный синдром, невынашивание беременности. При невынашивании беременности препараты НМГ используются очень широко.

— С чем это связано?

— Дело в том, что более чем в 50% случаев, по некоторым данным, причиной невынашивания беременности являются различные формы тромбофилий, среди которых доминирует антифосфолипидный синдром (АФС). Его роль в невынашивании и недонашивании беременности доказана, и этот очевидный факт уже широко известен в акушерском сообществе. Основным средством лечения являются препараты НМГ. Другие причины невынашивани: острые и хронические инфекционные заболевания, генетические факторы, эндокринная патология, аномалии развития половых органов - имеют меньший удельный вес (особенно при привычном невынашивании), чем тромбофилии.

— Есть ли противопоказания к применению низкомолекулярных гепаринов?

В России зарегистрированы несколько препаратов НМГ, применяемых в акушерстве: надропарин, эноксипарин, дельтапарин. Противопоказанием для их применения являются наследственные или приобретенные тромбоцитопении и/или тромбоцитопатии, дефекты плазменного звена гемостаза - болезнь Виллебранда, носительство гемофилии А или В, редкие геморрагические дефекты (дефицит фактора V, V и VIII, VII, X, XI, XIII, II). Заподозрить патологию гемостаза можно при анализе анамнеза женщины: кровотечения после родов/абортов меноррагии, носовые, десневые кровотечения, при операциях, в т.ч. минимальных (тонзилэктомия, экстракция зуба и др.). Противопоказаны НМГ при кровотечении любого происхождения, высоком артериальном давлении, патологии печени с коагулопатией. В акушерском и гинекологическом отделениях РКБ № 2 широко применяются препараты НМГ для лечения невынашивания беременности и другой патологии, связанной с риском тромботических осложнений.

— Какие исследования в этом направлении ведутся на кафедре?

— Сфера научных интересов кафедры связана с оптимизацией лечения привычного невынашивания беременности, преждевременных родов и плацентарной недостаточности. Нами было установлено, что АФС часто сочетается с хроническими воспалительными заболеваниями половых органов: хроническим эндометритом, цервицитом, кольпитом. Антифосфолипидные антитела поддерживают воспалительный процесс, усиливая аутоиммунный компонент воспаления и не всегда НМГ могут снизить уровень воспалительного ответа. Отсюда, по нашему мнению, неэффективность лечения невынашивания в ряде случаев при доказанном АФС. Включение в комплекс лечения натурального прогестерона и аспирина в небольших дозах, а также обоснованной терапии иммуноглобулинами для внутривенного введения достоверно снижает уровень провоспалительных цитокинов, продуктов деградации фибрина, повышая эффективность лечения. Кроме того, различные препараты обладают неодинаковой противовоспалительной активностью. Исследования продолжаются.

Таким образом, созданные в 1995 году НМГ оказались практически незаменимыми препаратами при определенной патологии в акушерстве и гинекологии. Альтернативные методы лечения АФС при невынашивании беременности в виде плазмафереза, больших доз имунноглобулина для внутривенного введения, аспирина значительно уступают НМГ как по эффективности, так и по безопасности. Вместе с тем врач должен четко представлять себе, что применение НМГ требует навыков и четких знаний.

Гульнара Абдукаева

Нефракционированный гепарин обычно получают из слизистой кишечника или бычьего легкого. В результате этой экстракции полисахариды деградируют в гетерогенную смесь с молекулярной массой от 300 до 30 000 кДа. Все нефракционированные гепарины должны быть стандартизированы.

Низкомолекулярный гепарин получают путем фракционирования, химического гидролиза, деполимеризации. Коммерческие препараты имеют среднюю молекулярную массу 5000 кДа, т.е. от 1000 до 10 000 кДа. Следует заметить, что НМГ, продуцированные различными способами, имеют индивидуальные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики и не всегда бывают взаимозаменяемы. По механизму действия антикоагуляционные эффекты НМГ отличаются от эффектов обычного гепарина, потому что:

Соотношение антитромбина к антифактору Ха уменьшается с 1: 1 до 1: 4;
фармакокинетические свойства имеют заметную межвидовую вариабельность по крайней мере в отношении связывания с протеинами;
снижается взаимодействие с тромбоцитами по сравнению с гепарином.

Низкомолекулярный гепарин имеют некоторые преимущества перед гепарином. При подкожном введении НМГ достигает максимального уровня в через 2-3 час, а период полувыведения составляет около 4 час (т.е. в 2 раза больше, чем у стандартного гепарина). При таком введении биодоступность НМГ составляет 90%, а гепарина - 20%. НМГ имеют более предсказуемый ответ на введение, что говорит об отсутствии необходимости постоянного мониторинга. НМГ эффективны так же, как и обычный гепарин, при предотвращении и лечении тромбоза вен, но гораздо реже могут давать осложнения в виде кровотечения.

Эноксапарин натрия был первым НМГ, одобренным в США для предотвращения тромбоза глубоких вен после операций на бедре. Более того, эноксапарин был одобрен как средство для ежедневного стационарного или амбулаторного применения. Эноксапарин сравнивался со стандартным гепарином при лечении острой коронарной недостаточности, включая нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда. Исследования показали, что эноксапарин эффективнее гепарина при остром инфаркте миокарда. Дозировка эноксапарина при лечении тромбоза глубоких вен или легочной эмболии составляет 30 мг подкожно 2 раза в день в течение 6 сут или больше в зависимости от клинической ситуации. Побочные эффекты: кровотечения, тромбоцитопения и местное раздражение.

Период полувыведения в сыворотке крови другого НМГ (ревипарина) составляет 3,3 час.

Тромбогенные эффекты тромбина играют центральную роль в мультифакторном патогенезе тромботических расстройств. Инактивация этого фермента или прекращение его образования может ингибировать тромбин-индуцированный тромбоз.

Гирудин - протеин (7 кДа), состоящий из 65 аминокислот. Этот протеин выделяют из слюнных желез медицинской пиявки, он является специфическим антагонистом тромбина. Рекомбинантный аналог гирудина, лепирудин, выделенный из дрожжевых клеток, также разрешен к применению. Лепирудин и его аналоги являются сильными прямыми ингибиторами тромбина. В отличие от гепарина (которому требуется антитромбин III для ингибирования тромбина), лепирудин сразу действует на тромбин. Теоретически прямое ингибирование тромбина безопаснее, т.к. оно не влияет на функцию тромбоцитов. Более того, оно не вызывает тромбоцитопению.

Низкомолекулярные гепарины - препараты короткоцепочечных мукополисахаридов с молекулярной массой 4000-7000 дальтон. В отличие от нефракционированного, низкомолекулярные гепарины оказывают антитромботическое действие, ингибируя преимущественно фактор Ха, а не Па.

Аититромботическая активность гепарина и степень влияния препарата на свертываемость крови зависят от того, какие полисахариды входят в его состав. В определенной мере об избирательности действия низкомолекулярных гепаринов можно судить по соотношению их влияния на факторы Ха и Па.

Гепарины, имеющие очень короткие иолисахаридные цепи и очень низкую молекулярную массу, не дают аптитромботи-ческого эффекта. Гепарины, имеющие полисахаридные цепи длиной более 18 сахарных единиц и молекулярную массу более 5400 дальтон, ингибируют тромбин (фактор Па), что увеличивает опасность возникновения кровотечений. При длине полисахаридных цепей от 8 до 18 сахарных единиц препараты в основном подавляют фактор Ха, т. е. проявляют аититромбо-тическую активность при минимальном риске развития кровотечения.

Достоинство низкомолекулярных гепаринов - их способность тормозить свертывание крови на более высокой ступени (на уровне фактора Ха, а не Па) и уменьшать образование тромбина.

Биодоступность пизкомолекулярных гепаринов достигает почти 100 %; при этом их период полу выведения в 2-4 раза превышает таковой у нефракционированного гепарина. L. Wallentin (1996), C.J. Dunn и Е. М. Sorkin (1996) считают, что низкомоле-

кулярные гепарииы дают более предсказуемый, продолжительный и избирательный эффект, благодаря чему их можно назначать 1-2 раза в сутки, а также непосредственно в пред- и постоперационные периоды.

За счет вышеуказанных свойств облегчается проведение адекватной терапии у больных с острым коронарным синдромом. Вместо постоянного внутривенного введения нефракциониро-ваиного гепарина, требующего обязательного подбора скорости вливания в зависимости от АЧТВ, достаточно 1-2 подкожных инъекций низкомолекуляриого гепарина в 1 сут.

Принципиальное значение имеет то обстоятельство, что лечение низкомолекулярными гепаринами может быть длительным и осуществляться не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях. Это особенно важно при нестабильной стенокардии, т. к. в исследовании RISC (1990) убедительно доказано, что вероятность текущей или рецидивирующей ишемии остается высокой на протяжении 6-12 нед с момента дестабилизации заболевания.

При остром тромбозе низкомолекулярные гепарины могут менее эффективно сдерживать распространение тромба по срав нению с нефракционированным, вследствие преимущественного влияния на фактор Ха, а не Па.

Сопоставить некоторые свойства нефракционированного и низкомолекулярных гепаринов можно на основании данных, приведенных в табл. 4.3.

Показания к назначению разных низкомолекулярных гепаринов не имеют принципиальных различий и аналогичны таковым у нефракционированного гепарина.

При назначении низкомолекулярных гепаринов пожилым пациентам разовую и суточную дозы препаратов уменьшают.

Низкомолекуляриые гепарины с осторожностью назначают при тяжелом нарушении функции печени и почек, выраженной артериальной гипертензии, ретинопатии, кровоизлиянии в стекловидное тело, после хирургических вмешательств, особенно на головном или спинном мозге.

Побочные эффекты: кровотечения, в первые дни лечения возможны умеренная асимптоматическая тромбоцитопения, местные или системные аллергические реакции. Может отмечаться обратимое повышение активности печеночных ферментов. В области инъекции иногда появляются покраснение, болезненность

или плотные узлы, которые рассасываются самостоятельно, без прекращения лечения. В редких случаях в месте инъекции развивается некроз.

Противопоказано назначение низкомолекулярных гепаринов при понижении свертывания крови различного генеза; эрозивно-язвенном поражении желудочно-кишечного тракта в фазе обострения, особенно с тенденцией к кровотечению; септическом эндокардите; спинальной или эпидуралыюй пункции, травме ЦНС, органов зрения, слуха и хирургических вмешательствах на этих органах; симпатической блокаде; повышенной чувствительности к гепарину.

Дальтепарин (фрагмин) при остром тромбозе глубоких вен или ТЭЛА назначают внутривенно или подкожно 100 МЕ/кг каждые 12 ч. Продолжительность лечения в среднем составляет 5-7 дней.

Методика применения фрагмина при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без Q изложена в главе 5.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях - подкожно 2500 ME за 1-2 ч до операции, затем в той же дозе ежедневно утром в течение 5-7 дней.

При наличии множественных факторов риска тромбоэмболии или при ортопедических операциях - 2500 ME подкожно за 1 -2 ч до операции, затем в той же дозе через 12ч после операции, далее - по 5000 ME подкожно утром ежедневно в течение 5- 7 дней.

Для профилактики свертывания крови при длительном (более 4 ч) проведении гемодиализа (гемофильтрации) - внутривенно струйно 30-40 МЕ/кг, затем со скоростью 10-15 МЕ/(кг X ч). При острой почечной недостаточности у больных с высоким риском развития кровотечения - внутривенно струйно в дозе 5- 10 МЕ/кг, а затем со скоростью 4-5 МЕДкг X ч).

При передозировке в случае необходимости используют про-тамин сульфат (из расчета, что 1 мг протамина нейтрализует 100 ME фрагмина).

Надропарин (фраксипарин) вводят в подкожную клетчатку живота, инъекцию делают перпендикулярно поверхности кожной складки.

Методика применения фраксипарина при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без Q изложена в главе 5.

Для профилактики тромбоэмболии в общей хирургии - 0,3 мл за 2-4 ч до операции, далее по 0,3 мл 1 раз в сутки в течение 7 дней.

В ортопедии профилактическую дозу подбирают с учетом массы тела. Пациентам с массой менее 50 кг в предоперационный период и 3 дня после операции вводят ежедневно по 0,2 мл, а с 4-го дня - по 0,3 мл в сутки. Пациентам с массой тела 51-70 кг в предоперационный период и 3 дня после операции - по 0,3 мл, а с 4-го дня - по 0,4 мл в сутки. При массе тела 71 -95 кг - соответственно по 0,4 мл, а с 4-го дня - по 0,6 мл в сутки.

Для лечения тромбозов препарат вводят каждые 12 ч в тече ние 10 дней. Дозу определяют в зависимости от массы тела паци-

ента. При массе тела 45 кг она составляет 0,4 мл; до 55 кг - 0,5 мл; до 70 кг - 0,6 мл; до 80 кг - 0,7 мл; до 90 кг - 0,8 мл; 100 кг-0,9 мл.

При передозировке в случае необходимости используют про-тамин сульфат (из расчета, что 0,6 мл протамина нейтрализуют 0,1 мл фраксипарина).

Эноксапарин (клексан) назначают подкожно в передне- или заднелатеральную поверхность брюшной стенки на уровне поясничной области. Инъекцию осуществляют перпендикулярно кожной складке, место инъекции нельзя растирать. При гемодиализе препарат вводят в артериальную линию.

В масштабных исследованиях клексана при ИБС выявлены высокая эффективность и безопасность клексана как при лечении острого коронарного синдрома, так и для профилактики тромбоза коронарного стента. Методика применения клексана при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без Q изложена в главе 5,

Для профилактики венозных тромбозов у пациентов с умеренным риском развития тромбоэмболии - по 20 мг (0,2 мл) 1 раз в сутки; с высоким риском - 40 мг (0,4 мл) 1 раз в сутки.

При хирургических вмешательствах у пациентов с умерен ным риском развития тромбоэмболии - 20 мг за 2 ч до операции, а затем по 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней; с высоким риском (ортопедия) - 40 мг за 12 ч до операции, а затем по 40 мг 1 раз в сутки в течение 7-10 дней.

Для лечения тромбоза глубоких вен - по 1 мг/кг каждые 12 ч в течение 10 дней с одновременным назначением непрямых антикоагулянтов.

Для предупреждения коагуляции в системе экстракорпоральной циркуляции при гемодиализе - 1 мг/кг (при 4-часовой процедуре) в артериальную линию в начале гемодиализа. У пациентов с высоким риском кровотечения дозу уменьшают до 0,5 мг/кг.

Препарат нельзя вводить внутримышечно.

При передозировке можно использовать протамин сульфат (из расчета, что 1 мг протамина нейтрализует 1 мг клексана).

Сулодексид (вессел дуэ ф) - гликозаминогликан, состоящий из гепариноиодобной (около 80 %) и дерматаиовой фракций. За счет низкомолекуляриой (гепариноподобной) фракции сулодексид подавляет фактор Ха и, в меньшей степени, Па, т. е. про-

являет преимущественно антитромботический, а не антикоагу-лянтный эффект; за счет дерматановой фракции - оказывает нормализующее действие на сосудистую проницаемость.

Основной эффект вессела дуэ ф - нормализация состояния сосудистой стенки. Это связано с высоким тропизмом препарата к эндотелию (концентрация вессела дуэ ф в эндотелии в 20-30 раз превосходит таковую в других тканях) и с физиологической ролью эндотелиальных гликозаминогликанов.

Назначают вессел дуэ ф в первые 10-20 дней по 600 ЛЕ (единиц активности по высвобождению липопротеинлипазы, липа-семичсских единиц) 1 раз в сутки внутримышечно, а далее по 250 ЛЕ 2 раза в сутки в капсулах повторными курсами по 30-40 дней либо непрерывно в течение 6-12 мес.

Наличие лекарственной формы препарата для приема внутрь имеет особое значение в случаях, когда важно обеспечить длительную антитромботическую терапию. Результаты, полученные при назначении вессела дуэ ф для вторичной профилактики инфаркта миокарда, весьма обнадеживают (глава 6).

Catad_tema Клиническая фармакология - статьи

Catad_tema Хирургические болезни - статьи

Клинико-экономический анализ применения низкомолекулярных гепаринов в рутинной клинической практике

В.В.Ряженов, С.Г.Горохова Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Проблемы профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий являются актуальной клинической проблемой. Наиболее часто тромбоз возникает после оперативных вмешательств. В ходе проведенного клинико-экономического анализа прямых затрат на фармакотерапию венозных тромбозов и тромбоэмболий низкомолекулярными гепаринами в ортопедической практике выявлено, что препарат бемипарин имеет фармакоэкономические и клинические преимущества в сравнении с препаратом эноксапарин, и его применение позволяет снизить затраты бюджета здравоохранения.

Ключевые слова: фармакоэкономический анализ, низкомолекулярные гепарины, затраты-эффективность, бемипарин, эноксапарин.

Clinical and economic analysis of LMWHs use in day-to-day clinical practice
V.V.Ryazhenov, S.G.Gorokhova I.M.Sechenov FMSMU, Moscow

Thrombosis and embolism prevention and treatment belong to important clinical problems. Thrombosis occurs mostly after surgery. Our clinical and economic analysis of venous thrombosis and embolism using LMWGs in orthopedic practice shows benefits of bemi-parin in comparison with enoxaparine. Use of bemiparin reduces the cost of health care.
Keywords: pharmacoeconomic analysis, LMWGs, cost-effectiveness, bemiparin, enoxaparin.

Венозные тромбозы и связанные с ними тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) являются жиз-неопасными состояниями у лиц, перенесших операционные вмешательства, и при иных состояниях, приводящих к неподвижности. На фоне общего снижения операционной летальности они становятся доминирующими послеоперационными осложнениями. На их долю приходится в среднем 35% таких осложнений, в исходе приводящих к потере трудоспособности и смерти . Согласно зарубежным данным, ежегодно фатальные венозные тромбозы регистрируются в 25 000 случаях в Великобритании , в 150 000-300 000 случаях в США . В странах Евросоюза среди госпитализированных пациентов венозные тромбоэмболии выступают причиной приблизительно 12% всех смертельных исходов . Особое значение они имеют в травматологии и ортопедии. При операциях артропластики на нижних конечностях без тромбопрофилактики глубокие венозные тромбозы при визуализирующих исследованиях выявляют в 42-57%, ТЭЛА - 0,9-28%. Риск венозных тромбоэмболий в этих случаях составляет примерно 85,0%, ТЭЛА - 1,5-10,0% . Примерно у трети пациентов, перенесших глубокий венозный тромбоз, формируется посттромботический синдром и легочная гипертензия . Причем наиболее часто встречается бессимптомное развитие тром-боэмболий, при котором клинические проявления могут быть диагностированы только после смерти пациента. Определено, что массивное эмболическое поражение легочных артерий прижизненно не диагностируется у 40-70% пациентов . В то же время, венозные тромбоэмболии рассматривают как предотвратимую причину госпитальной летальности пациентов. При проведении тромбопрофилак-тики показатели частоты тромбоэмболий многократно снижаются. В связи с этим, профилактика венозных тромбозов и ТЭЛА и своевременное начало их лечения представляются актуальными задачами, направленными на снижение госпитальной смертности.

В клинической практике профилактику тром-боэмболических осложнений проводят с помощью антикоагулянтных лекарственных средств. Антикоагулянты включают неоднородные по своим фармакологическим характеристикам препараты. К ним относятся нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины, а также ингибиторы фактора Ха и прямые ингибиторы тромбина, применяемые в терапии гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Применение указанной группы препаратов в целом позволяет добиться удовлетворительного результата, в связи с чем они включены во все современные клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбозов и ТЭЛА. При этом предпочтение отдают низкомолекулярным гепаринам по сравнению с нефракцио-нированым гепарином. Это обусловлено тем, что антитромботическая активность гепарина широко варьирует в зависимости от врожденных и приобретенных особенностей синтеза антитромбина III и, соответственно, трудно предсказуема, что требует постоянного индивидуального лабораторного контроля показателей коагуляции. В 1-3% случаев на фоне введения гепарина развивается иммунная тромбоцитопения с последующим тромбозом. Группа низкомолекулярных гепаринов (с молекулярной массой менее 6 кД), таких как бемипарин, дальтепа-рин, надропарин, эноксапарин, обладают несколько иным механизмом действия, основанном на ингиби-ровании активности фактора Ха. В значительно меньшей степени препараты указанной группы влияют на активность тромбина, фактора 11а, а также незначительно связываются с белками плазмы и с клетками эндотелия. К преимуществам гепаринов с низкой молекулярной массой относится меньшая вероятность развития тромбоцитопении. Эти свойства выражаются в стабильном антитромботиче-ском эффекте и низком риске геморрагических осложнений, отсутствии необходимости в частом лабораторном мониторинге по сравнению с нефрак-ционированными препаратами.

В последнее десятилетие было проведено значительное количество сравнительных исследований по оценке эффективности и безопасности клинического применения нефракционированных и низкомолекулярных препаратов гепарина при профилактике венозных тромбозов и тромбоэмболий. Установлено, что гепарины низкой молекулярной массы значительно превосходят нефракционированные гепарины по фармакологическим и фармакокине-тическим свойствам (табл. 1), обладают большей биодоступностью при подкожном введении, более длительным периодом полувыведения, в связи с чем препараты низкомолекулярных гепаринов можно вводить 1-2 раза в сутки. В то же время лекарства этой группы различаются между собой по ряду характеристик.

Среди всех НМГ для лечения и профилактики венозных тромбоэмболий и ТЭЛА обращает на себя внимание бемипарин, на российском фармрынке представленный препаратом Цибор®. Это низкомолекулярный гепарин второго поколения, имеющий самую низкую молекулярную массу - 3000-4200 дальтон (в среднем 3600 дальтон) - по сравнению с молекулами эноксапарина, надропарина, дальтепарина и самый продолжительный период полувыведения, составляющий более 5 часов. Действует как антифактор к факторам свертывания Xa и IIa в соотношении 8:1, что обеспечивает высокий анти-тромботический эффект и низкий риск геморрагий . Результаты нескольких мультицентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований, проведенных в странах Европы и США, продемонстрировали высокую эффективность и высокий профиль безопасности препарата, которые выражались снижением количества случаев тромбоза глубоких вен и ТЭЛА у хирургических, онкологических и ортопедических больных по сравнению с другими НМГ или нефракционированными гепа-ринами (НФГ). По данным метаанализа, включившего 21 исследование, в которые были вовлечены 4605 пациентов, при применении бемипарина ниже риск глубоких венозных тромбозов по сравнению с эноксапарином и нефракционированным гепарином. Причем только бемипарин достоверно снижает риск ТЭЛА . Было выявлено, что на фоне тром-бопрофилактики бемипарином в дозах 2500 и 3500 МЕ/день подкожно значительно ниже частота геморрагических осложнений в периоперационном периоде. Соответственно этому, бемипарин используют для профилактики тромбоэмболических осложнений у госпитальных пациентов, имеющих средний, высокий или очень высокий тромбоэмболический риск. Особенность бемипарина в том, что на сегодняшний день он единственный НМГ, который может быть использован для тромбопрофилак-тики, начатой не в до-, а в послеоперационном периоде (с введением первой дозы через 6 часов после операции).

В европейских исследованиях показано фармакоэ-кономическое преимущество бемипарина по сравнению с эноксапарином, применяемым для профилактики венозных тромбоэмболий при ортопедических вмешательствах на коленных суставах, а также по сравнению с оральными антикоагулянтами и нефракционированным гепарином при лечении глубоких венозных тромбозов . Кроме того, показаны преимущества в увеличении качества жизни у больных, получавших бемипарин.

При различиях в механизмах действия, режимах применения, клинических результатах указанных антикоагулянтных лекарственных средств, становится важным проведение фармакоэкономического анализа разных стратегий профилактики и лечения ТЭ в российской практике. В связи с этим целью настоящей работы стала сравнительная оценка прямых затрат на фармакотерапию тромбозов и эмбо-лий низкомолекулярными гепаринами бемипарин и эноксапарин в ортопедической практике при эндо-протезировании коленного сустава.

Методология

Фармакоэкономический анализ различных стратегий лечения венозных тромбозов при эндопроте-зировании коленного сустава проводили методом моделирования с применением методики «затраты-эффективность» в рамках анализа влияния на бюджет (Budget Impact Analysis, BIA) . При разработке модели новой внедряемой стратегией считали стратегию терапии бемипарином (препаратом Цибор ®), альтернативной используемой стратегией - терапию эноксапарином (препаратом Клексан).

Построение модели, определение показателя затратной эффективности проводили на основании данных многоцентрового рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования эффективности и безопасности бемипарина и энокса-парина в профилактике венозных тромбозов и эм-болий при эндопротезировании коленного сустава у 381 пациента . В ходе этого исследования оба препарата вводили подкожно 1 раз в сутки: бемипа-рин в дозе 3500 МЕ с началом введения через 6 часов после операции, эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) с началом введения за 12 ч до операции. Временной горизонт исследования составил 10 дней с начала терапии.

Показатель «затраты-эффективность» (cost-effectiveness ratio, CER) рассчитывали по формуле: CER = C/Ef
где: С - общие прямые затраты в группе пациентов (в рублях); Ef - эффективность терапии в группах.

Ставку дисконтирования в расчеты не включали в соответствии с рекомендациями к проведению анализа влияния на бюджет.

Показателем эффективности и безопасности бе-мипарина и эноксапарина в профилактике венозных тромбозов и эмболий при эндопротезировании коленного сустава считали количество состоявшихся венозных тромбозов, определяемых по данным билатеральной венографии. В расчет затрат включали только прямые затраты на фармакотерапию препаратами НМГ, допуская отсутствие различий в сопутствующей терапии и непрямых затратах при данных стратегиях лечения.

Принимали, что затраты на бемипарин равны затратам на препарат Цибор ® (Берлин-Хеми/А. Ме-нарини), на эноксапарин - препарат Клексан (Авентис-фарма). При этом учитывали цену на Клексан, равную предельной отпускной цене производителя, зарегистрированной в соответствии с Распоряжением Правительства РФ №2199-р от 7 декабря 2011 г. «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 год» для московского региона по состоянию на 15 мая 2012 г. Цена препарата Ци-бор ® соответствовала предполагаемой предельной отпускной цене производителя для включения в перечень ЖНВЛП в тот же период времени. Значения цен приведены в табл. 2.

Анализ чувствительности результата выполняли в рамках проведения анализа влияния на бюджет, предполагая, что пациенты, которым выполняют ортопедические вмешательства, получают для профилактики венозных тромбозов и эмболий Цибор ® , либо Клексан. При этом моделировали соотношение долей пациентов, получающих эти препараты НМГ: от 50% - Цибор ® и 50% - Клексан до 100% - Цибор ® и 0% Клексан.

Результаты

На основании разработанной модели были рассчитаны затраты на лекарства в двух группах по 100 пациентов в каждой, получающих эноксапарин (Клексан) и бемипарин (Цибор ®) для профилактики венозных тромбозов и эмболий при эндопротезиро-вании коленного сустава (табл. 3). Согласно расчетам, общие прямые затраты на сравниваемые препараты оказались ниже в группе, получавшей Цибор ® , по сравнению с группой, получавшей Клек-сан. Разница в затратах между группами составила 26183,6 руб.

Эффективность эноксапарина и бемипарина в модели, оцениваемая по частоте состоявшихся венозных тромбоэмболий, в группе бемипарина (Цибор ®) составила 32,1%, в группе эноксапарина (Клексан) -36,9%. Проксимальные венозные тромбоэмболии возникли в группах, получавших Цибор ® и Клексан в 1,8 и 4,2%, диастальные - в 30,3 и 32,1% случаев соответственно. При этом в группе препарата Цибор ® не было ни одного случае ТЭЛА, в то время как в группе препарата Клексан это осложнение возникло в 1,2% случаев. Частота кровотечений как осложнений терапии была равной в группах, причем не было различий по частоте малых и больших кровотечений. Случаев смерти в обеих группах не было .

На основании этих данных об эффективности антитромботической терапии были рассчитаны и сопоставлены показатели CER в рассматриваемых группах. Коэффициент «затраты-эффективность» для группы препарата Цибор ® составил 3 282,87 руб./ед., для группы препарата Клексан - 3 947,55 руб./ед. То есть бемипарин (Цибор ®) имеет как клинические, так и фармакоэкономические преимущества, что позволяет его считать доминирующей альтернативой при профилактике венозных тромбозов и эмболий у пациентов, которым выполняют эндо-протезирование коленного сустава.

При моделировании применения низкомолекулярных гепаринов в рамках проведения анализа влияния на бюджет нами предполагалось, что препарат Цибор ® еще не применяется для профилактики венозных тромбозов и эмболий. Предполагая, что пациенты, которым выполняют ортопедические вмешательства, получают для профилактики венозных тромбозов и эмболий либо Цибор ® , либо Клексан, изменяли частоту назначения препаратов. Оказалось, что применение препаратов Цибор ® и Клексан в пропорции 50%/50% в группе из 1000 пациентов позволяет снизить затраты бюджета здравоохранения на 130 918 руб., а переход на 100% применение препарата Цибор ® - на 261 836 руб. Сохраненные средства позволят дополнительно пролечить за счет бюджетных средств 117 пациентов.

Заключение

Низкомолекулярные гепарины представляют собой эффективные средства для профилактики венозных тромбозов и эмболий у пациентов разных клинических групп с высоким риском данных осложнений. Среди них выделяют бемипарин -НМГ второго поколения, обладающий особыми свойствами, благодаря которым может быть использован не только на пред-, но и послеоперационном этапе (в первые 6 часов после хирургического вмешательства). Причем как показано в клинических исследованиях, он обладает более высокой профилактической способностью в отношении ТЭЛА по сравнению с эноксапарином и другими НМГ. В европейских исследованиях показано, что применение бемипарина ассоциировано с меньшими затратами по сравнению с варфарином, эноксапарином . Проведенные нами расчеты, выполненные на основе фармакоэкономического моделирования, также выявляют меньшие затраты на бемипарин (Цибор ®) по сравнению с эноксапарином (Клексан) при профилактике венозных тромбозов и эмболий у больных с эндопротезированием коленного сустава. При этом в данных расчетах учитывали только прямые затраты на указанные лекарства. Имея в виду данные других исследований, показывающих уменьшение продолжительности госпитализации при применении бемипарина , можно предполагать, что разница в затратах будет большей, чем определена в нашем исследовании за счет сокращения бюджетных средств на оплату дополнительных койко-дней и других связанных с этим расходов. Принимая во внимание работы, в которых показано недостаточное следование принятым рекомендациям по профилактике тромбоэмболий в хирургической, и в том числе ортопедической, практике , можно предполагать, что стратегия профилактики венозных тромбозов и эмболий с использованием бемипарина с учетом его клинических и фармакоэкономических характеристик способна улучшить ситуацию. При этом можно ожидать двойной эффект: снижение числа клинически значимых и фатальных тромбоэмболических осложнений и сохранение бюджетных средств, адресованных хирургическим, в том числе ортопедическим, отделениям больниц.

Литература

1. Кириенко А.И, Тромбоэмболия легочных артерий: диагностика, лечение и профилактика. Consilium medicum. 2001; 3: 6: 224-228.
2. Ряженов В.В., Горохова С.Г., Бунятян Н.Д. Анализ влияния на бюджет: особенности применения метода. Фармация: Науч.-практ.журн. 2011; 1: 41-44.
3. Abad Rico J.I., Lozano S3nchez F.S., Rocha E. Clinical experience with bemiparin. Drugs. 2010 Dec 14;70 Suppl 2: 25-33.
4. Amin A., Stemkowski S., Lin J., Yang G. Thromboprophylaxis rates in US medical centers: success or failure? J Thromb Haemost. 2007 Aug; 5 (8): 1610-6.
5. Chapman N.H., Brighton T., Harris M.F., Caplan G.A., Braithwaite J., Chong B.H. Venous thromboembolism - management in general practice. Aust Fam Physician. 2009 Jan-Feb; 38 (1-2): 36-40.
6. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. и соавт. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost. 2007 Oct; 98 (4): 756-64.
7. Cohen A.T., Tapson V.F., Bergmann J.F. и соавт Venous throm-boembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet. 2008 Feb 2; 371 (9610): 387-94.
8. Ferriols-Lisart R., Ferriols-Lisart F., Jimenez-Torres V. Effectiveness and safety of bemiparin versus low-molecular weight heparins in orthopaedic surgery. Pharm World Sci. 2002 Jun; 24 (3): 87-9-4.
9. Geerts W.H., Bergqvist D., Pineo G.F. и соавт. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun; 133: 6: Suppl: 381S-453S.
10. Gomez-Outes A., Rocha E., Martinez-Gonzalez J., Kakkar V.V. Cost effectiveness of bemiparin sodium versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics. 2006; 24 (1): 81-92.
11. Heit J.A., Cohen A.T., Anderson F.A. et al. Estimated annual number of incident and recurrent, non-fatal and fatal venous thromboem-bolism (VTE) events in the US. Blood. 2005; 106: 267A.
12. Heit J.A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community: implications for prevention and management. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2006; 21: 23-29.
13. Honorato J., Gomez-Outes A., Navarro-Quilis A., Martinez-Gonzalez J., Rocha E, Planes A. Pharmacoeconomic analysis of bemi-parin and enoxaparin as prophylaxis for venous thromboembolism in total knee replacement surgery. Pharmacoeconomics. 2004; 22 (13):885-94.
14. House of Commons Health Committee The prevention of venous thromboembolism in hospitalised patients. 2nd Report London: House of Commons, 2005.
15. Kahn S.R., Panju A., Geerts W. и соавт. Multicenter evaluation of the use of venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients in Canada. Thromb Res. 2007; 119 (2): 145-55.
16. Martinez-Gonzalez J., Vila L., Rodriguez C. Bemiparin: second-generation, low-molecular-weight heparin for treatment and prophylaxis of venous thromboembolism. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Jul; 6(6): 793-802.
17. Mauskopf J.A., Sullivan S.D., Annemans L., Caro J. и соавт. Principles of good practice for budget impact analysis: report of the ISPOR Task Force on good research practices--budget impact analysis ValueHealth. 2007; 10 (5): 336-47.
18. Navarro-Quilis A., Castellet E., Rocha E., Paz-Jimenez J., Planes A. Bemiparin Study Group in Knee Arthroplasty. Efficacy and safety of bemiparin compared with enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty: a randomized, double-blind clinical trial. J Thromb Haemost. 2003 Mar; 1 (3): 425-32.
19. Planes A. Review on bemiparin sodium - a new second generation low-molecular-weight heparin-and its applications in venous throm-boembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 1551-1561.