Пути выведения антибиотика из организма. Выбор доз и метода введения антибактериальных препаратов Данный путь введения антибиотиков не применяется

Эффективность антибиотикотерапии в значительной степени зависит от дозы вводимого препарата и способа его введения. Существуют разные способы введения, например, ставшие уже традиционными - внутримышечно, внутривенно. В ряде случаев оптимальным способом введения антибиотиков является эндолюмбальный, внутрикостный. Эндолимфатический. В последнее время разработан новый метод - направленный транспорт антибиотиков, сущность заключается в том, что антибиотики с помощью лимфоцитов направляются непосредственно в очаг инфекции. До настоящего времени применяется и пероральное введение антибиотиков, ингаляционное введение (например, при острых пневмониях, абцессах лёгких), хотя и очень редко. Путь введения антибиотиков в значительной степени определяется тяжестью течения воспалительного процесса. Например, при заболеваниях средней тяжести или при назначениях антибиотиков с профилактической целью внутримышечно введение с адекватным интервалом будет создавать эффективную концентрацию препарата в крови. Однако при тяжёлом состоянии больных, особенно при перитоните, сепсисе, всасывание препаратов из мышц нарушается вследствие ухудшения перфузии тканей. В связи с этим наиболее эффективным будет внутривенно введение антибиотиков. Предпочтение следует отдавать струйному введению препарата (а не капельному), т.к. при этом методе быстрее создаётся эффективная концентрация препарата в крови.

В последние годы всё более широкое распространение получают внутриаортальное или внутриартериальное и эндолимфатическое введение антибиотиков. При введении препаратов в артериальное русло большая часть антибиотиков попадает непосредственно в очаг поражения. При ПЭТ создаётся высокая концентрация антибиотиков в лимфе и крови, которая сохраняется в течение длительного времени. При этом уменьшается доза вводимого препарата, частота введения, что в конечном итоге кроме хорошего терапевтического эффекта даёт и определённый экономический эффект.

Доза антибиотика зависит от тяжести инфекции. При септических состояниях, тяжёлом перитоните и т.д. они должны быть максимальными, обеспечивающими бактерицидный эффект.

Учитывая высокий риск и опасность развития дисбактериоза при антибиотикотерапии, особенно, необходимо применять средства, восстанавливающие нормальный биоценоз кишечника - препараты, содержащие микроорганизмы нормальной кишечной флоры: колибактерии, бифидум-бактерии, бификол. Целесообразно также применение полиферментных препаратов - панзинорма, фестала.

Для профилактики суперинфекции и дисбактериоза при назначении антибиотиков широкого спектра действия необходимо применение нистатина или леворина. При развитии генерализованного кандидоза эффективно парентеральное применение амфотеррицина В.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ АНТИБИОТИКА В ОРГАНИЗМ

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИБИОТИКА В ОРГАНИЗМЕ

Каким бы путем ни попал антибиотик в организм, он, в конце концов, оказывается в крови и разносится по всему телу. При этом в определенном органе определенный антибиотик накапливается в совершенно определенном количестве.

Отит можно лечить и пенициллином и ампициллином, но ампициллин в полости среднего уха накапливается лучше, следовательно, будет более эффективным. Антибиотик линкомицин хорошо проникает в кости и его используют для лечения остеомиелита (гнойного воспаления костей). Проглоченный антибиотик полимиксин вообще не всасывается в кровь и действует только в кишечнике – удобно для лечения кишечных инфекций.

Распределение в организме некоторых современных препаратов вообще уникально. Так, например, антибиотик азитромицин особым образом прикрепляется к фагоцитам – иммунным клеткам, которые поглощают и переваривают бактерии. При возникновении в организме очага воспаления фагоциты двигаются именно туда и накапливаются в огромном количестве в воспалительном очаге. Азитромицин движется вместе с фагоцитами – т. е. при наличии пневмонии максимальное количество антибиотика будет именно в легких, а при пиелонефрите – именно в почках.

"Направить" антибиотик в места скопления микробов можно по‑разному. Можно намазать мазью с антибиотиком гнойник на коже. Можно проглотить (таблетки, капли, капсулы, сиропы). Можно уколоть – в мышцу, в вену, в спинномозговой канал.

Путь введения антибиотика не имеет принципиального значения – важно лишь, чтобы антибиотик вовремя оказался в нужном месте и в нужном количестве. Это, так сказать, стратегическая цель. Но вопрос тактический – как этого добиться – не менее важен.

Очевидно, что любые таблетки явно удобнее уколов. Но… Некоторые антибиотики в желудке разрушаются, например пенициллин. Другие не всасываются или почти не всасываются из кишечника, например гентамицин. У больного может быть рвота, он вообще может быть без сознания. Эффект от лекарства проглоченного наступит позже, чем от того же лекарства, введенного внутривенно, – понятно, что чем тяжелее болезнь, тем больше оснований для неприятных уколов.

Одни антибиотики – например пенициллин или гентамицин – в неизмененном виде выводятся из организма с мочой. Это позволяет, с одной стороны, успешно лечить болезни почек и мочевыводящих путей, но с другой – при существенном нарушении работы почек, при уменьшении количества мочи может привести к избыточному накоплению антибиотика в организме (передозировке).

Другие препараты, например тетрациклин или рифампицин, выводятся не только с мочой, но и с желчью. Опять‑таки – очевидна эффективность при болезнях печени и желчевыводящих путей, но нужна особая осторожность при печеночной недостаточности.

Важно различать ситуации, в которых показано назначение антибиотиков с профилактической целью, от ситуаций, при которых необходимо проведение курсов антибактериальной терапии. Эти ситуации требуют использования различных препаратов и различной длительности назначения антибиотиков. Профилактическое назначение антибиотиков в хирургии показано только для проведения периоперационной профилактики. Антибиотикопрофилактика, начинаясь непосредственно перед хирургическим вмешательством, не должна проводиться более 24 ч после операции, так как она не имеет целью предотвращение развития ИОХВ, связанной с контаминацией тканей в послеоперационном периоде. Необоснованно продолжительное использование антибиотиков с целью профилактики приводит к развитию антибиотикорезистентности и может стирать клиническую картину развившейся хирургической инфекции, затрудняя установление диагноза.

В противоположность антибиотикопрофилактике, антимикробная терапия первичной хирургической инфекции, начинаясь, как правило, еще в предоперационном периоде, продолжается более 24 ч после операции и направлена на лечение подтвержденной хирургической инфекции.

Показания для антибактериальной терапии у хирургических пациентов

Антимикробная терапия показана отдельным категориям пациентов с ИОХВ, а также пациентам с подтвержденной первичной хирургической инфекцией.

Решение о необходимости назначения антибиотиков с целью лечения ИОХВ принимается на основании класса ИОХВ (по традиционной классификации) и клинической картины инфекции. На практике, в большинстве случаев развития поверхностной ИОХВ разреза без признаков системного воспалительного ответа антибактериальная терапия не требуется. Наоборот, при глубоких ИОХВ разреза и ИОХВ органа/полости, а также при любых ИОХВ с системными симптомами инфекции необходимо назначение антибиотиков.

Необходимо подчеркнуть, что первичным мероприятием при развитии ИОХВ должно быть взятие клинического материала для культурального исследования. Более того, единственным адекватным методом лечения ИОХВ является дренирование раны и/или санация очага инфекции. Антибактериальная терапия показана в качестве дополнения к адекватному хирургическому вмешательству и только при наличии системных признаков инфекции.

В каких ситуациях показано проведение антибактериальной терапии, а не профилактики?

Назначение антибиотиков практически при всех «контаминированных» и «грязных» операциях по сути является терапией, а не профилактикой. В этих случаях антибактериальная терапия обычно начинается еще в предоперационном периоде и продолжается в течение нескольких дней после операции, то есть более 24 ч.

В отношении первичной хирургической инфекции, пациенты, у которых имеет место распространение инфекции за пределы первичного очага, должны получать антибиотики с целью терапии, то есть в течение более 24 часов. И, наоборот, у пациентов с очагом воспаления или инфекции, который может быть радикально удален во время операции (ограниченная локальная инфекция), достаточным считается проведение только периоперационной антибиотикопрофилактики, то есть назначение антибиотиков в течение не более 24 часов. Наличие распространенной инфекции, подтвержденной интраоперационно (например, обнаружение во время операции гнойной или инфицированной перитонеальной жидкости), является абсолютным показанием для назначения антибактериальной терапии, так как эти пациенты рассматриваются как пациенты с доказанной хирургической инфекцией.

Несмотря на принципиальные различия между терапевтическим и профилактическим назначением антибиотиков в хирургии, имеются ситуации, в которых назначение антибиотиков попадает в т.н. «переходную зону». Например, считается адекватным назначение антибиотиков в течение не более 24 ч у многих пациентов с травматическими и ятрогенными перфорациями кишечника (перфорация толстой кишки во время эндоскопического исследования или случайное вскрытие просвета тонкой кишки во время операции), а также у пациентов с гастродуоденальными перфорациями, оперированных в экстренном и неотложном порядке. Тем не менее, существует единое мнение экспертов, что пациенты с перфорациями тонкого или толстого кишечника и гастродуоденальными перфорациями, оперированные более чем через 12 и 24 ч с момента перфорации соответственно, рассматриваются как пациенты с первичной интраабдоминальной инфекцией, по поводу которой они должны получать антибактериальную терапию.

Учитывая вышесказанное, одной из основных задач локальных комитетов по политике применения антибиотиков является разработка четких рекомендаций, в которых для каждой области хирургии были бы определены показания для проведения антибиотикопрофилактики/антимикробной терапии на основании доказательных научных данных, полученных в контролируемых клинических исследованиях.

Основные принципы антибактериальной терапии хирургических инфекций

При назначении антибактериальной терапии каждый хирург должен строго соблюдать следующие рекомендации, позволяющие эффективно лечить пациентов и сдерживать развитие антибиотикорезистентности:

Использовать антибиотики, обладающие высокой активностью в отношении выделенного возбудителя инфекции (по возможности следует использовать антибиотики узкого спектра).
Ограничивать применение антибиотиков, к которым наблюдается рост резистентности микроорганизмов или наблюдается высокий уровень ее распространенности.
Системные антибиотики не должны применяться местно.
Антибиотики следует назначать в адекватных дозах с соблюдением оптимального пути введения и режима дозирования.
Знать возможные нежелательные лекарственные реакции и проводить их мониторинг.
Не использовать новые, дорогостоящие антибиотики в тех ситуациях, когда более дешевые традиционные препараты обладают сходной эффективностью.

Эмпирическая и направленная антибактериальная терапия

Необходимо проводить различия между направленной и эмпирической терапией .

В тех случаях, когда возбудитель инфекции неизвестен, назначается эмпирическая антимикробная терапия, выбор которой проводится на основании локализации и вида инфекции, а также предполагаемого спектра наиболее вероятных возбудителей. При этом следует назначать антибиотики (в виде монотерапии или в комбинации), которые

покрывают предполагаемый спектр возбудителей;
обладают высокой клинической эффективностью при узком спектре активности;
имеют минимальный риск развития нежелательных лекарственных реакций.

При получении данных о выделенном возбудителе и его чувствительности к антибиотикам появляется возможность проведения коррекции терапии и смены антибиотика на препарат с более узким спектром активности, то есть проводить направленную терапию. Это позволяет снизить риск развития нежелательных реакций, уменьшить селективное давление антибиотиков на микроорганизмы и сэкономить материальные средства.

Пути введения антибиотиков

Единственно адекватными способами применения антимикробных препаратов в хирургии являются парентеральный (внутримышечный и внутривенный) и пероральный пути введения.

Основным преимуществом внутривенного пути введения антибиотиков является возможность быстрого достижения высоких сывороточных и тканевых концентраций. В связи с этим при тяжелых и жизнеугрожающих хирургических инфекциях требуется внутривенное введение антибактериальных препаратов.

Как только позволяет клиническое состояние пациента, следует стремиться к переходу с внутривенного на пероральный путь введения антибиотика. В то же время прием препаратов внутрь не рекомендуется у пациентов с нарушением сознания, рвотой, дисфагией или нарушениями функции ЖКТ, которые могут повлиять на биодоступность препарата.

Другие пути введения антибиотиков являются неадекватными, в связи с чем не должны применяться на практике.

Введение антибиотиков непосредственно в брюшную полость во время операции не позволяет достичь адекватных тканевых концентраций в месте локализации инфекции. Увеличение количества вводимого антибиотика приводит к развитию нежелательных системных реакций.

Местное применение антибиотиков в хирургии

Использование местных антибиотиков часто оказывается эффективным при лечении инфицированных ран. Тем не менее, комбинация местного и системного применения антибактериальных препаратов не обладает большей эффективностью, чем использование только системных или только местных антибиотиков. Более того, изолированное местное применение антибиотиков значительно уступает по эффективности системному применению. При местном использовании антибиотиков следует соблюдать следующие принципы: (1) не применять местно в ране или брюшной полости антибиотики, которые в данной ситуации не были бы показаны и для системного применения; (2) не использовать большее число антибиотиков, чем это было бы необходимо при их системном применении в данной ситуации. При расчете общей дозы следует суммировать количества препарата, введенного парентерально, и использованного местно в ране. Препараты для местного применения, используемые у пациентов с ожоговыми ранами, могут применяться и у отдельных категорий пациентов с обширными открытыми ранами.

За исключением ожоговых ран, местное применение системных антимикробных препаратов (обкалывание раны, введение в дренажные трубки, орошение полостей во время операции) с целью профилактики или лечения ИОХВ является порочной хирургической практикой и не может сравниваться по эффективности с парентеральным назначением антибиотиков. В исследованиях показано, что большинство антимикробных препаратов разрушается в результате взаимодействия с продуктами распада тканей, бактериальными токсинами и ферментами. Местное применение системных антибиотиков не позволяет создать оптимальные бактерицидные концентрации препарата в очаге инфекции и окружающих тканях, что приводит к формированию антибиотикорезистентности у микроорганизмов.

Де-эскалационная терапия

Де-эскалационная терапия - это стратегия лечения, в основе которой лежит принцип, что наиболее оптимальным режимом терапии для пациентов с тяжелыми инфекциями является эмпирическая терапия антибиотиками широкого спектра, который охватывает всех наиболее вероятных возбудителей конкретной инфекции. Такой подход имеет целью избежать высокой частоты летальных исходов, связанных с назначением неадекватной антимикробной терапии у пациентов с тяжелыми, особенно нозокомиальными, инфекциями.

Таким образом, адекватная стартовая терапия представляет собой важный фактор, определяющий исход заболевания у этих пациентов. Адекватной терапией считается назначение с того момента, когда взят материал для культурального исследования, как минимум одного антибиотика, к которому in vitro чувствительны все предполагаемые возбудители. Де-эскалационная терапия представляет собой подход, который «балансирует необходимость назначения адекватной стартовой антибактериальной терапии пациентам высокого риска и необходимость избежать необоснованного использования антибиотиков, которое способствует развитию антибиотикорезистентности».

Де-эскалационная терапия проводится в 2 этапа. Первый этап предполагает назначение антибиотиков широкого спектра действия. Основная концепция состоит в том, что при первом подозрении на инфекцию следует назначить антибиотик широкого спектра, активный в отношении как грам(-), так и грам(+) микроорганизмов. Это позволяет снизить летальность, предотвратить развитие органной недостаточности и уменьшить длительность пребывания пациента в стационаре. Естественно, что для каждого стационара крайне важно иметь локальные микробиологические данные о наиболее вероятных возбудителях инфекций и их чувствительности к антибиотикам.

Второй этап заключается в собственно де-эскалации антибактериальной терапии, направленной на максимальное уменьшение вероятности появления резистентных штаммов микроорганизмов и осуществление более эффективного с экономической точки зрения лечения. После получения предварительных данных (через 24-72 ч) о выделенном возбудителе инфекции и его чувствительности к антибиотикам появляется возможность перейти на применение антибиотиков с узким спектром активности или, при необходимости, завершить курс антибактериальной терапии. Все это позволяет избежать лишних экономических затрат, необоснованно длительного назначения антибиотиков, селективного давления, которое приводит к развитию антибиотикорезистентности, высокой заболеваемости и летальности, связанных с неадекватной антибактериальной терапией.

Основные принципы де-эскалации:

Выделение возбудителя и определение его чувствительности к антимикробным препаратам;
Оценка и модификация стартовой терапии на основании результатов микробиологического исследования;
Оценка клинической эффективности проводимой стартовой терапии;
Индивидуализация длительности терапии с учетом характеристик пациента и динамики клинической картины инфекции.

Ступенчатая терапия в хирургии

Современным и перспективным подходом, позволяющим оптимизировать использование антибиотиков в стационаре, является ступенчатая терапия. Целью этой стратегии является снижение стоимости лечения, связанной с применением антибиотиков, и уменьшение длительности пребывания пациентов в стационаре без ущерба эффективности лечения и качеству оказания медицинской помощи. Ступенчатая терапия (в английском языке «step-down therapy», «switch therapy», «follow-on therapy») - это двухэтапное применение антибиотиков, когда по мере улучшения клинического состояния госпитализированного пациента и появления возможности приема лекарственных препаратов внутрь осуществляют переход с внутривенного введения стартового(ых) антибиотика(ов) на пероральный прием того же или другого, эквивалентного по эффективности, антибиотика.

Большинство госпитализированных пациентов с инфекциями должны получать антимикробные препараты перорально. Исключение составляют такие ситуации, как крайне тяжелое состояние пациента, неспособность приема препаратов per os , отсутствие сходного по эффективности перорального антибиотика. Показано, что если пациент может принимать антибиотики внутрь, и у него нет нарушений функции ЖКТ, то различий в исходах заболевания при использовании эквивалентных препаратов независимо от способа применения (внутривенное введение или пероральный прием) не наблюдается. При принятии решения о проведении ступенчатой терапии более важно учитывать не путь введения, а спектр активности антибиотика, его биодоступность и степень проникновения в ткани. При проведении ступенчатой терапии выбранный пероральный антибиотик должен создавать в сыворотке крови и тканях концентрации, эквивалентные применявшемуся внутривенному препарату.

При переходе с внутривенного на пероральный режим терапии необходимо, чтобы общая длительность курса антибиотиков не превышала таковую при проведении только парентеральной антибиотикотерапии в данной ситуации. Более того, у многих пациентов при отчетливом клиническом улучшении состояния, нормализации температуры и количества лейкоцитов в крови антибиотики можно отменить, не переходя на пероральный режим терапии. Продолжение антибактериальной терапии в данной ситуации является необоснованным.

Несмотря на очевидные преимущества ступенчатой терапии, этот подход крайне медленно внедряется в клиническую практику, особенно в хирургии. До 75% госпитализированных пациентов с различными инфекциями теоретически могли бы получать ступенчатую терапию. В контролируемых клинических исследованиях подтверждена эффективность ступенчатой терапии у пациентов с инфекциями мочевыводящих путей, инфекциями кожи и мягких тканей, остеомиелитом. Также в рандомизированных проспективных клинических исследованиях доказана целесообразность использования ступенчатой терапии у пациентов с интраабдоминальными инфекциями. Так, например, в некоторых исследованиях ступенчатая терапия интраабдоминальных инфекций комбинацией ципрофлоксацин + метронидазол (внутривенное введение с последующим переходом на пероральный прием) оказалась такой же эффективной, как и стандартный внутривенный режим терапии этими антибиотиками.

Проект «Политика применения антибиотиков в хирургии 2003»
V. Антибактериальная терапия хирургических инфекций (стр. 2)

Длительность антибактериальной терапии

Определяя оптимальную длительность антимикробной терапии при различных хирургических инфекциях, следует руководствоваться существующими рекомендациями или доказательными данными, имеющимися в литературе. В целом, слишком короткий курс антибактериальной терапии может оказаться неэффективным, но в то же время необоснованное увеличение продолжительности терапии несет опасность развития антибиотикорезистентности и повышает риск развития нежелательных лекарственных реакций. При применении субоптимальных доз в течение неоправданно длительного периода вероятность формирования резистентности к антимикробным препаратам становится еще более высокой.

В настоящее время имеется много доказательств того, что короткие курсы антибиотиков, назначенных в адекватных дозах по меньшей мере так же эффективны, как ранее широко практиковавшаяся длительная (7-14 дней) антибактериальная терапия хирургических инфекций. Более того, короткие курсы антибиотиков снижают стоимость лечения и уменьшают риск развития нежелательных реакций. Уменьшение длительности антимикробной терапии также сводит к минимуму продолжительность воздействия антибиотиков на бактерии и таким образом снижает селективное давление, являющееся одним из факторов, способствующих развитию антибиотикорезистентности.

В настоящее время существует два основных подхода к определению оптимальной длительности антимикробной терапии у хирургических пациентов. Первый заключается в использовании стандартов лечения, в которых длительность курса антибиотиков определяется данными, полученными при проведении первичного хирургического вмешательства. Например, пациенты с ограниченными интраабдоминальными инфекциями получают антибиотики всего в течение 2 дней, а пациенты с распространенным перитонитом - до 5 дней.

Альтернативным подходом является определение оптимальной длительности антимикробной терапии на основании динамики симптомов инфекции у пациента. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что отмена антибиотиков при исчезновении клинических симптомов инфекции является таким же эффективным подходом, как использование курсов антибактериальной терапии фиксированной длительности, и приводит в целом к уменьшению продолжительности применения антибиотиков. Таким образом, антибактериальная терапия может быть прекращена при исчезновении таких симптомов инфекции, как лихорадка и/или лейкоцитоз.

На практике часто наблюдается увеличение продолжительности терапии антибиотиками у пациентов с сохраняющейся лихорадкой или лейкоцитозом. Такие пациенты имеют более высокий риск неэффективности терапии. Большинство специалистов считают, что сохранение клинических признаков инфекции к концу определенного периода, необходимого для оценки эффективности терапии, является показанием для проведения дополнительного диагностического поиска очагa инфекции, а не для пролонгирования антимикробной терапии.

Антибактериальная терапия хирургической инфекции без адекватного хирургического вмешательства не может быть эффективной. Необходимо подчеркнуть, что наиболее важным первичным мероприятием в лечении хирургических инфекций является распознавание и принятие решения о необходимости проведения операции.

Увеличение продолжительности курса антибиотикотерапии оправданно только у некоторых пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля над очагом инфекции, то есть когда первичный очаг инфекции не может быть или не был радикально удален во время первичного хирургического вмешательства (например, остеомиелит, панкреонекроз, сальпингит, холангит, дивертикулит).

Тем не менее, окончательное решение о длительности антибактериальной терапии определяется видом хирургической инфекции (например, пациенты с обширными ожогами, как правило, требуют длительных курсов антимикробной терапии, что обусловлено особенностями течения заболевания).

Ошибочные подходы к антимикробной терапии хирургической инфекции

Одним из серьезных нарушений принципов рационального использования антибиотиков является назначение повторных длительных курсов антибиотиков с их сменой, особенно на более мощные антимикробные препараты. Смена антибиотика показана только в тех случаях, когда несмотря на радикальное удаление очага инфекции сохраняются клинические симптомы инфекции через 72 ч после назначения антимикробной терапии. В большинстве случаев неэффективность лечения связана с резистентностью истинного возбудителя к эмпирической антибактериальной терапии. В связи с этим коррекция терапии должна проводиться только на основании результатов культурального исследования и определения чувствительности к антибиотикам выделенного в конкретном случае возбудителя.

Нецелесообразно назначение в послеоперационном периоде курсов системных антибиотиков, особенно после «чистых» и «условно-чистых» операций, только для «прикрытия», или «защиты» пациентов при отсутствии у них клинических симптомов и признаков инфекции. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что подобная тактика назначения антибиотиков не предотвращает развитие инфекции и более того, способствует появлению антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов.

Антибактериальная терапия в условиях отсутствия микробиологической диагностики

При отсутствии в стационаре клинической микробиологической лаборатории разработка политики применения антибиотиков должна ориентироваться на региональный или национальный формуляр. В условиях ограниченных ресурсов для микробиологической диагностики следует отдавать приоритет исследованию клинического материала от пациентов с тяжелыми нозокомиальными инфекциями, либо направляющий образцы стационар должен обеспечить проведение микробиологического исследования в другой клинической лаборатории. Не рекомендуется проводить культуральное исследование образцов, взятых из окружающей среды или у медицинского персонала.

Использование комбинаций антибиотиков у хирургических пациентов

Потенциальными преимуществами комбинированной антибактериальной терапии являются расширенный спектр активности, синергидный эффект и более медленное развитие резистентности. Несмотря на это, целесообразность использования комбинаций антибиотиков доказана лишь для нескольких ситуаций.

В целом при лечении хирургической инфекции предпочтение отдается монотерапии, а не комбинациям антибиотиков, за исключением случаев необходимости использования синергидного эффекта нескольких антибиотиков или расширенного спектра активности, который не может быть достигнут использованием одного препарата. Монотерапия снижает риск лекарственных взаимодействий, частоту ошибок применения препаратов, неадекватного дозирования и нежелательных лекарственных реакций, и как правило имеет меньшую стоимость, чем комбинированная антибактериальная терапия. Так как в большинстве случаев достаточно трудно достигнуть синергизма лекарственных препаратов, а возможность антагонизма не исключается никогда, то антибиотики должны комбинироваться только если их синергизм доказан на практике или в эксперименте. Комбинированная терапия в большинстве ситуаций не позволяет предотвратить развитие антибиотикорезистентности. К комбинациям антибиотиков, которые предотвращают развитие резистентности, относятся: антисинегнойный бета-лактам (цефтазидим) + аминогликозид (гентамицин, тобрамицин, амикацин) или ципрофлоксацин.

Комбинированные режимы антимикробной терапии должны использоваться в качестве стартовой терапии только в случае предполагаемой полимикробной этиологии хирургической инфекции, когда не доступны антибиотики, которые перекрывают весь спектр предполагаемых возбудителей и могут быть назначены в виде монотерапии. Одной из таких ситуаций является эмпирическая терапия хирургической инфекции, вызванной ассоциацией грам(-) аэробов и анаэробов (например, Bacteroides fragilis ).

Такие грам(-) микроорганизмы, как Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. часто являются возбудителями нозокомиальной пневмонии у хирургических пациентов, а также возбудителями интраабдоминальных инфекций и тяжелых инфекций кожи и мягких тканей. Эти микроорганизмы, как правило, характеризуются множественной резистентностью к антибиотикам и требуют назначения специфической терапии препаратами с антисинегнойной активностью, такими как цефтазидим, цефепим, имипенем, меропенем, ципрофлоксацин. Значительная часть штаммов этих бактерий обладает множественной резистентностью, в том числе и ко многим эффективным антибиотикам. В связи с этим наиболее эффективной эмпирической антимикробной терапией у пациентов с инфекциями, вызванными P.aeruginosa или Acinetobacter spp., до того как будут получены результаты исследования in vitro чувствительности выделенных возбудителей, считается назначение двух антибиотиков. У некоторых, наиболее тяжелых пациентов лечение двумя препаратами даже при известных результатах исследования чувствительности может быть более целесообразным. Указанные микроорганизмы способны приобретать устойчивость в ходе лечения антибиотиками. Несмотря на то, что использование комбинации препаратов не может остановить этот процесс, однако оно позволяет пациенту получать хотя бы один препарат с высокой активностью в отношении возбудителя.

Необходимо помнить, что в случае назначения новых антибиотиков «сверхширокого» спектра действия (например, карбапенемов), которые перекрывают весь спектр предполагаемых возбудителей, комбинирование их с другими антибиотиками (цефалоспоринами III поколения, метронидазолом) не только нецелесообразно, но и повышает риск развития антибиотикорезистентности, нежелательных реакций и стоимость лечения. Единственным исключением является направленная терапия тяжелых полимикробных инфекций, одним из возбудителей которых являются полирезистентные грам(+) микроорганизмы (например, MRSA, VRE).

Комбинирование антибиотиков с другими лекарственными средствами (НПВС, антигистаминными препаратами, иммуномодуляторами).

На практике часто наблюдается комбинирование антибиотиков с такими препаратами, как нестероидные противовоспалительные, антигистаминные, с целью повышения эффективности и безопасности первых или ускорения клинического выздоровления пациента (или с какой-либо другой целью). Однако в клинических исследованиях было неоднократно показано, что использование антигистаминных препаратов не предотвращает сенсибилизацию организма к антигенам и продуктам жизнедеятельности бактерий.

Несмотря на то, что иммуномодуляторы могут рассматриваться в качестве дополнительной терапии инфекций, их использование должно быть ограничено отобранной по строгим показаниям категорией пациентов с подтвержденными нарушениями функции иммунной системы. Более того, при назначении иммуномодулирующих препаратов в сочетании с антибиотиками не должны нарушаться основные принципы антимикробной терапии (уменьшение дозы и длительности, изменение пути введения и др.).

В связи с тем, что в контролируемых клинических исследованиях не было выявлено дополнительных преимуществ использования антибиотиков в комбинации с иммуномодуляторами (и другими упомянутыми выше лекарственными средствами), данный подход не может быть рекомендован для практического использования. Более того, широкое и необоснованное использование таких препаратов, как НПВС, повышает затраты на лечение и увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций.

Селективная деконтаминация кишечника

Селективная деконтаминация кишечника (СДК) была разработана как метод, направленный на снижение частоты летальных исходов, связанных с нозокомиальными инфекциями, вызванными грам(-) аэробами у пациентов в ОРИТ. Сущность этого метода состоит в элиминации грам(-) микроорганизмов и дрожжевых грибов из ротоглотки и ЖКТ путем использования антибиотиков с низкой системной биодоступностью при приеме внутрь, что позволяет снизить колонизацию тканей этими микроорганизмами и развитие инфекции.

Большинство микроорганизмов, вызывающих развитие ИОХВ и других нозокомиальных инфекций, являются представителями микрофлоры ЖКТ. Известно, что микроорганизмы, ответственные за развитие сепсиса и полиорганной недостаточности колонизируют кишечник, который описывают как «монитор» полиорганной недостаточности. Микрофлора кишечника содержит как аэробные, так и анаэробные микроорганизмы, которые обладая синергидным эффектом, вызывают развитие послеоперационных интраабдоминальных инфекций. Достижение перед операцией полной эрадикации анаэробов, обитающих в толстом кишечнике, представляется маловероятным, что связано с их большим количеством. Более того, удаление анаэробов нежелательно в связи с тем, что они обеспечивают колонизационную резистентность ЖКТ. В то же время можно добиться полной или значительной эрадикации из толстого кишечника грам(-) аэробов, представленных в меньшем количестве, путем проведения стандартной селективной деконтаминации кишечника (плохо абсорбируемые в ЖКТ антибиотики, используемые перорально и/или ректально), или назначением фторхинолонов. Это позволяет устранить возможность развития инфекции за счет непосредственной контаминации тканей во время операции, синергидного действия микроорганизмов или бактериальной транслокации. В контролируемых клинических исследованиях была доказана эффективность СДК при операциях на сердце и пищеводе, при трансплантации печени и тонкого кишечника, а также в колоректальной хирургии. Однако в настоящее время не существует единого мнения в отношении целесообразности проведения СДК в перечисленных ситуациях, в связи чем этот подход не может быть рекомендован для широкого применения в хирургической практике.

Ротация антибиотиков в стационаре

Концепция ротации (циклической смены) класса антибиотиков в стационаре была предложена как одна из возможных стратегий, направленных на снижение распространенности антибиотикорезистентности. Она заключается в том, что определенный класс антибиотиков или отдельный препарат перестает использоваться в стационаре в течение установленного периода времени, после чего вновь вводится в применяемые схемы терапии. Такой подход позволяет замедлить развитие резистентности у бактерий к антибиотикам, подвергающимся циклической смене.

Ежеквартальная ротация антибиотиков, входящих в схемы эмпирической терапии, может быть эффективным способом снижения заболеваемости и летальности, связанной с хирургическими инфекциями, вызванными антибиотикорезистентными штаммами микроорганизмов, у пациентов в ОРИТ. Согласно данным исследований, применение ротации антибиотиков приводило к значительному снижению частоты инфекций, вызванных резистентными штаммами как грам(+), так и грам(-) микроорганизмов. Летальность, связанная с инфекциями, также снижалась у пациентов, которые получали антибиотики, входящие в схемы ротации.

Выбор антимикробных препаратов для использования в схемах ротации основывается на локальных данных о наиболее распространенных возбудителях инфекций и их чувствительности к антибиотикам и проводится ежемесячно.

Влияние циклической смены класса антибиотиков на частоту нозокомиальных инфекций было изучено у пациентов, подвергающихся кардиохирургическим операциям. Так, наблюдалось значительное снижение частоты вентилятор-ассоциированной пневмонии после включения в схемы терапии ципрофлоксацина, вместо которого в течение 6-и предшествующих месяцев для эмпирической терапии грам(-) инфекций использовался цефалоспорин III поколения (цефтазидим). В первую очередь это было обусловлено значительным снижением частоты вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной антибиотикорезистентными грам(-) бактериями. Более того, наблюдалось снижение частоты бактериемии, вызванной этими микроорганизмами.

Использование ротации антибиотиков наиболее эффективно, когда она применяется в течение ограниченного времени в отделениях с относительно стабильной микрофлорой, таких как ОРИТ, однако этот подход требует проведения адекватного микробиологического мониторинга, что связано с монотонным селективным давлением одного препарата и возможным развитием резистентности к другим классам препаратов за счет передачи генов, обеспечивающих устойчивость. Наконец, увеличение доступности различных классов антибиотиков, возможно, является более эффективной стратегией снижения риска развития резистентности, чем ротация антибиотиков.

Применение антибиотиков в амбулаторной хирургии

В ближайшем будущем большинство пациентов с хирургическими заболеваниями, в том числе с хирургическими инфекциями, возможно, будут получать лечение в центрах амбулаторной хирургии или в условиях поликлиники. В целом не проводится различий между хирургической помощью, оказываемой в этих учреждениях и в стационарах. Именно поэтому основные общепризнанные принципы периоперационной антибиотикопрофилактики и оптимальной антимикробной терапии остаются одинаковыми для всех хирургических пациентов и не зависят от места лечения. Тем не менее, все же следует указать на некоторые особенности, касающиеся выбора антибиотиков в условиях амбулаторной хирургии:

У амбулаторных пациентов с хирургической инфекцией значительно реже, по сравнению с госпитализированными пациентами, возбудителями являются антибиотикорезистентные штаммы микроорганизмов (MRSA, VRE, P.aeruginosa , и др.). В связи с этим, традиционные менее дорогие антимикробные препараты могут так же эффективно использоваться для лечения амбулаторных хирургических пациентов, как и новые антибиотики.
У большинства пациентов с хирургической инфекцией, получающих лечение в амбулаторных условиях, эффективным является применение пероральных режимов антимикробной терапии.

Место противогрибковых препаратов в хирургии

Такие оппортунистические микроорганизмы, как Candida spp., часто выделяются у пациентов с тяжелыми хирургическими инфекциями, которые получают терапию антибиотиками широкого спектра, подавляющими нормальную микрофлору.

К хорошо известным факторам, предрасполагающим к развитию грибковых инфекций, относятся лейкоз, лимфома, трансплантация костного мозга или органа, сахарный диабет, тяжелые ожоги, недоношенность, химиотерапия, иммуносупрессивная терапия, терапия антибиотиками широкого спектра, постоянная катетеризация, длительная госпитализация, полное парентеральное питание. Независимыми факторами риска развития нозокомиальной фунгемии являются предшествующая терапия антибиотиками, предшествующая катетеризация, выделение Candida spp. из нескольких локусов (кроме крови), предшествующий гемодиализ, азотемия, перенесенная операция на органах брюшной полости, длительное пребывание в стационаре, тяжесть основного заболевания, кандидурия, обширные ожоги, недоношенность.

Выделение Candida spp. из открытых ран, как правило, представляет собой контаминацию, а не истинную инвазию. Выделение этого возбудителя у пациентов с прободной язвой также не требует специфической терапии. В то же время достаточно широко встречаются интраабдоминальные инфекции, вызванные Candida spp., особенно у пациентов с тяжелым панкреатитом. Это связано с назначением длительных курсов антибиотиков широкого спектра пациентам с панкреатитом и частым проведением у них релапаротомий с последующим открытым ведением раны и длительным дренированием брюшной полости. Выделение кандид от иммунокомпрометированных пациентов с подтвержденным интраабдоминальным абсцессом, перитонитом, а также из мокроты или мочи служит показанием для назначения противогрибковой терапии. Хирургические пациенты, у которых наблюдается колонизация нескольких локусов, пациенты с грибковыми интраабдоминальными абсцессами и кандидозным перитонитом должны получать терапию амфотерицином В. Количество данных по эффективности использования флуконазола для лечения хирургических инфекций, вызванных Candida spp., ограничено. Вопрос об адекватности лечения флуконазолом пациентов с подтвержденной интраабдоминальной инфекцией, вызванной кандидами, остается спорным; при этом многие специалисты отдают предпочтение амфотерицину В. Тем не менее, окончательный выбор противогрибкового препарата должен определяться преимущественно риском развития токсических реакций и функцией почек у конкретного пациента.

Противогрибковые препараты также следует назначать хирургическим пациентам с однократным выделением Candida spp. из крови, то есть пациентам, у которых зарегистрирован хотя бы один эпизод фунгемии в послеоперационном периоде. Клинические исследования показали, что у этих пациентов в дальнейшем значительно чаще, по сравнению с пациентами без кандидемии, развиваются системные осложнения, связанные с грибковой инфекцией. Для эффективной терапии тяжелого системного кандидоза следует как можно раньше, сразу после получения положительных результатов микологического исследования, назначать соответствующие антимикотики. Для лечения системных грибковых инфекций в настоящее время рекомендуются амфотерицин В и его липидные или липосомальные формы, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Необходимо отметить, что как и при применении антибиотиков, растущая интенсивность использования противогрибковых препаратов уже привела к развитию резистентности к ним, причем наиболее клинически значимым является появление штаммов Candida spp., резистентных к флуконазолу.

Эффективность лечения антибактериальными средствами при своевременном их назначении обусловлены следующими факторами:

— Этиологической диагностикой заболевания, клинической диагностикой нозологических форм инфекционного процесса, выделением возбудителя с последующим определением его чувствительности к антибактериальному препарату;

— Выбором наиболее активного и в то же время наименее токсичного для конкретного больного препарата;

— Определение оптимальной дозы антибиотика или другого антибактериального средства, пути его введения для создания максимальной концентрации в очаге инфекции, которая превышает минимальную угнетающую концентрацию (МПК) в 2-3 раза и более для данного микроорганизма.

Чувствительными к антибиотикам считают микроорганизмы, рост и размножение которых в крови и в очаге воспаления останавливается при назначении средних терапевтических доз препарата. Степень и чувствительность возбудителя к антибиотику характеризуется его минимальной концентрацией в питательной среде, при которой отсутствуют признаки размножения выделенного штамма. Это минимальная ингибирующая концентрация (МИК). Чем ниже МИК, тем выше чувствительность патогенна к антибактериальному препарату. Для достижения лечебного эффекта концентрация антибиотика в крови и в очаге воспаления должна быть в 2-3 раза выше МИК. Это средняя терапевтическая концентрация (СТК).

Эффективность лечения антибактериальными средствами также зависит от:

Знания и учета возможных побочных реакций на антибактериальное средство;
Применение (по показаниям) комбинации антибактериальных препаратов с целью расширения спектра их действия и/или усиления противомикробного эффекта.

Показания к комбинированной антибактериальной терапии:

Тяжелое течение заболевания, что требует интенсивной этиотропной терапии до установления бактериологического диагноза.
Смешанные инфекции с выделение разных по чувствительности микробных ассоциаций.
Инфекции, что вызваны возбудителями с низкой чувствительностью к антибиотикам, которые есть в арсенале у врача.

Пути введения антибиотиков у детей.

Основным путем введения современных антибиотиков у детей должен быть оральный – как наименее травматичный и более физиологический.

Его преимущества:

Фармакоэкономический эффект, в том числе возможность лечения на дому;
Профилактика ятрогении, в том числе инфекционных осложнений;
Во избежание психологической травмы ребенка.

Из парентеральных путей введения антибиотиков наиболее обоснованным является внутривенный путь, как наименее травматический при наличии центрального или периферического венозного катетера.

Внутримышечный путь введения следует применять только кратковременно, причем при достижении положительного эффекта сразу переходить на оральный путь введения аналогичного препарата – ступенчатая схема терапии (step-down therapy).

Ступенчатая терапия – это двухэтапное применение антиинфекционного препарата с переходом из парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в короткий промежуток времени с учетом клинического состояния пациента.

Основные принципы антибактериальной терапии:

Обоснованные показания к назначению антибактериального препарата.
Выбор препарата или комбинации препаратов с учетом чувствительности к возбудителю инфекционного процесса.
Выбор наиболее активного и наименее токсичного препарата.
Препарат вводится в режиме, что обеспечивает постоянную поддержку его терапевтической концентрации в очаге инфекции на протяжении всего курса лечения.
Оптимальный способ введения антибактериального препаратов зависимости от состояния больного.
Выбор критериев оценки эффективности антибактериальной терапии (клинико-лабораторно-инструментальные данные).
Своевременное решение вопроса о необходимости сочетанной антибактериальной терапии.
Учет возраста ребенка, ее анатомо-физиологических особенностей и сопутствующей терапии.
Знание особенностей фармакодинамики и фармакокинетики антибактериального препарата.
Обязательный мониторинг побочных эффектов и осложнений антибактериальной терапии и их коррекция.

Антибиотики могут вводиться орально, внутримышечно или внутривенно.

Пути введения препарата могут иметь большое значение для эффекта.

Выбор обычно производится между оральным и парентеральным путями. Оральное применение антимикробных препаратов обычно используются при легких и амбулаторных инфекциях в связи с колебаниями биодоступности, связанными с первым прохождением через печень при этом пути введения.

Более серьезные инфекции, а также, когда препарат плохо всасывается или разрушается в ЖКТ, лечатся парентеральными (внутримышечными или внутривенными) введениями для исключения абсорбции в ЖКТ, первого прохождения через печень и в связи с быстрым и надежным достижением терапевтической концентрации препарата в крови. В тяжелых случаях инфекции предпочтительно внутривенное введение препаратов, так как при этом поступление препаратов в кровь не зависит от сложных путей всасывания и действие наступает быстро. Особенно это важно при жизнеугрожающих инфекциях.

Аминогликозиды практически не всасываются в ЖКТ, а пенициллин разрушается соляной кислотой желудочного сока. В связи с этим эти препараты используются парентерально.

Внутривенное введение антибиотика может осуществляться одномоментно (в виде болюса) или в виде непрерывного введения на протяжении суток.

Локальное введение антибиотика в очаги инфекции редко используется. Так как препарат невозможно удержать на месте введения, он теряется, и концентрация антибиотика в крови может оказаться недостаточной.

Местное введение антибиотиков практически не применяется клинически, так как не дает гарантии достижения терапевтической концентрации и не заменяет общего лечения, которое необходимо проводить, когда имеются септические явления и существует опасность генерализации инфекции.

Опасность аллергизации при местном применении антибиотика выше, чем при парентеральном.

Как правило, антибиотики хорошо распространяются в тканях, и локальная их концентрация в воспаленных тканях мало отличается от концентрации в крови. Многие антибиотики проходят ГЭБ при воспалении менингеальных оболочек, попадают в ликвор при внутривенном введении и используются в лечении менингита.

При внутривенном введении концентрация антибиотика в крови и перитонеальном экссудате одинакова. В связи с этим внутрибрюшинное введение антибиотика не дает преимуществ и не используется.

Выбор пути введения антибиотика также зависит от биодоступности препарата.

Антибиотики с высокой биодоступностью (более 60%) могут применяться внутрь, если пациент может глотать, нет рвоты и нарушения функции ЖКТ.

Антибиотики с биодоступностью от 30 до 60%, как правило, не создают высоких концентраций в тканях и используются при очень высокой чувствительности к ним бактерий (например, макролиды), а также при нетяжелых формах инфекции.

Антибиотики с низкой биодоступностью менее 30% (например, аминогликозиды, парэнтеральные цефалоспорины) используются парэнтерально для получения резорбтивного эффекта.