Наследственные нарушения липидного обмена. Нарушения липидного обмена К наследственным болезням обмена липидов относятся

Ферментопатии (фермент[ы] + греч. pathos страдание, болезнь; синоним энзимопатии) - болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.

Наследственные ферментопатии . Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие ферментопатии лежат в основе многих наследственных болезней . При этом может полностью отсутствовать ген , контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом). Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией. Известно более 150 наследственных ферментопатии , для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию ферментопатии , представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.

Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует большая группа ферментопатий , получивших название болезней накопления , или тезаурисмозов, при которых вещества - предшественники реакции депонируются в клетках (например, гликоген при гликогенозах , гликопротеины, гликолипиды при ряде лизосомных болезней, мукополисахариды при мукополисахаридозах ). Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате ферментопатии , приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников , гипотиреоз , гипопаратиреоз и др.). Соединения, накапливающиеся до метаболического блока, нередко становятся токсичными в результате их прео бразования в обходных биохимических реакциях. При недостаточности фенилаланин-гидроксилазы в крови и тканях скапливается не только фенилаланин, но и продукт его переаминирования - фенилпировиноградная кислота, токсически воздействующая на мозг ребенка при фенилпировиноградной олигофрении (см. Фенилкетонурия ). Ферментопатии синтеза мочевины ведут к накоплению аммиака в крови и тканях, что сопровождается токсическим поражением ц.н.с.

Ферментопатии могут быть связаны с патологическими изменениями клеточных рецепторов. Так, наследственная недостаточность мембранных рецепторов липопротеинов низкой плотности приводит к нарушению регулирования активности ферментов синтеза холестерина и гиперхолестеринемии (см. Дислипопротеинемии ). Некоторые ферментопатии проявляются нарушениями активного мембранного транспорта (например, транспорта аминокислот и цистина при цистинурии , глюкозы при гликогеновой болезни, глюкуроновой кислоты при врожденной гипербилирубинемии).

По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные ферментопатии разделяют на следующие типы: I. ферментопатии обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм, гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз); II. обмена углеводов (галактоземия , гликогенозы, лактат-ацидоз , непереносимость фруктозы); III. обмена липвдов (липидозы ) - плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы); IV обмена пуринов и пиримидинов (подагра , синдром Леша - Найхана, оротовая ацидурия); V. биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм); VI. порфиринового (порфирии ) и билирубинового) обмена (см. Гепатозы ); VII. соединительной ткани (Марфана синдром , Элерса - Данлоса синдром )", VIII. обмена металлов - гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия); IX. ферментопатии эритрона - гемолитические анемии , недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы); X. ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов - иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз; XI. ферментопатии транспортных систем почек (тубулопатии ) - почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони - Дебре - Фанкони, фосфат-диабет (см. Рахитоподобные болезни ), XII. ферментопатии желудочно-кишечного тракта - мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.

По клиническим проявлениям наследственные ферментопатии могут быть подразделены на нейромышечные (миопатии), эндокринные, печеночные, ферментопатии обмена соединительной ткани, кишечные, эритроцитарные и лейкоцитарные, Ф. репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний), лизосомные ферментопатии .

Распознавание ферментопатии по клиническим признакам весьма затруднительно, один и тот же симптомокомплекс может быть вызван различными ферментопатиям (например, гемолитическая анемия, молочнокислый ацидоз , гипогликемия, олигофрения , рахитоподобные болезни). С другой стороны, дефициты в системе одного фермента могут вести к различным клиническим проявлениям. Так, дефицит фосфофруктокиназы является причиной одного из типов гликогеновой болезни, но также и липоматоза. Существуют наследственные болезни, связанные с дефектами многих ферментов (муколипидоз II, так называемая I-клеточная болезнь - I-cell disease). Несмотря на значительное многообразие клин. проявлений наследственных ферментопатии , можно выделить такие общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболической болезни у ребенка для целенаправленного биохимического обследования. К таким признакам относятся: задержка умственного развития, атетозы и атаксия, судорожный синдром, повторные коматозные состояния и синдром Рейе, рецидивы кетоацидоза, специфический запах мочи или тела (потных ног, кошачьей мочи, мышиный запах, запах солода или кленового сиропа), миопатии, аномалии скелета, необъяснимые лейко- и тромбоцитопении, иммунодефицит, изменения волос и кожи, катаракта, увеличение размеров печени и селезенки, синдром мальабсорбции, необъяснимые случаи смерти сибсов.

Многие ферментопатии проявляются уже в периоде новорожденности, но нередко трактуются врачами как последствия пре- и постнатальной гипоксии, внутричерепной родовой травмы (см. Родовая травма новорожденных), фетального респираторного дистресса. Отличительной особенностью наследственных ферментопатий у новорожденных служит наличие бессимптомного периода (2-3 сут. после рождения). Состояние ухудшается внезапно с проявлениями энцефалопатии (нейродистресс-синдрома). Различные аномалии обмена, обусловленные многими ферментопатиям , редко имеют специфические черты, но по клиническим проявлениям могут быть объединены в энцефалопатии токсического и гипоэнергетического типов.

Энцефалопатии токсического типа (табл. 1 ) связаны с накоплением токсических продуктов до ферментативного блока в метаболической цепи. Ими могут быть органические кислоты (кетокислоты с разветвленной углеродной цепью, метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая кислоты), аммиак, галактозо-1-фосфат и галактитол и др. Общие проявления патологии: отказ от груди, рвота, летаргия и кома, судороги, остановка дыхания и печеночная недостаточность, гипертония и клонус мышц, дегидратация, ацидоз, кетоз, гипераммониемия.

Таблица 1

Наиболее частые ферментопатии , обусловливающие развитие метаболической энцефалопатии (нейродистресс-синдрома) в периоде новорожденности

Биохимические проявления	Отсутствующий фермент
Ферментопатии токсического типа (с кетозом и кетоацидозом)
1. Органические ацидемии
Лейциноз (болезнь с запахом мочи кленового сиропа)	Декарбоксилаза кетокислот с разветвленной углеродной цепью
Метилмалоновая ацидемия	Метил-малонил-КоА-мутаза
Пропионовая ацидемия	Пропионил-КоА-карбоксилаза
Изовалериановая ацидурия	Изовалерил-КоА-дегидрогеназа
2. Гипераммониемия
Цитруллинемия
Аргининянтарная ацидурия	Лиаза аргининянтарной кислоты
Гипераргининемия	Аргиназа
Гиперлизинемия	Лизин-НАД-оксидоредуктаза
3. Галактоземия	Галактозо-1-фосфатуридил-трансфераза
Ферментопатии гипоэнергетического типа
Лактат-ацидоз	Пируваткарбоксилаза, пируватдетдрогеназа, ферменты дыхательной цепи
Недостаточность сульфитоксидазы	Сульфитоксидаза
Пероксисомная патология (синдром Целльвегера, адренолейкодистрофия)	Дигидрооксиацетон-фосфат-ацилтрансфераза, оксидазы жирных кислот с длинной углеродной цепью
Дефицит карнитина	Ферменты транспорта карнитина, пальмитоил-карнитин-трансфераза
Патология дыхательной цепи	Ферменты митохондриальных комплексов
Ферментопатии , проявляющиеся гипогликемией
Гликогеновая болезнь, тип I	Глюкозо-6-фосфатаза
Гликогеновая болезнь, тип III	Амило-1,6-гликозидаза
Непереносимость фруктозы	Фруктозо-1,6-бифосфатальдолаза
Галактоземия	УДФ-галактозотрансфераза
Тирозинемия	Формил-ацето-ацетаза

Энцефалопатии гипоэнергетического типа обусловлены либо истощением запасов энергетических субстратов, либо невозможностью их использования организмом вследствие ферментативного блока. Это наблюдается при ферментопатии глюконеогенеза, гликолиза, окисления жирных кислот, недостаточности митохондриальных дегидрогеназ, когда развивается такая же клиническая симптоматики, как и при токсических энцефалопатиях (рвота, сонливость, кома), но с выраженной мышечной гипотонией, гипорефлексией, кардиомиопатией, сосудистой недостаточностью и коллапсом, внезапной смертью.

Как правило, ферментопатии наследуются по аутосомно-рецессивному типу (за исключением отдельных форм подагры, синдрома Леша - Найхана, гемолитичсской анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогсназы, мукополисахаридоза типа Гунтера, наследуемых в сцеплении с полом). Это не позволяет получить необходимых сведений из анализа родословных больных по двум причинам: родители и их родственники, как правило, не имеют признаков болезни; ограниченное число детей в современных семьях не позволяет выявить случаев аналогичных заболеваний у сибсов. Более надежная доклиническая диагностика осуществляется с помощью скрининг-тестов, что позволяет осуществлять меры превентивной терапии (диета, витамины) до развития тяжелых проявлений при таких заболеваниях, как фенилкетонурия, лейциноз, гистидинемия, тирозиноз, галактоземия, адреногенитальный синдром.

Разработаны методы дородовой диагностики наследственных ферментопатий (антенатальная диагностика), которая основана на определении активности ферментов в клетках хориона или амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе на 16-й неделе беременности. Для диагностики используются также геноспецифические зонды (клонированные молекулы ДНК или синтезированные последовательности нуклеотидов, соответствующие структуре гена) или непрямые методы, если структура гена соответствующего фермента не установлена, - исследования полиморфизма длин рестриктов (фрагментов) ДНК, предположительно включающих этот ген, или пограничных с ним участков (фланкирующие последовательности). Прямые методы генно-инженерной диагностики уже разработаны для таких ферментопатий, как септический гранулематоз, синдром Леша - Найхана, недостаточность орнитин-транскарбамилазы, сцепленный с полом ихтиоз, семейная гиперхолестеринемия. Непрямые методы используются для диагностики фенилкетонурии, адренолейкодистрофии, адреногенитального синдрома. Методы генно-инженерной диагностики ферментопатии охватывают все более широкий перечень заболеваний и в ближайшем будущем займут ведущее место, хотя и не исключают необходимость исследования активности ферментов биохимическими приемами.

Ведущее значение в лечении наследственных ферментопатий имеет диетотерапия, в основу которой положен принцип исключения из питания предшественников токсических продуктов, образующихся в результате метаболического блока. Предложено множество продуктов лечебного питания, назначаемых сразу же после выявления ферментопатии , включая переход на безмолочное питание. Диетотерапия позволяет сохранить нормальный фенотип, т.е. обеспечить удовлетворительное нервно-психическое и физическое развитие ребенка. При ферментопатии эндокринной системы удается добиться моделирования нормативного фенотипа путем назначения соответствующих гормональных препаратов. Некоторые ферментопатии поддаются лечению высокими дозами витаминов (пиридоксина - при синдроме Комровера - Кнаппа, при цистатионинурии, гомоцистинурии; витамина D - при фосфат-диабете, биотина - при карбоксилазной недостаточности и др.). Терапия ферментопатии путем введения очищенных ферментов обычно безуспешна вследствие иммунологических реакций организма на чужеродные белки, вводимые парентерально. Некоторый эффект получен от парентерального введения очищенных плацентарных ферментов (церамид-тригексозидазы при болезни Фабри, глюкоцереброзидазы при болезни Гоше) при нетяжелых формах патологии.

Альтернативой служат введение здоровых клеток, пересадка костного мозга, трансплантация органов. Применение подсадок фибробластов под кожу при мукополисахаридозе II приводило к снижению экскреции мукополисахаридов, но не влияло на клинические проявления болезни: патологический фенотип был уже сформирован. Переливания эритроцитарной массы восстанавливают активность аденозиндезаминазы при тяжелом иммунодефиците, связанном с дефицитом данного фермента. Пересадка почки при болезни Фабри обеспечивает клиническое и биохимическое улучшение. Продолжаются попытки усовершенствования методов ферментотерапии. Чтобы защитить ферменты от инактивации, предложено заключать их в липосомы и в таком виде вводить больным. Липосомы, поступающие в кровоток, захватываются печенью и селезенкой, поэтому введение ферментов в липосомах обосновано при болезнях накопления. Липосомы не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому такой путь введения ферментов не эффективен при поражении мозга.

Ведутся разработки в области генной терапии ферментопатии . Нуклеотидные последовательности, соответствующие мутантному гену фермента, вводятся с помощью вектора (ретровирус) в геном культуры клеток больного (лейкоциты, фибробласты), и после этого производится их реимплантация этому больному. Предложены, в частности, методы пересадки синтезированных аденозиндсаминазы, супероксиддисмутазы.

Приобретенные ферментопатии могут быть следствием токсического воздействия ксенобиотиков и мутагенов внешней среды, они ответственны за многообразные проявления так называемые экопатологии человека. Токсическое действие на многие ферменты оказывают тяжелые металлы (свинец, ртуть и др.), широко распространенные во внешней среде. Свинец вызывает стойкое угнетение фермента аминолевулинатдегидразы, участвующей в синтезе порфобилиногена и гемма, что проявляется развитием анемии у детей городов (источник свинца - выхлопные газы автотранспорта). Соединения ртути подавляют активность ферментов дыхания тканевого , связывая SH-группировки молекул. В результате интоксикации развивается токсическая энцефалопатия («странная» болезнь Минаматы). Свободные радикалы кислорода, перекиси, озон, образующиеся при фотохимическом смоге в городах, повреждают фермент аденозиндезаминазу лимфоцитов: в результате у детей формируются признаки вторичной иммунной недостаточности. Мутагенные и генотоксические факторы, в т.ч. ионизирующее излучение в окружающей среде, вызывают соматические мутации гена гипоксантин-гаунин-фосфорибозил-трансферазы. Наследственная патология данного фермента крайне редка (синдром Леша - Найхана), тогда как приобретенная встречается часто. Однако последняя проявляется не в нервно-психических расстройствах, как при синдроме Леша - Найхана, а в повышении концентрации мочевой кислоты в крови и моче, развитии иммунодефицита, а также риском злокачественных опухолевых заболеваний. Фосфорорганические пестициды (хлорофос, метафос и др.) избирательно повреждают ацетилхолинэстеразу, что может приводить к мышечной слабости, нейровегетативной дистонии. Действие полициклических углеводородов, образующихся при сгорании твердого и жидкого топлива (бензпирены, бензантрацены и др.) реализуется через систему монооксигеназ (цитохромоксидаз) и проявляется как парциальный иммунодефицит и склонность клеток к злокачественному росту.

В последние годы стали известны нормальные вариации активности ферментов, участвующих в инактивации токсических продуктов как экзогенных, так и образующихся в процессе обмена веществ. Эти вариации наследуются в соответствии с законами Менделя и определяют существование в популяции фенотипов быстрых и медленных инактиваторов. Они установлены для таких ферментов, как арилуглеводород-гидроксилаза (скорость окисления полициклических углеводородов), параоксоназа (гидролиз фосфоорганических пестицидов), семейство цитохром Р-450-оксидаз (чувствительность организма к действию многих лекарственных препаратов), N-ацетилтрансфераза (ацетилирование некоторых ксенобиотиков), трансфераза глюкуроновой кислоты (гликозилирование эндогенных и экзогенных соединений) и ряда др. Такие генетически детерминированные варианты ферментативной активности изучают экогенетика и фармакогенетика человека.

Ферментопатии могут быть обусловлены витаминной недостаточностью , т.к. витамины выполняют функции кофакторов многих ферментов. При этом низкая активность ферментов определяется как дефицитом витаминов, так и нарушением их связывания апоферментом с белковой молекулой фермента. Ф. , как следствие гиповитаминозов, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Ферментопатии как следствие гиповитаминозов

Витамин-кофактор	Ферменты	Проявления дефицита
Никотинамид	Никотиновые дегидрогеназы (НАД- и НАДФ-дегидрогеназы)	Пеллагра, аллергические желудочно-кишечные проявления (диарея)
Фолиевая кислота	Ферменты переноса одноуглеродных фрагментов	Поражение кроветворной ткани (анемии, лейкопении), слизистой оболочки кишечника; тератогенный эффект в тканях с интенсивным синтезом ДНК
	Синтетаза голокарбоксилазы, нарушение связывания с транспортным белком	Неонатальный тип; поражение кожи, алопеция, болезнь Лейнера, анемия, возможна атаксия
Тиамин (витамин В 1)	Дегидрогеназы кетокислот (пируватдегидрогеназа, транскетолаза и др.)	Бери-бери, нервно-мышечные нарушения, потеря массы тела, ахлоргидрия, сердечная недостаточность
Рибофлавин (витамин В 2)	Флавиновые дегидрогеназы (ФАД-дегидрогеназы)	Хейлит, себорейный дерматит, глоссит, конъюнктивит
Пиридоксин (витамин В 6)	Трансаминазы и другие пиридоксальзависимые ферменты	Задержка роста, хейлит, себорейный дерматит, раздражительность или депрессия, оксалурия
Цианокобаламин (витамин В 12)	Метилмалонилмутаза, метионинсинтетаза	Гиперхромная макроцитарная анемия, ахлоргидрия, полиневриты
Витамин К	Гамма-карбоксилаза глютаминовой кислоты	Геморрагический диатез у новорожденных, кровоточивость у детей и взрослых

Ферментопатии у детей формируются также при белковом голодании, когда возникают глубокие нарушения анаболических процессов или всасывания белковых соединений (аминокислот) из кишечника у больных с хроническим расстройством пищеварения, инфекционной патологией желудочно-кишечного тракта. Причиной ферментопатии может быть дефицит биомикроэлементов. Более 180 ферментов человеческого организма представляют собой металлопротеины, т.е. имеют в составе молекулы ионы металлов. Медь входит в состав церулоплазмина (медь-оксидазы), лизилоксидазы, тирозиназы, цитохромоксидазы и др. ферментов. Цинк - важнейший элемент угольной ангидразы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, альдолазы, полимераз нуклеиновых кислот. Многие ферменты имеют в составе молекулы марганец, магний, молибден, кобальт, селен. Дефицит биомикроэлементов может быть обусловлен геохимическими особенностями среды обитания, но чаще связан с нарушениями всасывания или транспорта металлов. Это выявлено при таких ферментопатиях , как дефицит церулоплазмина (болезнь Менкеса), молибденового кофактора при недостаточности сульдент-оксида. Ферментопатии , в основе которых лежат белковое голодание, гиповитаминозы, дефицит биомикроэлементов, названы алиментарными, поэтому решающее значение в их лечении имеют методы диетической коррекции.

Наибольшую проблему представляют наследственные ферментопатии , сведения о которых представлены в табл. 3.

Таблица 3

Наследственные ферментопатии

Синдром и частота его встречаемости		Дефектный фермент		Возраст к началу заболевания		Основные клинические проявления	Лабораторная диагностика	Лечение, прогноз, профилактика

Ферментопатии синтеза мочевины
Цитруллинемия. Встречается редко (частота не установлена)		Синтетаза аргининянтарной кислоты		Период новорожденности и первые месяцы жизни		Тремор конечностей, рвота, судороги, гиперрефлексия, мышечная гипотония, коматозные состояния, задержка нервно-психического развития, остеопороз, увеличение печени. Существуют легкие формы	Выявление цитруллина и аммиака в крови и моче. Диагноз подтверждается определением активности фермента в биоптате печени или в культуре фибробластов	Ограничение белка в диете и применение смеси эссенциальных аминокислот
Аргининянтарная ацидурия. Частота 1: 60 000		Лиаза аргининянтарной кислоты		Ранние формы - период новорожденности; поздние - 1-2-й годы жизни		Ранние формы сходны с цитруллинемией. Поздние формы: неврологическая симптоматика, задержка умственного развития, ломкие волосы	Выявление повышения уровня аргининянтарной кислоты, аммиака в крови и моче. Определение фермента в биоптате печени и эритроцитах	Ограничение белка в диете и применение эссенциальных аминокислот
Гипераргининемия. Встречается редко (частота не установлена)		Аргиназа		Неврологические отклонения с первых дней жизни, полная картина - к 4-5-му годам жизни		Фебрильные судороги, гиперрефлексия, спастическая диплегия, атаксия, гепатомегалия, задержка умственного развития	Повышение содержания аргинина в крови, определение аргиназы в биоптатах печени и эритроцитах
Карбоксилазная недостаточность (множественный дефект в системе карбоксилаз)		Биотинидаза		Неонатальная и поздняя формы		Ацидоз, судороги, алопеция, кератоконъюнктивит, периоральные эрозии, задержка нервно-психического развития, сыпи, глухота, миопия, иммунная недостаточность	Низкая активность биотинидазы крови
Аномалии обмена аминокислот, содержащих серу
Гомоцистинурия. Частота 1: 36 000		Цистатионин-b -синтетаза		1-2-й год жизни		Ускорение роста скелета в длину, остеопороз, кифосколиоз, походка Чаплина, снижение темпов нервно-психического развития, эктопия хрусталика, судороги (у 10-15% больных), склонность к тромбоэмболии	Повышенная экскреция гомоцистина с мочой, повышение гомоцистина и метионина в плазме крови, снижение активности фермента в биоптате печени	Цианокобаламин, пиридоксин, фолиевая кислота
Цистатионинурия. Частота 1: 18 000		Цистатиониназа		1-2-й год жизни		Задержка нервно-психического развития	Низкая активность ферментов в биоптатах печени и лейкоцитах; цистатионин в крови и моче	Пиридоксин (эффективен у части больных)
Аномалии обмена тирозина, гистидина
Тирозиноз (тирозинемия) тип I		Фурамил-ацетоацетаза (накопление сукцинил-ацетоацетата, сукцинил-ацетона)		Период новорожденности		Гепаторенальный синдром. Общее возбуждение, сомнолентность, кровоточивость, гипогликемия, желтуха, развитие цирроза печени, рахитоподобное поражение костной системы (синдром Фанкони). Отставание в физическом и (в меньшей степени) в нервно-психическом развитии	Определение тирозина в крови и моче. Исследование активности фермента в биоптатах печени. Определение сукцинил-ацетона в крови	Диета с низким содержанием фенилаланина и тирозина смеси аминокислот
		Тирозин-аминотрансфераза		Проявляется в раннем возрасте		Задержка умственного и физического развития, изъязвления роговицы, кератоз ладоней и стоп. Вторичная порфирия	То же с определением активности соответствующих ферментов
		Оксидаза 4-гидроксинил-пировиноградной кислоты						Возможен пренатальный диагноз (определение сукцинил ацетона в амниотической жидкости) или активности ферментов
Гистидинемия. Частота 1:10 000 - 1:45 000		Гистидаза (накопление имидазолкарбоновых кислот)		1 год - 5 лет (возможен скрининг новорожденных)		Снижение интеллекта (у 50% детей); иногда гидроцефалия, изменение мышечного тонуса. Клиническая симптоматика может отсутствовать	Определение гистидина в крови и моче, активность гистидазы в роговом слое кожи, биоптате печени	Диета с ограничением гистидина
Аномалии обмена аминокислот с разветвленной углеродной цепью (лейцин, изолейцин, валин)
Лейциноз (моча с запахом кленового сиропа). Частота 1:120 000		Декарбоксилаза аминокислот		Период новорожденности		Рвота, летаргия, судороги, неврологические симптомы, гипорефлексия, нистагм, задержка психомоторного развития, специфический запах мочи. Существуют легкие формы (только задержка нервно-психического развития)	Повышение уровня лейцина, изолейцина, валина, кетокислот в крови и моче	Ограничение белка в питании. Смеси эссенциальных аминокислот. Тиамин
Изовалериановая ацидурия (синдром с запахом «потных ног»)		Дегидрогеназа изовалериановой кислоты		Период новорожденности		Рвота, ацидоз, судороги, гиперрефлексия, атаксия, лейкопения: специфический запах, исходящий от больных; умеренное отставание в нервно-психическом развитии	Повышение уровня изовалериановой кислоты (метаболит лейцина) в крови и моче	Общие принципы лечения такие же, как при лечении лейциноза
Сфинголипидозы
Липогранулематоз Фарбера		Недостаточность церамидазы (ацил-сфингозиндеацилаза)		Первые месяцы жизни		Низкий голос, стридор, отечность суставов, подкожные узелки, задержка психомоторного развития, увеличение размеров печени, лимфатических узлов, пигментные пятна на коже, субфебрилитет. При поздних формах - подкожные гранулемы	Пенистые лимфоциты и клетки в тканях, цитоплазматические включения. Повышенное содержание церамида в биоптатах кожи, лимфатических узлов, низкая активность церамидазы	Лечение, профилактика не разработаны. Многие больные погибают в первые годы жизни
БолезньНиманна - Пика. Частота не установлена Острая младенческая форма (тип А)		Недостаточность сфингомиелиназы		Первые месяцы жизни		Рвота, потеря массы тела, мышечная гипотония, гипорефлексия, нарушение нервно-психичекого и физического развития, повторные пневмонии, гепато- и спленомегалия, вишнево-красные пятна на глазном дне	Пенистые клетки в тканях (костный мозг, мононуклеары, альвеолярный эпителий). Повышенное содержание сфингомиелина в биоптатах печени, костного мозга	Эффективного лечения нет. Прогноз неблагоприятный, дети рано погибают
Хроническая висцеральная форма (тип В)				Нормальное развитие в первые годы жизни		Гепато- и спленомегалия без вовлечения ц.н.с.	Пенистые клетки в тканях (костный мозг, мононуклеары), альвеолярный эпителий. Низкая активность сфингомиелиназы в фибробластах кожи	Прогноз неблагоприятный, но летальный исход наступает в подростковом возрасте
Маннозидоз			a -Маннозилаза	Ранний возраст (1-3 года)		Вначале частые острые респираторные вирусные заболевания. отиты: задержка развития, нарушение речи. аномалии поведения; атаксия, глухота, грубые черты лица, дизостозы, помутнение хрусталика, роговицы, миопия, гепато- и спленомегалия	a -Маннозидаза лейкоцитов	Возможность пренатальной диагностики
Муколипидозы
GM-гангиозидоз Тип I (детский)			Кислая b -галактозидаза	Вскоре после рождения		Задержка физического, а позднее нервно-психического развития, судороги, гепато- и спленомегалия, мышечная гипотония, грубые черты лица, макроглоссия, кифосколиоз, затем децеребрационная ригидность, вишнево-красное пятно на глазном дне	Обнаружение вакуолей в фибробластах, «вишневой косточки» на сетчатке, выделение олигосахаридов с мочой, низкая активность фермента в лейкоцитах	Летальный исход от пневмонии в возрасте до 2 лет
Тип II (ювенильный)						Атаксия, задержка физического развития, потери координации движения, прогрессирование нервно-психических проявлений: спастическая ди- и тетраплегия, судороги, страбизм, нистагм. Слепота	То же (но «вишневая косточка» на сетчатке отсутствует)	Прогноз неблагоприятный. но летальный исход наступает позднее
Тип III (взрослый)						Прогрессирующая спастическая ди- и тетраплегия, атаксия, медленное прогрессирование интеллектуальных нарушений		Прогноз неблагоприятный

I-клеточная болезнь, болезни клеток с включениями (инклюзионно-клеточная болезнь), псевдо-Гурлер синдром, GM2-ганглиозидоз			Множественная недостаточность лизосомных гидролаз	С периода новорожденности		Задержка роста, грубые черты лица, макроглоссия, кифоз, большой живот, грыжи, тугоподвижность суставов (сходство с синдромом Гурлер), глубокое отставание в нервно-психическом развитии; систолический шум в сердце, размеры печени и селезенки не увеличены	Обнаружение клеток с вакуолями в тканях, отсутствие изменений в спектре мукополисахаридов мочи	Летальный исход от сердечно-легочной недостаточности в возрасте до 4 лет
Болезнь Тея - Сакса, GM2-ганглиозидоз, тип I; амавротическаяидиотия			N-ацетил-гексозаминидаза А	3-6 мес. жизни		Кукольное лицо, задержка физического и нервно-психического развития, судороги, вишнево-красные пятна на глазном дне, слепота, глухота. Олигосахариды в моче	Определение активности фермента в крови	Дети погибают в возрасте 2-6 лет. Возможна пренатальная диагностика
Болезнь Сандхоффа; GM2-ганглиозидоз, тип II. Встречается реже, чем болезнь Тея - Сакса			N-ацетил-гексозаминидазы А и В	Ранний возраст		Клинически сходна с болезнью Тея - Сакса		Прогноз такой же, как при болезни Тея - Сакса
Болезнь Гоше (глюкоцереброзид липидоз). Детская острая прогрессирующая форма нейропатическая			Кислая b -глюкозидаза	6-й месяц жизни		Ригидность затылочных мышц, мышечная гипертензия, страбизм, стридор, судороги, апатия, гепато- и спленомегалия, пневмонии	Пенистые клетки Гоше в лимфатических узлах, печени, селезенке, других органах; в клетках мочевого осадка. Определение b -глюкозидазы в лейкоцитах. Определение цереброзидов в фибробластах и клетках мочи	Методы лечения не разработаны. Частичная спленэктомия. Летальный исход на 1 -м году жизни
То же, ювенильная подострая форма				1-2-й годы жизни		Гепато- и спленомегалия, лихорадка, абдоминальные колики, гипертония мышц, гиперрефлексия, хореоатетоидные движения, анемия, тромбоцитопения		Прогноз неблагоприятный
То же, хроническая висцеральная форма взрослого типа				Проявляется у взрослых		Боли в костях, деформации, некрозы, переломы, увеличение размеров селезенки и печени, анемия. Коричневая пигментация кожи		Прогноз неблагоприятный
Болезнь Краббе (глобоидно-клеточная лейкодистрофия)			Галакто-цереброзид-b -галактозидаза	Первые недели и месяцы жизни, иногда в воззасте 2-5 лет		Повышение нервно-мышечной возбудимости, лихорадочные кризы, рвота, нарушение нервнопсихического развития, опистотонус, судороги, гидроцефалия, атрофия зрительных нервов, слепота, глухота, децеребрационная ригидность	Определение фермента в лейкоцитах, биоптатах печени, фибробластах; глобоидные клетки в ц.н.с. (гистиоциты с аккумулированным галактозилцерамидом)	Методы лечения не разработаны. Прогноз неблагоприятный. Возможна пренатальная диагностика (определение активности фермента в ворсинах хориона)
Метахроматическая лейкодастрофия. Частота 1:40 000			Арилсульфатаза А (галактозил-3-сульфатцерамидсульфатаза)	9 мес. - 2 года		Повышенная нервно-мышечная возбудимость, нарушение нервно-психического развития, атаксии, некоординированные движения, мышечная гипотония или спастическая параплегия ног. Серая депигментация пятна зрительного нерва; прогрессирование болезни	Определение активности изоферментов арилсульфатазы А, В, С в фибробластах, лейкоцитах; метахроматические включения в клетки биоптатов, а также в клетках мочевого осадка. Накопление галактозил-3-сульфатцерамида в тканях	Методы лечения и профилактики не разработаны
Поздняя форма						Аномалии поведения, нарушение зрения, медленная регрессия нервно-психического развития, психические отклонения, сходные с шизофренией
Болезнь Фабри (церамид-тригексозидоз, гликосфинголипидоз, диффузная ангиокератома). Частота 1: 40 000			Церамид-тригексозидаза			Поражение кожи, темно-красные телеангиэктазии, ангиокератома, боли в конечностях, аневризмы, тромбозы в сетчатке глаз, поражение почек с развитием хронической почечной недостаточности, сердечная недостаточность, иногда церебральные симптомы, головные боли, судороги, гемиплегия, афазия	Недостаточность фермента определяется в плазме крови, моче. Выявление мутации с помощью ДНК-зонда. Повышенное содержание ди- и тригексозилцерамидов в плазме крови и моче	Методы лечения отсутствуют. Разработаны методы пренатальной диагностики
Лизосомные ферментопатии (гликопротеинозы)
Сиалидоз тип I			Нейраминидаза			Миоклонус, боли в конечностях, полиневропатия, вишнево-красные пятна на глазном дне	Олигосахариды, сиаловая кислота в моче. Определение активности нейраминидазы в культуре фибробластов	Лечение не разработано. Прогноз плохой
				Новорожденные - 4-й год жизни				То же - летальный исход в возрасте 4-5 лет
Фукозидоз тип I			a -Фукозидаза печени, лейкоцитов плазмы	Грудной возраст (5-8 мес.)		Мышечная гипотония, сменяющаяся гипертонусом, задержка развития, переходящая в глубокое отставание (деменция), грубые черты лица, кифоз (не всегда), увеличение размеров печени, селезенки, частые респираторные инфекции	Вакуолизированные лимфоциты в крови. Льюис-антиген в эритроцитах. Повышение содержания натрия и хлора в поте. олигосахариды мочи	Возможно исследование альфа-фукозидазы в клетках амниотической жидкости для пренатальной диагностики
				Ранний возраст (1-2 года)		Нарушение походки, атаксия, задержка нервно-психического развития, гипотония мышц или гипертонус, телеангиэктазии на коже, увеличение печени и селезенки, кифосколиоз, повторные вирусные инфекции	То же, но содержание натрия и хлора в потовой жидкости в пределах нормы
Ферментопатия обмена соединительной ткани
Гиперлизинемия			Лизин-кето-глютаратредуктаза	2-й год жизни и старше		Задержка нервно-психического и физического развития, костные аномалии	Определение содержания лизина в плазме, фермента в биоптатах печени	Ограничение белка (лизина) в диете
Синдром Элерса - Данлоса (около 14 подтипов). Наследование аутосомно-рецессивное, аутосомно-доминантное, сцепленное с полом			Лизил-гидро-ксилаза	Вскоре после рождения		Задержка физического и нервно-психического развития, чрезмерная растяжимость суставов, кожи, грыжи, кифосколиоз, плохое заживание ран, варикозные расширения вен, пролапс митрального клапана, иногда - прогерия. Марфаноподобный синдром	Определение содержания гидроксилизина в биоптатах кожи, активность лизил-гидроксилазы в фибробластах	Аскорбиновая кислота (большие дозы)
Другие аномалии обмена, связанные с ферментопатиями
Синдром Леша- Найхана (наследование рецессивное, сцепленное с полом). Описано более 100 больных			Гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза	Первые месяцы жизни		Рвота, гипотония мышц, задержка психомоторного развития. Позднее гиперрефлексия, гипертонус мышц, опистотонус, самоповреждения, нефропатия, анемия	Повышение содержания мочевой кислоты в крови и моче. Определение активности фермента в эритроцитах, биоптатах печени	Аллопуринол, щелочные минеральные воды Разработан метод пренатальной диагностики.
Острая перемежающаяся порфирия. Частота 1:50 000			Синтетаза уропорфириногена (порфобилиноген-деаминаза)	Подростковый возраст		Приступы болей в животе, запоры, задержка мочеотделения. Судороги, психотические состояния, парестезии, артериальная гипертензия	Определение амино-левулиновой кислоты в крови, порфобилиногена в моче	Диета, обогащенная углеводами, психотропные препараты
Лейкоцитарные ферментопатии
Тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность	Аденозиндезаминаза лимфоцитов				3-6 мес. жизни	Задержка развития, лимфопения, гнойничковые заболевания кожи, гнойные отиты, септический процесс, грибковый сепсис, рахитоподобные изменения костей	Исследование общего числа лимфоцитов, их субпопуляций. Определение активности ферментов в эритроцитах	Антибиотики, переливание крови; разрабатывают методы генной терапии
	Пурин-нуклеотид-фосфорилаза лимфоцитов					Синдром иммунодефицита, Т-клеточная недостаточность. Рецидивирующие микробно-воспалительные заболевания легких, кожи, хронические вирусные инфекции
Хроническая гранулематозная болезнь. Описано наследование, сцепленное с полом. Частота не установлена	Оксидаза НАД- и НАДФ-фагоцитов				Ранний возраст	Рецидивирующие гнойные процессы и образование множественных гранулем в легких, печени и др. органах, остеомиелиты, гепато- и спленомегалия. Перикардиты; септический процесс	Выявление нейтрофильного лейкоцитоза. Исследование дыхательного «взрыва» фагоцитов, NBT-тест, фагоцитарные функции	Антибиотики. Прогноз неблагоприятный
Дефицит миелопероксидазы. Частота 1: 2000	Миелопероксидаза					Повторные микробно-воспалительные заболевания легких, грибковые инфекции	Определение фагоцитарных функций, миелопероксидазы	Прогноз более благоприятный, чем при хронической гранулематозной болезни

Библиогр.: Вельтищев Ю.Е. и др. Обмен веществ у детей, М., 1983; Врожденные и приобретенные энзимопатии, под ред. Т. Ташева, пер. с болг., М., 1980; Детские болезни, под ред. А. Ф. Тура и др., с. 564, М., 1985; Руководство по педиатрии, под ред. Р.Е. Бермака и В.К. Вогана, пер. с англ., т. 6, М., 1989.

Что такое ферментопатия?

Ферментопатии - это болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.

Наследственные ферментопатии:

Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие ферментопатии лежат в основе многих наследственных болезней. При этом может полностью отсутствовать ген, контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом). Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией.

Известно более 150 наследственных ферментопатий, для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию ферментопатии, представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.

Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате ферментопатии, приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников, гипотиреоз, гипопаратиреоз и др.). Соединения, накапливающиеся до метаболического блока, нередко становятся токсичными в результате их прео бразования в обходных биохимических реакциях. При недостаточности фенилаланин-гидроксилазы в крови и тканях скапливается не только фенилаланин, но и продукт его переаминирования - фенилпировиноградная кислота, токсически воздействующая на мозг ребенка при фенилпировиноградной олигофрении. Ферментопатии синтеза мочевины ведут к накоплению аммиака в крови и тканях, что сопровождается токсическим поражением ц.н.с.

Ферментопатии могут быть связаны с патологическими изменениями клеточных рецепторов. Так, наследственная недостаточность мембранных рецепторов липопротеинов низкой плотности приводит к нарушению регулирования активности ферментов синтеза холестерина и гиперхолестеринемии.
Некоторые ферментопатии проявляются нарушениями активного мембранного транспорта (например, транспорта аминокислот и цистина при цистинурии, глюкозы при гликогеновой болезни, глюкуроновой кислоты при врожденной гипербилирубинемии).

Виды наследственной ферментопатий:

По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные ферментопатии разделяют на следующие виды.
ферментопатии обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм, гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз);
обмена углеводов (галактоземия , гликогенозы, лактат-ацидоз, непереносимость фруктозы);
обмена липидов (липидозы) - плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы);
обмена пуринов и пиримидинов (подагра, синдром Леша - Найхана, оротовая ацидурия);
биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм);
порфиринового (порфирии) и билирубинового) обмена (см.
гепатозы);
соединительной ткани (Марфана синдром, Элерса - Данлоса синдром);
обмена металлов - гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия);
ферментопатии эритрона - гемолитические анемии, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы);
ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов - иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз;
ферментопатии транспортных систем почек (тубулопатии) - почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони - Дебре - Фанкони, фосфат-диабет;
ферментопатии желудочно-кишечного тракта - мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.

Симптомы наследственной ферментопатии:

По симптомам наследственные ферментопатии могут быть подразделены на нейромышечные (миопатии), эндокринные, печеночные, ферментопатии обмена соединительной ткани, кишечные, эритроцитарные и лейкоцитарные, ферментопатии репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний), лизосомные ферментопатии.

Распознавание ферментопатии по клиническим признакам весьма затруднительно, один и тот же симптомо комплекс может быть вызван различными ферментопатиями (например, гемолитическая анемия, молочнокислый ацидоз, гипогликемия, олигофрения, рахитоподобные болезни). С другой стороны, дефициты в системе одного фермента могут вести к различным клиническим проявлениям. Так, дефицит фосфофруктокиназы является причиной одного из типов гликогеновой болезни, но также и липоматоза. Существуют наследственные болезни, связанные с дефектами многих ферментов (муколипидоз II, так называемая I-клеточная болезнь - I-cell disease).

Несмотря на значительное многообразие симптомов наследственных ферментопатий, можно выделить такие общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболической болезни у ребенка для целенаправленного биохимического обследования. К таким признакам относятся: задержка умственного развития, атетозы и атаксия, судорожный синдром, повторные коматозные состояния и синдром Рейе, рецидивы кетоацидоза, специфический запах мочи или тела (потных ног, кошачьей мочи, мышиный запах, запах солода или кленового сиропа), миопатии, аномалии скелета, необъяснимые лейко- и тромбоцитопении, иммунодефицит, изменения волос и кожи, катаракта, увеличение размеров печени и селезенки, синдром мальабсорбции, необъяснимые случаи смерти сибсов.

Ферментопатии у детей:

Многие ферментопатии проявляются уже в периоде новорожденности, но нередко трактуются врачами как последствия пре- и постнатальной гипоксии, внутричерепной родовой травмы (см. Родовая травма новорожденных), фетального респираторного дистресса. Отличительной особенностью наследственных ферментопатий у новорожденных детей служит наличие бессимптомного периода (2-3 сут. после рождения). Состояние ухудшается внезапно с проявлениями энцефалопатии (нейродистресс-синдрома). Различные аномалии обмена, обусловленные многими ферментопатиями, редко имеют специфические черты, но по клиническим проявлениям могут быть объединены в энцефалопатии токсического и гипоэнергетического типов.

Энцефалопатии токсического типа связаны с накоплением токсических продуктов до ферментативного блока в метаболической цепи. Ими могут быть органические кислоты (кетокислоты с разветвленной углеродной цепью, метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая кислоты), аммиак, галактозо-1-фосфат и галактитол и др.

Симптомы ферментопатии у детей: отказ от груди, рвота, летаргия и кома, судороги, остановка дыхания и печеночная недостаточность, гипертония и клонус мышц, дегидратация, ацидоз, кетоз, гипераммониемия.

Как правило, ферментопатия наследуются по аутосомно-рецессивному типу (за исключением отдельных форм подагры, синдрома Леша - Найхана, гемолитичсской анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогсназы, мукополисахаридоза типа Гунтера, наследуемых в сцеплении с полом). Это не позволяет получить необходимых сведений из анализа родословных больных по двум причинам: родители и их родственники, как правило, не имеют признаков болезни; ограниченное число детей в современных семьях не позволяет выявить случаев аналогичных заболеваний у сибсов.

Диагностика наследственной ферментопатии:

Более надежная доклиническая диагностика осуществляется с помощью скрининг-тестов, что позволяет осуществлять меры превентивной терапии (диета, витамины) до развития тяжелых проявлений при таких заболеваниях, как фенилкетонурия, лейциноз, гистидинемия, тирозиноз, галактоземия, адреногенитальный синдром.

Прямые методы генно-инженерной диагностики уже разработаны для таких ферментопатий, как септический гранулематоз, синдром Леша - Найхана, недостаточность орнитин-транскарбамилазы, сцепленный с полом ихтиоз, семейная гиперхолестеринемия. Непрямые методы используются для диагностики фенилкетонурии, адренолейкодистрофии, адреногенитального синдрома. Методы генно-инженерной диагностики ферментопатий охватывают все более широкий перечень заболеваний и в ближайшем будущем займут ведущее место, хотя и не исключают необходимость исследования активности ферментов биохимическими приемами.

Лечение наследственной ферментопатии:

При ферментопатии эндокринной системы удается добиться моделирования нормативного фенотипа путем назначения соответствующих гормональных препаратов. Некоторые Ф. поддаются лечению высокими дозами витаминов (пиридоксина - при синдроме Комровера - Кнаппа, при цистатионинурии, гомоцистинурии; витамина D - при фосфат-диабете, биотина - при карбоксилазной недостаточности и др.). Терапия ферментопатии путем введения очищенных ферментов обычно безуспешна вследствие иммунологических реакций организма на чужеродные белки, вводимые парентерально. Некоторый эффект получен от парентерального введения очищенных плацентарных ферментов (церамид-тригексозидазы при болезни Фабри, глюкоцереброзидазы при болезни Гоше) при нетяжелых формах патологии.

Ведутся разработки в области генной терапии ферментопатии. Нуклеотидные последовательности, соответствующие мутантному гену фермента, вводятся с помощью вектора (ретровирус) в геном культуры клеток больного (лейкоциты, фибробласты), и после этого производится их реимплантация этому больному. Предложены, в частности, методы пересадки синтезированных аденозиндсаминазы, супероксиддисмутазы.

Приобретенные ферментопатии:

Приобретенные ферментопатии могут быть следствием токсического воздействия ксенобиотиков и мутагенов внешней среды, они ответственны за многообразные проявления так называемые экопатологии человека. Токсическое действие на многие ферменты оказывают тяжелые металлы (свинец, ртуть и др.), широко распространенные во внешней среде. Свинец вызывает стойкое угнетение фермента аминолевулинатдегидразы, участвующей в синтезе порфобилиногена и гемма, что проявляется развитием анемии у детей городов (источник свинца - выхлопные газы автотранспорта). Соединения ртути подавляют активность ферментов дыхания тканевого, связывая SH-группировки молекул. В результате интоксикации развивается токсическая энцефалопатия («странная» болезнь Минаматы). Свободные радикалы кислорода, перекиси, озон, образующиеся при фотохимическом смоге в городах, повреждают фермент аденозиндезаминазу лимфоцитов: в результате у детей формируются признаки вторичной иммунной недостаточности.

Мутагенные и генотоксические факторы, в т.ч. ионизирующее излучение в окружающей среде, вызывают соматические мутации гена гипоксантин-гаунин-фосфорибозил-трансферазы. Наследственная патология данного фермента крайне редка (синдром Леша - Найхана), тогда как приобретенная встречается часто. Однако последняя проявляется не в нервно-психических расстройствах, как при синдроме Леша - Найхана, а в повышении концентрации мочевой кислоты в крови и моче, развитии иммунодефицита, а также риском злокачественных опухолевых заболеваний. Фосфорорганические пестициды (хлорофос, метафос и др.) избирательно повреждают ацетилхолинэстеразу, что может приводить к мышечной слабости, нейровегетативной дистонии. Действие полициклических углеводородов, образующихся при сгорании твердого и жидкого топлива (бензпирены, бензантрацены и др.) реализуется через систему монооксигеназ (цитохромоксидаз) и проявляется как парциальный иммунодефицит и склонность клеток к злокачественному росту.

Ферментопатии у детей формируются также при белковом голодании, когда возникают глубокие нарушения анаболических процессов или всасывания белковых соединений (аминокислот) из кишечника у больных с хроническим расстройством пищеварения, инфекционной патологией желудочно-кишечного тракта. Причиной ферментопатии может быть дефицит биомикроэлементов. Более 180 ферментов человеческого организма представляют собой металлопротеины, т.е. имеют в составе молекулы ионы металлов. Медь входит в состав церулоплазмина (медь-оксидазы), лизилоксидазы, тирозиназы, цитохромоксидазы и др. ферментов. Цинк - важнейший элемент угольной ангидразы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, альдолазы, полимераз нуклеиновых кислот.

Многие ферменты имеют в составе молекулы марганец, магний, молибден, кобальт, селен. Дефицит биомикроэлементов может быть обусловлен геохимическими особенностями среды обитания, но чаще связан с нарушениями всасывания или транспорта металлов. Это выявлено при таких ферментопатий как дефицит церулоплазмина (болезнь Менкеса), молибденового кофактора при недостаточности сульдент-оксида. Ферментопатии, в основе которых лежат белковое голодание, гиповитаминозы, дефицит биомикроэлементов, названы алиментарными, поэтому решающее значение в их лечении имеют методы диетической коррекции.

Липидный обмен - это метаболизм липидов, он представляет собой сложный физиологический и биохимический процесс, который происходит в клетках живых организмов. Нейтральные липиды, такие как холестерин и триглицериды (ТГ), нерастворимы в плазме. В результате циркулирующие в крови липиды привязаны к протеинам, транспортирующим их в различные ткани для энергетической утилизации, отложения в виде жировой ткани, продукции стероидных гормонов и формирования желчных кислот.

Липопротеин состоит из липида (этерифицированной или неэтерифицированной формы холестерина, триглицеридов и фосфолипидов) и белка. Протеиновые компоненты липопротеина известны, как аполипопротеины и апопротеины.

Особенности жирового обмена

Липидный обмен разделяется на два основных метаболических пути: эндогенный и экзогенный. Это подразделение основано на происхождении рассматриваемых липидов. Если источником происхождения липидов является пища, то речь идет об экзогенном метаболическом пути, а если печень - об эндогенном.

Выделяют различные классы липидов, каждый из которых характеризуется отдельной функцией. Различают хиломикроны (ХМ), (ЛПОНП), липопротеины средней плотности (ЛПСП), и плотности (ЛПВП). Метаболизм отдельных классов липопротеинов не является независимым, все они тесно взаимосвязаны. Понимание липидного обмена важно для адекватного восприятия вопросов патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и механизмов действия лекарств.

Холестерин и триглицериды необходимы периферическим тканям для разнообразных аспектов гомеостаза, включая поддержания клеточных мембран, синтез стероидных гормонов и желчных кислот, а также утилизацию энергии. Учитывая то, что липиды не могут растворяться в плазме, их переносчиками являются различные липопротеины, циркулирующие в кровеносной системе.

Базовая структура липопротеина обычно включает ядро, состоящее из этерифицированного холестерина и триглицерида, окруженных двойным слоем фосфолипидов, а также не этерифицированным холестерином и различными протеинами, называющимися аполипопротеинами. Эти липопротеины отличаются по своим размерам, плотности и составу липидов, аполипопротеинов и другим признакам. Показательно, что липопротеины обладают различными функциональными качествами (таблица 1).

Таблица 1. Показатели липидного обмена и физические характеристики липопротеидов в плазме.

Липопротеин	Содержание липидов	Аполипопротеины	Плотность (г/мл)	Диаметр
Хиломикрон (ХМ)	ТГ	A-l, A-ll, A-IV, B48, C-l, C-ll, C-IIL E	<0,95	800-5000
Остаточный хиломикрон	ТГ, холестериновый эфир	B48,E	<1,006	>500
ЛПОНП	ТГ	B100, C-l, C-ll, C-IIL E	< 1,006	300-800
ЛПСП	Холестериновый эфир, ТГ	B100, C-l, C-ll, C-l II, E	1,006-1,019	250-350
ЛПНП	Холестериновый эфир, ТГ	B100	1,019-1,063	180-280
ЛПВП	Холестериновый эфир, ТГ	A-l, A-ll, A-IV, C-l, C-ll, C-lll, D	1,063-1,21	50-120

Основные классы липопротеинов, упорядоченные по убыванию размера частиц:

ЛПОНП,
ЛПСП,
ЛПНП,
ЛПВП.

Пищевые липиды поступают в кровеносную систему, прикрепившись аполипопротеину (apo) B48, содержащему хиломикроны, синтезируемые в кишечнике. Печень синтезирует ЛПОНП1 и ЛПОНП2 вокруг apoB100, привлекая липиды, присутствующие в кровеносной системе (свободные жирные кислоты) или в пище (остаточный хиломикрон). Затем ЛПОНП1 и ЛПОНП2 делипидизируются липопротеинлипазой, высвобождающей жирные кислоты для потребления скелетными мышцами и жировой тканью. ЛПОНП1, высвобождая липиды, превращается в ЛПОНП2, ЛПОНП2 далее трансформируется в ЛПСП. Остаточный хиломикрон, ЛПСП и ЛПНП могут захватываться печенью посредством рецептора.

Липопротеины высокой плотности формируется в межклеточном пространстве, где apoAI контактирует с фосфолипидами, свободным холестерином и формирует дисковидную частицу ЛПВП. Далее эта частица взаимодействуют с лецитином, и образуются эфиры холестерина, формирующие ядро ЛПВП. В конечном итоге холестерин потребляется печенью, а кишечник и печень секретируют apoAI.

Метаболические пути липидов и липопротеинов тесно взаимосвязаны. Несмотря на то, что существуют ряд эффективных лекарств, снижающих липиды в организме, их механизм действия по-прежнему остаются мало изученным. Требуется дальнейшее уточнение молекулярных механизмов действия этих препаратов для улучшения качества лечения дислипидемии.

Влияние лекарств на липидный обмен

Статины увеличивают скорость выведения ЛПОНП, ЛПСП и ЛПНП, а также уменьшают интенсивность синтеза ЛПОНП. В конечном итоге это улучшает липопротеиновый профиль.
Фибраты ускоряют выведение частиц apoB и интенсифицируют продукцию apoAI.
Никотиновая кислота снижает ЛПНП и ТГ, а также повышает содержание ЛПВП.
Снижение веса тела способствуют уменьшению секреции ЛПОНП, что улучшает липопротеиновый метаболизм.
Регулирование липидного обмена оптимизируется за счет омега-3 жирных кислот.

Генетические нарушения

Науке известен целый набор наследственных дислипидемических заболеваний, при которых основным дефектом является регуляция липидного обмена. Наследственная природа этих заболеваний в ряде случаев подтверждается генетическими исследованиями. Эти заболевания зачастую идентифицируются посредством раннего липидного скрининга.

Краткий перечень генетических форм дислипидемии.

Гиперхолестеринемия: семейная гиперхолестеринемия, наследственный дефективный apoB100, полигенная гиперхолестеринемия.
Гипертриглицеридемия: семейная гипертриглицеридемия, семейная гиперхиломикронемия, недостаток липопротеинлипазы.
Сбои в метаболизме ЛПВП: семейная гипоальфалипопротеинемия, недостаток LCAT, точечные мутации apoA-l, недостаток ABCA1.
Комбинированные формы гиперлипидемии: семейная комбинированная гиперлипидемия, гиперапобеталипопротеинемия, семейная дисбеталипопротеинемия.

Гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия является монозиготным, аутосомным, доминантным заболеванием, включающим cбойную экспрессию и функциональную активность рецептора ЛПНП. Гетерозиготная экспрессия этого заболевания среди населения отмечается в одном случае из пятисот. Различные фенотипы были идентифицированы на основании дефектов в синтезе, транспортировке и связывании рецептора. Этот тип семейной гиперхолестеринемии ассоциируется со значительным поднятием ЛПНП, присутствием ксантом и преждевременным развитием диффузного атеросклероза.

Клинические проявления более выражены у пациентов с гомозиготными мутациями. Диагностика нарушений липидного обмена зачастую делается на основании выраженной гиперхолестеринемии при нормальных ТГ и присутствии сухожильных ксантом, а также при наличии в семейном анамнезе ранних ССЗ. Для подтверждения диагноза используются генетические методы. В ходе лечения используются высокие дозы статинов в дополнение к препаратам. В некоторых случаях требуется аферез ЛПНП. Дополнительные сведения, полученные в ходе последних исследований, подтверждают необходимость использования интенсивной терапии применительно к детям и подросткам, находящихся в зоне повышенного риска. Дополнительные терапевтические возможности для сложных случаев включают трансплантацию печени и генную заместительную терапию.

Наследственный дефективный apoB100

Наследственный дефект гена apoB100 являются аутосомным заболеванием, приводящим к липидным аномалиям, напоминающим таковые при семейной гиперхолестеринемии. Клиническая выраженность и подход в лечении этого заболевания сходны с таковыми для гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Полигенная холестеринемия характеризуется умеренно выраженным повышением ЛПНП, нормальным ТГ, ранним атеросклерозом и отсутствием ксантом. Дефекты, включающие увеличенный синтез apoB и уменьшенную экспрессию рецептора, могут привести к поднятию ЛПНП.

Гипертриглицеридемия

Семейная гипертриглицеридемия является аутосомным заболеванием доминантного характера, характеризующимся повышенным триглицеридов в сочетании с инсулинорезистентностью и сбоем в регуляции кровяного давления и уровня мочевой кислоты. Мутации в гене липопротеинлипазы, лежащие в основе этого заболевания, отвечают за степень подъема уровня триглицеридов.

Семейная гиперхиломикронемия представляет экстенсивную форму мутации липопротеинлипазы, приводящую к более сложной форме гипертриглицеридемии. Недостаток липопротеинлипазы ассоциируется с гипертриглицеридемией и ранним атеросклерозом. При этом заболевании требуется сокращение потребления жиров и применение медикаментозной терапии в целях снижения ТГ. Также необходимо прекращение употребления алкоголя, борьба с ожирение и интенсивное лечение диабета.

Сбои в метаболизме липопротеинов высокой плотности

Семейная гипоальфалипопротеинемия является малораспространенным аутосомным заболеванием, включающим мутации в гене apoA-I и приводящим к уменьшению липопротеинов высокой плотности и раннему атеросклерозу. Дефицит лецитин-холестерин-ацилтрансферазы характеризуется сбойной этерификацией холестерина на поверхности частиц ЛПВП. В результате наблюдается низкий уровень ЛПВП. В ряде случаев были описаны различные генетические мутации apoA-I, включающие замену одной аминокислоты.

Анальфалипопротеинемия характеризуется накоплением клеточных липидов и присутствием пенистых клеток в периферических тканях, а также гепатоспленомегалией, периферической нейропатией, низким уровнем ЛПВП и ранним атеросклерозом. Причиной этого заболевания являются мутации в гене ABCA1, приводящие к клеточному накоплению холестерина. Усиленный почечный клиренс apoA-I способствуют снижению липопротеинов высокой плотности.

Комбинированные формы гиперлипидемии

Частота присутствия семейной комбинированной гиперлипидемии может достигать 2% среди населения. Она характеризуется повышенным уровнем apoB, ЛПНП и триглицеридов. Это заболевание вызывается избыточным синтезом apoB100 в печени. Выраженность заболевания у конкретного индивидуума определяется относительным недостатком активности липопротеинлипазы. Гиперапобеталипопротеинемия является разновидностью семейной гиперлипидемии. Для лечения этого заболевания обычно применяются статины в комбинации с другими препаратами, включая ниацин, секвестранты желчных кислот, эзетимиб и фибраты.

Семейная дисбеталипопротеинемия является аутосомным рецессивным заболеванием, характеризующимся присутствием двух аллелей apoE2, а также повышенным ЛПНП, наличием ксантом и ранним развитием ССЗ. Сбой в выведении ЛПОНП и остаточных хиломикронов приводит к образованию частиц ЛПОНП (бета-ЛПОНП). Так как это заболевание опасно развитием ССЗ и острого панкреатита, требуется интенсивная терапия для снижения триглицеридов.

Нарушения липидного обмена - общие характеристики

Наследственные заболевания липопротеинового гомеостаза приводят к гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и низкому уровню ЛПВП.
В большинстве этих случаев отмечается повышенный риск ранних ССЗ.
Диагностика нарушений обмена включает ранний скрининг при помощи липидограмм, являющихся адекватной мерой для раннего выявления проблем и начала терапии.
Для близких родственников больных рекомендуется проведение скрининга при помощи липидограмм, начиная с раннего детства.

Второстепенные причины, способствующие нарушению липидного обмена

Небольшое количество случаев аномального уровня ЛПНП, ТГ и ЛПВП вызвано сопутствующими медицинскими проблемами и препаратами. Лечение этих причин обычно приводит к нормализации липидного обмена. Соответственно для больных дислипидемией требуется проведение обследования на наличие второстепенных причин нарушения липидного обмена.

Оценка второстепенных причин нарушений липидного обмена должна производиться при первичном обследовании. Анализ исходного состояния больных дислипидемией должен включать оценку состояния щитовидной железы, а также ферментов печени, сахара в крови и показателей биохимии мочи.

Нарушения липидного обмена при сахарном диабете

Диабет сопровождается гипертриглицеридемией, низким ЛПВП и наличием мелких и плотных частиц ЛПНП. При этом отмечается инсулинорезистентность, ожирение, повышенный уровень глюкозы и свободных жирных кислот и сниженная активность липопротеинлипазы. Интенсивный гликемический контроль и снижение центрального типа ожирения могут положительно сказываться на общем уровне липидов, особенно при наличии гипертриглицеридемии.

Нарушение гомеостаза глюкозы, наблюдаемое при диабете, сопровождаются повышенным давлением и дислипидемией, что приводит к атеросклеротическим явлениям в организме. Ишемические заболевания сердца являются наиболее важным фактором смертности у пациентов с сахарным диабетом. Частота этого заболевания в 3–4 раза выше у пациентов с инсулиннезависимым диабетом, чем в норме. Медикаментозная терапия по снижению ЛПНП, особенно при помощи статинов, эффективна в уменьшении тяжести ССЗ у диабетиков.

Непроходимость желчных путей

Хронический холелитиаз и первичный билиарный цирроз взаимосвязаны с гиперхолестеринемией посредством развития ксантом и повышенной вязкости крови. Лечение непроходимости желчных путей может способствовать нормализации липидного обмена. Несмотря на то, что при непроходимости желчных путей обычно можно использовать стандартные медикаментозные средства для снижения липидов, статины обычно противопоказаны для пациентов с хроническими заболеваниями печени или холелитиазом. Плазмофорез также можно использовать для лечения симптоматических ксантом и повышенной вязкости.

Заболевания почек

Гипертриглицеридемия часто встречается у пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью. По большей части это связано со сниженной активностью липопротеинлипазы и печеночной липазы. Аномальные уровни триглицеридов обычно отмечаются у лиц, проходящих лечение от перитонеального диализа.

Было выдвинуто предположение, что сниженная скорость вывода из организма потенциальных ингибиторов липазы играет ключевую роль в развитии этого процесса. Также при этом отмечается повышенный уровень липопротеина (a) и низкий уровень ЛПВП, что приводить к ускоренному развитию ССЗ. К второстепенным причинам, способствующим развитию гипертриглицеридемии относятся:

Сахарный диабет
Хроническая почечная недостаточность
Ожирение
Нефротический синдром
Синдром Кушинга
Липодистрофия
Табакокурение
Избыточное употребление углеводов

Была сделана попытка при помощи клинических испытаний выяснить воздействие гиполипидемической терапии на пациентов с конечными стадиями почечной недостаточности. Эти исследования показали, что аторвастатин не способствовал снижению комбинированной конечной точки ССЗ, инфарктов миокарда и инсульта. Также было отмечено, что розувастатин не снижал встречаемость ССЗ у пациентов, находящихся на регулярном гемодиализе.

Нефротический синдром взаимосвязан с повышением ТГ и липопротеин (а), что вызвано усиленным синтезом apoB печенью. Лечение нефротического синдрома основано на устранении исходных проблем, а также на нормализации уровня липидов. Использование стандартной гиполипидемической терапии может быть эффективным, однако требуется постоянный мониторинг возможного развития побочных эффектов.

Заболевания щитовидной железы

Гипотиреоз сопровождается повышенным уровнем ЛПНП и триглицеридов, а степень их отклонения от нормы зависит от масштаба проблем с щитовидной железой. Причиной этого является снижение экспрессии и активности рецептора ЛПНП, а также уменьшение активности липопротеинлипазы. Гипертиреоз обычно проявляется низким ЛПНП и ТГ.

Ожирение

Центральное ожирение сопровождается повышенным уровнем ЛПОНП и триглицеридов, а также низким ЛПВП. Снижение массы тела, а также корректировка рациона приводят к положительному воздействию на уровень триглицеридов и ЛПВП.

Лекарственные препараты

Многие сопутствующие лекарственные препараты вызывают развитие дислипидемии. По этой причине начальная оценка пациентов с аномалиями в липидном обмене должна сопровождаться внимательным анализом принимаемых препаратов.
Таблица 2. Препараты, оказывающие влияние на уровень липидов.

Препарат	Повышение ЛПНП	Повышение триглицеридов	Снижение ЛПВП
Тиазидные диуретики	+
Циклоспорин	+
Амиодарон	+
Росиглитазон	+
Секвестранты желчных кислот		+
Ингибиторы протеиназы		+
Ретиноиды		+
Глюкокортикоиды		+
Анаболические стероиды		+
Сиролимус		+
Бета-блокаторы		+	+
Прогестины			+
Андрогены			+

Тиазидные диуретики и бета-блокаторы при приеме часто вызывают гипертриглицеридемию и пониженный ЛПВП. Экзогенный эстроген и прогестерон, входящие в состав компонентов заместительной гормональной терапии и оральных контрацептивов, вызывают гипертриглицеридемию и снижение ЛПВП. Антиретровирусные препараты для ВИЧ-пациентов сопровождаются гипертриглицеридемией, повышением ЛПНП, инсулинорезистентностью и липодистрофией. Анаболические стероиды, кортикостероиды, циклоспорин, тамоксифен и ретиноиды при употреблении также приводят к аномалиям липидного обмена.

Лечение нарушений липидного обмена

Корректировка липидного обмена

Хорошо исследована и обоснована роль липидов в патогенезе атеросклеротических ССЗ. Это привело к активным поискам способов снижения уровня атерогенных липидов и усиления защитных свойств ЛПВП. Последние пять десятилетий характеризовались развитием широкого спектра диетических и фармакологических подходов для корректировки липидного обмена. Ряд этих подходов способствовал снижению риска ССЗ, что привело к широкому внедрению данных препаратов на практике (таблица 3).
Таблица 3. Основные классы препаратов, используемые для лечения нарушений липидного обмена.

Фармацевтическая группа	ЛПНП	Триглицериды	ЛПВП

1. Болезни накопления (тезаурисмозы) - внутриклеточные липидозы, при которых наблюдается преимущественное поражение клеток мозга и вторично в процесс вовлекаются проводящие пути.

* Амавротические идиотии (E75.4) - группа липидозов, характеризующихся наличием в разных возрастных периодах следующих общих признаков: прогрессирующее снижение зрения; развитие деменции; спаcтические параличи; симптом “вишневой косточки” - вишнево-красное пятно на сетчатке глаза.

1. Врожденная форма Нормана-Вуда;

2. Раннедетская (инфантильная) форма Тея-Сакса (15q23-24 - HEXA);

3. Позднедетская форма Бильмовского-Янского;

4. Юношеская форма Баттена-Шпильмейера Фогта-Шегрена;

5. Поздняя форма Куфса.

* Болезнь Нимана-Пика (сфингомиелиновый липидоз) (E75.2)

(11p15.4-15.1 - SMPD1, дефект сфингомиелиназы))

Происходит накопление липида сфингомиелина и вторично миелина в клетках нервной ткани (преимущественно в головном мозге) и паренхиматозных органах (печени, селезенке).

Болезнь проявляется в 4-6 месяцев;

Гепатоспленомегалия;

Вторичная гипотрофия вследствие повторных рвот и отказа от приема пищи;

Кожа кофеино-желтой окраски;

Отставание в нервно-психическом развитии;

Глухота, слепота;

У 20-30% детей симптом “вишневой косточки”;

Снижение резистентности к инфекционным заболеваниям;

Летальный исход к 3 годам;

Наследование аутосомно-рецессивное.

* Болезнь Гоше (цереброзидоз) (E75.1)

(1q21 - GBA, дефект глюкоцереброзидазы)

Накопление липида глюкоцереброзида в ретикуло-эндотелиальной системе.

Гепатоспленомегалия;

При цитологическом исследовании - обнаружение клеток Гоше - ретикулярные клетки, гистиоциты;

Поражение нервной системы - судорожный синдром;

Изменения в крови (снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов в костном мозге - обнаруживаются клетки Гоше);

Артриты;

Наследование - аутосомно-доминантный тип.

2. Лейкодистрофии (E75.2) - группа заболеваний нервной системы, характеризующихся прогрессирующей демиелинизацией белого вещества мозга вследствие нарушения метаболизма липидов, участвующих в синтезе и обмене миелина

Клинические признаки: нарастающие пирамидные, мозжечковые, экстрапирамидные расстройства, бульбарные и псевдобульбарные симптомы; снижение зрения и слуха; эпилептические припадки; прогрессирующее слабоумие.

Заболевание чаще начинается в дошкольном возрасте, некоторые формы в первые месяцы и годы жизни.

Описаны следующие формы:

* Глобоидноклеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе)

(14q21-31 - GALC, дефект галактозилцерамидазы)

Заболевание проявляется в 4-6 месяцев, отмечается повышенная раздражительность, гиперрефлексия мышц нижних конечностей, во время крика - признаки децеребрационной ригидности. К 6-8 месяцам появляется нистагм, возможно развитие слепоты за счет атрофии зрительного нерва. Позднее развиавается мышечная гипотония, исчезают сухожильные рефлексы. Летальный исход до 2 лет.

* Метахроматическая лейкодистрофия

(22q13.31-qter - ARSA, дефицит арилсульфатазы А)

Инфантильная форма клинически проявляется в 12-16 месяцев, дети перестают ходить, сидеть - теряют приобретенные навыки, отмечается разболтанность суставов, дисфагия, нистагм.

При ювенильной форме ведущим симптомом является мозжечковая атаксия.

У взрослых заболевание может протекать с поражением базальных ганглиев.

Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

* Лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера

(Хq13-22 - PLP, липофилин-протеолипидный белок миелина)

Заболевание проявляется с 4-6 месяцев развитием признаков мозжечковой атаксии, нистагма, спастических парезов и контрактур суставов нижних конечностей. Умственное развитие не страдает. Средняя продолжительность жизни - 16-25 лет.

Тип наследования - Х-сц. рецессивный.

3. Гиперлипопротеидемии (E78.1) характеризуются ожирением, ранним развитием атеросклероза и сердечно-сосудистой патологией. Наиболее распространены гиперлипопротеидемии I, II, V типов. Частота I: 50 - 1: 1 000.

Клинические проявления:

Развивается ксантоматоз с отложением липидов в тканях и органах (в области ахиллова сухожилия, локтевых и коленных суставов, кистей рук, на ягодицах);

Абдоминальная колика, лихорадочные состояния;

Лейкоцитоз;

Гепатоспленомегалия;

Липемия, повышение уровня холестерина, липидов, триглицеридов.

Группы риска по развитию гиперлипопротеидемии:

Семьи, где:

1) Родственники с молодых лет страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями.

2) Встречается вегето-сосудистая дистония

3) Встречается кожный ксантоматоз (бугорки желто-охряного цвета, плоские, от булавочной головки до 1,5 --2 см в диаметре, сливаются).

Диагностика гиперлипопротеидемии:

1. Определение липидов (метод хроматографии);

2. Определение холестерина, триглицеридов, липопротеидов.

3. Метод ультрацентрифугирования.

4. Метод иммунохимический.

Встречаются:

· Семейная гиперхолестеринемия

Частота - I: 500. Аутосомно-доминантный тип наследования.

Храктеризуется ранним атеросклерозированием коронарных сосудов (на 3-4 году жизни), ксантомами на сухожилиях, роговице.

· Семейная гиперлипидемия

Частота - I: I00. Аутосомно-доминантный тип наследования.

Характеризуется ожирением, сердечно-сосудистой патологией.

· Синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля (Q87.8)

Характерны:, ожирение (появляется на первом году жизни и с возрастом прогрессирует), пигментная дегенерация сетчатки с исходом в ночную слепоту и полную потерю зрения, умственная отсталость, полидактилия, гипогонадизм (чаще у мальчиков). Возможно наличие патологии внутренних органов (чаще почек и сердца).

Тип наследования - аутосомно-рецессивный, но предполагается аутосомно-доминантное или мультифакториальное наследование. Частота в популяции не известна.

М. Дамянова, Ем. Симеонов, Здр. Станчев

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА ЛИПИДОВ

Липиды представляют большую группу соединений с весьма разнообразной химической структурой и с важными биологическими функциями в человеческом организме. К этой группе относятся глицериды, холестерол и его эстеры, неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) И сложные жиры - фосфолипиды (фосфоглицериды, сфингофосфолипиды) и гликолипиды (церамид, цереброзиды, ганглиозиды). Липиды имеют разносторонние пластические и энергетические функции в организме. Они являются важной составной частью клеточных мембран и скопляются в основном в нервной системе и подкожной жировой клетчатке. Липиды играют важную роль в обмене стероидов, желчных кислот, некоторых витаминов. В организме НЭЖК играют роль второго основного (после глюкозы) и легко доступного источника энергии.

В связи с плохой растворимостью, жиры, поступающие в кровь из тканей или после их резорбции из слизистой кишок, транспортируются как липопротеиновые комплексы.

Обмен липидов (расщепление в кишечнике, транспорт, внутриклеточное расщепление и синтез) находится под генетическим контролем.

Известен целый ряд наследственно обусловленных нарушений липидного обмена, которые можно включить в две основные группы - нарушения обмена плазменных и клеточных липидов.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА ПЛАЗМЕННЫХ ЛИПИДОВ

Все плазменные липиды имеют белковые носители. Свободные жирные кислоты (СЖК) связаны с альбуминами, а остальные липиды образуют комплексы с другими протеинами (аполипопротеины А, В, С и др.), которые ноет название липопротеинов (ЛП) и представляют макромолекулярные сферические образования. ЛП осуществляют транспорт липидов и в зависимости от размера и веса частичек, их липидного и белкового состава, электрофоретической подвижности и других физических, химических и иммунологических свойств могут быть причислены к четырем основным видам: альфа-ЛП (с высокой плотностью), бета-ЛП (с низкой плотностью), пребета-ЛП (с весьма низкой плотностью), хиломикроны. Обозначения в скобках показывают удельную массу среды при разделении на отдельные фракции.

Анальфалинопротеинемия (болезнь Танжер)

Заболевание описано Fredrickson (1961) в трех семьях на острове Танжер. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется клинически генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и увеличением миндалин неба, имеющих характерный желто-оранжевый цвет. В крови обнаруживаются отсутствие альфа-ЛП и умеренно выраженное уменьшение холестерола и фосфолипидов. При патогистологическом исследовании в ретикулоэндотелиальной системе наблюдается увеличенное отложение холестероловых эстеров. У гетерозиготных носителей заболевания клинических симптомов не наблюдается, несмотря на уменьшение, приблизительно на 50%, уровня альфа-ЛП в крови.

Абеталипопротеинемия

Болезнь, описанная Bassen и Kornzweig (1950), вызвана Неспособностью к синтезу беталипопротеинов и хиломикронов. Болезнь начинается в первые два года жизни ребенка задержкой физического развития и хронической диареей. Впоследствии, к пятилетнему возрасту, возникают неврологические нарушения - атаксия, интенционный тремор, атетоидные движения, нистагм. В связи со значительной мышечной гипотонией могут развиваться деформации скелета. У некоторых больных наблюдается пигментный ретинит. При лабораторном исследовании устанавливают сильно выраженное уменьшение холестерола, фосфолипидов и триглицеридов в плазме крови. При патоморфологическом исследовании в нервной системе обнаруживаются процессы демиелинизации, а в клетках слизистой кишок - образования, содержащие липиды.

Ограничение в пище жиров улучшает стеаторею, но оно не должно быть продолжительным, так как в таком случае может развиться калорийный дефицит. Наиболее хорошие результаты были получены при вносе с пищей специальных препаратов, содержащих триглицериды, для переноса которых образование хиломикронов не является необходимым.

Первичные гиперлипопротеинемии

Гиперлипопротеинемии представляют собой заболевания, наиболее важной особенностью которых является повышение ЛП в сыворотке крови. Они вызваны первичными наследственными дефектами обмена веществ или же развиваются вторично во время течения ряда, заболеваний - сахарного диабета, нефротического синдрома, гипотиреоидизма, панкреатита, дисглобулинемий. Развитию первичных и вторичных липопротеинемкй благоприятствует неправильный режим питания, употребление алкоголя и некоторых медикаментозных средств - эстрогенов, стероидных гормонов. ВОЗ (1970) разграничивает 6 типов первичных гиперлипопротеинемий. Наиболее новые исследования показывают, что гиперлипопротеинемии имеют тесную связь с атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Tun I гиперлипопротеинемии (гипертриглицеридемия, синдром Бюргера-Грютца). Болезнь вызвана недостаточностью липазы, фактора, очищающего плазму после попадание хиломикронов. Проявляется в возрасте до 10 лет незначительным увеличением печени и селезенки, приступами болей в животе и рвотой, которые могут сопровождаться повышением температуры и лейкоцитозом. Наблюдается ксантоматоз, в основном на конечностях и, реже, панкреатит. Для этого является характерным замедленное элиминирование хиломикронов из плазмы, в связи с чем она присобретает молочно-белый цвет. При параклиническом исследовании в крови устанавливают незначительное увеличение холестерола и значительное, иногда до 1000- 4000 мг%, повышение триглицеридов.

Ограничение жиров в пище обычно оказывает хороший эффект на клинические проявления заболевания, но не должно применяться в течение долгого времени, в особенности в детском возрасте. Помимо прочего, это лечение не понижает склонность к раннему развитию сердечно-сосудистых осложнений. Хороший эффект оказывает лечение специальными триглицеридными препаратами, в связи с тем, что они попадают в печень непосредственно через воротную вену, не проходя в кровообращение как хиломикроны.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно.

Тип 2 гиперлипопротеинемии (гипербеталипопротеинемия, семейный ксантоматоз) является наиболее часто встречающимся заболеванием этой группы. Проявляется кожным и сухожильным ксантоматозом и рано наступающими сердечными осложнениями под формой атеросклероза, коронарной болезни, инфаркта миокарда, в особенности у лиц мужского пола. У гетерозиготов (легкая форма) заболевание проявляется после 20 лет, а у гомозиготов (тяжелая форма) в первые годы жизни. При тяжелой форме, еще внутриутробно, развивается атероматоз коронарных сосудов, а при рождении нередко устанавливают гиперхолестеролемию. Больные редко доживают до 20-летнего возраста. Наиболее частой причиной смерти являются сосудистые осложнения.

Тип IV гиперлипопротеинемии (эндогенная гипертриглицеридемия, гиперлипемия, вызванная углеводами). Эта форма болезни встречается чаще у взрослых. Обычно устанавливают кожный ксантоматоз и незначительную гепатоспленомегалию, повышенную частоту и раннее развитие (в возрасте 30-40 лет) сосудистых поражений, нарушенную толерантность к углеводам и высокий уровень триглицеридов а сыворотке крови. Часто встречается семейная отягощенность сахарным диабетом.

Для диагностики имеет значение высокий уровень триглицеридов в крови. Сывороточный уровень триглицеридов повышается под влиянием алкоголя, нагрузки углеводами, эмоционального стресса. Количество холестерола в сыворотке крови не всегда является повышенным. Часто наблюдается гиперурикемия.

Причины развития этой болезни не выяснены. Предполагается, что существует первичный дефект обмена липидов.

Лечение. Рекомендуется проводить диетическое лечение с ограничением в пище животных жиров. Уменьшение массы тела и улучшение толерантности к углеводам оказывают благоприятное воздействие на течение болезни. Помимо этого, рекомендуется лечение никотиновой кислотой.

Тип V гиперлипопротеинемии (гиперлипопротеинемия смешанного типа). При этой форме заболевания наблюдаются боли в животе, хилозный асцит, кожный ксантоматоз, гепатоспленомегалия, ожирение, сахарный диабет. Часто устанавливают данные, указывающие на панкреатит. Болезнь появляется в юношеском возрасте или у взрослых.

При параклиническом исследовании обнаруживается сочетание изменений, характерных для типа I и типа VI: помутнение плазмы, высокий уровень холестерола и триглицеридов (до 5000 мг%), при электрофорезе - увеличение хиломикронов и пребеталипопротеинов.

Лечение. Диетическое и медикаментозное лечение (ограничение жиров в пище, понижение веса, нормализация толерантности к углеводам) оказывают хороший эффект на клинические явления и на уровень холестерола и триглицеридов в крови.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА КЛЕТОЧНЫХ ЛИПИДОВ (ЛИПОИДОЗЫ)

К этой группе заболеваний относятся различные патологические состояния, основной особенностью которых является наличие клеток, в которых накапливаются в повышенных количествах сложные липидные субстанции в центральной нервной системе и внутренних органах. Большая часть этих болезней являются наследственно обусловленными энзимопатиями с явным генетическим и клиническим полиморфизмом, который выражается в наличии двух или более, ясно разграниченных в клиническом и биохимическом отношении формах болезни, обусловленных дефицитом различных энзимов или различными по степени но рушениями специфической активности одного и того же энзима.

До недавнего времени патогенез этих болезней был неизвестен. Предполагали, что существует повышенный синтез структурно абнормных липидов, патологически повышенного тканевого связывания нормально синтезированных липидов или нарушение их расщепления. В последнее время выяснилось, что при ряде болезней этой группы существует нарушение расщепления внутриклеточных липидов.

Клиническая симптоматика липидозов широко варьирует в зависимости от локализации патологического процесса и характера энзиматического дефекта. Общей клинической особенностью большинства этих состояний является поражение нервной и ретикулоэндотелиальной систем. За небольшими исключениями речь идет о тяжелых заболеваниях, проявляющихся в первые годы жизни ребенка, протекающих с задержкой умственного развития, неврологической симптоматикой, с нарушениями зрения, висцеромегалией, легочными проявлениями, костными изменениями. Большая часть этих заболеваний заканчивается летально в раннем детском возрасте, в других случаях они приводят к выраженной отсталости умственного развития и длительной инвалидности. В связи с отсутствием методов эффективного лечения больные дети представляют тяжелое бремя для семьи и общества.

Липогранулематоз Фарбера

Болезнь описана Farb:r в 1952 г. Клиника. Проявляется в первые месяцы жизни затруднениями в приеме пищи, хриплым голосом, ларингеальным стридором, задержкой физического и нервно-психического развития и прогрессирующими симптомами со стороны суставов, выражающимися болями и отеками малых и больших суставов, ограниченной суставной подвижностью, подвывихами, контрактурами и появлением подкожных узлов около суставов, на спине, голове и лице. У некоторых больных наблюдается субфебрильная температура, повышенная возбудимость, коричневые пятна на коже, увеличение лимфатических узлов, гепатомегалия. Рентгенологически устанавливают генерализованный остеопороз, деструктивные изменения в суставах и обызвествления в периартикулярных тканях.

Обычно больные умирают в первые годы жизни от повторяющихся респираторных инфекций.

В последнее время выяснено, что липогранулематоз является наследственным липидозом, вызванным дефицитом лизосомного энзима церамидазы. В связи с этим в нервной системе, внутренних органах и кожных гранулемах накапливаются повышенные количества гликолипидов, в основном церамида. Энзиматический дефект может быть установлен в культурах из кожных фибробластов и амниотических клеток, что позволяет установить гетерозиготное носительство и поставить пренатальный диагноз (Moser, 1978).

Лечение. Эффективное лечение неизвестно. Некоторого улучшения суставных явлений можно достичь применением хлорамбуцила.

Болезнь Ниманна-Пика

Представляет собой редкое аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание. Оно имеет несколько форм патологических состояний, общей характеристикой которых является наличие нарушений обмена фосфосфинголипидой с накоплением в основном сфингомиелина и холестерола во внутренних органах и нервной системе. Различными авторами описано до сих пор 6 форм заболевания.

Клиника. Острая инфантильная форма типа А встречается наиболее часто и проявляется в грудном возрасте задержкой роста и умственного развития, генерализованной мышечной гипотонией, гепатоспленомегалией, частыми респираторными инфекциями и слепотой. Болезнь закапчивается смертельным исходом в возрасте трех-четырех лет.

Хроническая, висцеральная форма типа В начинается в раннем детском возрасте и проявляется поражением внутренних органов без признаков умственной недостаточности, неврологических симптомов и нарушения зрения.

Подострая форма типа С проявляется в возрасте от 1 года до 6 лет гепатоспленомегалией, умственной отсталостью и неврологическими расстройствами (атаксией, изменением мышечного тонуса, судорогами).

Форма болезни типа D описана у больных, у которых вскоре после рождения появились желтуха и значительная гепатоспленомегалия, а впоследствии умственная отсталость и судороги. Форма болезни типа Е наблюдали у взрослых с висцеромегалией без задержки умственного развития и неврологической симптоматики.

Диагноз формы болезни типов А и В может быть подтвержден установлением клеток Ниманна-Пика в костном мозге и дефицитом сфингомиелазы в лейкоцитах периферической крови, кожных фибробластов или биопсическом материале из внутренних органов. Диагноз остальных форм подтверждает исследование изоэнзимов сфингомиелиназы или цитохимическое исследование биопсического материала. С точки зрения повседневной клинической практики необходимо учитывать, что при всех типах сфингомиелинового липидоза существует различная по своей степени гепатоспленомегалия и могут быть обнаружены характерные пенистые клетки „накопления" в костном мозге. Проявления накопления нередко устанавливают в лимфатических узлах, надпочечниках и легких.

Лечение является симптоматическим. При типах А и В возможны пренатальная диагностика и установление гетерозиготного носительства. Donnai и соавт. (1981) удалось поставить антенатальный диагноз при дизиготной беременности с исследованием амниотической жидкости обоих околоплодных пузырей.

Болезнь Гоше

Заболевание, описанное Gaucher в 1882 г., представляет собой один из наиболее часто встречающихся липидозов. Известны три формы этой болезни: инфантильная (прогрессирующая невропатическая форма), ювенильная (подострая невропатическая форма) и взрослая (хроническая висцеральная форма), которые различаются между собой в основном временем своего появления и степенью поражения нервной системы.

Клиника. Инфантильная форма проявляется в первые месяцы жизни ребенка задержкой роста и нервно-психического развития, спленогепатомегалией, частыми респираторными инфекциями и неврологической симптоматикой - страбизмом, дисфагией, тризмусом, ларингеальным стридором, изменениями мышечного тонуса, опистотонусом, реже судорогами. Болезнь быстро прогрессирует и заканчивается смертельным исходом до конца первого года жизни.

Ювенильная форма проявляется обычно на втором году жизни задержкой умственного развития, гепатоспленомегалией, гиперспленизмом, неврологическими симптомами (страбизмом, мышечной гипотонией, гиперрефлексией, хореоатетозом, судорогами), заболеваниями костей (деструктивными изменениями, патологическими переломами). Большинство больных с этой формой наблюдаются в скандинавских странах. Обычно больные погибают в возрасте 6-12 лет.

Хроническая висцеральная форма тина I заболевания варьирует значительно в отношении возраста больных при его появлении и клинической картины. Преобладают проявления отложения во внутренних органах и костях. Задержка умственного развития и неврологические симптомы встречаются чрезвычайно редко.

Природу обменных нарушений при болезни Гоше выяснил Brady с соавт. в 1965 г. Речь идет о дефиците лизосомного энзима бета-глюкоцереброзидазы, содержащего 4 каталитически активные единицы, каждая из которых обладает молекулярным весом 60,000 (Pentchev и соавт., 1973) (рис. 20). Энзиматический дефект приводит к уменьшению способности расщеплять глюкоцереброзид до церамида и глюкозы и его скоплению во внутренних органах, нервной ткани, РЭС, костях.

Диагноз осуществляется на основании клинических данных, наличии клеток Гоше в костном мозге, повышении уровня кислой фосфатазы в сыворотке крови и установлении дефицита р-глюкоцереброзидазы в циркулирующих лейкоцитах, кожных фибробластах, печени, селезенке. Степень энзиматических нарушений варьирует значительно у различных больных и не коррелирует с клинической картиной заболевания. До сих пор не установлено, в чем заключается различие энзиматических дефектов при различных вариантах болезни.

Пренатальная диагностика осуществляется успешно при всех трех формах заболевания. Несмотря на некоторые затруднения, установление гетерозиготного носительства является возможным (Wenger и соавт., 1978).

Лечение - симптоматическое. При инфантильной и ювенильной формах оно направлено в основном к борьбе с инфекциями и затруднениями питания. Была испробована трансплантация селезенки и почки, но без особого успеха. Как и при других заболеваниях, характеризующихся отложением соответствующих веществ, производятся опыты с энзиматической, заместительной терапией.

Глобоидоклеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе)

Заболевание описано датским педиатром Krabbe в 1916 г. Оно вызвано наследственно обусловленным дефицитом галактоцереброзид-3-галактозидазы (Suzuki и Suzuki, 1970), в результате которого в белом веществе головного мозга скапливается повышенное количество галактоцереброзида. В особенности характерно наличие в мозговой ткани множества глобоидных клеток, представляющих собой гистиоциты, переполненные галактоцереброзидом.

Клиника. Болезнь начинается в первом полугодии жизни ребенка задержкой нервно-психического развития, повышенной возбудимостью, мышечной гипотонией, нарушениями терморегуляции, впоследствии появляются опистотонус, децеребрационная ригидность, судороги, слепота, часто глухота. Летальный исход наступает на втором году жизни.

Описаны случаи с более позднем началом и более медленным прогрессированием заболевания, с умственной отсталостью, судорогами, слепотой (Young и соавт., 1972).

У большинства больных наблюдается протеинорахия.

Диагноз подтверждается биохимическим исследованием. Энзиматический дефект можно доказать в циркулирующих лейкоцитах, кожных фибробластах, мозге, печени, селезенке и почке.

Пренатальный диагноз может быть поставлен успешно, в то время как установление гетерозиготного"носительства не всегда является возможным (Suzuki, 1977).

Болезнь Фабри

Описанное Fabry в 1898 г. заболевание, известное в прошлом под названием angiokeratoma corporis diffusum вызвано наследственным дефектом обмена гликолипидов с дефицитом лизосомного энзима а-галактозидазы. Клинические явления вызваны в основном скоплением церамидтригексозида и галактозил-церамида в стенках кровеносных сосудов, сердечной мышце, почечных канальцах и клубочках, нервной системе, скелетной мускулатуре. Установлено, что при болезни Фабри наблюдается структурная мутация гена, расположенного на Х-хромосоме.

Клиника. Болезнь начинается между 5- и 15-летним возрастом. Характеризуется болями и парестезиями конечностей и кожными изменениями- красно-фиолетовыми макулопапулезными ангиокератомами, телеангиэктазнями и узлами, в основном по внешним гениталиям, в ингвинальной, умбиликальной и акенллярной областях, на конечностях и остальных частях тела. Часто изменения являются симметричными. Наряду с кожными изменениями наблюдаются повышенная температура, поражения со стороны глаз (эктазия конъюнктивальных сосудов, отек век, помутнение роговой оболочки), почек (гематурия, протеинурия, цилиндрурия), сердца (кардиомегалия, инфаркт миокарда, артериальная гипертония), пищеварительной системы (боли в животе, диарея), нервной системы (мозговые кровоизлияния с гемипарезами или гемиплегии).

Заболевание протекает хронически и может продолжаться десятилетия. Прогноз определяется наступлением сердечно-сосудистых, почечных или неврологических осложнений.

Болезнь Фабри наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Заболевают лица мужского пола, но у женщин-гетерозиготных носительниц также наблюдаются клинические явления - поражения кожи, глазные изменения, боли, парестезии, артралгии, артериальная гипертония и сердечная недостаточность (Desnick и соавт., 1078).

У больных биохимический дефект доказывается исследованием лейкоцитов или наличием кожных фибробластов, а у гетерозиготных носителей - комбинированным исследованием плазмы, лейкоцитов и волосяных фолликулов (Spcnce и соавт., 1977).

Пренатальный диагноз поставлен успешно в нескольких семьях.

Лечение является симптоматическим. При болях в конечностях, которыми страдают почти все больные, применяют с различным успехом дифенилгидантоин. Разрабатываются опыты применения энзимной терапии.

Сульфатидный липоидоз

Болезнь, описанная Scholz в 1925 г., вызвана дефицитом лизосомного энзима эрилосульфатазы А, в результате чего в белом веществе головного мозга, периферических нервах, тубулярном эпителии почек, желчном пузыре и в некоторых других тканях накапливаются сульфатиды в повышенных количествах.

Клиника. Наиболее часто встречается поздняя инфантильная форма, начинающаяся на втором году жизни задержкой нервно-психического развития, сопровождающаяся мышечной гипотонией, ослабленными или отсутствующими сухожильными рефлексами. Состояние ухудшается прогрессивно, появляются нистагм, атаксия, судороги, слепота вследствие атрофии зрительных нервов, децеребрационные явления.

Ювенильная форма развивается в возрасте 5-10 лет с подобными симптомами, но прогрессирует гораздо медленнее. Сначала преобладают поведенческие нарушения, расстройства речи или зрения и смертельный исход наступает в позднем юношеском возрасте.

Для диагностики имеют значение замедленная нервная проводимость, наличие метахроматических субстанций в осадке мочи. Биохимическое исследование устанавливает массивную экскрецию сульфатидов с мочой, а энзиматический дефект может быть доказан в моче, сыворотке крови, кожных фибробластах, так же как и в мозговой, печеночной и почечной ткани. Пренатальная диагностика была многократно осуществлена с успехом, несмотря на то, что в некоторых случаях возникали затруднения в связи с наличием низкой энзиматической активности у гетерозиготных носителей.

Множественная сульфатазная недостаточность (мукосульфатидоз)

Болезнь описана Austin в 1963 г. Характерным является сочетание клинических черт поздней инфантильной формы метахроматической лейкодистрофии и мукополисахаридоза. Заболевание вызвано дефицитом всех трех изоэнзимов арилсульфатазы - А, В и С, который может быть установлен в моче, лейкоцитах и кожных фибробластах, а также в мозге, печени и почках.

Клиника. Болезнь начинается в грудном возрасте задержкой психомоторного развития. Впоследствии появляются нистагм, атаксия, квадриплегия, судороги и нарушении слуха и зрения в связи с атрофией зрительных нервов. Кроме того, нередко обнаруживают умеренную гепатоспленомегалию и костные изменения - остеопороз, дисплазию фаланг, позвонков и костей таза. В головном мозге, печени, селезенке и почках обнаруживается накопление метахроматических субстанций (сульфатиды), так же как и мукополисахаридов (гепаран сульфат). В моче кроме метахроматических гранул обнаруживается повышенная экскреция мукополисахаридов, а в белом веществе костного мозга и периферической крови - т. н. тельца Альдера-Рейли. Метаболический эффект можно доказать в лейкоцитах и кожных фибробластах. В принципе пренатальная диагностика и установление носительства возможны.

Клиническая педиатрия. Под редакцией проф. Бр. Братанова