Факторы влияющие на эффективность антимикробной терапии. Принципы противомикробной терапии

Антимикробная терапия (АТ) - вид терапии, предполагающий использование антимикробных препаратов (АМП) - группы лекарственных средств (ЛС), действие которой избирательно направлено на подавление жизнедеятельности возбудителей инфекционных заболеваний, таких как бактерии, грибы, простейшие, вирусы. Под избирательным действием понимают активность только в отношении возбудителей инфекции при сохранении жизнеспособности клеток хозяина, и действие не на все, а на определённые роды и виды микроорганизмов.

Все АМП, несмотря на различия химической структуры и механизма действия, объединяет ряд специфических свойств: мишень для их действия находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма; активность данной группы ЛС не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием у микроорганизмов лекарственной устойчивости/резистентности.

Прогресс в области клинической микробиологии, существенно расширивший представления о возбудителях инфекционных заболеваний, а также неизменная потребность в новых классах АМП, обусловленная распространением антибиотикорезистентных возбудителей и растущими требованиями к безопасности фармакотерапии, превратили АМП в самую многочисленную группу ЛС. Так, в РФ в настоящее время используется более 30 групп АМП, а общее число препаратов (без учета генериков) превышает 200.

АМП, как и другие ЛС, подразделяются на группы и классы (пенициллины, цефалоспорины, макролиды и т.д.). Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания общности механизмов действия, спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных реакций (НР).

Необходимо отметить, что между АМП одного поколения или класса, незначительно отличающимися по химической структуре, могут быть существенные различия по фармакодинамике и фармакокинетике. Поэтому их неверно рассматривать как взаимозаменяемые.

Виды антимикробной терапии и критерии выбора АМП

АТ может быть этиотропной и эмпирической. Этиотропная АТ - это целенаправленное применение АМП, активных в отношении установленного возбудителя инфекции. Данный вид АТ является наиболее рациональным, так как позволяет выбрать препарат(-ы) узкого спектра с наиболее оптимальным соотношением эффективность/безопасность.

Эмпирическая АТ - это применение АМП до получения сведений о возбудителе инфекционного процесса и его чувствительности к АМП. Она составляет основу современной терапии внебольничных инфекций. Эмпирическая АТ проводится с учётом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции и предполагаемой их чувствительности к доступным АМП. При этом по возможности, следует учитывать локальные данные антибиотикорезистентности потенциальных патогенов. Существует несколько общих принципов назначения системных АМП, обеспечивающих их наиболее эффективное использование в клинической практике:

Точно поставленный диагноз , позволяющий определить с одной стороны локализацию инфекционного процесса, с другой - предполагаемого возбудителя.
Обоснованность применения АМП . Некоторые бактериальные и многие вирусные инфекции не требуют специфического лечения. В то же время их применение способствует селекции антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов и создаёт потенциальный риск развития НР.
Выбор оптимального АМП/комбинации АМП с учётом характера инфекции, её локализации и тяжести течения, а также индивидуальных особенностей пациента и фармакологических свойств ЛС. Известно, что большинство инфекционных заболеваний на сегодняшний день может успешно лечиться одним препаратом (монотерапия), однако в опредёленных случаях следует использовать одновременно два и более АМП (комбинированная терапия).

При комбинировании нескольких АМП, возможно получение in vitro различных эффектов в отношении определённого микроорганизма: аддитивное действие, синергизм, антагонизм. Существует несколько показаний для использования комбинаций АМП:

Профилактика формирования резистентности микроорганизмов к АМП . Несмотря на то, что данное показание является одним из наиболее частых при назначении комбинированной АТ, преимущества такого подхода доказаны только в отдельных клинических ситуациях - туберкулёз, инвазивная синегнойная инфекции. Это же показание лежит в основе использования рифампицина в комбинации с другими АМП для лечения стафилококковых инфекций.
Лечение инфекций полимикробной этиологии . При ряде полимикробных инфекций достаточно использования монотерапии АМП. В то же время, в некоторых случаях (например, при интраабдоминальных инфекциях, вызванных смешанной аэробной и анаэробной микрофлорой), возникает необходимость в использовании комбинаций препаратов. В то же время необходимо отметить, что подобному подходу существует альтернативы в виде назначения карбапенемов, ингибиторозащищённых пенициллинов или антианаэробных фторхинолонов (моксифлоксацин).
Эмпирическая терапия у пациентов с нейтропенией или инфекциями неясной этиологии . В случае необходимости начинать терапию до получения результатов микробиологического исследования, целесообразно назначение комбинации АМП, позволяющей охватить возможно более широкий спектр предполагаемых возбудителей. В последующем после получения результатов микробиологического исследования возможен перевод пациента на монотерапию.
Синергизм . Использование комбинаций АМП, обладающих синергизмом in vitro для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами со сниженной чувствительностью, является чрезвычайно привлекательным подходом. Однако в условиях in vivo только при ограниченном числе инфекций комбинированная АТ оказалась более эффективной, чем монотерапия. Одним из наиболее показательных примеров является терапия энтерококкового эндокардита. Лечение данного заболевания пенициллинами в монотерапии приводит к высокой частоте неэффективности вследствие того, что энтерококки имеют сниженную природную чувствительность к данному препарату. Добавление к пенициллину гентамицина или стрептомицина приводит и in vitro , и in vivo к синергизму с достижением клинической эффективности, аналогичной таковой при стрептококковом эндокардите. Более высокая клиническая эффективность комбинаций АМП, обладающих синергизмом in vitro , по сравнению с монотерапией была продемонстрирована у пациентов с иммунодефицитными состояниями.

В то же время следует помнить, что комбинированная АТ, как правило, является более дорогой терапевтической альтернативой. Кроме того, совместное применение нескольких АМП повышает вероятность развития НР, причём в случае их появления чрезвычайно сложно определить, с каким конкретно препаратом связаны НР. Необходимо избегать использования неизученных комбинаций АМП, так как они могут ослаблять действие друг друга и ухудшать исход лечения пациента.

Выбор оптимального режима дозирования (разовой дозы, кратности применения) и пути введения, показаний к мониторингу его концентрации в сыворотке крови.
Определение продолжительности АТ . За некоторым исключением, оптимальная продолжительность АТ остается не до конца определённой в связи с отсутствием клинических исследований, направленных на изучение данного вопроса. Рекомендуемая продолжительность АТ основывается преимущественно на анализе клинического опыта ведения пациентов с определённой инфекцией и может зависеть от многих факторов - возбудителя, локализации инфекции, состояния иммунной системы, наличия значимых сопутствующих заболеваний и осложнений. Для пациентов с нетяжёлыми инфекциями длительность приёма АМП обычно не превышает 7-14 дней, в литературе всё чаще появляются исследования, свидетельствующие о возможности ещё большего сокращения сроков применения АМП при респираторных инфекциях; а приём одной дозы фосфамицина является высокоэффективной терапевтической альтернативой лечения острого неосложнённого цистита. В то же время пациентам с иммуносупрессией, некоторыми бактериальными (остеомиелит, эндокардит, хронический простатит) и вирусными инфекциями (хронический гепатит, ВИЧ-инфекция) необходимы продолжительные курсы АТ.

Наиболее значимые характеристики АМП и факторы со стороны пациента, определяющие выбор АМП представлены в таблице. Рациональная АТ должна обеспечивать максимально высокую вероятность клинического излечения (тактическая цель) и минимальный риск развития и распространения антибиотикорезистентности (стратегическая цель). Поскольку для лечения одной и той же инфекции на рынке обычно присутствует несколько терапевтических альтернатив со сходными микробиологическими и клиническими характеристиками, немаловажную роль при выборе АМП играют стоимость терапии и удобство применения.

Таблица. Факторы, значимые при выборе АМП для эмпирической АТ

№	Пациент	АМП
1	Возраст, генетические особенности	Данные об эффективности
2	Эпидемиологические данные	Данные о профиле безопасности
3	Тип инфекции по месту возникновения - внебольничные, связанные с оказанием медицинской помощи (включая нозокомиальные)	Спектр и уровень природной активности
4	Локализация и степень тяжести инфекции	Данные о распространённости вторичной резистентности
5	Предшествующая АТ	Характер действия в терапевтических концентрациях («цидное» или «статическое»)
6	Известная гиперчувствительность к АМП	Проникновение в труднодоступные очаги и через естественные барьеры (гематоэнцефалический, капсула предстательной железы)
7	Сопутствующие заболевания
8	Функция органов элиминации
9	Беременность, кормление грудью

Возраст пациента является одним из существенных факторов при выборе АМП. Так, у детей раннего возраста и пожилых пациентов существуют некоторые особенности в этиологии инфекций, что в первом случае обусловлено внутриутробным инфицированием и недостаточной зрелостью иммунной системы, во втором - наличием хронических сопутствующих заболеваний и физиологическим ослаблением факторов противоинфекционной защиты. Вероятность инфицирования микроорганизмов с определёнными механизмами вторичной резистентности также может зависеть от возраста. Так, известным фактором риска выявления пенициллинорезистентного S. pneumoniae является возраст моложе 2 и старше 65 лет.

С возрастом может меняться и фармакокинетика АМП. Так, рН желудочного сока у детей в возрасте до 3 лет и у лиц старше 60 лет выше по сравнению с другими возрастными группами. Это обусловливает, в частности, увеличение всасывания у них пероральных пенициллинов. Другим примером является функция почек, которая снижена у новорождённых и пожилых пациентов. Вследствие этого дозу АМП, которые выводятся преимущественно через почки, необходимо корригировать пропорционально степени уменьшения клубочковой фильтрации. Новорождённые также отличаются незрелостью ферментных систем печени, изменением распределения АМП вследствие большего объёма внеклеточной жидкости, более низким содержанием альбуминов в плазме крови. Лица пожилого возраста нередко получают другие ЛС в связи с наличием хронических сопутствующих заболеваний, поэтому они больше подвержены риску лекарственных взаимодействий, а НР на АМП регистрируются у них достоверно чаще. Ряд АМП (например, фторхинолоны) не разрешён к применению у детей, другие имеют возрастные ограничения (в частности, тетрациклины не применяются у детей в возрасте до 8 лет). При выборе АМП как у детей, так и у пожилых пациентов особое внимание нужно уделять удобству назначенного режима АТ. Для детей при пероральном приёме актуально использование специальных детских лекарственных форм, у пожилых пациентов нужно стремиться к назначению АМП с 1-2-кратным приёмом в сутки, что повышает комплаентность к проводимой терапии.

Генетические и метаболические особенности . Наличие генетических и метаболических особенностей также может оказать значительное влияние на использование или переносимость некоторых АМП. Так, например, скорость конъюгации и биологической инактивации изониазида определена генетически. Так называемые «быстрые ацетиляторы» наиболее часто встречаются среди азиатской популяции, «медленные» - в США и Северной Европе. Сульфаниламиды, хлорамфеникол и некоторые другие препараты способны вызывать гемолиз у лиц с дефицитом глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы.

Анализ предшествующего приёма АМП позволяет оценить их переносимость, в том числе наличие и характер аллергических реакций. Кроме того, факт недавнего приёма АМП (1-3 месяца до развития данного эпизода инфекции) значим с точки зрения оценки структуры потенциальных возбудителей и профиля их антибиотикорезистентности.

Место возникновения инфекции играет ключевую роль при выборе режима эмпирической АТ, так как определяет структуру возбудителей и их чувствительность к АМП. Внебольничные инфекции развиваются у пациентов, находящихся вне стационара. К нозокомиальным относят инфекции, развившиеся у пациента не менее чем через 48 ч с момента госпитализации при условии, что при поступлении в стационар признаков инфекции не наблюдалось, и пациент не находился в инкубационном периоде инфекционного заболевания. К этой же категории относят инфекции, явившиеся следствием предшествующей госпитализации (≤90 дней) и инфекционные заболевания у медицинских работников. Наряду с традиционным термином «нозокомиальная инфекция» в последние годы используется термин «инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи», который более полно отражает факт связи инфицирования с пребыванием пациента в стационаре. К этой категории, в частности, относятся инфекции, развивающиеся у лиц в учреждениях длительного пребывания (дома престарелых, инвалидов, хосписы и др.). Структура возбудителей внебольничных инфекций и их профиль чувствительности к АМП, как правило, является легко прогнозируемым и не требует дополнительных исследований. Этиология нозокомиальных инфекций зависит от многих факторов - профиля стационара, контингента пациентов, политики применения АМП. Нозокомиальные инфекции могут вызываться так называемыми «оппортунистическими» патогенами с относительно невысокой вирулентностью, которые широко распространены в окружающей среде, устойчивы ко многим внешним факторам и быстро приобретают резистентность к АМП.

Выбор АМП для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций представляет непростую задачу. Он предполагает регулярный мониторинг структуры возбудителей и антибиотикорезистентности в конкретном ЛПУ и его структурных подразделениях, который должен включать оценку распространённости штаммов энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), MRSA, уровень продукции металлобеталактамаз среди P. aeruginosa и Acinetobacter spp., устойчивость возбудителей нозокомиальных инфекций к фторхинолонам, аминогликозидам и ингибиторозащищённым пенициллинам.

Локализация инфекции является чрезвычайно важным моментом не только при выборе конкретного АМП, но и пути его введения и режима дозирования. Для обеспечения эффективной элиминации возбудителя концентрация АМП в очаге инфекции должна достигать адекватного уровня (как минимум, быть не ниже МПК в отношении возбудителя). Концентрации АМП, в несколько раз превышающие МПК, как правило, обеспечивают более высокую клиническую эффективность, однако могут быть трудно достижимыми в ряде очагов. Наибольшую проблему для достижения терапевтических концентраций и эффективной элиминации возбудителей представляют инфекции в так называемых «забарьерных» органах (инфекции ЦНС, простаты, глазного яблока), локусах с нарушенным кровоснабжением (абсцессы), при наличии инородных тел (шунты, искусственный сустав и др.) Для прогнозирования клинической эффективности чаще всего используются сывороточные концентрации АМП. Однако их прогностическая ценность в большинстве случае (за исключением бактериемии) носит относительный характер, так как может существенно отличаться от тканевых концентраций АМП.

Тяжесть инфекции играет решающее значение при определении сроков начала АТ и пути введения АМП. Известно, что у пациентов с тяжёлыми инфекциями целесообразно как можно раннее с момента постановки диагноза назначение АМП, так как это достоверно улучшает прогноз. Так, временной интервал для принятия решения об инициации АТ при сепсисе не должен превышать 60 минут, при внебольничной пневмонии у госпитализированных пациентов - 4 часа. Выбор оптимального пути введения АМП определяется тяжестью клинических проявлений инфекции и возможностью перорального приёма ЛС, которая, в свою очередь, зависят от общего состояния пациента и сопутствующих заболеваний. У пациентов с нетяжёлыми инфекциями АМП назначаются внутрь, при этом предпочтение следует отдавать препаратам с высокой и предсказуемой биодоступностью, которая не зависит от приёма пищи и других ЛС. При тяжёлых, особенно угрожающих жизни инфекциях (сепсис, менингит и др.) АТ должна начинаться с внутривенного введения АМП. В дальнейшем при клиническом улучшении возможен перевод пациента на пероральный приём того же или близкого по спектру АМП. Такой режим лечения известен как «ступенчатая» терапия, при равной с парентеральным введением эффективности он обеспечивает существенное сокращение затрат и более раннюю выписку пациента из стационара. Необходимо отметить, что лечение пациентов в стационаре не всегда должно начинаться с парентерального введения АМП, у лиц с нетяжёлой инфекцией и благоприятным преморбидным фоном можно начинать АТ сразу с пероральных лекарственных форм препаратов.

В чрезвычайно редких случаях возможно интратекальное или интравентрикулярное введение некоторых АМП плохо проникающих через гематоэнцефалический барьер при терапии менингитов, вызванных полирезистентными штаммами возбудителей. В то же время, внутривенное введение АМП позволяет достигать терапевтических концентраций в плевральной, перикардиальной, перитонеальной или синовиальной полостях, вследствие чего их введение непосредственно в вышеуказанные области не рекомендуется.

Функция печени и почек является одним из наиболее важных факторов при решении вопроса о выборе АМП, особенно в случае, если высокие сывороточные или тканевые концентрации препарата являются потенциально токсичными. Так как большинство АМП частично или полностью выводятся через почки, в случае нарушения их функции для многих из них требуется коррекция режима дозирования (дозы и/или кратности применения). Исходя из степени влияния почечной недостаточности на экскрецию АМП можно разделить на 3 группы:

ЛС, которые применяются в обычной дозе. К ним, например, относится большинство макролидов, цефтриаксон, цефоперазон, феноксиметилпенициллин, клиндамицин.
ЛС, которые противопоказаны при почечной недостаточности, так как экскретируются с мочой в активной форме и характеризуются особо выраженной кумуляцией при нарушении функции почек. В эту группу относят нефторированные хинолоны, нитрофурантоин, сульфаниламиды, тетрациклин.
ЛС, режим дозирования которых меняется в зависимости от степени почечной недостаточности.

Инактивация некоторых АМП (макролиды, линкозамиды, тетрациклины и др.) может существенно замедляться при нарушении функции печени. Следует отметить, что в условиях печёночной недостаточности при приёме таких АМП за счёт возрастающей «нагрузки» на гепатоциты, в свою очередь, увеличивается риск развития печёночной комы. Поэтому при наличии клинических и/или лабораторных признаков печёночной недостаточности необходима коррекция режима дозирования, либо отказ от приёма АМП, интенсивно метаболизирующихся в печени. Каких-либо чётких рекомендаций по коррекции дозы АМП при печёночной недостаточности не существует, обычно в случае тяжёлых заболеваний печени суточная доза уменьшается на 50%.

Беременность и лактация . Выбор АМП у беременных и кормящих грудью также представляет определённые сложности. Считается, что все АМП в той или иной степени способны проникать через плаценту, вследствие этого их назначение беременным может оказывать прямое воздействие на плод. Однако степень проникновения АМП и «последствия» для плода могут существенно варьировать. В настоящее время используется несколько классификаций, определяющих безопасность применения АМП у беременных. Широкое распространение в РФ получили категории риска, разработанные FDA (Администрация по контролю за ЛС и пищевыми продуктами США). В соответствии с критериями, приведёнными ниже, все АМП по риску применения у плода делятся на 5 категорий:

А - в контролируемых исследованиях у беременных женщин не выявлено риска неблагоприятного действия на плод. Повреждающее действие на плод маловероятно.

В - исследования у животных не выявлено риска для плода; в исследованиях у животных были получены данные о нежелательном действии на плод, однако эти данные не подтвердились в контролируемых исследованиях у беременных женщин.

С - исследования у животных выявили неблагоприятное действие на плод, контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременной, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск, либо исследования у животных и беременных женщин не проводились.

D - имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск (ситуация, угрожающая жизни женщины, при которой другие ЛС неэффективны или не могут применяться).

Х - исследования у животных и клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные на основании опыта применения ЛС у человека; риск, связанный с применением ЛС у беременной, превышает потенциальную пользу. Данная группа ЛС противопоказана беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим адекватные методы контрацепции.

Несмотря на практически полное отсутствие клинически подтверждённых данных о тератогенном потенциале АМП у людей, источником информации могут быть исследования у животных, а также анализ практического опыта применения в рамках эпидемиологических исследований. Так, на сегодняшний день известно, что большинство пенициллинов и цефалоспоринов безопасны для плода при использовании у беременных. В то же время, например, метронидазол обладал тератогенным эффектом у грызунов, поэтому его не рекомендуется назначать беременным в I триместре.

Практически все АМП проникают в грудное молоко. Количество препарата, проникающее в молоко, зависит от степени его ионизации, молекулярной массы, растворимости в воде и липидах. В большинстве случаев концентрация АМП в грудном молоке является достаточно низкой. Однако даже низкие концентрации определённых ЛС способны привести к неблагоприятным последствиям для ребёнка. Так, например, даже малые концентрации сульфаниламидов в грудном молоке могут приводить к повышению уровня несвязанного билирубина в крови (вытесняя его из связи с альбуминами) у недоношенных новорождённых.

Следует подчеркнуть, что при отсутствии достоверных данных о безопасности того или иного АМП у беременных и/или кормящих от их применения лучше воздерживаться. Кроме того, назначение любого АМП у данной категории пациентов должно тщательно мониторироваться в связи с отсутствием препаратов с подтверждённой в контролируемых исследованиях безопасностью для плода (категория А).

Оценка эффективности антимикробной терапии

Основным методом оценки эффективности АТ у конкретного пациента является мониторинг клинических симптомов и признаков заболевания, а также результатов параклинических методов обследования. Для некоторых АМП (например, аминогликозиды, ванкомицин) может проводиться мониторинг их сывороточных концентраций с целью профилактики развития токсических эффектов, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Ещё одним методом мониторинга эффективности терапии является определение бактерицидного титра сыворотки (использовался у пациентов с остеомиелитом, бактериемией и инфекционным эндокардитом). Принцип метода основан на инкубации серийных разведений сыворотки пациента с бактериальной взвесью возбудителя с целью определения максимального разведения, при котором подавляется рост или наступает гибель выделенного у больного микроорганизма. Согласно результатам многоцентрового исследования, пиковый и остаточный титры, соответственно, по крайней мере, 1:64 и 1:32 являются прогностическими показателями эффективности терапии инфекционного эндокардита. Однако вследствие сравнительно низкой стандартизации метода, он не нашёл широкого распространения в клинической практике.

Эффективность эмпирически назначенной АТ оценивается в течение 48-72 ч с момента начала лечения, при достаточном клиническом ответе АТ продолжается, при отсутствии должного эффекта - пересматривается. Смена режима АТ проводится при документированной клинической неэффективности, развитии угрожающих здоровью или жизни пациента НР, вызванных АМП, при применении препаратов, имеющих ограничения по длительности применения вследствие кумулятивной токсичности (например, аминогликозиды, хлорамфеникол).

К смене АМП в случае неэффективности нужно подходить осмысленно с учётом особенностей клинической картины заболевания и характеристик препарата. Неудачи АТ могут быть связаны со множеством причин. При этом в первую очередь нужно оценить правильность постановки диагноза, так как многие неинфекционные заболевания вызывают сходные с инфекциями клинические симптомы. Отсутствие эффекта от проводимой АТ может быть связано с неправильным выбором АМП, который выполнен без учёта его природной активности и уровня антибиотикорезистентности ключевых патогенов, поздним началом лечения, использованием низких доз, нерационального пути введения и недостаточной продолжительностью курса АТ.

Эффективность АМП может снижаться при одновременном назначении других ЛС, обладающих антагонизмом, либо оказывающих влияние на метаболизм и выведение АМП. Даже при должной чувствительности возбудителя к АМП возможны неудовлетворительные результаты лечения из-за плохого проникновения препарата в очаг инфекции вследствие его физико-химических свойств, недостаточного кровоснабжения, образования биологического барьера вокруг очага инфекции, присоединения суперинфекции.

Следует отметить, что лихорадка, являющаяся одним из ключевых клинических проявлений инфекции, может развиваться и на приём АМП. Применение этиотропных средств должно дополняться адекватной дезинтоксикационной терапией, а также использованием препаратов или средств патогенетической терапии, улучшающих прогноз (вазопрессоры, кислородотерапия, дексаметазон, активированный протеин С и др.). Не менее важным является учёт комплаентности к проводимой терапии.

Причины неэффективного действия противомикробных лекарственных средств:

1. первичная или вторичная (приобретенная) резистентность микроорганизмов к конкретным противомикробным ЛС;

2. неправильный выбор схемы лечения и/или способа введения противомикробных ЛС;

3. неправильный выбор доз противомикробных ЛС;

4. применение ЛС, которое заведомо не действует на данный вид возбудителя инфекции;

5. поздно начатая противомикробная терапия;

6. несоблюдение кратности введения противомикробного ЛС;

7. преждевременное прекращение противомикробной терапии;

8. неправильное комбинирование различных групп противомикробных ЛС;

9. несовместимость противомикробных препаратов с параллельно используемыми ЛС других фармакологических групп.

Теоретически лечение любого инфекционного заболевания следует начинать с выявления чувствительности патогенной микрофлоры конкретного пациента к конкретному противомикробному лекарственному средству и только после этого начинать этиотропную лекарственную терапию. Поэтому во всех случаях выявления инфекционного заболевания необходимо взять на микробиологическое исследование инфекционный материал (кровь, мочу, мокроту, гнойное отделяемое и т.д.) для идентификации возбудителя инфекции и определения спектра его чувствительности к противомикробным ЛС.

Однако практически этого добиться удаётся не всегда в силу объективных и субъективных причин: длительный срок идентификации возбудителя инфекции и определения его чувствительности к противомикробному ЛС (3 – 5 дней от момента взятия материала и его посева), а лечение следует начинать немедленно. Кроме того, достаточно часто даже после проведения микробиологического исследования посевов не удается выделить патогенный микроорганизм, вызвавший заболевание у данного пациента.

В этих случаях проводят эмпирическую фармакотерапию инфекционного процесса.

Правила эмпирического определения возбудителей инфекционного заболевания:

1. сбор эпидемиологического анамнеза (командировки, эндемические очаги, вспышки заболеваний);

2. определение вида патогенного микроорганизма по клинической картине заболевания, ориентируясь на частоту вызова заболеваний тем или иным возбудителем:

Инфекционные заболевания ЖКТ - энтеробактерии и грамотрицательные бактерии - шигеллы;

Пиелонефрит и другие инфекционные заболевания МВП - кишечная палочка и другие грамотрицательные микроорганизмы;

Пневмонию - пневмококки, гемофильная палочка, гемофильные стрептококки, золотистый стафилококк, синегнойная палочка, моракселла, катарралис, микоплазма;

Менингит - менингококки, гемофилъная палочка, пневмококки;

Рожистое воспаление, лимфоаденит - стрептококки;

Абсцессы мягких тканей, флегмоны, карбункулы, фурункулы, мастит - стафилококки;

1. выявление возбудителя заболевания путём микроскопического исследования мазка, окрашенного по методу Грама (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы).

Правила выбора противомикробного ЛС после идентификации возбудителя или его эмпирического определения:

1. начинать лечение следует антибиотиком узкого спектра действия в силу меньшего риска развития побочных эффектов:

1. антибиотики, активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов:

Амидинопенициллины (амидиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин);

Монобактамы (азтеронамом);

Полимиксины (полимиксин М, полимиксин В, полимиксин Е);

2. антибиотики, активные в отношении грамположительных микроорганизмов:

Природные пенициллины (бензилпенициллины, бициллины, феноксиметилпенициллин);

Изоксазолпенициллины (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин);

Антибиотики гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин);

Линкозамиды (клиндамицин, линкомицин);

Ристомицин;

Фузидин;

3. антибиотики, активные в отношении патогенных грибов:

Полиеновые антибиотики (амфотерицин В, леворин, микогептин, нистатин);

4. для лечения смешанной (сочетанной) инфекции следует использовать антибиотики широкого спектра действия: аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, карбапенемы, левомицетин, макролиды, рифампицины, тетрациклины, фосфомицин;

5. для лечения тяжёлых и генерализованных форм инфекции, ослабленных пациентов и больных со сниженным иммунитетом (новорожденные, люди пожилого и старческого возраста, пациенты, получающие иммунодепрессанты и др.) следует применять бактерицидные антибиотики (эффект наступает - через 1 – 2 дня, курс терапии – 7 дней);

6. для лечения нетяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний используют бактериостатические антибиотики (эффект – через 2 – 4 дня, курс лечения – 10 - 14 дней);

7. для лечения инфекций, резистентных к монотерапии или пациентов с неидентифицированным возбудителем применяют комбинированную антибиотикотерапию (комбинацию из 2 - 3 препаратов разных групп, лучше двух, т.к. меньше риск развития побочных инфекций).

Группы антибиотиков по механизму их действия:

1. I группа - бактерицидные антибиотики , нарушающие синтез бактериальной клетки в фазе роста (карбапенемы, монобактамы, пенициллины, цефалоспорины, гликопептиды, ристомицин, фосфомицин);

2. II группа - бактерицидные антибиотики , нарушающие функцию цитоплазматических мембран микроорганизмов (аминогликозиды, полиеновые антибиотики, полимиксины, гликопептиды);

3. III группа - бактериостатические антибиотики , нарушающие синтез рибонуклеиновой кислоты (левомицетин, линкозамиды, макролиды, рифампицины, тетрациклины, фузидин).

Комбинации антибиотиков:

1. антибиотикиI группы между собой (пенициллины + цефалоспорины; аминопенициллины + монобактамы; цефалоспорины + фосфомицин и т.д) ®суммация их бактерицидного действия;

2. антибиотики I и II группы ® потенцирование их бактерицидного действия;

3. антибиотики II группы между собой (аминогликозиды + гликопептиды);

4. антибиотики II группы с антибиотиками I и III групп ® суммация их бактерицидного действия и побочных эффектов;

5. антибиотики III группы между собой только в тех случаях, когда они действуют на разные субъединицы (структурные элементы) рибосом ® суммация их бактериостатического действия (при действии на одни и те же субъединицы рибосом ® конкурентный антагонизм и уменьшение их бактериостатического действия):

На субъединицу рибосом 30-S действуют аминогликозиды и тетрациклины;

На субъединицу рибосом 50-S действуют линкозамиды, макролиды, левомицетин и фузидин.

Особенности противомикробной терапии:

1. терапевтическая концентрация препарата в плазме крови и/или тканях и жидкостях организма должна быть в 4 - 5 раз выше, чем минимальная концентрация противомикробного ЛС, оказывающая на микроорганизмы бактерицидное или бактериостатическое действие;

2. при применении ЛС, выводящихся с мочой, у пациентов с заболеваниями почек необходима коррекция дозы препаратов ® кумулирование в организме и оказание на него повреждающего (токсического) действия;

3. при лечении инфекционных заболеваний мочевыводящего тракта эффективность ряда противомикробных ЛС зависит от рН мочи:

Пенициллины, полимиксины, рифампицин и тетрациклины активны при кислой реакции мочи (рН 5,0 - 6,5) ® параллельно следует назначать средства, закисляющие мочу - витамин С, хлористый кальций и мясную диету;

Аминогликозиды, линкомицины и макролиды - при щелочной реакции мочи (рН 7,5 - 8,5) ® параллельно следует назначать средства, защелачивающие мочу - щелочные минеральные воды и растительную диету;

1. при применении противомикробных ЛС (изоксазолпенициллинов, цефалоспоринов III поколения, линкозамидов, макролидов, доксициклина и миноциклина, рифампицина и фузидина), выводящихся из организма печенью, у пациентов с заболеваниями печени возможно кумулирование их в организме и оказание токсического действия.

Контрольные вопросы:

1. Назовите группы синтетических противомикробных препаратов.

2. Назовите представителей сульфаниламидов.

3. Каковы показания для назначения сульфаниламидов?

4. Какие побочные эффекты отмечаются при применении сульфаниламидов?

5. Назовите представителей группы хинолонов.

6. Какие препараты относятся к группе фторхинолонов?

7. Каковы показания к применению фторхинолонов?

8. Какие нежелательные эффекты встречаются при применении фторхинолонов?

9. Каковы принципы назначения противомикробных препаратов?

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА

ПО ТЕМЕ: «Антибиотики. b-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, карбацефемы), гликопептиды, полимиксины, бацитрацин, фосфономицин.»

Пошел первый Ангел и вылил чашу свою на землю: и сделались жестокие и отвратительные гнойные раны на людях, имеющих начертание зверя и поклоняющихся образу его.

Откровение святого Иоанна Богослова, 16:2

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ

Антимикробными называют лекарственные средства, которые способны воздействовать на клетки микроорганизмов, вызывая их гибель. В зависимости от характера токсических свойств этих средств их подразделяют на:

¨ Неизбирательно токсичные (губительно действуют на клетки микроорганизмов и млекопитающих):

· Дезинфицирующие средства – средства, которые применяют для уничтожения микроорганизмов, находящихся в окружающей среде, как правило они высокотоксичны для тканей человека и поэтому не применяются для лечения самого инфекционного процесса.

· Антисептические средства – средства, которые применяют для уничтожения микробов и в окружающей среде, и в организме млекопитающих, они менее токсичны для тканей человека, но губительно действуют на микробные и на животные клетки.

· Антибиотики – вещества биологического происхождения, синтезируемые микроорганизмами, извлекаемые из растительных или животных тканей и подавляющие рост бактерий и других микроорганизмов. Антибиотики можно разделить на следующие группы (см. ниже)

· Синтетические противомикробные средства – искусственно синтезированные соединения, которые подавляют рост бактерий и других микроорганизмов.

Основные свойства антибактериальных химиотерапевтических свойств:

1. Избирательная токсичность

2. Бактерицидное или бактериостатическое действие

3. Спектр действия

4. Возможность развития резистентности микроорганизмов к препарату

Избирательная токсичность антимикробных химиотрепевтических средств связана с 3 возможными механизмами: 1) способностью антимикробного средства накапливаться в микробных клетках в концентрациях во много раз больших, чем в клетках млекопитающих; 2) действием антимикробных средств на структуры, которые имеются только в микробной клетке (клеточная стенка, ДНК-гираза II типа и др.) и отсутствуют в клетке млекопитающих; 3) действием антимикробных средств на биохимические процессы, которые протекают исключительно в микробных клетках и отсутствуют в клетках млекопитающих (биосинтез фолиевой кислоты).

Виды действия антимикробных средств : 1) бактериостатическое действие – способность лекарственного средства временно тормозить рост микроорганизмов (такое действие характерно для тетрациклинов, хлорамфеникола, эритромицина, линкозамидов и др.); 2) бактерицидное действие – способность вызывать гибель микроорганизмов (этот вид действия характерен для b-лактамных антибиотиков, аминогликозидов, полимиксинов, макролидов II и III поколения, фторхинолонов и др.). Вообще, подразделение лекарственных средств на бактерицидные и бактериостатические условно, поскольку, практически любое бактерицидное средство в малых дозах является бактериостатическим, а ряд бактериостатических средств в больших дозах оказывают бактерицидное действие.

Спектр действия – это активность антибактериальных средств в отношении различных групп микроорганизмов. Как правило, активность антибактериального средства всегда характеризуют в отношении следующих групп микроорганизмов:

1. грам-положительные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки);

2. грам-отрицательные кокки (менингококки и гонококки);

3. грам-отрицательные палочки

3.1.кишечноформная группа (E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp. );

3.2.Haemophilis influenzae – возбудитель пневмонии, отитов и синуситов

3.3.Klebsiella spp. – возбудитель пневмонии

3.4.Proteus spp. – возбудитель абдоминальной и мочевой инфекции

3.5.Pseudomonas spp.

3.6.Enterobacter spp., Serratia spp. – возбудитель нозокомиальной инфекции

4. Анаэробные микроорганизмы:

4.1.Clostridium spp. – возбудители газовой гангрены, столбняка, ботулизма, псевдомембранозного колита.

4.2.Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. – возбудители гнилостной инфекции

5. Атипичные внутриклеточные возбудители – Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Ureaplasma spp.

6. Прочие возбудители (Legionella spp., Helicobacter spp., Riccetsia spp. и др)

Чем больше групп микроорганизмов чувствительны к данному препарату тем шире его спектр действия. Все антимикробные средства можно разделить на препараты широкого спектра действия, которые активны в отношении более чем 2 групп микроорганизмов (хлорамфеникол, карбапенемы, макролиды, фторхинолоны и др.) и препараты узкого спектра действия, которые активны в отношении 1-2 групп микроорганизмов (природные пенициллины, гликопептиды, полимиксины).

Возможность развития резистентности – о данном аспекте проблемы будет рассказано ниже.

Принципы использования антибактериальных средств. В настоящее время существует 5 принципов использования антибактериальных средств:

1. Принцип «золотой пули». Данный принцип введен в практику химиотерапии П. Эрлихом. В соответствии с этим принципом назначение лекарственного средства должно проводиться строго с учетом вида и чувствительности возбудителя. Для этого проводят микробиологическое исследование биологических жидкостей (мокроты, экссудата и др.) или пользуются эпидемиологическими данными по данному региону.

2. Назначение антибактериального средства должно проводиться в такой дозе и с такой частотой, чтобы поддерживать в тканях среднюю терапевтическую концентрацию данного антибиотика в течение всего периода лечения.

3. Принцип «золотой мишени». Это тоже введенный П. Эрлихом принцип химиотерапии. Выбранный лекарственный препарат должен быть в максимальной степени токсичен для микроорганизма и в минимальной степени токсичен для тканей и клеток человека.

4. При необходимости следует проводить комбинированное применение антибактериальных лекарственных средств, чтобы усилить их положительные и ослабить нежелательные эффекты.

5. Длительность лечения 1 препаратом не должна превышать 5-7 (максимум 10-14) дней, при необходимость более длительного курса лечения требуется сменить препарат.

Применительно к антибактериальным средствам используют иногда 2 понятия: 1) препараты выбора (препараты первого ряда) – это лекарственные средства, которые наиболее показаны для лечения данной патологии, они позволяют с минимальными затратами и нежелательными последствиями провести курс терапии; 2) препараты резерва (препараты второго ряда) – эти препараты обычно не используют для лечения данного вида патологии вследствие их нежелательного действия, дороговизны, применение средств этой группы должно проводиться только как ultima ratio (крайняя мера), поскольку после курса лечения этими средствами другой альтернативы уже может и не быть.

Способы применения и пути введения. Антибактериальные химиотерапевтические средства могут применяться:

· Орально – в виде гранул, порошка для приготовления растворов и суспензий, таблеток (простых, растворимых для жевания), суспензий, гелей с регулируемым высвобождением

· Ректально – в виде растворов и суспензий

· Инъекционно – в виде порошков для приготовления растворов или суспензий и готовых растворов, которые вводят внутримышечно, внутривенно, интратекально

· Ингаляционно – в виде инхалеров (ингаляторов газового аэрозоля)

· Местно – на кожу и слизистые в виде растворов, мазей, кремов, гелей, капель в нос, капель в глаза, капель в уши и др.

Механизмы действия антибактериальных средств. Различают 4 основных механизма антибактериального действия лекарственных средств:

1. Угнетение синтеза клеточной стенки:

▪ Нарушение синтеза пентапептида-мономера (фосфономицин, циклосерин);

▪ Нарушение синтеза пептидогликана из мономеров (гликопептиды ванкомицин и бацитрацин)

▪ Нарушение синтеза поперечных связей пептидогликана (угнетение транспептидазной реакции - b-лактамные антибиотики)

2. Нарушение функции клеточной мембраны:

▪ Повышение проницаемости мембраны (полимиксины, полиеновые антибиотики, аминогликозиды)

▪ Нарушение синтеза стеролов, входящих в состав мембраны клетки (азолы)

3. Нарушение процессов синтеза белка:

▪ Нарушение функции 30S-субъединицы рибосомы (аминогликозиды, тетрациклины)

▪ Нарушение функции 50S-субъединицы рибосомы (хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды)

4. Нарушение процессов синтеза нуклеиновых кислот:

▪ Нарушение структуры ДНК (фторхинолоны)

▪ Нарушение синтеза РНК (анзамицины)

Антибиотики часто делят в клиническом плане на 2 большие группы:

· Concentration-depending killing drug – это антибиотики, которые оказывают действие лишь в том случае, если пик их концентрации значительно превысит порог чувствительности микроорганизмов, а поддержание постоянства концентрации такого антибиотика в организме не обязательно. К данной группе относят аминогликозиды, фторхинолоны и нитроимидазолы. Всю суточную дозу этих антибиотиков можно вводить 1 раз в сутки, создавая в крови высокие концентрации антибиотика (в 10-12 раз превышающие величины МИК для этих антибиотиков);

· Time-depending killing drug – это антибиотики, которые оказывают свое действие лишь в том случае, если весь период лечения поддерживается постоянная концентрация антибиотика в организме, которая может лишь незначительно превышать порог чувствительности микроорганизма к этому антибиотику (МИК). Их вводят учитывая период полуэлиминации, как правило, не более чем через 4t ½ для данного средства. К таким антибиотикам относят все b-лактамы, гликопептиды, линкозамины, макролиды.

Вторичная резистентность к антибактериальным химиотерапевтическим средствам. Под вторичной резистентностью понимают резистентность микроорганизмов, которая формируется у них в процессе лечения химиотерапевтическими средствами (в отличие от первичной резистентности, которая является изначальной, генетически данной резистентностью микроорганизма к химиотерапевтическому средству). Различают 4 механизма резистентности к антибактериальным химиотерапевтическим средствам:

1. Синтез ферментов, разрушающих или необратимо инактивирующих антибактериальное средство (b-лактамазы, разрушающие b-лактамные антибиотики; ферменты ацетилирования, аденилирования аминогликозидов и др.)

2. Изменение проницаемости мембраны микробной клетки к антибактериальному препарату, при этом либо прекращается поступление антибиотика в клетку, либо усиливаются процессы его выведения из микробной клетки (этот вид резистентности наблюдается при применении тетрациклинов, аминогликозидов)

3. Изменение структуры мишени к антибиотику или модификация фермента, на который влияет этот антибиотик (этот вид резистентности наблюдается при применении аминогликозидов, макролидов)

4. Переход клетки на новый путь метаболизма, на который не влияет данный препарат (наиболее часто это наблюдается при применении сульфаниламидов)

Происхождение резистентности к антибиотикам. Развитие резистентности к антибиотикам обусловлено генетическими и негенетическими механизмами:

1. Негенетические механизмы:

▪ Переход микроорганизма в статис-состояние (своеобразный «анабиоз» микробной клетки при котором все процессы ее жизнедеятельности минимальны)

▪ Утрата клеткой специфических структур-мишеней на которые действовал антибиотик (например утрата клеточной стенки и переход в L-форму)

2. Генетические механизмы:

▪ Хромосомные (спонтанная мутация микроорганизма во время лечения данным препаратом, данный процесс происходит относительно редко с частотой 1: 1.000.000.000)

▪ Внехромосомные, которые обусловлены наличием у бактерий плазмид (т.н. R-фактор, это кольцевые участки ДНК, которые несут гены множественной резистентности к антибиотикам и передаются от клетки к клетке во время полового размножения), транспозонов (это множественно дублированные малые участки бактериальной ДНК, которые могут легко отрываться от ДНК материнской клетки и встраиваться в геном другой). К внехромосомной относят также перекрестную резистентность, которая возникает у бактерий к нескольким химически сходным группам антибактериальных средств, при лечении 1 из них (например перекрестная резистентность ко всем b-лактамным антибиотикам при лечении ампициллином)

▪ Селективное ингибирование, на котором следует остановиться подробнее.

Если рассмотреть всю совокупность микроорганизмов, которые вызвали заболевание у конкретного индивидуума, то она может быть разбита на 2 популяции: S – высокочувствительная к антибиотику популяция микроорганизмов, которая составляет 95% от всех микробных тел (как правило при достижении минимальной подавляющей концентрации антибиотика эти микроорганизмы погибают, см. верхнюю часть рисунка); R – относительно резистентная популяция (составляет 5% от всех микробных тел), она погибает лишь при концентрациях значительно превышающих МПК 95 . Если антибиотик применяют в максимальных подавляющих концентрациях (МПК 100), то происходит неселективное ингибирование – гибель как S так и R популяции. Однако, если антибиотик применяют в концентрациях, которые не превосходят МПК 95 , то будут селективно гибнуть лишь высокочувствительные популяции микроорганизмов. Безусловно, поскольку они составляют 95% всех патогенных тел, заболевание благополучно разрешится. При этом, в организме переболевшего человека останется 5% резистентных форм, которые в последующем размножатся и при повторном эпизоде заболевания клиническая картина будет определятся именно этими, резистентными к обычным концентрациям антибиотика, штаммами.

Теперь обратимся к нижней части рисунка. На ней показан профиль концентрации в организме 2 лекарственных форм одного и того же антибиотика: обычной (rapid) и продленной (retard). Серым цветом выделены периоды во время которых концентрация антибиотика ниже, чем значение МПК 95 . Эти периоды называют селекционным давлением, т.к. именно в это время и происходит селективное ингибирование, тогда как неселективное ингибирование прекращается. Как видно из рисунка, у данной пролонгированной формы период селекционного давления почти в 2 раза больше, чем у обычной. Т.е. селективное ингибирование, как причина вторичной резистентности играет роль у антибиотиков с пролонгированным действием (бициллины, азитромицин и др.)

Возможные нежелательные эффекты, которые возникают при применении антибактериальных средств (по И.Б. Михайлову, 1998):

1. Нефизиологические отклонения от нормы (идиосинкразия)

2. Аллергические реакции по типу крапивницы, отека Квинке, анафилактического шока, синдрома Лайелла, Стивенса-Джонса (80% всех аллергических реакций на антибактериальные средства возникают при применении пенициллинов, 12% - при использовании цефалоспоринов, остальные 8% приходятся на все остальные группы антибактериальных средств).

3. Прямые токсические реакции. Эти реакции обусловлены прямым токсическим действием на ткани-мишени, как правило эти реакции дозо- и времязависимые, а ткань-мишень уже имеет какие-либо изменения изначально.

▪ нейротоксические реакции (полинейриты, миастения, судорожный синдром)

▪ гастроэнтеротоксические реакции (стоматиты, гастриты, эрозии, язвы, энтериты, колиты)

▪ нефротоксические реакции (нефриты, мочекаменная болезнь)

▪ гепатотоксические реакции (гепатит, гепатоз, желтуха)

▪ гематотоксические реакции (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, коагулопатия, панцитопения)

▪ остеотоксические реакции (нарушение костеобразования)

4. Биологические реакции, обусловленные нарушением естественной флоры организма (дисбактериоз, микозы, супер-инфекции)

5. Комплексные реакции в патогенезе которых играет роль микробный, аллергический фактор и повреждение ткани мишени (псевдомембранозный колит, холероподобный синдром)

Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 781 | Нарушение авторских прав

1 | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

Антибиотикорезистентность - фактор, определяющий выбор антимикробных препаратов для терапии инфекций мочевыводящих путей
Л.С. Страчунский В.В. Рафальский
НИИ антимикробной терапии Смоленской государственной медицинской академии
Выбор препарата для лечения пациентов с внебольничными инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) традиционно базируется на 2 основополагающих положениях. Первое заключается в том, что структура возбудителей, вызывающих амбулаторные ИМП, с высокой долей вероятности предсказуема: 75-90% случаев инфекции вызывает Escherichia coli, 5-10% - Staphylococcus saprophyticus и 5-10% - другие возбудители . Второе положение подразумевает необходимость принимать во внимание резистентность этих возбудителей, в первую очередь E. coli. Исходя из этих положений, эмпирическая терапия короткими курсами ко-тримоксазола, до последнего времени являлась терапией выбора острого цистита в большинстве стран мира . Приведенные выше положения, применимы и при эмпирическом выборе начальной терапии острого пиелонефрита и осложненных ИМП. Как правило, в дальнейшем, антибиотикотерапия этих форм ИМП может корректироваться после получения результатов бактериологического исследования мочи.
Антибиотикорезистентность, которая традиционно считалась проблемой только для внутрибольничных инфекций и осложненных ИМП, выходит сейчас на первый план при неосложненных амбулаторных ИМП. В течение последних десятилетий в мире отмечено несколько тенденций в динамике антибиотикорезистентности уропатогенной E. coli, заставляющих пересматривать требования к антибиотикам для терапии ИМП. В частности, наиболее авторитетными руководствами по терапии ИМП, не рекомендуется использовать ко-тримоксазол, как препарат выбора, при неосложненных ИМП, если уровень резистентности E.coli к этому антибиотику превышает 10-20% . В регионах, где уровень резистентности к ко-тримоксазолу превышает пороговый уровень, в качестве препаратов выбора должны рассматриваться другие антимикробные препараты, такие как фторхинолоны, фосфомицин.
Этиология внебольничных ИМП
Существует два важных фактора влияющих на особенности этиологии и резистентности возбудителей ИМП - место возникновения инфекции и наличие осложняющих факторов. По месту возникновения ИМП принято подразделять на внебольничные (амбулаторные) и госпитальные (нозокомиальные, внутрибольничные). Первые возникают у амбулаторных пациентов вне стационаров, хотя могут быть причиной госпитализации. К госпитальным ИМП относят инфекции, развившиеся не ранее 48 после госпитализации пациентов в стационар. Этиология внебольничных ИМП достаточно хорошо изучена за последние десятилетия. Главной особенностью этих инфекций является достаточно прогнозируемый спектр возбудителей, на 85-95% представленный бактериями рода Enterobacteriacea, в основном E.coli. Структура возбудителей нозокомиальных ИМП существенно сложнее - доля E.coli как правило значительно ниже, возрастает роль P.auroginosa, неферментирующих грамотрицательных палочек, энтерококков, стафилококков. Спектр возбудителей нозокомиальных ИМП достаточно сложно предсказать, так как он может значительно отличаться между разными городами, стационарами и даже между разными отделениями одного и того же стационара. В рамках настоящей статьи будут обсуждаться особенности этиологии и резистентности только амбулаторных ИМП.
Наличие или отсутствие осложняющих факторов у пациентов с ИМП является одним из ключевых параметров, определяющих особенности наблюдения пациентов и выбора терапии . К микробиологическим особенностям осложненных ИМП относятся: более широкий спектр возбудителей и высокая частота выделения резистентных бактерий, по сравнению с неосложненными ИМП . E. coli является основным возбудителем как при неосложненных, так и при осложненных ИМП. Однако, при осложненных ИМП более часто выделяются другие бактерии, такие как, Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp. и др.
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что основным возбудителем внебольничных ИМП в России у всех категорий пациентов является E. coli . Наибольшее этиологическое значение E.coli имеет при внебольничных ИМП у взрослых пациентов (85,9%) и несколько меньше у беременных женщин и детей (53,1% и 62,9% соответственно). Учитывая наибольшую этиологическую значимость E.сoli в структуре ИМП во всех изучаемых популяциях пациентов, для практики, в первую очередь, важно знать антибиотикорезистентность именно этого возбудителя.
Антибиотикорезистентность E.сoli
Мониторинг резистентности возбудителей ИМП постоянно проводятся во многих странах мира, и является либо самостоятельным исследованием, либо частью более масштабных проектов, например SENTRY. Нередко эти исследования являются многоцентровыми международными, например проект ECO-SENS, который проводится на территории стран Европы и Канады .
Для анализа изменений резистентности уропатогенов к антибиотикам с течением времени наибольший интерес представляют эпидемиологические исследования, проводимые в Северной Америке в течение последних 10-15 лет (Рисунок 1). В США, как и большинстве стран Европы, отмечается четкая тенденция роста резистентности уропатогенной E.coli к аминопенициллинам (ампициллин) и ко-тримоксазолу. В то же время чувствительность к нитрофурантоину и фторхинолонам (ципрофлоксацин) остается высокой. Данные исследования ECO-SENS свидетельствуют о высоком уровне устойчивости в Европе уропатогенной E.coli к таким антибиотикам как ампициллин и ко-тримоксазол. Резистентность к фторхинолонам, нитрофуранам и фосфомицину по данным этого исследования была невысокой.
Рисунок 1. Динамика резистентности штаммов E.coli, выделенных у взрослых с неосложненными внебольничными ИМП в Северной Америке, %
Исследование ECO-SENS подтвердило предположение о существовании значительных географических отличий в уровне и характере антибиотикорезистентности. Так, частота выделения штаммов E.coli, резистентных к ко-тримоксазолу, колебалась от 12,2% в Великобритании до 25,7% в Испании, а к ципрофлоксацину от 0,6% до 14,7% в тех же странах.
Таблица 1. Резистентности штаммов E.coli, выделенных у взрослых с неосложненными внебольничными ИМП в некоторых странах Европы, данные исследования ECO-SENS, %
Страна Ампициллин Ко-тримоксазол Ципрофлоксацин Нитрофурантоин Фосфомицин
Бельгия 30,7 14,6 2,9 0,7 0,7
Франция 27,6 15,1 2,0 1,0 1,0
Германия 29 21 2,2 0,7 0
Нидерланды 28,7 10,3 2,1 1,0 0,5
Норвегия 23,8 11,3 0 0 1,2
Испания 53,9 25,7 14,7 4,2 0,5
Великобритания 37,2 12,2 0,6 0 0
По всем странам в среднем 29,8 14,8 2,3 1,2 0,7
В связи с существованием региональных отличий в уровне антибиотикорезистентности, крайне важной задачей является мониторинг резистентности возбудителей ИМП в России. Данные по этиологии возбудителей различных форм амбулаторных ИМП и их антибиотикорезистености были получены в ходе многоцентровых проспективных эпидемиологических исследований UTIAP-I, UTIAP-II, АРМИД, АРИМБ, организованных НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии и Научно-методическим центром по мониторингу за антибиотикорезистентностью Минздрава России. Особенностью данных исследований явилось использование во всех исследовательских центрах стандартизованной методики бактериологического исследования мочи. Собранные в исследовательских центрах штаммы передавались для реидентификации и определения чувствительности к антибактериальным препаратам в центральную лабораторию. Оценка чувствительности микроорганизмов была проведена к основным антибиотикам применяемых для терапии ИМП: ампициллину, амоксициллину/клавуланату, гентамицину, ко-тримоксазолу, нитрофурантоину, цефуроксиму, цефотаксиму, ципрофлоксацину, фосфомицину.
При анализе данных по устойчивости у всех категорий пациентов с амбулаторными ИМП (взрослые, беременные женщины, дети), были выявлены сходные закономерности (Таблица 2). Наиболее активным препаратом во всех популяциях пациентов с внебольничными ИМП явился фосфомицин - не выявлено ни одного резистентного к данному антибиотику штамма E.coli. Также достаточно высокой активностью обладали ко-амоксиклав, цефалоспорины II-III, фторхинолоны. Наиболее высокий уровень резистентности уропатогенной E.coli определялся к таким антибиотикам как ампициллин (амоксициллин) - частота выявления устойчивых штаммов от 31,6 до 51,5% и ко-тримоксазолу от 14,5 % до 35,5%.
Таблица 2. Резистентность E.coli, выделенной у пациентов с амбулаторными ИМП в России, к пероральным антибиотикам, %
Антибиотик Категория пациентов
Беременные с ИМП, n=117 ИМП у взрослых, n=428 ИМП у детей, n=330
Ампициллин (амоксициллин) 31,6 37,1 51,5
Амоксициллин/клавуланат 3,4 2,6 3,9
Цефуроксим 3,4 2,4 3,9
Ко-тримоксазол 14,5 21 35,5
Нитрофурантоин 4,3 1,2 -
Налидиксовая к-та - 6,9 7
Ципрофлоксацин - 4,3 -
Фосфомицин 0 0 0
Нитроксолин - 92,91 -

1 - частота выделения нечувствительных штаммов (резистентные+умереннорезистентные)
β-лактамы
Высокая резистентность возбудителей ИМП к β-лактамам описана в литературе достаточно давно. Около 25% уропатогенных штаммов E.coli еще в начале 90-х были резистентны к ампициллину и цефалоспоринам I поколения . В настоящее время этот уровень превышает 40% как в США, так и в европейских странах . Устойчивость E.coli, выделенной от пациентов с ИМП в России составляет от 31,6 до 51,5% в зависимости от популяции пациентов (Таблица 2).
Несколько меньше данных накоплено по резистентности возбудителей ИМП к ингибиторзащищенным аминопенициллинам, в том числе к амоксициллину/клавуланату. В целом чувствительность уропатогенов к амоксициллину/клавуланату значительно выше, чем к ампициллину или амоксициллину. Однако, несмотря на относительной невысокий уровень резистентности (2,6-3,9%), в России выделяется достаточно много штаммов с промежуточной чувствительностью к этому антибиотику - 12,5-13% (Рисунок 2), в связи с этим, клиническая и микробиологическая эффективность этого антибиотика для терапии ИМП может быть недостаточно высокой. Большинство (>80%) энтерококков, выделенных от пациентов с ИМП в России чувствительны к ампициллину.
Рисунок 2. Распределение МПК амоксициллина/клавуланата для штаммов E.coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП (пунктиром обозначены пограничные концентрации)
Сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол)
До 1990 гг резистентность к ко-тримоксазолу среди возбудителей внебольничных ИМП была низкой и не превышала 5% . Однако в последние 10-15 лет отмечается четкая тенденцию к росту резистентности уропатогенной E coli к ко-тримоксазолу. Как было сказано выше, в США резистентность к этому антибиотику возросла за последние 20 лет с 7% до 18-20%. Аналогичная закономерность выявлена в Великобритании и Канаде .
В России резистентность E coli, выделенной у пациентов с ИМП, к ко-тримоксазолу колеблется от 14,5% в случаях ИМП у беременных до 35,5% при ИМП у детей. У взрослых с неосложненными ИМП этот показатель составляет 21%. Очевидно, что уровень резистентности к этому антибиотику превысил критический уровень в 10-20%, что не позволяет рассматривать этот препарат в качестве терапии выбора при ИМП.
Одним из объяснений роста резистентности возбудителей ИМП к ко-тримоксазолу, является увеличение применения этого препарата для терапии и профилактики пневмоцистной пневмонии у ВИЧ инфицированных пациентов в последнее десятилетие . Однако, в России, где также отмечается высокий уровень резистентности к этому антибиотику, его использование у ВИЧ инфицированных не получило такого распространения, как в США или Европе. На наш взгляд, объяснением высокого уровня резистентности уропатогенов к ко-тримоксазолу может быть неоправданно широкое применение этого антибиотика, особенно при респираторных инфекциях. Кроме того, ко-тримоксазол в России отпускается безрецептурно и часто применяется населением самостоятельно без каких-либо объективных показаний .
Нефторированные (ранние, примитивные) хинолоны
В связи с разработкой более совершенных препаратов - фторхинолонов, интерес к нефторированным фторхинолонам, как препаратам для терапии ИМП, в настоящее время, незначительный. Нефторированные хинолоны уступают по микробиологической активности и фармакокинетическим характеристикам фторхинолонам. По данным исследований, выполненных в Европе, до 17% уропатогенной E.coli резистентны к налидиксовой кислоте . В ряде городов Российской Федерации, например в Санкт-Петербурге, резистентность E.coli к хинолонам достигает 16-17%. Кроме того, для поддержания адекватных концентраций в моче ранние хинолоны необходимо принимать не реже 4 раз в сутки, что резко снижает комплаентность пациентов к этим уросептикам. Учитывая угрозу роста антибиотикорезистентности в целом и к возбудителям ИМП в частности, необходимо принимать во внимание свойство ранних хинолонов индуцировать развитие резистентности не только к самим ранним хинолонам, но и к фторхинолонам.
Фторхинолоны
Фторхинолоны, наряду с фосфомицином, являются препаратами, эффективность которых не уступает ко-тримоксазолу при терапии неосложненных ИМП короткими курсами. Фторхинолоны применяются в случае аллергии к ко-тримоксазолу или в тех регионах, где устойчивость к ко-тримоксазолу превышает 10-20%. Резистентность к фторхинолонам существенно различается в зависимости от региона. Так, в США на протяжении последних 10 лет отмечается низкий уровень устойчивости к фторхонолонам возбудителей ИМП и медленный рост резистености с 0,7% в 1995 до 2,5% в 2001 г. . В некоторых странах Европы, таких как Испания, уровень резистентности к фторхинолонам возбудителей внебольничных ИМП может достигать 15% (Таблица 1). В России уровень резистености к фторхинолонам (ципрофлоксацину, норфлоксацину) относительно низкий - 4,3% (Таблица 2).
Фторхинолоны сохраняют высокую активность в отношении других грам(-) возбудителей ИМП. Отмечается относительно высокая резистентность энтерококков к фторхинолонам (20-40%), однако этиологическая роль этих возбудителей для амбулаторных ИМП невелика. S saprophyticus, как правило, чувствителен к большинству фторхинолонов, МПК ципрофлоксацина и офлоксацина несколько выше, чем других препаратов этой группы .
Нитрофурантоин
Нитрофурантоин - один из самых старых антимикробных препаратов, и, тем не менее, уровень резистентности к этому антибиотику остается невысоким в течении нескольких десятилетий. В странах Европы и США устойчивость уропатогенной E.coli к нитрофурантоину не превышает 1-2% . По нашим данным, в России резистентность к этому антибиотику составляет 1,2-4,3% в зависимости от популяции пациентов (Таблица 2).
Такое медленное развитие резистености объясняется несколькими факторами. С одной стороны, у нитрофурантоина существует несколько механизмов действия, поэтому, для развития резистентности, у бактерии должны одновременно развиться несколько мутаций. С другой стороны, нитрофурантоин имеет ограниченное применение при ИМП в силу относительно плохой переносимости и безопасности, а также фармакокинетических особенностей - нитрофурантоин не накапливается в высоких концентрациях в паренхиме почек. Поэтому этот антибиотик показан только при остром неосложненном цистите.
Уровень резистентности других грам(-) уропатогенов, например K. pneumoniae, к нитрофурантоину выше, чем у E. coli . Нитрофурантоин остается активным и в отношении грам(+) возбудителей ИМП, например S. saprophyticus и энтерококков, включая ванкомицинрезистентные штаммы.
Нитроксолин
Нитроксолин - устаревший антисептик, которые более 20 лет снят с производства в большинстве стран мира. Соответственно, исследования по изучению резистентности уропатогенов к этому препарату не проводятся. Критерии интерпретации чувствительности микроорганизмов к нитроксолину не пересматриваются уже более 15 лет. Учитывая, что этот препарат все еще применяется в России и странах СНГ, нами проводилось изучение чувствительности уропатогенов к нитроксолину в ходе проектов UTIAP-1 и UTIAP-2. Полученные данные позволяют утверждать, что 92,9% штаммов E.coli нечувствительны к данному антибиотику. Как видно из гистограммы распределения МКП (Рисунок 3), даже при неосложненных ИМП практически вся популяция E.coli находится в зоне промежуточной резистентности к нитроксолину, что свидетельствует о низкой микробиологической активности препарата и несовершенстве критериев интерпретации чувствительности.
Рисунок 3. Распределение МПК нитроксолина для штаммов E.coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП (пунктиром обозначены пограничные концентрации), Россия, 2000-01 гг.
Фосфомицин
Фосфомицина трометамол - один из новых антимикробных препаратов, разработанных для терапии ИМП, в первую очередь - острого неосложненного цистита. Фосфомицин - единственный препарат, который обладает достаточно высокой эффективность при терапии острого цистита одной дозой. Фосфомицин является антибиотиком широкого спектра действия, активным в отношении большинства аэробных грам(-) и грам(+) бактерий. В исследованиях in vitro показано, что при концентрации, достигаемой фосфомицином в моче, большинство возбудителей ИМП, включая ванкомицин-резистентных энтерококков, чувствительны к этому антибиотику.
В Европе, несмотря на широкое применение препарата, резистентность к нему очень низкая и колеблется от 0 до 1,5% . Подобно нитрофурантоину, фосфомицин сохраняет свою активность и в случае инфекций, вызванных возбудителями, резистентными к другим антибиотикам. Было показано, что 100% фторхинолон-резистентных уропатогенных E. coli чувствительны к фосфомицину . Вероятно, такая особенность фосфомицина объясняется наличием нескольких механизмов действия. Благодаря уникальному механизму действия фосфомицина, практически не встречается перекрестная резистентность с другими антибиотиками.
По данным многоцентровых российских исследований (UTIAP, ARMID, ARIMB), не выявлено штаммов E.coli, резистентных к фосфомицину (Таблица 2). Данные полученные в России вполне согласуются с данными, полученными в крупных зарубежных многоцентровых микробиологических исследованиях, таких, как ECO-SENS , свидетельствующие о крайне низкой (0-1%) частоте выделения устойчивых к фосфомицину штаммов.
Влияние антибиотикорезистентности на эффективность терапии ИМП
Способность микроорганизмов формировать устойчивость к антибиотикам сопряжена с рядом негативных последствий, как для отдельных пациентов, так и для общества в целом. При устойчивости возбудителя инфекции к антибиотикам резко возрастает вероятность неудачи эмпирического лечения конкретного пациента. Назначить адекватную терапию и предотвратить неблагоприятный исход возможно при своевременном получении данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности возбудителя. В то же время, каждое конкретное заболевание, вызываемое резистентным микроорганизмом, является проявлением процесса формирования и распространения устойчивости в микробной популяции.
До настоящего времени существовал некоторые сомнения относительно влияния резистентности уропатогенов, выявляемой in vitro на клиническую и микробиологическую эффективность антибиотикотерапии ИМП, так как известно, что уроантисептики, создают достаточно высокие концентрации в моче. В последние годы получены данные, доказывающие снижение клинической эффективности антибиотика, в частности ко-тримоксазола, в случае широкого распространения резистентных штаммов.
Оказалось, что МПК для большинства штаммов E coli, резистентных к ко-тримоксазолу выше, чем концентрации этого антибиотика в моче . Исследования по изучению чувствительности возбудителей ИМП в России позволили рассчитать МПК и МПК 90 основных антибиотиков, применяемых для терапии ИМП и сравнить их с пиковыми концентрациями в моче (Рисунок 4). Пиковые концентрации триметоприма (основного и наиболее активного компонента ко-тримоксазола) и ампициллина в моче ниже МПК 90 штаммов E.coli, выделенных у пациентов с ИМП. Напротив, фосфомицин и фторхинолоны накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, позволяющих превысить МПК 90 в 31 и 19 раз, соответственно. Таким образом, ко-тримоксазол и ампициллин в большинстве случаев не создают в моче концентраций достаточных для эрадикации возбудителя.
Рисунок 4. МПК 90 (по данным исследования UTIAP-2, Россия, 2000-01 гг) и пиковые концентрации антибиотиков в моче . Значения МПК 90 представлены столбиками, соответствующие пиковые концентрации антибиотиков - пунктирными линиями.
Наибольший интерес и убедительность имеют данные, полученные в больших проспективных исследованиях, спланированных специально для того, чтобы выяснить влияние антибиотикорезистености на клиническую эффективность терапии ИМП. В одном из исследований, проведенном в Израиле, где профиль антибиотикорезистентности во много сходен с Россией, анализировали клиническую и микробиологическую эффективность терапии ко-тримоксазолом 960 мг дважды в день у женщин с острым неосложненным циститом (ОНЦ) в зависимости от наличия или отсутствия у возбудителя устойчивости к ко-тримоксазолу . Всем пациенткам до начала терапии проводили микробиологическое исследование мочи, а выделенные возбудители тестировали на чувствительность к антибиотикам, в том числе и ко-тримоксазолу. Оказалось, что клиническая эффективность терапии (улучшение) составила 88% в случае ОНЦ, вызванного чувствительными штаммами, и 54%, если заболевание вызывали резистентные бактерии, различия были статистически достоверными (Рисунок 5). При анализе бактериологической эффективности были выявлены еще большие различия - эрадикация возбудителя достигалась в 86% случаев, если уропатогены были чувствительны и только в 42%, если резистентны.
Аналогичные данные были получены при изучении пациентов с острым пиелонефритом (Рисунок 6) . В многоцентровом рандомизированном исследовании, выполненном в США, женщины с острым внебольничным пиелонефритом получали терапию либо ципрофлоксацином 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней, либо ко-тримоксазолом 960 мг 2 раза в день в течение 14 дней. При оценке бактериологической эффективности, оказалось, что если инфекция была вызвана чувствительным к ко-тримоксазолу штаммом, то частота эрадикации составляла 96%, а если резистентным, то 50% (p<0,05). Кроме того, было установлено, что в случае пиелонефрита, вызванного резистентным уропатогеном, клиническая эффективность снижается с 92% до 35% (p<0,05).
Рисунок 5. Клиническая (улучшение) и микробиологическая (эрадикация возбудителя) эффективность терапии ОНЦ ко-тримоксазолом в зависимости от наличия или отсутствия резистентности у возбудителей
Рисунок 6. Клиническая (улучшение) и микробиологическая (эрадикация возбудителя) эффективность терапии пиелонефрита ко-тримоксазолом в зависимости от наличия или отсутствия резистентности у возбудителей
Таким образом, в настоящее время накоплены убедительные данные, полученные как в исследованиях in vitro, так и в клинических испытаниях, позволяющие утверждать, что клиническая, и микробиологическая эффективность антибиотиков в 1,6-3 раза ниже у пациентов с ИМП, вызванными резистентными возбудителями.
Факторы риска антибиотикорезистентности возбудителей ИМП
Учитывая, что в случае ИМП, вызванных резистентными штаммами эффективность терапии может существенно снижаться, для врача важно иметь представление о факторах, прогнозирующих случаи инфекции, вызванной резистентными к тем или иным антибиотикам уропатогенами.
Наиболее детально изучены факторы риска развития ИМП, вызванных уропатогенами, резистентными к ко-тримоксазолу. В нескольких исследованиях , выполненных по типу случай-контроль, были проанализированы предполагаемые факторы риска выделения резистентного возбудителя ИМП (Таблица 3).
Таблица 3. Факторы риска развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу уропатогенами
Оказалось, что шанс развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу возбудителями, был в 5,1 раз выше у женщин, получавших ко-тримоксазол по поводу текущего эпизода ИМП или в течение 3 месяцев до этого эпизода. Соответственно, шанс развития ИМП, вызванных резистентными к ко-тримоксазолу возбудителями в 4,5 раза выше у пациентов, которым в течение 3 предшествующих месяцев назначали любые антибиотики, в 3,1 раза выше при наличии диабета, и в 2,5 раза выше при наличии в анамнезе госпитализаций. Возраст, предшествующие эпизоды ИМП, онкологические заболевания, хроническая неврологическая патология не были достоверно связаны с повышением риска антибиотикорезистентности к ко-тримоксазолу.
При более детальном анализе оказалось, что при исключении влияния предшествующих госпитализаций, диабет не является независимым фактором риска антибиотикорезистентности. Предполагается, что более частое выделение резистентных уропатогенов у пациентов страдающих диабетом может быть связано с более высокой частотой госпитализаций.
Заключение
Таким образом, основным возбудителем амбулаторных ИМП является E.coli. Рост резистентности этого возбудителя обуславливает снижение эффективности антибиотикотерапии, поэтому данные по изучению устойчивости E.coli к антибиотикам лежат в основе современной концепции выбора препаратов для терапии ИМП. В России, как и в большинстве стран мира, отмечается рост резистентности E.coli к аминопенициллинам и ко-тримоксазолу, что заставляет пересматривать место этих антибиотиков в терапии амбулаторных ИМП. В качестве препаратов выбора необходимо рассматривать, в первую очередь, антибиотики с высокой микробиологической активностью - фосфомицин и фторхинолоны.
Литература
Gupta K. Addressing Antibiotic Resistance Am J Med 2002; 113 (1A): 29S-34S
Warren J.W., Abrutyn E., Hebel J.R., e.a. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin. Infect. Dis 1999; 29: 745-58.
Gupta K, Scholes D, Stamm WE. Increasing prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women. JAMA. 1999;281: 736-738.
Gupta K, Sahm DF, Mayfield D, Stamm WE. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community acquired urinary tract infections in women: a nationwide analysis. Clin Infect Dis. 2001;33:89-94.
Dyer IE, Sankary TM, Dawson JA. Antibiotic resistance in bacterial urinary tract infections, 1991 to 1997. West J Med. 1998;169:265-268.
Naber K.G., Bergman B., Bishop M.C., et al., for the Urinary Tract Infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the European Association of Urology (EAU). EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Eur Urol 2001; 40: 576-588.
Gupta K. Emerging antibiotic resistance in urinary tract pathogens. Infect Dis Clin North Am. 2003; 17(2) :243-59.
Kahlmeter G. An International Survey of the Antimicrobial Susceptibility of pathogens from Uncomplicated Urinary Tract Infections: the ECO-SENS Project. J Antimicrob. Chemother., 2003; 51 (1): 69-76.
Wright S.W., Wrenn K.D., Haynes M.L. Trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among urinary coliform isolates. J Gen Intern Med. 1999; 14: 606-609.
Steinke D.T., Seaton R.A., Phillips G., MacDonald T.M., Davey P.G. Factors associated with trimethoprim-resistant bacteria isolated from urine samples. J Antimicrob Chemother. 1999; 43: 841-843.
Hooton T.M., Latham R.H., Wong E.S., Johnson C., Roberts P.L., Stamm W.E. Ofloxacin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for treatment of acute cystitis. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33(8): 1308-12.
Winstanleya T.G., Limba D.I., Eggingtona R., Hancockb F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK: the Microbe Base project. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 591-594.
Zhanel G.G., Karlowsky J.A., Harding G.K., Carrie A., Mazzulli T., Low D.E., et al. A Canadian national surveillance study of urinary tract isolates from outpatients: comparison of the activities of trimethoprim- sulfamethoxazole, ampicillin, mecillinam, nitrofurantoin, and ciprofloxacin. The Canadian Urinary Isolate Study Group. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44(4):1089-92.
Karlowsky J.A., Kelly L.J., Thornsberry C., Jones M.E., Sahm D.F. Trends in antimicrobial resistance among urinary tract infection isolates of Escherichia coli from female outpatients in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(8): 2540-5.
Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П., Карпов О.И., Кузин В.Б., Лещенко И.В. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2000; №3: 74-81.
Андреева И.В., Рачина С.А., Петроченкова Н.А., Галкин Д.В., Горенкова Е.В. и др. Самостоятельное применение антимикробных препаратов населением: результаты многоцентрового исследования. Клиническая фармакология и терапия, 2002; №3: 15-26.
Davidson R., Fuller J., Mazzulli T., Porter-Pong S., McGeer A., Low D.E. High-level trimethoprim-sulfamethoxazole resistance in community-acquired urinary tract gram-negative isolates. Presented at the 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, CA, September 24-27, 1998.
McCarty J.M., Richard G., Huck W., Tucker R.M., Tosiello R.L., Shan M., et al. A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin, or trimethoprim/sulfamethoxazole for the treatment of acute urinary tract infection in women. Ciprofloxacin Urinary Tract Infection Group. Am J Med 1999; 106(3): 292-9.
Brown P.D., Freeman A., Foxman B.. Prevalence and predictors of trimethoprim-sulfamethoxazole resistance among uropathogenic Escherichia coli isolates in Michigan. Clin Infect Dis 2002; 34(8): 1061-6.
Shrestha N. K., Tomford J. W. Fosfomycin: a review. Infect Dis Clin Pract 2001;10:255-260.
Henry D.C., Bettis R.B., Riffer E., Haverstock D.C., Kowalsky S.F., Manning K., Hamed K.A., Church D.A.. Comparison of once-daily extended-release ciprofloxacin and conventional twice-daily ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated urinary tract infection in women.. Clin Ther 2002;24(12):2088-104.
Meyers B.R., Wilkinson P., Mendelson M.H., Walsh S., Bournazos C., Hirschman S.Z. Pharmacokinetics of ampicillin-sulbactam in healthy elderly and young volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35(10): 2098-101.
Raz R., Chazan B., Kennes Y., Colodner R., Rottensterich E., Dan M., et al. Empiric use of trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) in the treatment of women with uncomplicated urinary tract infections, in a geographical area with a high prevalence of TMP-SMX-resistant uropathogens. Clin Infect Dis 2002; 34(9): 1165-9.
Talan D.A. Stamm W.E., Hooton T.M., Moran G.J., Burke T., Iravani A., et al.Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis pyelonephritis in women: a randomized trial. JAMA 2000; 283(12): 1583-90.
Rafalski V., Ahmetova L., Babkin P., Kogan M. e.a. Antibiotic drug prescription in community-acquired urinary tract infection: a Russian multicenter pharmacoepidemiological survey // 23 Intrenational Congress of Chemotherapy, Durban, South Africa, 7-9 June 2003.- Abs. SA 113.- P. 4.
Hoban D.J., Bouchillon S.K., Johnson J.L., Zhanel G.G., Butler D.L., Miller L.A., et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin and ofloxacin in a North American surveillance study. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40(1-2):51-7.
Ungheri D., Albini E., Belluco G. In-vitro susceptibility of quinolone-resistant clinical isolates of Escherichia coli to fosfomycin trometamol. J Chemother 2002; 14(3): 237-40.
Nicolle L.E. Epidemiology of Urinary Tract Infection. Infect Med, 2001; 18: 153-162.
Nicolle L. A Practical Guide to Antimicrobial Management of Complicated Urinary Tract Infection. Drugs Aging, 2001; 18: 243-254.
Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Эйдельштейн И.А., Ахметова Л.И., Бабкин П.А. и др. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II. Урология 2004; 2: 10-16.
Winstanleya T.G., Limba D.I., Eggingtona R., Hancockb F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK: the Microbe Base project. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 591-4.

Август 2009 г.

1. Что подразумевается под обострением хронического обструктивного заболевания легких?

Инфекции дыхательных путей, исходя из анатомических и клинических предпосылок, традиционно подразделяют на инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП) обычно имеют вирусную этиологию, характеризуются нетяжелым течением, отмечается возможность самопроизвольного выздоровления. Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП), как правило, имеют бактериальную этиологию, характеризуются более тяжелым течением и необходимостью проведения терапии. В свою очередь ИНДП подразделяют на острый бронхит, пневмонию, обострение хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и обострение бронхоэктатической болезни. Эти заболевания различаются по этиологической структуре, в частности по удельному весу вирусных и бактериальных возбудителей, по тяжести течения и потребности в специфических лечебных вмешательствах. Однако такой подход является упрощенным, поскольку ИВДП и ИНДП могут существовать одновременно или последовательно у одного и того же больного. Более того, клинические проявления заболеваний дыхательных путей довольно неспецифичны и не позволяют однозначно определить не только анатомическую область поражения, но и саму инфекционную этиологию заболевания. Например, кашель возникает как при респираторных инфекциях (ИВДП и ИНДП), так и при интерстициальной патологии легких, левожелудочковой недостаточности и может быть проявлением нежелательных лекарственных явлений. Таким образом, клинические проявления респираторных инфекций неоднозначны, их трактовка является довольно субъективной, и одному и тому же больному с определенным набором клинических симптомов разными врачами может быть выставлен различный диагноз.

Факторы, затрудняющие диагностику ИНДП :

— отсутствие четкой связи между клиническими симптомами и анатомической областью поражения;

— субъективность при выявлении физикальных признаков респираторных инфекций;

— субъективность при трактовке совокупности клинических симптомов респираторных инфекций;

— отсутствие четкого общепринятого подхода к диагностике ИНДП;

— отсутствие общепринятого определения различных нозологий при проведении клинических исследований, вытекающие из этого различия в исследуемых группах больных, а в итоге — в результатах;

— субъективный подход при выборе жесткости излучения при проведении рентгенографии органов грудной клетки;

— субъективный подход при оценке рентгенограмм: результаты компьютерной томографии доказывают возможность наличия пневмонии при нормальной рентгенограмме легких.

Обострение ХОЗЛ (в англоязычной литературе используется термин «acute exacerbation», что дословно переводится как «острое обострение») развивается на фоне хронического течения заболевания, имеющего свое собственное определение, обсуждение которого выходит за рамки данной работы. В настоящий момент продолжаются попытки разработать определение обострения ХОЗЛ (ОХОЗЛ), которое было бы приемлемым и для клинических, и для исследовательских целей.

В руководстве Британского торакального общества под ОХОЗЛ понимается «ухудшение ранее стабильного состояния», проявлениями которого могут быть повышение гнойности и/или количества мокроты, одышка, сухие свистящие хрипы, напряженность грудной клетки и задержка жидкости .

Недавний консенсус описывает ОХОЗЛ как «стойкое ухудшение состояния больного по сравнению со стабильным течением заболевания с учетом возможных ежедневных колебаний, которое характеризуется острым началом и требует изменения обычной терапии .

Наиболее употребляемым является определение понятия ОХОЗЛ, предложенное N.R. Antho nisen et al. и основанное на клинических проявлениях этого состояния . Для постановки диагноза ОХОЗЛ требуется наличие одного и более из нижеследующих признаков: повышение гнойности мокроты, повышение продукции мокроты и/или усиление одышки. Если присутствует только один из этих трех компонентов, тогда еще требуется наличие минимум одного дополнительного симптома: боль в горле, насморк, лихорадка, увеличение количества сухих свистящих хрипов или кашля, или увеличение частоты дыхательных движений или частоты сердечных сокращений на 20 % по сравнению с исходными уровнями.

В соответствии с более поздним подходом об ОХОЗЛ говорят при наличии минимум двух выраженных симптомов (одышка, гнойность мокроты, ее количество) или одного выраженного и одного слабо выраженного симптома (насморк/заложенность носа, сухие свистящие хрипы, боль в горле, кашель) в течение двух дней подряд .

В ряде исследований пользуются весьма либеральным подходом, полагаясь на мнение клинициста .

Еще одна проблема в диагностике связана с возможностью манифестации ХОЗЛ в виде обострения, т.е. когда обострение развивается у больного без установленного ранее диагноза ХОЗЛ. Причины такой ситуации разнообразны: например, истинная манифестация ХОЗЛ в виде его обострения или ошибочная диагностика, когда вместо существовавшего ранее ХОЗЛ устанавливался диагноз «бронхиальная астма». Ситуация усугубляется затруднениями диагностики ХОЗЛ в период обострения, поскольку верификация диагноза инструментальными методами исследования (спирометрия) не всегда возможна и достоверна в период обострения. Кроме того, высока частота перекреста между различными нозологическими формами ИНДП. Так, применение компьютерной томографии высокого разрешения позволило выявить недиагностированные ранее бронхоэктазы у 29 % больных с ОХОЗЛ .

В итоге, учитывая разнообразие диагностических подходов и влияние субъективного фактора, синдромный диагноз ИНДП может быть выставлен с большей степенью точности, чем выделение той или иной нозологии, входящей в совокупность ИНДП. Не исключено, что в будущем именно такой подход сочтут целесообразным.

Одним из наиболее авторитетных источников информации для врачей по вопросам диагностики и лечения различных заболеваний являются клинические рекомендации, подготовленные ведущими медицинскими специалистами на основе современных доказательных данных. Применительно к проблеме диагностики и лечения больных с внебольничными ИНДП ими стали рекомендации Европейского респираторного общества, опубликованные в 1998 г.

Однако в последующие годы представления об ИНДП претерпели значительные изменения: появились современные данные об этиологии респираторных инфекций; были получены новые сведения о резистентности ключевых бактериальных возбудителей заболеваний, пополнился арсенал антибактериальных препаратов. Кроме того, значительно увеличилась доказательная база, составляющая основу современных рекомендаций; были опубликованы результаты большого числа контролируемых клинических исследований, метаанализов и систематических обзоров. Все эти обстоятельства предопределили создание новых рекомендаций, подготовленных экспертами Европейского респираторного общества (European Respiratory Society — ERS) и Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases — ESCMID) . Согласно данным рекомендациям, обострение ХОЗЛ является проявлением естественного течения заболевания и характеризуется усилением одышки, кашля и/или выделения мокроты по сравнению с обычным течением заболевания с учетом ежедневных его колебаний, выраженность которого требует изменений планового лечения больного.

Данное определение с небольшими изменениями легло в основу определения ОХОЗЛ, приведенного в руководстве GOLD (пересмотр 2006 г.). Согласно данному руководству, обострение ХОЗЛ является проявлением естественного течения заболевания, которое характеризуется следующим: 1) изменением одышки, кашля и/или выделения мокроты по сравнению с обычным их уровнем с учетом ежедневных колебаний; 2) острым началом; 3) может потребовать изменений предшествовавшего лечения ХОЗЛ .

2. Какова роль бактериальной инфекции в развитии обострения ХОЗЛ?

Обострения ХОЗЛ могут быть обусловлены как неинфекционными (курение, факторы внешней среды) так и инфекционными агентами (вирусная, бактериальная инфекция). Роль бактериальной инфекции неоднозначна, поскольку, как показывают результаты исследований с применением бронхоскопии, бактериальная контаминация нижних отделов дыхательных путей имеет место у части больных в период стабильного течения ХОЗЛ (у 25 %) и по крайней мере у 50 % больных во время обострения .

Хроническая бронхиальная колонизация отнюдь не является «безразличной» для макроорганизма, поскольку, например, продукты метаболизма H.influenzae стимулируют продукцию бронхиального секрета и активируют IgA-протеазы, тем самым негативно влияя на локальную неспецифическую резистентность. В последующем повторные эпизоды респираторной инфекции могут выступать в качестве ведущей причины обострения заболевания .

Таким образом, дыхательные пути у больных ХОЗЛ нестерильны, бактерии колонизируют дыхательные пути и в период ремиссии, не вызывая при этом клинической симптоматики. Хроническая бронхиальная колонизация отражает некое равновесное состояние, когда противоинфекционная защита макроорганизма способна лишь ограничивать бактериальное присутствие в нижних дыхательных путях, но не способна элиминировать микроорганизмы. В результате наблюдается хроническое экссудативно-деструктивное воспаление, в основе которого лежат нарушение мукоцилиарного клиренса, протеазно-антипротеазного баланса, дефекты полиморфноядерных лейкоцитов, нарушение кооперации иммунокомпетентных клеток и др. Размножение и распространение бактерий в слизистой бронхов стимулирует развитие воспалительного ответа организма. Острое воспаление, вызванное бактериальными агентами, приводит к образованию эпителиальными клетками большого количества провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли α, интерлейкины-6, 8, ИЛ). При этом стенка бронха инфильтрируется активированными нейтрофилами. Продукция ими протеаз и активных форм кислорода превышает потенциал факторов защиты макроорганизма. Данные факторы агрессии вызывают повреждение эпителия и стимулируют слизеобразование. В результате нарушается мукоцилиарный клиренс, продолжается инфицирование, воспалительный процесс становится хроническим . Нейтрофильная эластаза индуцирует продукцию эпителиальными клетками ИЛ-8, способствуя увеличению количества нейтрофилов в слизистой оболочке. Кроме того, разрушение антител, компонентов и рецепторов комплемента нарушает процесс фагоцитоза. Острая фаза сопровождается образованием секреторных иммуноглобулинов (IgА) — антител в бронхиальном содержимом, что ведет к снижению концентрации бактериальных агентов. Длительное воздействие факторов патогенности бактериальных агентов и лизосомальных гидролаз полиморфноядерных лейкоцитов вызывает разрушение соединительнотканной стромы легких, а в этих условиях скопление в слизистой и подслизистой оболочках бронхов макрофагов и Т-лимфоцитов способствует фиброгенезу . У больных с хронической бактериальной колонизацией бронхов и рецидивирующими инфекциями отмечается постоянная секреция бактериальных экзопродуктов, на которую макроорганизм отвечает воспалительной реакцией с прогрессирующим ухудшением функции бронхиального эпителия и снижением продукции IgA и уровня фагоцитоза . Показано, что H.influenzae, S.pneumoniae и M.catarrhalis способны вырабатывать субстанции, вызывающие мукоцилиарную дисфункцию, а H.influenzae оказывает прямое повреждающее действие на эпителий воздухоносных путей. К тому же длительная персистенция H.influenzae ассоциируется с прогрессирующим усугублением дисфункции легких и уменьшением продолжительности «светлых» промежутков ремиссии. Таким образом, формируется замкнутый самоподдерживающийся воспалительный процесс, способствующий прогрессированию уже существующих вентиляционно-перфузионных нарушений.

Хроническая бактериальная колонизация нижних отделов дыхательных путей может создавать определенную проблему в идентификации бактериального возбудителя в период обострения. Имеются доказательства того, что период обострения характеризуется возрастанием титра бактерий (так называемая бактериальная нагрузка), появлением P.aeruginosa в нижних отделах дыхательных путей независимо от титра или появлением новых штаммов бактериальных возбудителей, персистировавших в период стабильного течения ХОЗЛ .

Связь обострений ХОЗЛ с появлением новых штаммов бактерий доказана для .

Роль атипичных возбудителей менее ясна. В большинстве исследований показана этиологическая значимость C.pneumoniae (в 4-20 % обострений), роль M.pneumoniae доказана меньше .

C.pneumoniae часто обнаруживается в ассоциации с другими бактериальными и вирусными возбудителями.

Вирусная инфекция также является частым этиологическим фактором обострения ХОЗЛ. Частота выделения вирусов колеблется в зависимости от применяемых методов исследования. На долю вирусной инфекции при обострении ХОЗЛ может приходиться до 39 % случаев, а наибольший удельный вес принадлежит риновирусной и риносинцитиальной инфекциям. Другими часто выделяемыми вирусами являются пикорнавирусы и вирус гриппа А .

Впервые гипотеза о роли инфекции в развитии и прогрессировании бронхиальной обструкции была выдвинута более 40 лет назад и получила название британской гипотезы . Однако классическое исследование Fletcher, дизайн которого был нацелен на проверку этой гипотезы, показало отсутствие связи между хроническим кашлем, выделением мокроты, рецидивирующей респираторной инфекцией и снижением функции легких . Был сделан вывод о том, что хронический бронхит (кашель, выделение мокроты и эпизоды обострений бронхита) является вторичным явлением по отношению к прогрессированию ХОЗЛ.

Такой взгляд на патогенез ХОЗЛ оставался неизменным вплоть до недавнего времени, когда результаты других исследований позволили предположить, что британская гипотеза все-таки имеет под собой основания: в двух исследованиях было показано, что наличие рецидивов респираторной инфекции сопровождается более быстрым снижением функции легких у больных с ХОЗЛ и, более того, степень снижения функции легких зависит от количества бактерий в мокроте . С целью проверки британской гипотезы были проведены исследования маркеров воспаления и мокроты у больных с ХОЗЛ. Исследование Banerjee et al. , выполненное у больных со стабильным средним и тяжелым течением ХОЗЛ, принимающих ингаляционные кортикостероиды, показало наличие бактерий в мокроте у всех больных, причем у 40 % выделялись патогенные микроорганизмы H.influenzae, M.catarrhalis и S.pnuemoniae . По сравнению с больными, у которых были выделены непатогенные микроорганизмы, у вышеуказанных пациентов зарегистрированы более высокие уровни маркеров воспаления и большее количество нейтрофилов в мокроте, а также более высокие уровни фибриногена в плазме крови и более низкое качество жизни. Результаты данного исследования позволили сделать два важных вывода: во-первых, подтверждена роль патогенных микроорганизмов в патогенезе ХОЗЛ; во-вторых, получены доказательства системного воспаления в ответ на воспаление в бронхиальном дереве. Наличие системного и локального воспаления при обострении ХОЗЛ было показано и в других исследованиях .

В связи с этим возникают вопросы: во-первых, какую роль в прогрессирующем поражении дыхательных путей и, в частности, легких играют воспалительные процессы, имеющие место и при стабильном течении ХОЗЛ и при обострении; во-вторых, какова роль хронической респираторной инфекции в развитии воспаления и в патогенезе ХОЗЛ?

По данным Banerjee et al. , патогенные микроорганизмы вызывают более выраженное воспаление по сравнению с непатогенными, хотя есть и противоположные результаты, свидетельствующие о том, что маркеры воспаления и скорость снижения функции легких не зависят от патогенности микроорганизмов, а связаны с количеством микроорганизмов в мокроте и имеется значительный перекрест в маркерах воспаления у больных с патогенными микроорганизмами в мокроте и без них .

Формальное объяснение таких различий в результатах можно представить следующим образом: 1) непатогенные микроорганизмы способны вызывать воспаление при наличии уже существующего поражения дыхательных путей; 2) всегда существует вероятность погрешностей при сборе мокроты и пропуска патогенных бактерий; 3) небактериальные микроорганизмы (вирусы) могут также вызывать хроническое воспаление в дыхательных путях.

Более того, существует вероятность того, что результаты, получаемые при исследовании откашливаемой мокроты, отражают процессы, происходящие в крупных бронхах, которые не играют существенной роли в обструктивных процессах.

3. Можно ли по клинических признакам выделить больных, у которых обострение ХОЗЛ обусловлено именно бактериальной инфекцией?

Обострение ХОЗЛ бактериальной этиологии характеризуется выделением мокроты гнойного характера, когда активация защитных сил макроорганизма сопровождается мобилизацией большого количества нейтрофилов в нижние дыхательные пути .

Лабораторным критерием, позволяющим четко разграничить гнойный или слизистый характер мокроты, является уровень миелопероксидазы в мокроте. Низкое значение этого показателя наблюдается при низком уровне бактериальной обсемененности (≤ 10 7 колониеобразующих единиц в 1 мл мокроты (КОЕ/мл)), высокое значение — при высокой степени бактериального обсеменения (> 10 7 КОЕ/мл) .

Другим приемлемым способом верификации бактериального генеза обострения ХОЗЛ могут служить результаты самонаблюдения больных и данные анамнеза. По результатам исследования , сообщение больным данных самонаблюдения о гнойном характере мокроты с высокой вероятностью свидетельствует о высоком уровне бактериальной обсемененности (> 10 2 КОЕ/мл при взятии образцов мокроты с использованием метода защищенных щеток). Положительная предсказательная ценность таких сообщений составляет 77 %, отрицательная — 89 %. Зеленый цвет мокроты также является высокодо- стоверным критерием бактериального характера обострения ХОЗЛ (чувствительность 94 % и специфичность 77 %) . На бактериальный характер обострения ХОЗЛ указывают предшествующие госпитализации, частые (более 4 раз в год) обострения и выраженная бронхиальная обструкция (объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1) менее 50 %) .

4. Каковы ключевые возбудители бактериального обострения ХОЗЛ и их резистентность к антимикробным препаратам?

По совокупным данным многих исследований, бактериальные патогены выявляются у 50-60 % больных с обострением ХОЗЛ. Это чаще всего H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis . В генезе тяжелых обострений ХОЗЛ значительно возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов, в том числе P.aeruginosa . По данным исследования , проведенного у больных с классическими признаками обострения ХОЗЛ (кашель диспноэ, продукция гнойной мокроты, лихорадка, внезапное начало обострения) на фоне тяжелой стадии ХОЗЛ в период стабильного течения заболевания, потенциальные возбудители были выделены у 68 % больных. Материалом для исследования служила спонтанно экспекторированная мокрота или жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), диагностически значимым титром считали КОЕ > 10 6 /мл для мокроты и > 10 4 /мл для БАЛ. Доминирующими микроорганизмами у больных с ОХОЗЛ при тяжелом течении в стабильном периоде являлись P.aeruginоsa и другие виды Pseudomonas (всего 29 %). Второе место занимали H.influenzae и H.parainfluenzae (всего 20 %), далее следовали S.pneumoniae (14 %), S.aureus (11 %), M.catarrhalis (10 %), K.pneumoniae (8 %), еще реже встречались другие виды энтеробактерий, включая Acinetobacter spp. , Enterobacter spp. , E.coli и др. Ассоциации микроорганизмов были выявлены в 16 % образцов, в большинстве случаев выделялось по два возбудителя и значительно реже — по 3 микроорганизма.

При анализе чувствительности микроорганизмов к антибиотикам была установлена достаточно хорошая чувствительность S.pneumoniae к ампициллину (90 %) и эритромицину (90 %), а также чувствительность всех пневмококков к цефалоспоринам III поколения и к имипенему.

Все штаммы Haemophilus spp. были чувствительны к ципрофлоксацину, имипенему и цефтазидиму, уровень резистентности к ампициллину достигал 27 %.

Все штаммы M.catarrhalis были резистентны к ампициллину, однако сохраняли высокую чувствительность к ципрофлоксацину, цефалоспоринам III поколения, аминогликозидам и имипенему.

В отношении Pseudomonas spp. наибольшую активность проявляли имипенем (81 %) и ципрофлоксацин (81 %).

В некоторых регионах мира определенную роль в генезе обострения ХОЗЛ играют C.pneumoniae — до 22 % в Турции, Legionella spp. — до 17 % в Израиле. Также причиной обострения ХОЗЛ могут являться вирусные инфекции (до 30 % случаев). Однако идентификация вирусов и атипичных микроорганизмов основана чаще всего на серологических методах, которые требуют взятия парных сывороток с интервалом не менее 2 нед., поэтому информация, получаемая с их помощью, имеет лишь эпидемиологическое значение и редко оказывает влияние на тактику антимикробной терапии.

На протяжении последних лет во всем мире наблюдается стремительный рост резистентности респираторных возбудителей к антибактериальным препаратам.

Для многих возбудителей картина резистетности является сходной в различных регионах мира. Это, например, относится к M.catarrhalis и атипичным микроорганизмам.

К особенностям M.catarrhalis относится высокая частота продукции бета-лактамаз, разрушающих природные и полусинтетические пенициллины, но чувствительных к действию ингибиторов. В России частота продукции бета-лактамаз этим микроорганизмом достигает 90-98 %. Устойчивость к антибактериальным препаратам других групп (фторхинолонам, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу) отсутствует или минимальна .

Что касается атипичных возбудителей, то они практически не имеют проблем с развитием приобретенной устойчивости к антибиотикам .

Однако для S.pneumoniae и H.influenzae распространенность и выраженность резистентности значительно варьирует как между странами, так и между регионами одной страны.

S.pneumoniae . Основное внимание привлекают проблемы распространения устойчивости среди S.pneumoniae . Это связано с тем, что данный микроорганизм обусловливает наиболее тяжелое течение респираторных инфекций (прежде всего пневмонии), а в части случаев может быть причиной летальных исходов. Имея в виду отсутствие данных по мониторированию уровня резистентности респираторных возбудителей в Украине и принимая во внимание сходные традиции по назначению антимикробных препаратов, что играет важную роль в развитии приобретенной резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам, в Украине и России, автор полагает, что с высокой долей вероятности данные о резистентности, полученные в России, могут быть экстраполированы и в Украину, особенно в ее восточные регионы. Возможно, в западных регионах нашей страны следует также принимать во внимание данные о чувствительности респираторных патогенов, полученные в сопредельных странах (Польша, Венгрия, Словакия).

Из всех регионов Российской Федерации распространение антибиотикорезистентности среди пневмококков наиболее подробно изучено для Москвы, где систематические исследования проводятся с 1998 г.

Средствами выбора для лечения пневмококковых инфекций на протяжении многих лет считаются бета-лактамные антибиотики. Для легких инфекций применяют аминопенициллины, для тяжелых — цефалоспорины II, III поколений. Поскольку продукция бета-лактамаз у пневмококков не описана, применение защищенных аминопенициллинов не имеет каких-либо преимуществ по сравнению с незащищенными препаратами.

На протяжении всего периода наблюдения в отдельные годы регистрировали значительные различия в частоте выделения как резистентных к пенициллину, так и умеренно устойчивых штаммов. Тем не менее общей тенденцией было увеличение частоты выделения штаммов с высоким уровнем устойчивости и снижение частоты выделения умеренно устойчивых штаммов. Несмотря на то что in vitro между пенициллином и основным аминопенициллином для приема внутрь — амоксициллином — наблюдают практически полную перекрестную резистентность, благодаря особенностям фармакокинетики последний антибиотик сохраняет клиническую и бактериологическую эффективность в отношении умеренно устойчивых и части устойчивых пневмококков. Учет особенностей фармакокинетики амоксициллина позволил скорректировать критерии чувствительности пневмококков к этому антибиотику. При интерпретации результатов оценки чувствительности к амоксициллину с использованием новых критериев за весь период наблюдения к устойчивым были отнесены лишь несколько штаммов.

Данные, полученные для амоксициллина, могут быть полностью перенесены на амоксициллин/клавуланат.

Частота выделения штаммов со сниженной чувствительностью к цефотаксиму в течение всего периода наблюдения была также подвержена значительным колебаниям. Несмотря на о бщую невысокую частоту выделения штаммов со сниженной чувствительностью, основной тенденцией было увеличение частоты как умеренно, так и высоко устойчивых штаммов. Максимальные показатели нечувствительности пневмококков к цефотаксиму наблюдали в 2006 г. — 1,9 и 1,2 % соответственно. При этом, однако, необходимо учитывать, что для цефотаксима существуют различные критерии чувствительности в зависимости от источника выделения бактерий: из дыхательных путей или из цереброспинальной жидкости при менингите. При использовании критериев, рекомендуемых для менингита, в 2006 г. частота нечувствительных к цефотаксиму штаммов составила 7,9 %.

Частота устойчивости пневмококков к эритромицину в течение всего периода наблюдения была подвержена значительным колебаниям: от 7,4 до 19 % , сколько-нибудь явной тенденции к росту или снижению устойчивости выявить не удалось. Минимальные значения были отмечены в 2000-2001 и 2004 гг., максимальные — в 2003 и 2006 гг. Результаты оценки чувствительности пневмококков к азитромицину и кларитромицину, как и следовало ожидать, практически полностью совпали с данными, полученными для эритромицина.

Практически важной тенденцией, отчетливо проявившейся в течение всего периода наблюдения, было увеличение частоты выделения штаммов пневмококков, демонстрировавших MLSb-фенотип резистентности. Для этого фенотипа характерен высокий уровень полной перекрестной резистентности между макролидами, линкозамидами и стрептограмином В. Генетической основой этого фенотипа является наличие гена ermB, кодирующего фермент метилазу. В конце 90-х годов ХХ века в Москве циркулировали в основном штаммы М-фенотипа, устойчивость которых к макролидам определялась mef-генами, кодирующими активное выведение (эффлюкс) 14- и 15-членных макролидов, но не влияющими на 16-членные макролиды и линкозамиды. В настоящее время превалируют штаммы, обладающие одновременно двумя детерминантами резистентности (erm- и mef-генами). Очевидно, что за прошедшее время к эффлюксному механизму устойчивости присоединилось метилирование.

Для практики важным следствием этих процессов оказалось следующее: если в 90-е годы прошлого века в отношении штаммов, устойчивых к эритромицину, азитромицину и кларитромицину, сохраняли активность клиндамицин и 16-членные макролиды, то в настоящее время наблюдают практически полную перекрестную устойчивость между всеми макролидами и линкозамидами.

Устойчивость пневмококков к респираторным фторхинолонам (левофлоксацину и моксифлоксацину) в настоящее время не является реальной проблемой для Российской Федерации. В отдельные годы выделяли лишь единичные устойчивые штаммы (менее 1 %), при этом к моксифлоксацину уровень устойчивости был ниже, чем к левофлоксацину.

Частота устойчивости пневмококков к ко-тримоксазолу и тетрациклину за период наблюдения варьировала в очень широких пределах: от 8,4 до 44,7 % и от 23,6 до 42,6 % соответственно. При выявленном уровне распространения резистентности применение указанных препаратов для эмпирической терапии пневмококковых инфекций нецелесообразно.

Распространение антибиотикорезистентности среди пневмококков в других регионах Российской Федерации изучено менее подробно. В период с 2004 по 2006 г. частота резистентности к основным антибактериальным препаратам среди пневмококков, циркулирующих в Санкт-Петербурге, была сопоставима с уровнем, выявленным в Москве. В других регионах частота устойчивости к макролидам и бета-лактамам была приблизительно в 2 раза ниже, чем в Москве, а частота устойчивости к ко-тримоксазолу и тетрациклину была приблизительно на одинаковом уровне во всех регионах .

По данным European Antimicrobial Resistance Surveillance System, частота инфекций, вызываемых резистентными штаммами пневмококков, является наибольшей в Испании и Греции — более 30 %, Бельгии, Польше, Венгрии и Словении — 10-29 %, а в Германии, Австрии, Голландии и Болгарии — наименьшей (менее 3 %) .

По данным работы , большинство штаммов пневмококка у больных с обострениями ХОЗЛ сохраняют свою чувствительность к ампициллину (90 %) и эритромицину (90 %).

H.influenzae . По сравнению с пневмококками спектр природной чувствительности гемофильной палочки к антибиотикам несколько уже. Микроорганизм малочувствителен к пенициллину, из бета-лактамов наибольшей активностью характеризуются аминопенициллины, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II, III поколений. Именно эти препараты составляют основу терапии как легких, так и тяжелых инфекций, вызываемых H.influenzae . Основным механизмом устойчивости H.influenzae к бета-лактамам является продукция бета-лактамаз, разрушающих аминопенициллины, не действующих на цефалоспорины и чувствительных к действию ингибиторов (клавулановой кислоты и сульбактама). Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, устойчивы к ампициллину, но чувствительны к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам. Вторым, менее актуальным механизмом устойчивости к бета-лактамам является модификация мишеней действия этих антибиотиков — пенициллинсвязывающих белков. При наличии этого механизма бактерии проявляют устойчивость и к ампициллину и к амоксициллину/клавуланату. Возможны сочетания двух описанных механизмов. Данные о динамике распространения устойчивости H.influenzae к основным бета-лактамам в Москве свидетельствуют о том, что во все годы наблюдения основным механизмом устойчивости к ампициллину была продукция бета-лактамаз, при этом общая частота устойчивости в период с 2002 по 2005 г. колебалась в пределах от 3,0 до 4,9 %. Рост частоты устойчивости к ампициллину до 10,7 % наблюдали в 2006 г., в основном за счет продукции бета-лактамаз. Штаммов, устойчивых к цефтриаксону, выявлено не было.

При интерпретации результатов оценки чувствительности H.influenzae к бета-лактамам необходимо обратить внимание на одну особенность. В документах, регламентирующих оценку антибиотикочувствительности, отсутствуют критерии чувствительности микроорганизма к амоксициллину. На практике оценивают чувствительность к ампициллину и переносят результаты на амоксициллин.

Интерпретация результатов оценки чувствительности H.influenzae к макролидам является спорным моментом. С микробиологической точки зрения H.influenzae можно считать чувствительной к макролидным антибиотикам, при этом наибольшей природной активностью в отношении микроорганизма характеризуется азитромицин, эритромицин ему уступает, еще менее активен кларитромицин. Наличие активного метаболита у кларитромицина повышает его активность в отношении H.influenzae за счет суммирования антимикробных эффектов антибиотика и его метаболита.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) всех макролидов в отношении этого микроорганизма существенно выше, чем в отношении грамположительных бактерий. Этот факт объясняется наличием у H.influenzae конститутивно функционирующей системы активного выведения макролидов. Фармакодинамические расчеты свидетельствуют, что концентрации макролидных антибиотиков, создающиеся в очаге инфекции, недостаточны для эрадикации H.influenzae . Эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями о недостаточной бактериологической эффективности макролидов при гемофильных инфекциях.

Приведенные факты в достаточной степени подтверждают точку зрения о том, что H.influenzae следует считать природно устойчивой к макролидным антибиотикам и обосновывают скептическое отношение к многочисленным публикациям о низкой частоте устойчивости H.influenza e к макролидам.

Из других антибактериальных препаратов, применяемых для лечения инфекций, вызванных H.influenzae , следует отметить фторхинолоны. Ципрофлоксацин, офлоксацин и моксифлоксацин обладают сходной активностью в отношении H.influenzae , устойчивости к этим препаратам в Российской Федерации не зарегистрировано.

Частота устойчивости к тетрациклину и ко-тримоксазолу среди H.influenzae колеблется в пределах 8-10 % и 30-40 % соответственно.

Частота бета-лактамазопродуцирующих штаммов H.influenzae в Европе значительно варьирует и достигает во Франции 22 %, Великобритании — 18,0 %, Германии — 6,7 %, Польше — 2,0 %, Италии — 2,0 % .

Значительную проблему представляет резистентность P.aeruginоsa . По данным исследования , внебольничные респираторные штаммы Pseudomonas spp . были устойчивы к цефтазидиму в 29 % случаев, к амикацину — в 24 %, к имипенему и ципрофлоксацину — в 19 % случаев.

В любом случае, поскольку риск инфицирования резистентной микрофлорой у конкретного больного тесно связан с предшествующим применением антибиотиков, сведения о применяемых ранее антибиотиках всегда должны учитываться при индивидуальном выборе стартовой эмпирической антимикробной терапии .

5. Можно ли по каким-либо признакам прогнозировать этиологию бактериальных обострений ХОЗЛ без проведения микробиологического анализа мокроты?

Исследования, выполненные у больных с легкими обострениями ХОЗЛ, не нуждавшихся в госпитализации, показали, что наиболее частыми этиологическими агентами являются H.influenzae (нетипируемые и некапсулированные), S.pneumoniae и M.catarrhalis . У больных с тяжелым течением обострения ХОЗЛ, нуждающихся в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ), у которых значение ОФВ 1 в среднем составляло 30 % от должного, эти микроорганизмы выделялись значительно реже, зато возрастала значимость грамотрицательных палочек и P.aeruginosa .

В других исследованиях была установлена четкая зависимость этиологической структуры обострения ХОЗЛ от ОФВ 1 . У больных с легким обострением ХОЗЛ преобладающим возбудителем является S.pneumoniae , по мере снижения ОФВ 1 возрастает роль H.influenzae и M.catarrhalis . У больных с тяжелым обострением ХОЗЛ, частыми обострениями, для купирования которых требуется применение антимикробных препаратов и глюкокортикостероидов, этиологическая структура является более сложной, с преобладанием грамотрицательных палочек и P.aeruginosa (рис. 1).

6. Каковы факторы риска инфицирования P.aeruginosa у больных с обострением ХОЗЛ?

Инфекция, обусловленная P.aeruginosa , заслуживает самого пристального внимания, так как требует проведения специфической и длительной антимикробной терапии. По данным исследований, посвященных проблемам респираторных инфекций (обострение ХОЗЛ, нозокомиальная пневмония, бронхоэктатическая болезнь), высокий риск возникновения синегнойной инфекции может быть связан с низкими функциональными показателями легких, частотой проведения курсов антимикробной терапии, терапией системными стероидами, истощением больного и наличием бронхоэктазов. По данным российского исследования с использованием логистической регрессионной модели, единственным значимым независимым предиктором синегнойной инфекции оказалось число госпитализаций больного более 4 раз в год. Фактор, имевший значение по данным одновариантной модели — повторные курсы лечения системными стероидами, утратил свою силу в многовариантной модели, что можно объяснить высокой корреляцией между числом курсов терапии стероидами и числом госпитализаций. В то же время оценка числа госпитализаций более точна, и этот показатель лучше подходит для оценки риска .

В Европейском руководстве 2005 года к группе высокого риска инфицирования P.aeruginosa относятся больные, к которым применимы минимум два из следующих критериев: 1) недавнее пребывание в стационаре; 2) частое (более 4 раз за год) или недавнее (в течение 3 предшествующих месяцев) применение антибиотиков; 3) тяжелое течение ХОЗЛ (ОФВ 1 < 30 %); 4) выделение P.aeruginosa во время предыдущих обострений ХОЗЛ или доказательства колонизации дыхательных путей больного P.aeruginosa .

7. В каких случаях больным с обострением ХОЗЛ следует проводить микробиологические исследования мокроты?

Основные цели, которые преследуют микробиологические исследования при ИНДП, в том числе и при обострении ХОЗЛ: 1) выявить больных, которым антибактериальная терапия (АБТ) принесет очевидную пользу путем верификации бактериального генеза обострения ХОЗЛ и 2) обеспечить возможность «прицельной» этиотропной терапии антимикробным препаратом с узким спектром активности для предотвращения развития резистентности микрофлоры, уменьшения количества нежелательных лекарственных явлений и уменьшения стоимости лечения. В ряде случаев микробиологические исследования имеют целью выявление особых патогенов, представляющих серьезную угрозу для общества, например туберкулезной палочки или легионеллы.

Поиск этиологического агента обострения ХОЗЛ в бронхиальном секрете при помощи культуральных методов представляет определенные проблемы. С учетом того, что у части больных ХОЗЛ даже в период стабильного течения заболевания доказано присутствие микроорганизмов в дыхательных путях (колонизация), сам по себе факт обнаружения бактерий в бронхиальном секрете еще не служит доказательством бронхиальной инфекции. Лишь доказательство увеличения бактериальной нагрузки в дистальных отделах дыхательных путей является признаком острого инфекционного процесса.

Еще одной трудностью при исследовании мокроты является орофарингеальная контаминация. Преодолеть эту проблему позволяет метод биопсии с использованием защищенных щеток, при котором образец секрета из дистальных дыхательных путей не контактирует с орофарингеальным секретом, что препятствует контаминации материала микроорганизмами из верхних дыхательных путей. Однако несмотря на некоторые преимущества метода биопсии с использованием защищенных щеток, его использование в рутинной клинической практике дорого и обременительно.

Более простым и доступным методом является посев экспекторированной мокроты (или реже жидкости БАЛ). Перед микробиологическим исследованием материала, полученного подобным образом, обязательна предварительная оценка его пригодности. Критерии пригодности образца мокроты достаточно жесткие, ориентированы на получение наиболее достоверного результата и должны соответствовать критериям Murrey — Washington (< 10 эпителиальных клеток и > 25 лейкоцитов в поле зрения (при увеличении ×100)). Наряду с этим диагностическое значение имеет и концентрация бактерий: > 10 6 КОЕ/мл. Однако следует принимать во внимание, что исследований, посвященных диагностической ценности окрашивания образцов мокроты по Граму, крайне мало, а в исследованиях, изучавших возможности этого метода верификации респираторных патогенов у госпитализированных больных с инфекциями НДП, выявлена низкая чувствительность данного метода .

Недостатки и ограничения метода окраски мокроты по Граму распространяются также на культуральные методы исследования мокроты и на определение антигенов пневмококка в мокроте и моче. Причинами сдержанного отношения к перечисленным методам являются: 1) их низкая чувствительность — вероятный респи раторный патоген определяется только у 20-50 % больных; 2) невозможность достоверного разграничения колонизации и новой бактериальной инфекции.

Учитывая вышеизложенное, следует отметить, что микробиологические исследования в рутинной клинической практике у больных с ОХОЗЛ не являются обязательными. Эмпирическая антимикробная терапия осуществляется с учетом оценки тяжести клинических проявлений ХОЗЛ и данных о локальной чувствительности респираторных патогенов.

Проведение микробиологического исследования (культуральное исследование мокроты или эндотрахеального аспирата у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких) показано: 1) для пациентов с тяжелым обострением ХОЗЛ; 2) больных, имеющих факторы риска инфицирования отдельными возбудителями (P.aeruginosa ); 3) больных с факторами риска инфицирования резистентной микрофлорой (предшествующая терапия антибиотиками, системными стероидами, большая длительность ХОЗЛ, более 4 обострений в год, ОВФ 1 < 30 %); 4) в случае неэффективности стартовой антимикробной терапии .

8. Влияет ли антибактериальная терапия на течение и прогноз при ХОЗЛ?

Имеющиеся доказательства роли бактериальной инфекции в развитии ОХОЗЛ, подтвержденные культуральными исследованиями мокроты, бронхоскопическими исследованиями, типированием штаммов респираторных патогенов, иммунологическими методами, а также усугубление прогрессирования ХОЗЛ вследствие рецидивов обострений, казалось бы, должны служить твердой теоретической предпосылкой для эффективности антимикробной терапии в лечении ОХОЗЛ. Тем не менее ее эффективность продолжает вызывать дискуссии по двум основным причинам: 1) стойкая колонизация дыхательных путей в период стабильного течения заболевания часто теми же микроорганизмами, которые выделяются у больных в период обострения ХОЗЛ; 2) наличие других, небактериальных причин обострения ХОЗЛ.

Результаты исследований, изучающих роль бактериальной инфекции и эффективность антимикробной терапии у больных с обострением ХОЗЛ, противоречивы. Анализ эффективности антимикробной терапии ОХОЗЛ проводится по таким основным направлениям: 1) влияние на течение эпизода обострения ХОЗЛ; 2) способность антибиотиков предотвращать обострения ХОЗЛ; 3) их способность предотвращать прогрессирующее снижение функциональных показателей легких, характерное для ХОЗЛ.

В метаанализе плацебо-контролируемых исследований, изучавших влияние антибиотиков на течение ОХОЗЛ, применение антибиотиков сопровождалось незначительным, но достоверным улучшением купирования обострения и пиковой скорости выдоха .

Однако в большинстве исследований, оценивающих влияние антимикробной терапии на краткосрочный прогноз (под которым понимается значительное улучшение клинической симптоматики, позволяющее отменить антимикробную терапию), сравнивают один антибиотик с другим. Это приводит к сравнению неоднородных групп больных, с различной тяжестью заболевания. Кроме того, большинство таких исследований обладают недостаточной статистической мощностью, чтобы доказать преимущества антимикробного препарата . В результате почти во всех подобных исследованиях демонстрируется клиническая эквивалентность, даже если один из сравниваемых препаратов обеспечивает достоверно лучшую эрадикацию возбудителя . Данное противоречие объясняется следующим: большинство респираторных инфекций, вызывающих обострение ХОЗЛ, относятся к поверхностным, хотя могут захватывать слизистую оболочку, и при достаточной иммунной защите макроорганизма возможно спонтанное выздоровление . Поэтому вероятность выявления разницы в эффективности различных антибиотиков должна быть выше у больных с более тяжелым течением ХОЗЛ или у больных с факторами риска неблагоприятного исхода . В то же время у больных, у которых антимикробная терапия не привела к эрадиакации респираторных патогенов, возможно клиническое улучшение вследствие уменьшения количества бактерий (бактериальной нагрузки), хотя купирование обострения будет неполным и с более быстрым наступлением рецидива, что обусловливает необходимость проведения исследований с длительным наблюдением за больными .

В целом АБТ не влияет на количество эпизодов обострения ХОЗЛ, но уменьшает количество обусловленных ними дней нетрудоспособности, хотя у больных с тяжелой бронхиальной обструкцией, особенно у выделяющих гнойную мокроту, антимикробная терапия значительно уменьшает длительность клинических проявлений обострения и имеет преимущества с точки зрения соотношения «стоимость/эффективность» .

В недавнем исследовании были показаны преимущества моксифлоксацина над стандартной терапией по такому показателю, как полнота эрадикации, что выражалось в более длительном безинфекционном периоде в течение первых 5 месяцев после обострения . Таким образом, получено косвенное подтверждение того, что эффективная антимикробная терапия, приводящая к успешной эрадикации респираторных патогенов, может предотвращать рецидивы обострения по крайней мере в течение первых месяцев после лечения.

9. Для каких больных с обострением ХОЗЛ целесообразно проведение антимикробной терапии?

Ответом на этот вопрос могут служить результаты классического исследования Anthonisen и соавт., показавшие эффективность антибактериальной терапии, достоверно превышающую таковую плацебо, у больных со всеми тремя симптомами обострения ХОЗЛ: усиление одышки, увеличение объема и гнойности мокроты (I тип обострения ХОЗЛ по Anthonisen) . У больных с обострением II типа (два симптома из трех вышеперечисленных) и III типа (один из трех симптомов) эффективность антибиотиков достоверно не отличалась от эффективности плацебо.

Это исследование, однако, было выполнено у амбулаторных больных, а критерии Anthonisen и соавт. не проверялись у пациентов, нуждающихся в госпитализации.

По данным Кокрейновского обзора, включавшего 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), выполненных у больных с обострениями ХОЗЛ средней и тяжелой степени, назначение антибиотиков сопровождалось снижением риска смерти на 77 %, риска неэффективности лечения на 53 %, гнойности мокроты на 44 %. При этом незначительно повышался риск антибиотикассоциированной диареи, а влияниt антимикробной терапии на газовый состав артериальной крови и пиковую скорость выдоха выявлено не было. Авторы обзора сделали вывод о том, что применение антимикробной терапии эффективно у больных с обострениями ХОЗЛ средней и тяжелой степени, у которых имеется усиление кашля и гнойности мокроты .

В двух рандомизированных исследованиях уточняли показания к назначению антимикробных препаратов. В одном из них, включавшем амбулаторных больных с легких обострением ХОЗЛ, показано отсутствие эффекта от применения антибиотиков , в другом, проведенном у пациентов с тяжелым обострением ХОЗЛ, требующих проведения ИВЛ, установлено, что отсутствие антимикробной терапии сопровождается ухудшением прогноза и повышением частоты внутрибольничных инфекций .

С учетом полученных данных в настоящее время показаниями для антимикробной терапии при обострении ХОЗЛ являются: 1) обострение I типа (усиление одышки, увеличение продукции и гнойности мокроты); 2) обострение II типа, если одним из двух симптомов является повышение гнойности мокроты; 3) обострение у больных с тяжелым течением ХОЗЛ, требующих инвазивной или неинвазивной искусственной вентиляции легких .

10. Чем обусловлен выбор стартовой антимикробной терапии при обострении ХОЗЛ?

Для эмпирического выбора стартовой антимикробной терапии целесообразно проводить стратификацию больных с ОХОЗЛ на группы в зависимости от наличия наиболее вероятных респираторных патогенов. Такая стратификация должна учитывать множество факторов, относящихся к больному: факторы риска инфицирования тем или иным микроорганизмом, прежде всего штаммами S.pneumoniae , резистентными к пенициллину и макролидам, бета-лактамазопродуцирующими штаммами H.influenzae , — в первую очередь недавний прием антимикробных препаратов; факторы риска инфицирования P.aeruginosa ; клинические проявления обострения ХОЗЛ. Использование ОФВ 1 не всегда приемлемо для проведения стратификации больных, например в неотложной ситуации. Тем не менее этот показатель коррелирует с этиологической структурой бактериального обострения ХОЗЛ и широко используется при выборе стартовой эмпирической антимикробной терапии.

Предлагается следующая стратификация больных на группы :

Группа А: больные с легким обострением (ОФВ 1 ≥ 80 %), без сопутствующей патологии; как правило, не требующие госпитализации.

Группа В: больные с обострением средней тяжести (ОВФ 1 от 50 до 80 %) или тяжелым обострением (ОФВ 1 от 30 до 50 %), без факторов риска инфицирования P.aeruginosa ; нуждаются в госпитализации.

Группа С: больные с обострением ХОЗЛ от средней до тяжелой и очень тяжелой степени (ОФВ 1 < 50 %) и факторами риска инфицирования P.aeruginosa; необходима госпитализация.

У больных группы А наиболее частыми возбудителями являются (в порядке убывания значимости) H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis. Препаратами выбора являются амоксициллин, ампициллин или доксициклин, предпочтительный путь введения — прием внутрь .

При выборе аминопеницилиинов для перорального приема у больных данной группы, учитывая фармакокинетические / фармакодинамические особенности препаратов, предпочтение следует отдавать амоксициллину (табл. 1).

Однако в странах с высоким уровнем резистентности S.pneumoniae , а также при высокой частоте бета-лактамазопродуцирующих штаммов H.influenzae данные препараты могут приводить к клиническим неудачам.

Амоксициллин проявляет клиническую и бактериологическую эффективность в отношении умеренно устойчивых и части устойчивых пневмококков. В случае высокой частоты штаммов H.influenzae , продуцирующих бета-лактамазы, целесообразно назначение амоксициллина/клавуланата, возможно повышение разовой дозы до 875 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата.

Хотя многие штаммы пневмококка (до 30- 50 %) и H.influenzae устойчивы к макролидам в странах Западной Европы, результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей клинической эффективности макролидов, сопоставимой с другими антибактериальными препаратами, в том числе амоксициллином и амоксициллином/клавуланатом. Возможным объяснением является наличие у макролидов противовоспалительных эффектов (рис. 2).

Группа В. Наиболее типичными респираторными патогенами у больных данной группы являются микроорганизмы, актуальные и для группы А, но увеличивается частота выделения грамотрицательной флоры — представителей семейства Enterobacteriaceae: K.pneumoniae, E.coli, Proteus spp., Enterobacter spp. Факторы риска инфицирования синегнойной палочкой отсутствуют.

Препаратами выбора являются амоксициллин/клавуланат и респираторные фторхинолоны. Левофлоксацин и моксифлоксацин высокоактивны в отношении S.pneumoniae и H.influenzae и создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, намного превышающие МПК для данных возбудителей, а также обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных палочек (моксифлоксацин, кроме P.aeruginosa ).

Предпочтительный путь введения пероральный, при необходимости возможно и парентеральное введение этих препаратов.

Альтернативными препаратами являются цефалоспорины III поколения (цефтриаксон и цефотаксим), также обладающие хорошей активностью в отношении потенциальных возбудителей. Преимущества цефтриаксона заключаются в возможности однократного внутримышечного введения, поэтому он может применяться в амбулаторных условиях.

Группа С. Наиболее актуальные патогены — те же, что и в группе В, но имеются и факторы риска инфицирования P.aeruginosa .

Наиболее предпочтительным антимикробным препаратом для приема внутрь является ципрофлоксацин, обладающий хорошей активностью в отношении P.aeruginosa, H.influenzae, M.catarrhalis и других грамотрицательных палочек. Недостатком является его низкая антипневмококковая активность, но у больных данной группы пневмококк выделяется редко.

Серьезную угрозу представляет рост резистентности P.aeruginosa , наблюдаемый в большинстве европейских стран. С целью преодоления возможной резистентности рекомендуется доза ципрофлоксацина 750 мг каждые 12 часов, обеспечивающая высокие концентрации препарата в сыворотке крови и бронхиальном секрете.

Левофлоксацин получил одобрение FDA (Food and Drug Administration, США) в дозе 750 мг/сут. в качестве антисинегнойного препарата, хотя клинические данные о его эффективности в настоящее время недостаточны .

При необходимости парентерального введения антибиотиков возможно применение ципрофлоксацина или антисинегнойных бета-лактамов. Как правило, они назначаются вместе с аминогликозидами, хотя убедительных данных о преимуществах комбинированной антимикробной терапии не получено .

Выбор антимикробой терапии для больных с обострениями ХОЗЛ представлен в табл. 2.

11. Какова продолжительность антимикробной терапии обострения ХОЗЛ?

Длительность антимикробной терапии при ОХОЗЛ составляет в среднем 7-10 дней. В ряде исследований показано, что эффективность 5-дневной терапии левофлоксацином и моксифлоксацином сопоставима с эффективностью 10-дневной терапии бета-лактамными антибиотиками.

Если антибиотик сначала вводился парентерально, целесообразен переход на пероральный прием антибиотиков при клинической стабилизации больного, как правило, через 3-5 дней после начала парентеральной антимикробной терапии .

12. Существуют ли другие факторы кроме собственно антимикробной активности препарата, влияющие на выбор антимикробного препарата для лечения обострения ХОЗЛ?

Результаты метаанализа 19 РКИ показали одинаковое влияние макролидов, фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата на краткосрочный прогноз у больных с бактериальным обострением хронического бронхита. При этом фторхинолоны характеризовались лучшей микробиологической эффективностью и меньшей частотой рецидивов по сравнению с макролидами, а амоксициллин/клавуланат имел наибольшее количество нежелательных лекарственных явлений (преимущественно антибиотикассоциированная диарея) .

Учитывая клиническую эквивалентность антимикробных препаратов основных классов, при выборе антимикробных препаратов, очевидно, следует ориентироваться на профиль безопасности антибиотика, а также на угрозу роста резистентности возбудителей. И с этой точки зрения широкое назначение фторхинолонов больным с нетяжелым обострением ХОЗЛ следует ограничивать, что позволит сдерживать рост резистентности к этому классу препаратов .

В то же время у ряда больных стартовая терапия фторхинолонами может быть оправдана. При сравнительном анализе эффективности различных антимикробных препаратов, выполненном методом математического моделирования, были показаны достоверно более высокая клиническая эффективность фторхинолонов (левофлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин) и высоких доз амоксициллина/клавуланата у больных с обострениями ХОЗЛ легкой / средней и тяжелой степени (89,2-90,5 % и 80,3-88,1 % соответственно). Антимикробные препараты других групп (цефаклор, азитромицин, эритромицин и кларитромицин) проявляли более низкую клиническую эффективность при обострениях легкой / средней и тяжелой степени (79,1-81,3 % и 51,8-55,6 % соответственно), которая не намного отличалась от эффективности плацебо (45,5-73,6 %) .

И хотя результаты этой работы следует воспринимать с определенной осторожностью, поскольку она выполнена методом математического прогнозирования, большая вероятность положительного клинического исхода делает эту группу препаратов достаточно привлекательной для больных с высоким риском неблагоприятного исхода. В данную категорию попадают: больные пожилого возраста (старше 65 лет); лица с ОФВ 1 < 50 % в стабильную фазу ХОЗЛ (повышается вероятность инфицирования P.aeruginosa ); пациенты с 3 и более обострениями ХОЗЛ в течение последнего года; больные, у которых имеется сопутствующая патология (особенно сердечно-сосудистые заболевания); лица, госпитализированные в отделение интенсивной терапии вследствие тяжелого обострения ХОЗЛ; пациенты с факторами риска инфицирования резистентной микрофлорой .

Выбор антимикробных препаратов с учетом профиля безопасности представлен в табл 3.

13. Каковы причины неэффективности стартовой антимикробной терапии обострения ХОЗЛ и методы их коррекции?

Примерно у 10-20 % больных стартовая эмпирическая антибактериальная терапия неэффективна. После пересмотра возможных причин неэффективности терапии, не связанных с собственно антимикробной терапией (неадекватная сопутствующая терапия, нераспознанные эмболия легочной артерии, сердечная недостаточность и т.д.) рекомендуется микробиологическое исследование мокроты, которое позволяет выделить возбудителя и определить спектр его чувствительности к антибиотикам.

Наиболее частые причины неэффективности стартовой антимикробной терапии, связанные с микробиологическими аспектами: инфицирование P.aeruginosa, S.aureus (включая штаммы, резистентные к метициллину), ацинетобактерии и другие неферментирующие микроорганизмы. Реже встречаются случаи инфицирования Aspergillus spp. (особенно у больных, длительно получающих терапию стероидами) и высокорезистентные штаммы S.pneumoniae .

Возможно также присоединение внутрибольничных респираторных инфекций, особенно у больных, находящихся на инвазивной ИВЛ .

После получения результатов микробиологического исследования проводится коррекции антимикробной терапии. Препараты, рекомендованные для лечения респираторных инфекций, вызванных известными патогенами, представлены в табл. 4.

Список литературы

1. Woodhead. M. et al. // Eur. Respir. J. — 2005. — 26: 1138-80.

2. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS // Thorax. — 1997. — 52 (Suppl. 5). — S1-S28.

3. Rodriguez-Roisin R. // Chest. — 2000. — 117 (5 Suppl. 2). — 398S-401S.

4. Anthonisen N.R. et al. // Ann. Intern. Med. — 1987. — 106. — 196-204.

5. Seemungal T.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — 157 (5 Pt 1). — 1418-22.

6. Ball P. et al. // QJM. — 1995. — 88. — 61-8.

7. O"Brien C. et al. // Thorax. — 2000. — 55. — 635-42.

8. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2006. http://www.goldcopd.org

9. Monso E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — 152. — 1316-20.

10. Rosell A. et al. // Arch. Intern . Med . — 2005. — 165 (8). — 891-7.

11. Гучев И.А., Сидоренко С.В. // Инфекции и антимикробная терапия. — 2003. — 6 (5).

12. Ноников В.Е., Ленкова Н.И. // РМЖ. — 2003. — 11 (22). — 1263-5.

13. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. — Санкт-Петербург, 1998.

14. Караулов А.В., Кокушков Д.В. // Пульмонология и аллергология. — 2005. — (3). — 61-3.

15. Sethi S. et al. // N. Engl. J. Med. — 2002. — 347. — 465-71.

16. Lieberman D. et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2001. — 20. — 698-704.

17. Seemungal T. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 200. — 1618-23.

18. Fletcher C.M. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1959. — 80. — 483-94.

19. Fletcher C., Peto R., Tinker C., Speizer F.E. The natural history of chronic bronchitis and emphysema. — New York; Toronto: Oxford University Press, 1976.

20. Kanner R.E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — 164. — 358-64.

21. Donaldson G.C. et al. // Thorax. — 2002. — 57. — 847-52.

22. Wilkinson T.M.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — 167. — 1090-5.

23. Banerjee D. et al. // Eur. Respir. J. — 2004. — 23. — 685-91.

24. Bhowmik A. et al. // Thorax. — 2000. — 55. — 114-20.

25. Hill A.T. et al. // Am. J. Med. — 2000. — 109. — 288-95.

26. Sin D.D., Man S.F.P. // Circulation. — 2003. — 107. — 1514-9.

27. Soler N. et al. // Thorax. — 2007. — 62. —29-35.

28. Hill A.T. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — 160. — 893-8.

29. Stockley R.A. et al. // Chest. — 2000. — 117. — 1638-45.

30. Авдеев С.Н. и соавт. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2005. — 7 (3). — 245-54.

31. Сидоренко С.В. // Consilium-medicum. — 2007. — 9 (1).

32. European Antimicrobial Resistance Surveillance System.database. www.earss.rivm.nl/PAGINA/interweb-site/home_earss.html

33. Schito G.C. // J. Antimicrob. Chemother. — 2000. — 11-15.

34. Monso E. et al. // Eur. Respir. J. — 1999. — 13. — 338-42.

35. Soler N. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — 157. — 1498-1505.

36. Eller J. et al. // Chest. — 1998. — 113. — 1542-48.

37. Saint S.K. et al. // JAMA. — 1995. — 273. — 957-60.

38. Wilson R. // Eur. Respir. J. — 2001. — 17. — 995-1007.

39. Bandi V. et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 2003. — 37. — 69-75.

40. Wilson R. et al. // Thorax. — 2006. — 61. — 337-42.

41. Dever L.L. et al. // Expert. Opin. Investig. Drugs. — 2002. — 11 (7). — 911-25.

42. Wilson R. et al. // Chest. — 2004. — 125. — 953-64.

43. Ram F.S. et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. — 2006 Apr 19. — (2). — CD004403.

44. Evans A.T. et al. // Lancet. — 2002. — 359. — 1648-54.

45. Nouira S. et al. // Lancet. — 2001. — 358. — 2020-5.

46. Практическое руководство по анти инфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчункского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Москва: Боргес, 2002.

47. Contopoulos-Ioannidisa D.G. // J. Antimicrob Chemother. — 2001 Nov. — 48 (5). — 691-703.

48. Dewan N.A. et al. // Chest. — 2000. — 117. — 662-71.

49. Siempos I.I. et al. // Eur. Respir. J. — 2007. — 29. — 1127-37.

50. Miravitlles M., Torres A. // Eur. Respir. J. — 2004. — 24. — 896-7.

51. Canut A. et al. // J. Antimicrob. Chemother. doi: 10.1093/jac/dkm228 JAC Advance Access published online on June 26, 2007.

Страна	Ампициллин	Ко-тримоксазол	Ципрофлоксацин	Нитрофурантоин	Фосфомицин
Бельгия	30,7	14,6	2,9	0,7	0,7
Франция	27,6	15,1	2,0	1,0	1,0
Германия	29	21	2,2	0,7	0
Нидерланды	28,7	10,3	2,1	1,0	0,5
Норвегия	23,8	11,3	0	0	1,2
Испания	53,9	25,7	14,7	4,2	0,5
Великобритания	37,2	12,2	0,6	0	0
По всем странам в среднем	29,8	14,8	2,3	1,2	0,7

Антибиотик	Категория пациентов
Антибиотик	Беременные с ИМП, n=117	ИМП у взрослых, n=428	ИМП у детей, n=330
Ампициллин (амоксициллин)	31,6	37,1	51,5
Амоксициллин/клавуланат	3,4	2,6	3,9
Цефуроксим	3,4	2,4	3,9
Ко-тримоксазол	14,5	21	35,5
Нитрофурантоин	4,3	1,2	-
Налидиксовая к-та	-	6,9	7
Ципрофлоксацин	-	4,3	-
Фосфомицин	0	0	0
Нитроксолин	-	92,91	-