Определение чувствительности к антибиотикам: методы, результаты, оценка. Почему развивается резистентность к разным антибиотикам Устойчивый к антибиотикам

Препараты против бактерий были изобретены меньше 100 лет назад, однако у микробов сразу же началась вырабатываться резистентность к антибиотикам. О том, что такое резистентность, задумывался каждый человек, который слышал об этом понятии от врача или простого обывателя. Резистентность - развитие терпимости и устойчивости к антибактериальному средству. С каждым днем антибиотики становятся менее эффективными, неправильные действия человека усугубляют этот процесс.

Виды резистентности

Специалисты выделяют два вида устойчивости бактерий: приобретенный, природный. Приобретенная сопротивляемость возникает в ходе различных мутаций и передачи гена от одной бактерии другой. Стоит отметить, что человек может способствовать этим процессам. Природный вид имеется у бактерии изначально. Существуют микроорганизмы, которые по своей природе устойчивы к тому или иному препарату.

Стоит отметить, что в данный момент ученым еще не удалось создать идеальный антибиотик. К любому даже самому современному антибиотику рано или поздно будет выработана устойчивость. Например, первый в своем роде антибиотик пенициллин на сегодняшний день имеет крайне низкую эффективность.

Перед врачами и учеными стоит непростая задача, которая заключается в постоянном выпуске антибиотиков, которые были бы эффективны против всех известных микробов. В данный момент антибактериальные средства сменили уже 4 поколения.

Каким образом развивается приобретенная резистентность

Если с природной устойчивостью микробов все понятно (это является их индивидуальной особенностью), то развитие приобретенной сопротивляемости вызывает у многих вопросы. Механизмы резистентности микроорганизмов очень сложны и подразделяются на несколько видов.

В первую очередь выделяют мутацию, которая развивается после контакта с антибиотиком. Микробы передают эту способность следующим поколениям. Именно поэтому их нужно уничтожать до конца. Многие врачи говорят людям о том, что, если курс лечения будет прерван, у бактерий появится резистентность к лекарствам.

На сколько быстро будет развиваться устойчивость, зависит от следующих факторов:

• тип патогенной флоры;
• вида лекарственного средства;
• индивидуальных условий.

Стоит отметить, что существуют разные виды проявления резистентного ответа к антибиотикам. Бактерии сопротивляются лекарству следующим образом:

• усилением собственной мембраны (это мешает лекарственному средству проникать внутрь микроорганизма);
• развитием способности к выведению лекарства (ученые и врачи называют этот процесс эффлюкс);
• уменьшением активности воздействия препарата за счет специальных ферментов.

Как правило, серьезная резистентность возникает, когда определенный штамм микроорганизмов сопротивляется лекарству несколькими способами.

В формировании сопротивляемости большую роль играет тип бактерии. Быстрее всего к пагубному воздействию лекарства привыкают:

• синегнойные палочки;
• стафилококки;
• эшерихии;
• микоплазмы.

Антибиотики широкого спектра воздействуют одновременно на несколько видов патологических элементов. При их неправильном приеме в будущем сразу у нескольких типов инфекций будет развиваться терпимость к воздействию медикамента.

Как действуют антибиотики

Несмотря на то, что антибактериальные средства - часть жизни человека, не все знают о том, как они действуют. Механизм действия антибиотиков достаточно сложен, описать его кратко будет проблематично.

Антибиотик - лекарственное средство, которое борется с различными микробами. Это означает, что его используют только для лечения бактериальных болезней, так как антибактериальные лекарства способны воздействовать только на молекулярные ДНК бактерии (грибки нечувствительны к ним). Существуют два вида:

• природные (первое антибактериальное средство пенициллин являлось плесневым грибком, действующее вещество которого называлось аминопенициллановой кислотой);
• синтетические (все медикаменты, полученные искусственным путем).

Как правило, синтетические варианты эффективнее. Тяжелые и легкие болезни лечатся посредством их использования. Существуют классы антибиотиков. Каждый класс обычно назван в честь главного действующего вещества медикамента. У представителей разных классов эффективность сильно варьируется. Существуют как тяжелые, так и легкие противомикробные средства. В структуре мощных классов находятся несколько химических элементов.

Стоит отметить, что антибактериальные средства не способны бороться с вирусами и грибками. Люди могут не видеть разницы, это приведет к серьезным последствиям. Однако при лечении тяжело протекающих вирусных заболеваний (простуда, вирусная ангина) могут использоваться препараты против микробов для профилактики осложнений. Нередко на фоне тяжело протекающих болезней бактерии начинают переходить в активную фазу, вызывая опасные осложнения.

Как происходит лечение

Воздействие на бактерии можно описать только научным языком. В зависимости от типа антибактериального средства, действие на микроорганизм разное. Главная задача лекарств - прекратить процессы пагубного воздействия микроба на организм человека. Делают это они двумя путями:

• уничтожают (лекарства, которые действуют таким образом именуются бактерицидными);
• останавливают их размножение (такие препараты именуются бактериостатическими).

В зависимости от типа бактерии, состояния человека и других индивидуальных особенностей, подбирается конкретный медикамент. Стоит отметить, что бактерицидные и бактериостатические лекарства действуют разными путями. Например, уничтожением вредоносной бактерии посредством проникновения через клеточную мембрану, нарушая процессы синтеза клеточной стенки, или уничтожением микроба за счет прерывания процессов синтезов белка. Еще один способ уничтожение его ДНК, такое можно осуществить за счет ингибиторов матричных биосинтезов. Способов уничтожить патогенную микробную клетку много.

Механизмы действия антибиотиков на определенные микроорганизмы всегда одинаковы. Антибиотик подбирается, исходя из результатов обследований. Сейчас для каждого микроба есть возможность подобрать специализированный препарат. В случае если диагностика не дает результатов, подбираются средства широкого спектра действия.

Вариантов того, как будет действовать лекарство очень много. Резистивность бактерий к антибиотикам развивается намного быстрее, если человек использует лекарство по любым причинам. Практически все виды антибактериальных лекарств наносят небольшой вред организму.

Вред организму

Любое лекарственное средство воздействуют на организм человека как с положительной, так и с отрицательной стороны. Не существует ни одного лекарства, которое имело бы терапевтический эффект, но не имело бы побочных эффектов. Вред антибактериальных лекарств известен многим. Иногда он значительно преувеличен. С побочными эффектами, которые вызываются приемом таких препаратов, должен ознакомиться каждый человек.

Люди знакомы с побочным эффектом нарушения микрофлоры кишечника. В организме человека есть и полезные бактериальные организмы, которые страдают при приеме противомикробных таблеток. Помимо этого, выделяют следующие неприятные явления:

• аллергические реакции;
• развитие кандидозов (грибковые инфекции часто сдерживаются за счет микробов);
• развитие болезней печени (при регулярном приеме большого количества антибиотиков оказывается токсический эффект на печень);
• заболевания кровеносной системы.

Механизмы действия антибактериальных препаратов на бактерии и организм человека полностью изучены. Людям остается только обращаться за квалифицированной помощью. Это поможет снизить шансы развития побочных эффектов и получить максимальную пользу от приема лекарственных средств. Избежать негативного влияния от приема антибиотиков просто, главное, соблюдать дозировки и не превышать определенные сроки приема. При хронических заболеваниях для лечения лучше принимать медикаменты курсами.

Как подбираются

Антибактериальные таблетки или уколы подбираются, исходя из результатов диагностики. Когда человек чувствует себя плохо, он обращается к врачу. Специалист обязательно назначает анализы и проводит внешние обследования. Именно на основе анализов удается подобрать правильный препарат.

Главным диагностическим средством выступает анализ на чувствительность к антибиотикам патогенной микрофлоры. Проводится изучение биологического материала пораженной области. Например, если речь идет о заболеваниях мочеполовой системы, то берется анализ мочи с дальнейшим бактериальным посевом.

Стоит отметить, что узкоспециализированный препарат будет эффективнее, чем аналог с широким спектром действия. Чтобы была возможность назначить такой медикамент, необходимо точно определить возбудителя заболевания.

Поколения и резистентность

Существует 4 поколения антибактериальных медикаментов. Последнее поколение демонстрирует наибольшую эффективность. В структуре противомикробных таблеток или уколов находится множество сложных элементов. Препараты 4 поколения обладают не только большей лекарственной эффективностью, но и менее токсичны для организма.

Средства последнего поколения принимаются меньшее количество раз в день. Эффект от их использования достигается гораздо быстрее. С их помощью возможно вылечить хроническое заболевание. Ингибирование ферментов микроба у современных препаратов очень высокая. При правильных действиях медикаменты последнего поколения будут эффективны несколько десятилетий.

В больницах часто назначают лекарства 3 и 4 поколения. Простые заболевания поддаются терапии при использовании препаратов 3 поколения. Они обладают большей токсичностью, но приобретаются в аптеке по более выгодной цене. Современное поколение не так широко распространенно и имеет стоимость выше, чем у более устаревших аналогов. Прием самого современного лекарства не всегда целесообразен. Пользоваться необходимо тем медикаментом, который оказывает нужный эффект. Если пренебрегать этим правилом, вызывается резистивность к современным лекарствам.

Пока еще микробы не имеют резистентность к антибиотикам последнего поколения. Хотя в условиях больниц и мест скопления различных патогенных микроорганизмов уже ходят слухи о том, что существуют невероятно устойчивые штаммы стафилококков и стрептококков. Со слов ученых антибиотикорезистентность способна развиваться бесконечно. Более того, об этом процессе было известно до появления первого антибиотика. Это глобальная проблема, так как создавать эффективные препараты все сложнее. Резистентность - особенность живых организмов. Это значит, что, в данный момент создать лекарство, к которому не будет привыкания - невозможно. Однако ученые двигаются в сторону изобретения идеального медикамента. Скорее всего, это будет абсолютно новый класс лекарств.

Принципы применения для предотвращения резистентности

От правильных действий человека зависит, как быстро микробы будут развиваться. Если будет вестись беспорядочный прием противомикробных медикаментов, в нужный момент лекарство просто не подействует. Любые антибиотики по механизму своего действия со временем вызывают резистентность.

Выделяют следующие правила приема антибиотиков:

• всегда заканчивать курс, даже если наступило улучшение;
• принимать медикамент по инструкции или рекомендациям врача;
• после приема проводить профилактику дисбактериоза;
• избегать самостоятельного назначения и использования антибактериальных препаратов.

Если соблюдать это, удастся повысить пользу от терапии и снизить частоту возникновения побочных эффектов. Если микробы будут уничтожены, то резистентность не передастся новым микроорганизмам. Стоит понимать, что соблюдение норм приема антибиотиков необходимо, чтобы при столкновении с серьезной болезнью (бактериальная пневмония, менингит) воздействовать на патогенные инфекции и возбудителей.

Помимо побочного действия антибиотиков на макроорганизм человека, антибиотики оказывают нежелательное воздействие и на микроорганизмы: 1) изменяются свойства микробов , что затрудняет их распознавание и диагностику заболеваний; 2) формируется приобретенная антибиотикоустойчивость (резистентность). Различают также врожденную или видовую устойчивость к антибиотикам. Она обусловлена видовыми свойствами, которые определяются геномом клетки (пенициллин не действует на микроорганизмы, у которых отсутствует пептидогликан в клеточной стенке). Циркуляция в природе антибиотикорезистентных бактерий создает трудности в лечении инфекционных заболеваний.

Для того, чтобы антибиотик оказал свое действие на микроорганизм необходимо следующее:

1) антибиотик должен проникнуть в клетку;

2) антибиотик должен вступить во взаимодействие с «мишенью» (структура, на которую должен действовать антибиотик, например, молекула ДНК или рибосомы клетки);

3) антибиотик должен сохранять свою активную структуру.

Если какое-либо из этих условий не будет выполнено, антибиотик не сможет оказать свое воздействие и у бактерий или других микробов развивается устойчивость к данному антибиотику.

Развитие устойчивости объясняется генетическими процессами , что затем проявляется через определенные биохимические механизмы . Например, устойчивость грибов р. Candida к нистатину связана с мутацией генов , которые отвечают за строение клеточной мембраны , которая является «мишенью» для действия нистатина.

Генетические процессы связаны с изменениями в геноме бактерий в результате мутаций и с наличием R-плазмид. В связи с этим различают:

1) хромосомную устойчивость - возникает в результате мутаций в геноме (хромосоме) и обычно бывает к одному антибиотику; такая устойчивость может передаваться по наследству при всех видах генетического обмена;

2) внехромосомную устойчивость (наблюдается значительно чаще) - связана с наличием в цитоплазме бактерий R–плазмиды, которая определяет множественную лекарственную устойчивостью (к нескольким антибиотикам); она может передаваться другим бактериям при конъюгации и трансформации.

Биохимические механизмы:

1) изменение проницаемости мембраны для антибиотика; например, снижение проницаемости наружной мембраны у грамотрицательных бактерий обеспечивает их устойчивость к ампициллину;

2) изменение «мишени»; например, устойчивость к стрептомицину связана с изменением рибосомального белка, с которым взаимодействует стрептомицин;

3) нарушение специфического транспорта антибиотика в бактериальную клетку ; например, устойчивость к тетрациклину может быть связана с подавлением транспорта этого антибиотика в клетку;

4) превращение активной формы антибиотика в неактивную (основной биохимический механизм) при помощи ферментов; образование таких ферментов связано с R-плазмидами и транспозонами (отрезками ДНК). Важное значение имеют ферменты пептидазы, которые вызывают гидролиз антибиотиков. Например, ферменты лактамазы, разрушающие –лактамное кольцо. К этим ферментам относится индуцибельный фермент пенициллиназа. 98% стафилококков образуют пенициллиназу, разрушающую пенициллин, поэтому они обладают устойчивостью к пенициллину. У E.coli и протея пенициллиназа является конститутивным ферментом, чем и объясняется их естественная резистентность к пенициллину. E. сoli образует фермент стрептомициназу, которая разрушает стрептомицин. Имеются бактерии, образующие ферменты, которые вызывают ацетилирование, фосфорилирование и другие изменения структуры антибиотиков, что приводит к потере их активности;

5) возникновение у микробов другого пути метаболизма вместо того пути, который нарушен антибиотиком.

Распространению антибиотикорезистентности способствуют следующие условия:

1) широкое бесконтрольное применение антибиотиков для лечения (самолечение) и профилактики заболеваний, что способствует отбору резистентных форм, возникших в результате генетических процессов;

2) применение одних и тех же антибиотиков для лечения человека и животных (или в качестве консервантов пищевых продуктов).

Для предупреждения развития устойчивости к антибиотикам и для правильного лечения необходимо соблюдать следующие принципы.

1. Микробиологический : антибиотики применять по показаниям, предварительно определять антибиотикограмму.

2. Фармакологический : при назначении антибиотика необходимо определить правильную дозировку препарата, схему лечения, по возможности сочетать различные средства, чтобы предупреждать формирование резистентных форм.

3. Клинический: учитывать общее состояние больных, возраст, пол, состояние иммунной системы, сопутствующие заболевания, наличие беременности.

4. Эпидемиологический: знать, к каким антибиотикам устойчивы микроорганизмы в среде, окружающей больного (отделение, больница, географический регион).

5. Фармацевтический: необходимо учитывать срок годности, условия хранения препарата, так как при длительном и неправильном хранении образуются токсические продукты деградации антибиотика.

В процессе лечения многие сталкиваются с такой проблемой, как резистентность организма к действию антибиотиков. Для многих такое заключение медиков становится реальной проблемой при лечении разного рода заболеваний.

Что такое резистентность?

Резистентность - это устойчивость микроорганизмов к действию антибиотиков. В организме человека в совокупности всех микроорганизмов встречаются устойчивые к действию антибиотика особи, но их количество минимальное. Когда антибиотик начинает действовать, вся популяция клеток гибнет (бактерицидный эффект) или вовсе прекращает свое развитие (бактериостатический эффект). Устойчивые клетки к антибиотикам остаются и начинают активно размножаться. Такая предрасположенность передается по наследству.

В организме человека вырабатывается определенная чувствительность к действию определенного рода антибиотиков, а в некоторых случаях и полная замена звеньев обменных процессов, что дает возможность не реагировать микроорганизмам на действие антибиотика.

Также в некоторых случаях микроорганизмы и сами могут начать вырабатывать вещества, которые нейтрализуют действие вещества. Такой процесс носит название энзиматической инактивации антибиотиков.

Те микроорганизмы, которые имеют резистентность к определенному типу антибиотиков, могут, в свою очередь, иметь устойчивость к подобным классам веществ, схожих по механизму действия.

Так ли опасна резистентность?

Резистентность - это хорошо или плохо? Проблема резистентности в данный момент приобретает эффект «эры постантибиотиков». Если ранее проблему устойчивости или невосприятия антибиотика решали путем создания более сильного вещества, то на данный момент такой возможности уже нет. Резистентность - это проблема, к которой нужно относиться серьезно.

Самая главная опасность резистентности — это несвоевременное поступление в организм антибиотиков. Организм попросту не может немедленно среагировать на его действие и остается без должной антибиотикотерапии.

Среди основных ступеней опасности можно выделить:

• тревожные факторы;
• глобальные проблемы.

В первом случае есть большая вероятность проблемы развития резистентности из-за назначения таких групп антибиотиков, как цефалоспорины, макролиды, хинолоны. Это довольно сильные антибиотики широкого спектра действия, которые назначаются для лечения опасных и сложных заболеваний.

Второй тип — глобальные проблемы - представляет собой все негативные стороны резистентности, среди которых:

1. Увеличенные сроки госпитализации.
2. Большие финансовые затраты на лечение.
3. Большой процент смертности и заболеваемости у людей.

Такие проблемы особенно ярко выражены при совершении путешествий в страны Средиземноморья, но в основном зависят от разновидности микроорганизмов, которые могут попасть под воздействие антибиотика.

Резистентность к антибиотикам

К основным факторам, приводящим к развитию резистентности к антибиотикам, относят:

• питьевая вода низкого качества;
• антисанитарные условия;
• бесконтрольное применение антибиотиков, а также их использование на животноводческих фермах для лечения животных и роста молодняка.

Среди основных подходов к решению проблем по борьбе с инфекциями при резистентности к антибиотикам ученые приходят к:

1. Разработке новых видов антибиотиков.
2. Изменение и модификация химических структур.
3. Новые разработки препаратов, которые будут направлены на клеточные функции.
4. Ингибирование вирулентных детерминант.

Как снизить возможность развития резистентности к антибиотикам?

Главным условием является максимальное устранение селективного воздействия антибиотиков на бактериологический ход.

Чтобы побороть резистентность к антибиотикам, необходимо соблюдение некоторых условий:

1. Назначение антибиотиков только при четкой клинической картине.
2. Использование простейших антибиотиков при лечении.
3. Применение кратких курсов антибиотикотерапии.
4. Взятие микробиологических проб на эффективность действия конкретной группы антибиотиков.

Неспецифическая резистентность

Под этим термином принято понимать так называемый врожденный иммунитет. Это целый комплекс факторов, которые определяют восприимчивость или невосприимчивость к действию того или иного препарата на организм, а также антимикробные системы, которые не зависят от предварительного контакта с антигеном.

К таким системам можно отнести:

• Система фагоцитов.
• Кожные и слизистые организма.
• Естественные эозинофилы и киллеры (внеклеточные уничтожители).
• Системы комплимента.
• Гуморальные факторы в острой фазе.

Факторы неспецифической резистентности

Что такое фактор резистентности? К основным факторам неспецифической резистентности относят:

• Все анатомические барьеры (кожные покровы, мерцательный эпитилий).
• Физиологические барьеры (Ph, температурные показатели, растворимые факторы— интерферон, лизоцим, комплемент).
• Клеточные барьеры (прямой лизис чужеродной клетки, эндоцитоз).
• Воспалительные процессы.

Основные свойства неспецифических факторов защиты:

1. Система факторов, которая предшествует еще до встречи с антибиотиком.
2. Нет строгой специфической реакции, так как антиген не распознан.
3. Нет запоминания чужеродного антигена при вторичном контакте.
4. Эффективность продолжается в первые 3—4 суток до включения в действие адаптивного иммунитета.
5. Быстрая реакция на попадание антигена.
6. Формирование быстрого воспалительного процесса и иммунного ответа на антиген.

Подводя итоги

Значит, резистентность - это не очень хорошо. Проблема резистентности на данный момент занимает довольно серьезное место среди методов лечения антибиотикотерапии. В процессе назначения определенного типа антибиотиков врачом должен быть проведен весь спектр лабораторных и ультразвуковых исследований для постановки точной клинической картины. Только при получении этих данных можно переходить к назначению антибиотикотерапии. Многие специалисты рекомендуют назначать для лечения сперва легкие группы антибиотиков, а при их неэффективности переходить к более широкому спектру антибиотиков. Такая поэтапность поможет избежать возможного развития такой проблемы, как резистентность организма. Также не рекомендуется заниматься самолечением и употреблять бесконтрольно лекарственные препараты в лечении людей и животных.

ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ

Основой терапевтического действия антибактериальных препаратов является подавление жизнедеятельности возбудителя инфекционной болезни в результате угнетения более или менее специфичного для микроорганизмов метаболического процесса. Угнетение происходит в результате связывания антибиотика с мишенью, в качестве которой может выступать либо фермент, либо структурная молекула микроорганизма.

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

• Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется.
• Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

1. Модификация мишени действия.
2. Инактивация антибиотика.
3. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс).
4. Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.
5. Формирование метаболического "шунта".

МЕХАНИЗМЫ УСТОЙЧИВОСТИ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП

β-лактамные антибиотики

Ферментативная инактивация . Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к β-лактамам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза одной из связей β-лактамного кольца ферментами β-лактамазами . К настоящему времени описано более 200 ферментов, различающихся по следующим практически важным свойствам:

• Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных β-лактамов, например пенициллинов или цефалоспоринов , или тех и других в равной степени).
• Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной - наблюдают распространение резистентного клона.
• Чувствительность к применяющимся в медицинской практике ингибиторам : клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму.

Таблица 1. Наиболее распространенные β-лактамазы и их свойства

К наиболее распространенным ферментам относятся стафилококковые β-лактамазы (встречаются у 60-80% штаммов) и β-лактамазы широкого спектра грамотрицательных бактерий (среди штаммов E.coli встречаются в 30-40% случаев). Несмотря на широкое распространение перечисленных ферментов, они не представляют серьезной проблемы для терапии, поскольку многие современные β-лактамы (цефалоспорины II-IV поколений , ингибиторозащищенные пенициллины , карбапенемы) не чувствительны к гидролизу.

В настоящее время наибольшее значение для клинической практики имеют плазмидные БЛРС грамотрицательных бактерий, поскольку они способны разрушать цефалоспорины III и, в меньшей степени, IV поколения . Рутинные методы оценки антибиотикочувствительности очень часто не выявляют этот механизм устойчивости. Чаще всего БЛРС встречаются у микроорганизмов рода Klebsiella , достаточно часто у E.coli и Proteus spp., реже у других грамотрицательных бактерий. В России в отдельных учреждениях частота распространенности этих ферментов среди клебсиелл достигает 90%.

Модификация мишени действия . Мишенями действия β-лактамов являются ферменты - ПСБ , участвующие в синтезе клеточной стенки бактерий. В результате модификации у некоторых ПСБ уменьшается сродство к β-лактамам, что проявляется в повышении МПК этих препаратов и снижении клинической эффективности. Реальное клиническое значение имеет устойчивость среди стафилококков и пневмококков. Гены модифицированных ПСБ локализованы на хромосомах.

• Устойчивость стафилококков (S.aureus и КНС) обусловлена появлением у микроорганизмов дополнительного ПСБ (ПСБ2а).
• Маркером наличия ПСБ2а является устойчивость к метициллину или оксациллину .
• Независимо от результатов оценки in vitro при инфекциях, вызываемых MRSA , все β-лактамы следует считать клинически неэффективными и не использовать в терапии.
• Частота распространения MRSA в некоторых отделениях реанимации, онкологии и гематологии в России превышает 50-60%, что создает крайне серьезные проблемы для терапии.
• Устойчивость пневмококков обусловлена появлением в генах, кодирующих ПСБ , чужеродной ДНК, происхождение которой связывают с зеленящими стрептококками. При этом перекрестная устойчивость между отдельными β-лактамами неполная. Значительная часть штаммов, устойчивых к пенициллину , сохраняет чувствительность к цефалоспоринам III поколения и карбапенемам . К настоящему времени накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о сохранении клинической эффективности β-лактамов при инфекциях ДП, вызываемых штаммами с промежуточным уровнем устойчивости, однако при инфекциях ЦНС (менингитах) эффективность этих антибиотиков явно снижается. Накопленные данные послужили основанием для пересмотра критериев чувствительности пневмококков к амоксициллину , обсуждается целесообразность изменения критериев чувствительности к пенициллину .
• Данные о частоте распространения в России пенициллинорезистентных пневмококков ограничены. В Москве, в период с 1998 г. по 2001 г., частота встречаемости штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину колебалась в пределах 10-22%. При этом высокий уровень устойчивости отмечали не более чем у 1-2% штаммов.
• Среди грамотрицательных бактерий устойчивость, связанная с модификацией ПСБ встречается редко. Определенное значение этот механизм устойчивости имеет у H.influenzae и N.gonorrhoeae . Микроорганизмы, проявляют устойчивость не только к , но и к ингибиторозащищенным препаратам .

Аминогликозиды

Ферментативная инактивация. Основным механизмом устойчивости к аминогликозидам является их ферментативная инактивация путем модификации. Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка. Описаны три группы АМФ , осуществляющих инактивацию аминогликозидов , путем их связывания с различными молекулами: ААС - присоединяющие молекулу уксусной кислоты, АРН - присоединяющие молекулу фосфорной кислоты, нуклеотидил- или ANT - присоединяющие молекулу нуклеотида аденина.

Таблица 2. Характеристика наиболее распространенных АМФ

На практике среди грамотрицательных бактерий могут встречаться практически все комбинации устойчивости к отдельным аминогликозидам . Это связано с разнообразием субстратных профилей отдельных ферментов и возможностью наличия у бактерии одновременно нескольких генов АМФ .

Для России характерна высокая частота распространения устойчивости среди грамотрицательных бактерий к гентамицину и тобрамицину , что, вероятно, связано с необоснованно широким применением гентамицина . Частота устойчивости к нетилмицину , как правило, несколько ниже. Устойчивость к амикацину встречается достаточно редко.

У ряда микроорганизмов (S. pneumoniae , Mycobacterium spp., Brachyspira hyodysenteriae , Propionibacterium spp., B. pertussis , H. influenzae , H. pylori ) известен и другой механизм модификации мишени для макролидов и линкозамидов - в результате мутаций в V домене 23S рРНК снижается сродство к антибиотикам и формируется клинически значимая устойчивость. При этом механизме наблюдают перекрестную резистентность ко всем макролидам и линкозамидам макролидам /линкозамидам штаммов S. pneumoniae , S. pyogenes и S. oralis вызывают также мутации в генах рибосомальных белков L4 и L22.

Активное выведение. Активное выведение макролидов и линкозамидов осуществляют несколько транспортных систем. Основное клиническое значение имеет система выведения, кодируемая mef -геном, распространенная среди S.pneumoniae , S.pyogenes и многих других грамположительных бактерий. Соответствующий белок-транспортер выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности (МПК от 1 до 32 мг/л). Линкозамиды и 16-членые макролиды сохраняют активность.

Гены mef локализованы на хромосомах в составе конъюгативных элементов, что обеспечивает достаточно эффективное внутри- и межвидовое распространение. У стафилококков и энтерококков активное выведение макролидов , но не линкозамидов , осуществляют транспортные системы другого типа, кодируемые генами msr . Существуют также транспортные системы, осуществляющие избирательное выведение некоторых препаратов, например, линкомицина или олеандомицина.

Ферментативная инактивация. Ферменты, инактивирующие макролиды и линкозамиды , описаны среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Некоторые из них обладают широким субстратным профилем (макролидфосфотрансферазы E.coli и Staphylococcus spp.), другие инактивируют только отдельные антибиотики (эритромицинэстеразы, распространенные среди семейства Enterobacteriaceae , линкомицинацетилтрансферазы стафилококков и энтерококков). Клиническое значение ферментов, инактивирующих макролидные антибиотики , невелико.

Роль отдельных механизмов резистентности к макролидам не равноценна. Накапливаются данные о том, что при инфекциях, вызываемых S. pneumoniae и S. pyogenes с устойчивостью, обусловленной активным выведением, некоторые макролиды могут сохранять клиническую эффективность.

Устойчивость энтерококков к гликопептидам является серьезной проблемой в ОРИТ в США и Западной Европе. Чаще всего устойчивость отмечают у штаммов E.faecium , ее частота может достигать 15-20%. Достоверных данных о выделении VRE в России нет.

Сообщения о выделении единичных штаммов метициллинорезистентных и метициллиночувствительных S.aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину (GISA) начали появляться в различных странах с 1997г.. Для штаммов со сниженной чувствительностью характерно утолщение клеточной стенки, уменьшение аутолитической активности. Обсуждается возможность избыточной продукции мишеней действия гликопептидов . Снижение чувствительности к гликопептидам было описано ранее среди КНС .

На практике при выделении ванкомицинорезистентных энтерококков и стафилококков необходимо проявлять настороженность, тщательно проверять чистоту исследуемой культуры и точность ее идентификации. Так, необходимо иметь в виду, что некоторые грамположительные бактерии (Lactobacillus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus spp.) обладают природной устойчивостью к гликопептидам . .

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол

Полимиксины

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение целесообразно коротко суммировать данные о наиболее распространенных механизмах резистентности среди основных клинически значимых микроорганизмов.

Возбудители внебольничных инфекций

• Staphylococcus spp. - устойчивость к природным и полусинтетическим пенициллинам , связанная с продукцией β-лактамаз .
• S.pneumoniae - устойчивость различного уровня к пенициллину (часть штаммов устойчива к цефалоспоринам III поколения), связанная с модификацией ПСБ ; высокая частота ассоциированной устойчивости к макролидам , тетрациклинам , ко-тримоксазолу .
• H.influenzae , M.catarrhalis - устойчивость к полусинтетическим пенициллинам , связанная с продукцией β-лактамаз .
• N.gonorrhoeae - устойчивость к пенициллинам , связанная с продукцией β-лактамаз , устойчивость к тетрациклинам , фторхинолонам .
• Shigella spp. - устойчивость к ампициллину , тетрациклинам , ко-тримоксазолу , хлорамфениколу .
• Salmonella spp. - устойчивость к ампициллину , ко-тримоксазолу , хлорамфениколу . Появление устойчивости к цефалоспоринам III поколения и фторхинолонам .
• E.coli - при внебольничных инфекциях МВП - возможна устойчивость к ампициллину , ко-тримоксазолу , гентамицину .

• Enterobacteriaceae - продукция БЛРС (чаще всего среди Klebsiella spp.), обуславливающая клиническую неэффективность всех цефалоспоринов ; очень высокая частота ассоциированной устойчивости к гентамицину /тобрамицину ; в некоторых учреждениях тенденция к росту ассоциированной резистентности к фторхинолонам , амикацину .
• Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., S.maltophilia - ассоциированная устойчивость к цефалоспоринам , аминогликозидам , фторхинолонам , иногда карбапенемам .
• Enterococcus spp. - ассоциация устойчивости к пенициллинам , высокого уровня устойчивости к аминогликозидам , фторхинолонам и гликопептидам .
• Staphylococcus spp. (метициллинорезистентные) - ассоциированная устойчивость к макролидам , аминогликозидам , тетрациклинам , ко-тримоксазолу , фторхинолонам .

Механизмы резистентности к противотуберкулезным препаратам

Особенности патогенеза туберкулеза и биологии возбудителя (медленная пролиферация, длительное персистирование в организме и последующая реактивация инфекции) накладывают определенные отпечатки на формирование устойчивости у микобактерий. Из-за крайне ограниченных возможностей генетического обмена между микобактериями формирование у них резистентности практически всегда связано с накоплением хромосомных мутаций в генах, кодирующих мишени действия препаратов.

Терминология антибиотикоустойчивости микобактерий отличается некоторыми особенностями, что связано с чисто практическими задачами. Согласно рекомендациям ВОЗ, в зависимости от того, получал ли пациент специфическую противотуберкулезную терапию до выделения возбудителя, различают первичную и приобретенную устойчивость. К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших специфическую терапию. Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулезной терапии, то устойчивость расценивают как приобретенную. В тех случаях, когда невозможно достоверно установить факт применения противотуберкулезных препаратов , используют термин "начальная" устойчивость. К множественноустойчивым микобактериям относят микроорганизмы, устойчивые, как минимум, к рифампицину и изониазиду .

Риск развития мутаций, опосредующих устойчивость, составляет: 3,32 x 10 -9 на одно деление клетки для рифампицина ; 2,56 x 10 -8 для изониазида ; 2,29 x 10 -8 для стрептомицина ; 1,0 x 10 -7 для этамбутола . Риск одновременного развития устойчивости к двум препаратам меньше чем 10 -15 . Вероятность такого события крайне низка, особенно учитывая тот факт, что обсемененность микобактериями очага инфекции обычно не превышает 10 8 КОЕ . Учитывая приведенные факты, формирование у микобактерий множественной устойчивости связывают с нарушением режимов антибактериальной терапии, хотя прямых доказательств этому нет.

Рифамицины

Активное выведение, опосредуемое продуктом гена pfmdr , вероятно, является причиной феномена множественной устойчивости P.falciparum к противомалярийным препаратам .

Нитроимидазолы

Ряд простейших, прежде всего T.vaginalis , G.lamblia и E.histolytica , характеризуются анаэробным метаболизмом, во многом сходным с метаболизмом анаэробных бактерий. Чувствительность этих простейших к нитроимидазолам (прежде всего к метронидазолу) объясняется способностью микроорганизмов к восстановлению нитрогруппы препаратов и, таким образом, трансформации их в активную форму, повреждающую ДНК. Донором электронов, участвующим в активации нитроимидазолов , является ферредоксин. Устойчивость анаэробных простейших к нитроимидазолам связана со снижением уровня экспрессии ферредоксина и, следовательно, со снижением способности микроорганизмов активировать препараты.