Диализный амилоидоз. Амилоидоз - что это такое? Амилоидоз: причины, симптомы, лечение, диагностика

Амилоидоз - заболевание, характеризующееся нарушением обмена веществ, в результате чего образуется новое для организма вещество (амилоид), которое откладывается в органах и нарушает их функции.

Амилоид является сложным гликопротеидом, в котором фибриллярные и глобулярные белки тесно связаны с полисахаридами. Фибрилла амилоида состоит из полипептидных белков; кроме фибриллярного белка, в состав амилоида входит и другой белок - так называемый Р-компонент, одинаковый при всех формах амилоида. Предполагают, что Р-компонент является нормальным сывороточным белком, связанным с амилоидными фибриллами.

Амилоидоз может возникать как осложнение каких-либо заболеваний или развиваться как самостоятельный процесс.

В настоящее время в зависимости от этиологии выделяют несколько форм амилоидоза, имеющих свойственный им биохимический состав амилоидных фибрилл.

Первичный (идиопатический) амилоидоз развивается без видимых причин и поражает различные органы (сердце, почки, кишечник, печень, нервную систему). Биохимическая форма первичного амилоидоза - AL-форма, предшественником такого амилоида являются Ig и легкие цепи иммуноглобулинов. По структуре амилоида и характеру поражения внутренних органов к первичному (идиопатическому) амилои-дозу близок амилоидоз при миеломной болезни, который в настоящее время выделяется в отдельную группу.

Наследственный (генетический) амилоидоз проявляется преимущественным поражением почек, сочетанием поражения почек и нервной системы. В нашей стране наследственный амилоидоз обычно связан с периодической болезнью, которая передается по аутосомно-доми-нантному типу. При этом заболевании амилоидоз может быть единственным проявлением. Биохимическая форма наследственного амилоидоза - AF (предшественником амилоида является преальбумин). В случае периодической болезни биохимическая форма - АА (предшественником является белок SAA).

Приобретенный (вторичный) амилоидоз встречается наиболее часто и развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, туберкулезе, хронических нагноениях - остеомиелите, бронхоэкта-тической болезни, хроническом абсцессе легкого, реже - при неспецифическом язвенном колите, псориазе, лимфогранулематозе, сифилисе, опухолях почки, легкого и др. Биохимическая форма вторичного амилоидоза - АА (его сывороточный предшественник - белок SAA, синтезируемый гепатоцитами).

Старческий амилоидоз - результат инволютивных нарушений обмена белка, обнаруживается в головном мозге, поджелудочной железе, сердце. Биохимическая формула - AS (предшественником является преальбумин).

Локальный амилоидоз развивается без видимых причин, его биохимическая формула - АЕ (предшественник неизвестен).

Патогенез. Хорошо известны лишь отдельные звенья патогенеза (схема 22). Из схемы следует, что под влиянием мутации генов, а также воздействия внешних факторов изменяется иммунитет - уменьшается

количество Т-лимфоцитов. Это приводит к снижению контролирующего их воздействия на В-систему лимфоцитов. В результате уменьшается количество В-клеток, несущих нормальные иммуноглобулины, и увеличивается количество В-клеток, синтезирующих предшественников амилоидной фибриллы. Амилоидобласты в повышенном количестве продуцируют фибриллярный белок, что обусловливает синтез амилоида в большом количестве.

Однако вследствие генетического дефекта амилоидокластов, способствующего снижению их ферментативной активности, достаточной резорбции амилоида не происходит. В результате наблюдается усиленное отложение амилоида в тканях и органах [Мухин Н.А., 1981].

При миеломной болезни амилоидоз развивается в результате повышенной продукции плазмоцитами парапротеина, идущего на построение амилоида. Состав амилоида при разных формах амилоидоза различен, что определяется составом белка амилоидных фибрилл.

При поражении миокарда, периферических нервов (наблюдается преимущественно при идиопатической форме амилоидоза) амилоид откладывается вокруг коллагеновых волокон соединительной ткани. Отложение амилоида вокруг ретикулярных волокон наблюдается при поражении

почек, кишечника, печени, надпочечников, поджелудочной железы (при наследственном и вторичном амилоидозе). Однако возможно сочетание периколлагенового и периретикулярного отложения амилоида, что обеспечивает сочетанные поражения различных органов и систем.

При отложении амилоида в тканях уменьшается количество функционирующих элементов, кардиомиоцитов, гепатоцитов, нервных волокон, почечных клубочков, что в последующем приводит к развитию недостаточности органа.

Так, в сердце амилоид откладывается под эндокардом, в строме и сосудах миокарда, а также по ходу вен в эпикарде. Сердце при этом резко увеличивается в размерах, а количество кардиомиоцитов быстро убывает. Все это приводит к снижению сократительной функции миокарда и сердечной недостаточности, а также нарушениям проводимости и ритма сердца. В головном мозге при старческом амилоидозе амилоид находят в так называемых сенильных бляшках коры, сосудах и оболочках. В коже амилоид откладывается в сосочках и стенках сосудов, что приводит к резкой атрофии эпидермиса. В печени амилоид откладывается между звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами синусоидных сосудов, в стенках сосудов, протоков, в соединительной ткани портальных трактов. По мере накопления амилоида печеночные клетки атрофируются.

В почках амилоид откладывается в мембране клубочковых капилляров и канальцев нефрона, в мезангии, капиллярных петлях и по ходу ар-териол. По мере накопления амилоида большинство нефронов атрофируется, погибает или замещается соединительной тканью - возникает ами-лоидно-сморщенная почка. Этот процесс можно представить в виде следующей схемы:

протеинурия -> нефротический синдром -> почечная недостаточность.

Соответственно этому в клинической картине выделяют три стадии: 1) начальную (протеинурическую); 2) развернутую (нефротическую); 3) терминальную (азотемическую).

Клиническая картина. Проявления амилоидоза разнообразны и определяются: 1) локализацией амилоида в том или ином органе; 2) степенью выраженности отложений амилоида в органе; 3) основным заболеванием, на фоне которого развился амилоид (при вторичной форме амилоидоза).

При диагностике могут возникнуть затруднения, обусловленные тем, что клинические проявления болезни будут заметны лишь при определенном количестве отложившегося амилоида. В связи с этим неизбежен «латентный» период от момента отложения амилоида до появления симптомов нарушения функционирования органа или системы.

Клиническая картина особенно яркая при поражении почек - наиболее частой локализации отложений амилоида.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии практически никакой информации, свидетельствующей о поражении почек ами-лоидозом, получить не удается. Жалобы больных связаны с основным заболеванием (при вторичном амилоидозе).

В анамнезе имеются сведения о наличии того или иного заболевания (туберкулез легких, остеомиелит, ревматоидный артрит и пр.), его течении, проводившейся терапии. Сами по себе эти сведения не позволяют диагностировать амилоидоз почек, но обращают внимание врача на такую возможность.

В развернутой стадии амилоидоза больные предъявляют жалобы, обусловленные развитием нефротического синдрома, на уменьшение количества мочи, отеки различной распространенности и выраженности, а также жалобы на слабость, отсутствие аппетита, снижение работоспособности. Наряду с ними при вторичном амилоидозе остаются жалобы на проявление основного заболевания.

В терминальной стадии жалобы вызваны развивающейся хронической почечной недостаточностью: снижение аппетита, тошнота, рвота (диспепсические расстройства), головные боли, нарушение сна (нарушения нервной системы), кожный зуд.

На II этапе диагностического поиска в ранней стадии могут обнаруживаться только симптомы, характерные для основного заболевания (при вторичном амилоидозе).

В развернутой стадии выявляют: 1) отеки различной локализации и выраженности; при значительной задержке жидкости в организме могут появляться гидроторакс, гидроперикард, преходящий асцит; 2) артериальную гипертензию (встречается у 12 - 20 % больных амилоидо-зом), дилатацию и гипертрофию левого желудочка; 3) увеличение печени и селезенки вследствие отложения в тканях амилоида (печень и селезенка плотные, безболезненные, с заостренным краем); 4) симптомы основного заболевания (при вторичном амилоидозе).

В терминальной стадии симптоматика определяется выраженностью почечной недостаточности: 1) дистрофический синдром (изменения кожи и слизистых оболочек); 2) серозно-суставной синдром (остеоартропатии, вторичная подагра, сухой перикардит, плеврит); 3) артериальная гипертензия.

На III этапе диагностического поиска при амилоидозе получают наиболее значимую для постановки диагноза информацию, которую можно сгруппировать следующим образом: 1) мочевой синдром; 2) нарушения белкового и липидного обмена; 3) обнаружение отложения амилоидных масс.

Мочевой синдром: 1) протеинурия - важнейший симптом амилоидоза, развивается при всех его формах, но наиболее часто при вторичном амилоидозе. Протеинурия обычно бывает значительной, за сутки выделяется 2 -20 г белка, основную часть которого составляют альбумины. В меньших количествах выделяются глобулины, возможно выведение с мочой сывороточного предшественника амилоида (белок SAA). В терминальной стадии протеинурия сохраняется. В моче можно обнаружить а- и особенно у-гликопротеиды.

Соответственно степени протеинурии обнаруживают гиалиновые и реже зернистые цилиндры. Нечасто диагностируется микрогематурия или лейкоцитурия, однако выраженность ее не соответствует степени протеи-нурии (как это наблюдается при гломерулонефритах). Степени нарушений липидного обмена при амилоидозе соответствует липоидурия с наличием двоякопреломляющих кристаллов в осадке мочи.

Нарушения белкового и липидного обмена: 1) гипопротеинемия в сочетании с гипоальбуминемией и гипер-<Х2- и гипергаммаглобулинемией; 2) гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипербеталипопротеиде-мия. Выраженная диспротеинемия и нарушения липидного обмена приводят к значительному увеличению СОЭ и изменению осадочных проб (тимоловая, сулемовая и др.).

Большое значение для диагноза имеет обнаружение амилоидных масс в органах и тканях: в печени (50 % случаев), селезенке (при пункцион-ной биопсии), слизистой оболочке десны и прямой кишки.

В начальной стадии (протеину рической) при биопсии слизистой оболочки десны чаще получают отрицательный, а прямой кишки - положительный результат; в развернутой стадии (нефротической) в первом случае результаты положительные у половины больных, а во втором - еще чаще.

Наконец, при хронической почечной недостаточности данные биопсии ткани десны положительны более чем в половине наблюдений, а слизистой оболочки прямой кишки почти во всех случаях. Следовательно, биопсию слизистой оболочки десны следует рекомендовать при далеко зашедшем процессе, а прямой кишки - в любой стадии амилоидоза.

При подозрении на идиопатический амилоидоз (протекает чаще с поражением сердца, периферических нервов, реже - почек) целесообразно прежде всего проводить биопсию слизистой оболочки десны, а при вторичном (приобретенном) амилоидозе и наследственных его формах (протекают с преимущественным поражением почек) - биопсию слизистой оболочки прямой кишки.

Ряд других исследований помогает: 1) уточнить диагноз заболевания, на фоне которого развился амилоидоз; 2) оценить функциональное состояние почек (проба Реберга, Зимницкого, уровень креатинина крови).

Течение. Клиническая картина амилоидоза почек имеет особенности, отличающие его от поражения почек иного происхождения: 1) неф-ротический синдром развивается постепенно и нередко после длительной стадии протеинурии, отличается упорным течением, отеки часто резистентны к различным мочегонным средствам. При ХГН нефротический синдром возникает, как правило, уже в начале болезни и в дальнейшем часто рецидивирует; 2) артериальная гипертензия наблюдается нечасто, даже в стадии хронической почечной недостаточности; 3) при первичном амилоидозе хроническая почечная недостаточность протекает более доброкачественно в отличие от вторичного амилоидоза или ХГН (вследствие меньшей тяжести поражения клубочков по сравнению со вторичными формами амилоидоза); 4) течение вторичного амилоидоза в значительной степени зависит от основного заболевания, при частых обострениях которого возможно значительное прогрессирование амилоидоза.

Осложнения. При амилоидозе в 2 -5 % случаев развиваются:

1) тромбоз почечных вен (при вторичном амилоидозе), что проявля
ется гематурией и болями в поясничной области, нарастанием протеину
рии и падением диуреза;

2) интеркуррентная инфекция;

3) фибринозно-гнойный перитонит, появление которого сопровожда
ется резким увеличением асцита.

Диагностика. Клинические проявления амилоидоза неспецифичны. Каждый из симптомов (отеки, протеинурия, артериальная гипертензия) могут встречаться при различных заболеваниях почек. Единственным методом достоверной диагностики амилоидоза является биопсия органа (почка, печень, слизистая оболочка прямой кишки или десны), однако она не всегда выполнима. Поэтому в большинстве случаев приходится ориентироваться на клинические проявления патологического процесса.

Наличие заболевания, при котором может развиться вторичный
амилоидоз (клинические или анамнестические признаки).

Появление и прогрессирование протеинурии или возникновение
нефротического синдрома.

Заболевание, при котором может развиться амилоидоз, отсутствует,
однако имеется протеинурия или нефротический синдром.

Наличие стойкой тяжелой сердечной недостаточности, синдрома не
достаточности всасывания, полинейропатии (если при этом послед
ние три синдрома трудно объяснить другими причинами).

Можно предположить наличие амилоидоза при следующих лабораторных признаках нефротического синдрома (который, как известно, может развиваться и при других заболеваниях почек):

а) выраженная диспротеинемия + гипоальбуминемия + гипер-ссг- и ги-
пергаммаглобул инемия;

б) повышение уровня аг-гликопротеида, р-липопротеидов;

в) появление в моче а- и особенно у-гликопротеидов и а-липопро-
теидов.

Во всех случаях вероятность развития амилоидоза увеличивается при обнаружении гепато- и спленомегалии, а также изменений сердца, свойственных амилоидозу (в подобных случаях речь идет об идиопатическом генерализованном амилоидозе).

Следовательно, диагноз амилоидоза почек с достаточной уверенностью можно поставить в развернутой (нефротической) или терминальной стадии, тогда как в начальной (протеинурической) стадии это сделать много труднее. В этих случаях преходящую или постоянную протеинурию приходится дифференцировать от гломерулонефритов (острого, хронического). При этом следует учитывать:

1) более медленное прогрессирование поражения почек при амилои
дозе;

2) отсутствие при амилоидозе четкой связи с простудными заболева
ниями;

3) постоянное наличие при гломерулонефритах микрогематурии (при
амилоидозе в 20 % случаев).

Иногда правильный диагноз можно поставить лишь после периода длительного наблюдения за больным. Вопрос решается значительно быстрее, если имеется возможность произвести пункционную биопсию почки.

Формулировка развернутого клинического диагноза амилоидоза учитывает следующие компоненты: 1) форму амилоидоза; 2) стадию амилоидоза (протеинурическая, нефротическая, терминальная); 3) функциональное состояние почек (отсутствие или наличие почечной недостаточности, степень ее выраженности); 4) основное заболевание (при вторичном амилоидозе); 5) состояние других органов (сердце, печень, нервная система и пр.) при идиопатическом (первичном) амилоидозе.

Лечение. Все еще остается нерешенной проблема лечения амилоидоза, так как не выяснены причины, приводящие к усилению амилоидогене-за и недостаточности его резорбции. Тем не менее возможно проведение серии лечебных мероприятий, улучшающих состояние больного. В настоящее время лечение больного амилоидозом проводится с учетом: 1) воздействия на основное заболевание, на фоне которого развился амилоидоз

(вторичный); 2) воздействия на механизмы патогенеза; 3) воздействия на основные клинические синдромы.

Воздействие на основное заболевание, на фоне которого развивает
ся вторичный амилоидоз, необходимо ввиду того, что частые обо
стрения или высокая активность патологического процесса ведут к
прогрессированию амилоидоза.

Это воздействие заключается в следующем:

а) при хронических инфекциях (туберкулез, сифилис) необходима
длительная специфическая терапия;

б) при хронических неспецифических заболеваниях легких - ком
плексная терапия с применением антибиотиков, бронхиального дренажа, а
при необходимости и оперативное вмешательство (например, при хрони
ческом абсцессе легкого);

в) при системных заболеваниях соединительной ткани, например при
ревматоидном артрите, показана комплексная терапия, включающая на
значение базисных препаратов (D-пеницилламин, соли золота, аминохи-
нолиновые препараты).

Воздействие на механизмы патогенеза предполагает уменьшение
синтеза амилоида:

а) ежедневный прием 80-120 г сырой печени в течение 6-12 мес
приводит к снижению протеинурии, уменьшению размеров пече
ни и селезенки;

б) аминохинолиновые препараты (хингамин, или делагил, по
0,25 - 0,5 г в день в течение многих месяцев и даже лет) снижа
ют прогрессирование процесса. По-видимому, эти средства влия
ют на синтез амилоидных фибрилл. Лечение эффективно только
в ранних стадиях амилоидоза; при далеко зашедшем процессе
(развернутый нефротический синдром, почечная недостаточ
ность) назначение этих препаратов нецелесообразно;

в) при развитии амилоидоза вследствие периодической болезни ре
комендуется колхицин;

г) при первичном амилоидозе назначают также мелфалан, угнетаю
щий функцию некоторых клонов лимфоцитов, в частности син
тезирующих легкие цепи иммуноглобулинов, участвующих в
формировании амилоидной фибриллы (это имеет отношение и к
амилоидозу, развивающемуся при миеломной болезни).

Воздействие на основные клинические синдромы предусматривает
ликвидацию отеков, АГ, а также мероприятия, направленные на
борьбу с развивающейся почечной недостаточностью:

а) при развитии нефротического синдрома и выраженных отеков
необходимо достаточное содержание в пище белка, снижение по
варенной соли, а также введение цельной крови или эритроцит-
ной массы (особенно при наличии анемии), осторожное приме
нение мочегонных средств;

б) артериальная гипертензия нечасто встречается при амилоидозе,
однако, когда она достигает высоких цифр, необходимо назначе
ние гипотензивных средств различного типа;

в) при развитии почечной недостаточности лечение проводится по общепринятому плану (ограничение белка в пище, достаточное введение жидкости, коррекция минерального обмена). При почечной недостаточности, обусловленной амилоидозом, возможно применение гемодиализа и трансплантации почек.

Прогноз. Длительность протеинурического периода установить трудно, однако после его выявления обычно через 3 года развиваются отеки, на фоне которых быстро возникает ХПН. Все это делает прогноз достаточно серьезным.

Профилактика. При идиопатическом и генетическом амилоидозе меры первичной профилактики неизвестны. При вторичном амилоидозе профилактика состоит в лечении заболеваний, ведущих к развитию амилоид оза.

АМИЛОИДОЗ

Амилоидоз - группа заболеваний (форм), общим признаком которых является отложение в органах и тканях особого белка b-фибриллярной структуры.
Амилоид в тканях появляется либо вокруг коллагеновых волокон (периколлагеновый амилоидоз), либо на базальных мембранах или вокруг ретикулярных волокон (периретикулярный амилоидоз).

Эпидемиология. Частота в популяции составляет не менее 1:50 000. Некоторые клинические формы амилоидоза отмечают в определенных районах земного шара: например, средиземноморская семейная лихорадка или семейная амилоидная полинейропатия (последняя распространена в Японии, Португалии, Швеции, Италии).
Амилоидоз чаще выявляют во второй половине жизни.

Классификация Номенклатурного комитета Международного союза иммунологических обществ (Бюллетень ВОЗ, 1993).
- AL-амилоидоз (А - amyloidosis, амилоидоз, L - light chains, легкие цепи) - первичный, связанный с миеломной болезнью (амилоидоз регистрируют в 10-20% случаев миеломной болезни).
- АА-амилоидоз (acquired amyloidosis, приобретенный амилоидоз) - вторичный амилоидоз на фоне хронических воспалительных заболеваний, а также при средиземноморской семейной лихорадке (периодической болезни).
- ATTR-амилоидоз (А - amyloidosis, амилоидоз, TTR - transthyretin, транстиретин) - наследственно-семейный амилоидоз (семейная амилоидная полинейропатия) и старческий системный амилоидоз.
- Аb2М-амилоидоз (A-amyloidosis, амилоидоз, b2М - b2-микроглобулин) - амилоидоз у больных, находящихся на плановом гемодиализе.

Локализованный амилоидоз чаше развивается у людей старческого возраста (AIAPP-амилоидоз - при инсулиннезависимом сахарном диабете, АВ-амилоидоз - при болезни Альцхаймера, AANF-амилоидоз - старческий амилоидоз предсердий).

Патогенез и патоморфология. Современные представления об амилоидогенезе предполагают выработку особого белка-предшественника амилоида под влиянием так называемого амилоидвысвобождающего фактора, продуцируемого макрофагами вследствие генетического дефекта под воздействием стимулирующего агента. Образование АА из SAA осуществляется путем неполного расщепления протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов.
Полимеризация растворимого АА-белка в фибриллы происходит также на поверхности макрофагов механизмом перекрестного связывания полипептидов при участии мембранных ферментов.
В эксперименте с казеиновым амилоидозом у мышей показана важная роль в индукции АА-отложений так называемого амилоидускоряющего фактора, образующегося в процессе воспаления в селезенке и печени. К ATTR-амилоидозу относятся семейная амилоидная полинейропатия (реже кардиопатия и нефропатия) с аутосомно-доминантным типом наследования и системный старческий амилоидоз. Сывороточным белком-предшественником амилоидоза в этой группе является компонент молекулы преальбумина - транстиретин (transthyretin - TTR) - транспортный белок для тироксина и ретинола, первично синтезируемый в печени. Наследственный семейный амилоидоз является результатом мутации в гене, ответственном за синтез молекулы транстиретина. Мутантный транстиретин имеет точечную замену в молекуле. Допускают, что в основе семейного наследственного амилоидоза могут лежать мутантные формы и других белков. Основу амилоидных депозитов составляют фибриллы.
Очищенный амилоид, полученный из фибрилл, представляет собой белок. При амилоидозе почек первично страдают клубочки, хотя амилоид обнаруживают также в интерстициальной, перитубулярной и васкулярной зонах. На ранних стадиях происходит отложение амилоида в виде небольших очагов в мезангии и вдоль базальной мембраны.
По мере прогрессирования заболевания клубочки интенсивно заполняются амилоидными массами и их капиллярное ложе редуцируется.

Клиническая картина.
Очень часто в течение длительного времени амилоидоз протекает бессимптомно.
Характер клинических проявлений зависит от биохимического типа амилоида, локализации амилоидных отложений, степени их распространенности в органах, длительности заболевания, наличия осложнений. Как правило, наблюдают комплекс симптомов, связанных с поражением нескольких органов. Признаки вовлечения почек (собственно амилоидоз почек) типичны для АА- и AL-амилоидоза, их не отмечают при семейной амилоидной поли- нейропатии и болезни Альцгеймера.
Клинические проявления амилоидоза почек варьируют от легкой протеинурии до развернутого НС: массивной протеинурии, гипопротеинемии, гиперлилидемии (гиперхолестеринемии, нарушений батанса ЛП, увеличения содержания Э-ЛП и триглицеридов), отечного синдрома.
Отеков может не быть при инфильтрации амилоидом надпочечников и гипонатриемии.
АГ развивается в 20-25% случаев, в основном при длительно существующем АА-амилоидозе.
Среди сопутствующих тубулярных дисфункций наблюдают каналылевый ацидоз, почечный диабет.
На фоне амилоидоза почек возможно развитие тромбоза почечных вен.
Амиюидоз сердца может развиться при AL-амилоидозе, редко - при АА-амилоидозе; обычно он проявляется рестриктивной кардиомиопатией. Наиболее частые клинические проявления: кардиомегалия, сердечная недостаточность, различные аритмии.
Выпотной перикардит возникает редко.
Локализованный амилоидоз предсердий часто отмечают у людей старше 80 лет.

Поражение ЖКТ объясняют либо прямым вовлечением органов в амилоидный процесс, либо опосредованными изменениями вследствие амилоидной инфильтрации регионарных нервных волокон.
Амилоидоз пищевода встречается чаще одновременно с поражениями других отделов пищеварительной системы. Характерны дисфагия при проглатывании плотной и сухой пищи, особенно при еде лежа, отрыжка. При рентгенологическом исследовании пищевод гипотоничен, перистальтика ослаблена, при исследовании больного в горизонтальном положении бариевая взвесь долго задерживается в пищеводе.
Осложнения: амилоидные язвы пищевода и пищеводные кровотечения.
Амилоидоз желудка обычно сочетается с амилоидозом кишечника и других органов. Клиническая картина: ощущение тяжести в эпигастральной области после еды, диспепсические расстройства; при рентгенологическом исследовании - сглаженность складок слизистой оболочки, ослабление перистальтики и эвакуации содержимого из желудка.
Осложнения: амилоидные язвы желудка, желудочные кровотечения, перфорация язв.

Дифференциальный диагноз проводят с хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка, реже - опухолью.
Решающее значение имеют данные биопсии (выявление амилоидоза). Амилоидоз кишечника - частая локализация этого заболевания. Проявляется ощущением дискомфорта, тяжести, реже умеренными тупыми или спастическими болями в животе, нарушениями стула: запорами или упорными поносами.

Копрологическое исследование выявляет выраженную стеаторею, амилорею, креаторею. В крови анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ, гипопротеинемия (за счет гипоальбуминемии), гиперглобулинемия, гипонатриемия, гипопротромбинемия, гипокальциемия.
Специальные методы исследования обнаруживают нарушение пристеночного пищеварения и всасывания в кишечнике.
При рентгенологическом исследовании характерна развернутость («вздыбленность») кишечных петель, утолщение складок и сглаженность рельефа слизистой кишки, замедление или ускорение пассажа бариевой взвеси по кишечнику.

Биопсия слизистой оболочки тонкой и толстой кишок подтверждает диагноз и позволяет провести дифференциальную диагностику с энтеритами и колитами, особенно с неспецифическим язвенным колитом. Изолированный опухолевидный амилоидоз кишечника протекает под маской опухоли (боль, непроходимость кишечника) и обычно обнаруживается уже на операционном столе.

Осложнение: тяжелая гипопротеинемия вследствие нарушения процессов всасывания в кишечнике, полигиповитаминозы, стенозирование кишечника, амилоидные язвы, кишечные кровотечения, перфорации.

Амилоидоз печени встречается сравнительно часто.
Характерны увеличение и уплотнение печени, при пальпации край ее ровный, безболезнен. Нередок синдром портальной гипертензии, асцит. Реже встречаются боль в правом подреберье, диспепсические явления, спленомегалия, желтуха, геморрагический синдром.

Лабораторные исследования определяют изменение белково-осадочных проб, гиперглобулинемию, гиперхолестеринемию, в ряде случаев - гипербилирубинемию, повышение активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз сыворотки крови; положительная проба с бромсульфалеином.
Решающее значение в диагностике имеет пункционная биопсия печени. Осложнения: печеночная недостаточность (в 7% случаев).

Амилоидоз поджелудочной железы диагностируется редко (протекает под маской хронического панкреатита); характерны тупая боль в левом подреберье, диспепсические явления, панкреатогенные поносы, стеаторея.
Исследование дуоденального содержимого выявляет внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы.
В тяжелых случаях развивается вторичный сахарный диабет.

Поражения кожи имеют вид полупрозрачных восковидных папул или бляшек на лице, шее, в зонах естественных складок.
Описаны периорбитальные экхимозы («глаза енота»).
Зуд не характерен. Возможны кровоизлияния в бляшки.
В ряде случаев наблюдают плотные отеки на пальцах рук, напоминающие склеродермию.

Психические нарушения в виде деменции отмечают при локализованных формах амилоидоза (болезнь Альцгеймера).

Геморрагический синдром может развиться при AL-амилоидозе вследствие недостаточности фактора свертывания X, имеющего сродство к амилоидным фибриллам.

Диагностика.
Лабораторные исследования.
Анализ мочи. Протеинурия варьирует от микро- альбуминемии до массивной протеинурии, сопутствующей НС. Гематурия возникает редко, лейкоцитурия не бывает массивной и не связана с сопутствующей инфекцией («скудные изменения мочевого осадка»). Цилиндры гиалиновые, восковидные, реже зернистые; они не обладают метахромазией при окраске, но дают резко положительную ШИК-реакцию.
Вследствие массивной протеинурии возникает гипопротеинемия (за счет гипоальбуминемии).
Возможен лейкоцитоз, характерно повышение СОЭ.
Анемия сопутствует ХПН или связана с хроническим воспалительным процессом. Биопсия почек на ранних стадиях амилоидоза позволяет выявить в мезангии аморфные гиалиновые массы, а также утолщение базальной мембраны.
В дальнейшем находят диффузный внеклеточный эозинофильный материал, окрашивающийся конго красным со специфическим зеленым двойным лучепреломлением при исследовании в поляризованном микроскопе. При иммунофлюоресцентном исследовании имеет место слабое свечение Ig, поскольку амилоидные фибриллы (при AL-амилоидозе) содержат вариабельные участки легких цепей. При ЭМ обнаруживают характерные неветвящиеся амилоидные фибриллы диаметром 7,5-10 нм. Отложения амилоидных масс обнаруживают не только в клубочках, но и в интерстиции.

УЗИ. Размеры почек увеличены или соответствуют норме.
Функциональные пробы с конго красным или метиленовым синим (быстрое исчезновение красителей при внутривенном введении из сыворотки крови вследствие их фиксации амилоидом, а также значительное снижение выделения их почками) имеют историческое значение вследствие низкой информативности. Необходимо предполагать развитие амилоидоза при выявлении протеинурии у больных, относящихся к группе риска (с РА, миеломной болезнью, БЭБ, туберкулезом и лепрой).

При наследственно-семейных синдромах, проявляющихся периферической нейропатией, нефропатией, кардиомегалией, следует исключить амилоидоз. Лечение. Задачи: ограничение синтеза предшественника амилоида (колхицин); ингибирование синтеза амилоида и предотвращение отложения его в тканях; лизис тканевых амилоидных структур.

Лечение фонового заболевания (хронического воспаления, РА) необходимо.
При активном лечении РА цитостатиками (циклофосфамидом, хлорамбуцилом, азатиоприном, метотрексатом) амилоидоз возникает реже, а при уже развившемся амилоидозе наблюдают уменьшение выраженности его клинических проявлений - стабилизацию почечной функции и снижение протеинурии. Для лечения первичного амилоидоза и миеломной болезни применяют химиотерапию (например, комбинированную терапию мелфаланом и преднизолоном).
Однако ее недостаточная эффективность и высокая токсичность обусловливают поиск новых методов лечения.

Среди последних разработок в этом направлении - антрациклин и йододокеорубицин, связывающиеся с AL-амилоидом и способствующие его резорбции.

Колхицин. При средиземноморской семейной лихорадке применение колхицина на ранних стадиях задерживает развитие нефропатии, но он хуже влияет на уже сформировавшийся амилоидоз почек.

Изучают эффект колхицина при вторичном АА-амилоидозе почек.
На ранних стадиях АА-амилоидоза допустима попытка лечения аминохинолиновыми производными (хлорохин по 0,25-0,5 г/сут длительно), однако его эффективность в контролируемых исследованиях не доказана.

Для лечения амилоидоза предлагают использовать диметилсульфоксид перорально.
Начальная доза - 1% раствор диметилсульфоксида по 10 мл 3 раза в сут. При хорошей переносимости дозу постепенно повышают до 100-200 мл 3-5% раствора в сут.

Схемы лечения первичного амилоидоза.
- Циклическое пероральное применение мельфалана (0,15-0,25 мг/кг веса в сутки) и преднизолона (1,5-2,0 мг/кг в сутки) по четыре - семь дней каждые четыре - шесть недель в течение года, до достижения курсовой дозы 600 мг.
- Пероральное применение мельфалана в дозе 4 мг/сут в течение трех недель, затем, после двухнедельного перерыва - 2-4мг/сут четыре дня в неделю постоянно, до достижения курсовой дозы 600 мг, в комбинации с преднизолоном.
- Внутривенное введение высоких доз мельфолана (100-200 мг/м2 поверхности тела в течение двух дней) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток.
- Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в течение четырех дней каждые три недели - восемь циклов.
- Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в 1-4, 9-12-й и 17-20-й дни 35-дневного цикла, три - шесть циклов, с последующим применением ос-интерферона в дозе 3-6 млн единиц три раза в неделю.
- Схема винкристин-доксорибуцин-дексаметазон (VAD).

Развитие ХПН - показание к плановому диализу.
Предпочтителен перитонеальный диализ, так как он создает условия для выведения b2-микроглобулина.
Выживаемость больных с амилоидозом почек, находящихся на гемодиализе, ниже, чем у больных с другими причинами ХПН (годичная выживаемость 60%).

Трансплантацию почек проводят при АА-амилоидозе (при условии успешного лечения фонового заболевания) и AL-амилоидозе.
Однако показатели выживаемости ниже, чем при другой почечной патологии, что связано с серьезными внепочечнsми органными поражениями, главным образом сердечно-сосудистыми.

Рецидив амилоидоза в трансплантате происходит часто, но мало влияет на общий прогноз.
Путем трасплантации печени устраняют место синтеза предшественника амилоида - транстиретина.
Спленэктомию выполняют в целях купирования геморрагического синдрома (устранение селезенки, связывающей наибольшее количество фактора X).
«Чудеса» в последние годы связываются с применением стволовых клеток. Помечтаем вместе. Сотрудники Питсбургского института злокачественных опухолей предложили следующую методику.
Сначала в/в в течение 4 сут вводится препарат Neupogen, стимулирующий выход в периферический кровоток гемопоэтических стволовых клеток. Затем с помощью специального оборудования выделяют фракцию стволовых гемопоэтических клеток из крови.
После чего выделенные клетки замораживают в криокамере, чтобы их можно было хранить долгое время.
После приготовления «лекарства» больному проводится курс высокодозной химиотерапии в течение одного или двух дней, чтобы уничтожить белки, находящиеся в плазме крови.

После проведения курсов химиотерапии больному внутривенно вводятся его же стволовые клетки, которые были заморожены.

Прогноз.
Причина смерти - сердечная или почечная недостаточность.
После развития ХПН пациенты обычно живут менее года, после развития СН - около 4 мес.
При вторичном амилоидозе прогноз лучше, чем при AL-амилоидозе.
При любом типе заболевание протекает тяжелее у лиц пожилого возраста.

Содержание статьи

Амилоидоз - заболевание, вызванное отложением в тканях особого вещества - амилоида.
Поражение тканей при амилоидозе носит системный характер, возможно, преимущественно в пожилом возрасте, локальное отложение амилоида в отдельных органах. Экспериментальные модели амилоидоза указывают на его связь с иммунопатологией: часто наблюдается у линии животных, склонных к развитию аутоиммунных заболеваний, отложение амилоида стимулируется повторной иммунизацией животных большими дозами бактериальных токсинов, альбумина, желатины (так называемая антигенная перегрузка). Иммунологическая концепция развития амилоидоза.
предполагает, что в этих условиях происходит поликлональная стимуляция лимфоцитов В на фоне постепенного угнетения и истощения лимфоцитов Т.
Амилоид - сложный белковый комплекс фибриллярного строения, включающий различные белковые субъединицы. При первичном амилоидозе и миеломе множественной основу фибрилл составляют легкие цепи иммуноглобулинов и их фрагменты (AL-белок, Amyloid L-chain), при вторичном амилоидоз - особый АА-белок (Amyloid), относящийся к а2 и В-глобулинам. В небольших количествах АА-белок содержится в сыворотке здоровых людей, его уровень увеличивается с возрастом, при хронических инфекциях, злокачественных новообразованиях. Предполагаемый источник синтеза АА-белка - мезенхимальные элементы тканей, селезенки и печени; формирование фибриллярной структуры происходит вне клеток. Накопление АА-белка в сыворотке является следствием длительной антигенной стимуляции и отражает характер взаимоотношений в системе макрофаг - лимфоциты Т. Фактором, индуцирующим синтез, могут быть продукты распада лимфоцитов Т. Предполагается, что отложение АА-белка в тканях - компенсаторный механизм его выведения из циркуляции. Помимо структурных белков в состав амилоида входят компоненты комплемента системы, гепаринсульфат, фибрин, гиалуроновая кислота, белковый компонент плазмы (Р-компонент), относящийся к а-глобулинам и похожий на С-реактивный белок. Многие механизмы экстравазального выхода, отложения и полимеризации амилоида остаются неясными.
В зависимости от клинико-патогенетических особенностей различают вторичную, локальную, первичную и семейную формы амилоидоза. При всех Формах амилоидоза наблюдается гипергаммаглобулинемия, в костном мозгу и периферической крови - увеличение количества плазматических клеток. При амилоидозе, обусловленном AL-белком, в моче возможно обнаружение белков Бенс-Джонса, М-компонента. Развитие амилоидоза сопровождается прогрессирующим угнетением функции Т-системы, снижением уровня лимфоцитов Т в периферической крови и компонентов комплемента в сыворотке.
Диагноз амилоидоза достоверен на основании биопсии. Патогенетическая терапия не разработана, некоторый эффект оказывает длительное применение хинолиновых производных (плаквенил, делагил и др.).

Вторичный амилоидоз

Вторичный амилоидоз - амилоидоз, развивающийся при различных видах патологии: гемобластозах парапротеинемических; лимфогранулематозе и др. новообразованиях; хронических и нагноительных процессах (туберкулезе, остеомиелите, бронхоэктатической болезни, сифилисе, эндокардите, пиелонефрите); болезнях коллагеновых: артрите ревматоидном и ювенильном, Бехчета синдроме, Рейтера болезни; заболеваниях кишечника (илеите регионарном, язвенном колите, липодистрофии кишечной). Возможны поражения печени и селезенки с развитием гепатоспленомегалии, сердца (аритмия, кардиомегалия, застойная кардиомиопатия), желудочно-кишечного тракта, легких и кожи. Прогностически наиболее тяжелым является поражение почек: постепенное нарастание протеинурии, развитие нефротического синдрома, почечной недостаточности, летальный исход от уремии.

Локальный амилоидоз

Локальный амилоидоз - местные отложения амилоида в дерме и подкожной клетчатке с развитием характерных проявлений. При этой форме амилоидоза наблюдаются единичные или множественные макуло-папулезные, часто симметричные, сопровождающиеся зудом высыпания. Локализуются они на разгибательных поверхностях конечностей, туловища, реже лице.
Диагноз устанавливают на основании гистологии пораженного участка кожи.

Первичный амилоидоз

Первичный амилоидоз - амилоидоз неясной этиологии. Похожий характер амилоида наблюдается при множественной миеломе. Наиболее часто отложения амилоида встречаются в коже, языке (макроглоссия), желудочно-кишечном тракте. Почки поражаются в 10-30 % случаев. Возможно развитие гепатоспленомегалии, синдрома нарушения всасывания.

Семейный амилоидоз

Семейный амилоидоз - наиболее тяжелое осложнение средиземноморской лихорадки (периодической болезни). Встречается у арабов, армян, евреев. Наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Метаболический дефект, лежащий в основе заболевания, не ясен. Клинические проявления связаны с периодически повторяющимся асептическим воспалением серозных оболочек (брюшины, плевры, синовиальных), сопровождающимся приступообразной лихорадочной реакцией. При отсутствии обострения больные практически здоровы. Прогноз заболевания определяется развитием амилоидоза почек - 30-40 % случаев периодической болезни. В крови больных наблюдается постоянная гиперфибринемия, увеличивающаяся в период приступа. В отличие от др. форм амилоидоза в составе амилоидного комплекса меньше углобулинов, нет компонентов комплемента системы.

Амилоидоз — это заболевание, характеризующееся системным поражением паренхиматозных органов (щитовидной железы, легких, и почек селезенки, печени). Итогом неправильного формирования и избыточного накопления в межклеточном пространстве сложного низкомолекулярного, нерастворимого белка, или так называемого белково-полисахаридного комплекса, служит склероз и атрофии в тканях, и как следствие приводит к недостаточности органов.

Данная патология относительно молодая и была выявлена немецким ученым Шлейденом М.Я. в 1983 г., который доказал участие грубодисперсных белков в образовании амилоида.

Этиология

Причиной амилоидоза подтипа АА (где А — амилоид; А — миелоидный протеин) служит длительно текущие заболевания в хронической стадии: бронхоэктатическая болезнь, туберкулез, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, остеомиелит. В группу риска попадают лица старше 40 лет, но и диагностирование в детском возрасте является не исключением.

Диагностика и локализация

ВАЖНО!Своевременная диагностика амилоидоза затруднительна. Диагноз подтверждается только при взятии биопсийного материала и по результатам гистологического исследования. Поэтому важно обращать внимание на детали анамнеза, а так же подробно описать течение и последовательность проявлений.

Характерной локализацией для амилоидоза являются почки и в 85% печень, признаком, которого могут быть увеличение в размерах селезенки и печени, без развития цирроза у последнего.

Клиническое течение и основные ее проявления

В развитии вторичного амилоидоза выделяют четыре стадии:

скрытое течение — заболевание практически не распознается. Выявляются незначительные изменения в анализах мочи в виде увеличения количества лейкоцитов и уменьшения ее плотности.
протеинурическая стадия — длительность этой стадии составляет от 2 до 8 лет. Характеризуется увеличением белка в моче до 2-4 г/л. Частота возникновения в 70% случаев.
нефротическая стадия — продолжительность формирования от 1 года до 3-5 лет. Начинают развиваться необратимые изменения. Клиническая картина отражается в появлении отеков, нарастании нарушения белкового обмена, гиперхолестеринемии.
терминальная стадия — и как следствие тяжелая почечная недостаточность с возможным летальным исходом.

Лечение и прогноз для жизни

К сожалению, действительно эффективного метода лечения на сегодняшний день не существует. Прогноз для жизни остается сомнительный, т.к. летальность и инвалидизация от амилоидоза высока.

Консервативная терапия строится на трех основных постулатах:

подавление первичного фактора, что значительно замедляет прогрессирующее развитие заболевания.
угнетение синтеза грубодисперсного белка. Наиболее зарекомендовавшим себя препаратом считается Колхицин.
симптоматическая терапия.

ВНИМАНИЕ: не занимайтесь самолечением и самодиагностикой. Своевременное обращение и соблюдение рекомендаций специалистов позволяет во вовремя диагностировать патологию, уменьшая риск развития инвалидности и летального исхода.

Полезное видео — амилоидоз, чем он опасен и как с ним бороться

Амилоидоз (амилоидная дистрофия, лат. amyloidosis, греч. amylon крахмал + eidos вид + ōsis) – группа заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным (во внеклеточном матриксе) отложением (системным или локальным) нерастворимых патологических фибриллярных белков (белково-полисахаридного комплекса – амилоида) в органах и тканях, которые образуются в результате сложных обменных изменений (белковых дистрофий). Основными органами-мишенями являются сердце, почки, нервная система [центральная и периферическая], печень, однако при системных формах могут поражаться практически все ткани (к редким локализациям относят амилоидоз надпочечников). Амилоидами их назвали потому что, в реакции с йодом они напоминали крахмал. Амилоид долгое время персистирует в организме и даже после смерти в течение долгого времени не подвергается гниению (И.В. Давыдовский, 1967). Амилоидоз может возникнуть самостоятельно или «вторично» в результате другого заболевания.

В настоящее время амилоидоз рассматривают как группу заболеваний, которые характеризуются отложением в тканях и органах фибриллярного белка амилоида (ФБА) - особой белковой структуры диаметром 5 - 10 нм и длиной до 800 нм, состоящей из 2 и более параллельных разнонаправленных (антипараллельных) филаментов, образующих кросс-β-складчатую конформацию (см. рис. слева). Именно она определяет специфическое оптическое свойство амилоида – способность к двойному лучепреломлению (выявляемого при окраске конго красным [= метод определения амилоида в тканях]). По современным данным распространённость амилоидоза в популяции колеблется от 0,1 до 6,6%.

Название белка «амилоид» было предложено Рудольфом Вирховым, который позаимствовал его из ботаники, где это слово означало целлюлозу или крахмал. По своей структуре амилоид является сложным гликопротеидом, в котором в структуре с полисахаридами (галактозой, глюкозой, глюкозамином, галактозаминами, маннозой и фруктозой) находятся фибриллярные и глобулярные белки. В амилоиде содержатся белки, близкие по своим особенностям к α1-, β- и γ-глобулинам, альбумину, фибриногену, в нём содержится нейраминовая кислота. Связи белков и полисахаридов очень прочные, что сохраняет его стабильность. В структуре амилоида также находится Р-компонент, составляющий до 15% всего амилоида и идентичный сывороточному белку SAP (сывороточный амилоид P). SAP является белком, продуцируемым клетками печени, относящимся к категории острофазовых (SAP - постоянная составная часть амилоидных депозитов при всех формах амилоидоза).

Амилоидоз полиэтиологичен. Основное значение придают амилоидогенности основного белка-предшественника амилоида (БПА), специфичного для каждой формы амилоидоза. Амилоидогенность определяется изменениями в первичной структуре БПА, закрепленными в генетическом коде или приобретенными в течение жизни вследствие мутаций. Для реализации амилоидогенного потенциала БПА необходимо воздействие ряда факторов, таких как воспаление, возраст, физико-химические условия in situ.

ТАБЛИЦА : Классификация амилоидоза (во всех названиях типов амилоидоза первой буквой является прописная буква «А», означающая слово «амилоид», за ней следует обозначение конкретного БПА - А [амилоидный А-протеин; образуется из сывороточного белка-предшественника SAA - острофазового белка, в норме синтезируемого гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами в следовых количествах], L [легкие цепи иммуноглобулинов], TTR [транстиретин], 2М [β2-микро-глобулин], В [В-протеин], IAPP [островковый амилоидный полипептид] и т.д.).

Обратите внимание ! Структурные и химико-физические особенности амилоида определяются основным БПА, содержание которого в фибрилле достигает 80% и является специфичным признаком для каждого типа амилоидоза. У каждого белка (БПА) существенно отличаются механизмы синтеза, утилизации, биологические функции, что определяет различия в клинических проявлениях и подходах к лечению амилоидоза. По этой причине разные формы амилоидоза рассматривают как разные заболевания (см. таблицу ).

Несмотря на достигнутый прогресс в изучении амилоида разных типов, конечный этап амилоидогенеза - образование фибрилл амилоида в межклеточном матриксе из БПА - остается во многом невыясненным. По-видимому, это многофакторный процесс, имеющий свои особые черты при разных формах амилоидоза. Рассмотрим процесс амилоидогенеза на примере АА-амилоидоза. Считают, что при образовании АА из SAA имеют значение процесс неполного расщепления SAA протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов, и полимеризация растворимого АА-белка в фибриллы, происходящая, как предполагают, также при участии мембранных ферментов. Интенсивность образования АА-амилоида в тканях зависит от концентрации SAA в крови. Количество SAA, синтезируемого клетками разных типов (гепатоцитами, нейтрофилами, фибробластами), повышается во много раз при воспалительных процессах, опухолях (повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза). Однако для развития амилоидоза недостаточно только высокой концентрации SAA, необходимо также наличие у БПА (т.е. у SAA) амилоидогенности. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1. В настоящее время известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают изотипам 1.1 и 1.5. Конечный этап амилоидогенеза - образование фибрилл амилоида из БПА - осуществляется при неполном расщеплении протеазами моноцитов-макрофагов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обусловлены взаимодействием с полисахаридами интерстиция.

Несмотря на различие в типах амилоидного белка, существует общность патогенеза различных клинических форм амилоидоза. Основной причиной развития болезни служит наличие определенного, нередко повышенного количества амилоидогенного БПА. Появление или усиление амилоидогенности может быть обусловлено циркуляцией вариантов белков с повышенной общей гидрофобностью молекулы, нарушенным соотношением поверхностных молекулярных зарядов, что приводит к нестабильности белковой молекулы и способствует ее агрегации в амилоидную фибриллу. На последнем этапе амилоидогенеза происходит взаимодействие амилоидного белка с белками плазмы крови и гликозоаминогликанами тканей. Кроме структурных особенностей, имеют значение также физико-химические свойства межклеточного матрикса, где происходит сборка амилоидной фибриллы. Многие формы амилоидоза можно объединить также по признаку возникновения в пожилом и старческом возрасте (AL, ATTR, AIAPP, AApoA1, AFib, ALys, AANF, A-бета), что указывает на наличие механизмов возрастной эволюции структуры определенных белков в сторону повышения амилоидогенности и позволяет рассматривать амилоидоз как одну из моделей старения организма.

Неврологические аспекты амилоидоза :

ATTR-амилоидоз . К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза является транстиретин - компонент молекулы преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина. Установлено, что наследственный ATTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем транстиретин, что приводит к замене аминокислот в молекуле TTR. Существует несколько типов наследственной амилоидной нейропатии: португальский, шведский, японский и ряд других. При наиболее частом семейном варианте (португальском) в 30-й позиции от N-конца молекулы транстиретина метионин заменён на валин, что повышает амилоидогенность белка-предшественника и облегчает его полимеризацию в амилоидные фибриллы. Известно несколько вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм наследственной невропатии. Клинически это заболевание характеризуется прогрессирующей периферической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени. Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результате возрастных конформационных изменений нормального транстиретина, по-видимому, усиливающих его амилоидогенность. Органы-мишени старческого амилоидоза - сердце, сосуды головного мозга и аорта.

читайте также пост: Транстиретиновая амилоидная полинейропатия (на сайт)

читайте также статью «Поражение периферической нервной системы при системном амилоидозе» Сафиулина Э.И., Зиновьева О.Е., Рамеев В.В., Козловская-Лысенко Л.В.; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №3, 2018) [читать ]

Болезнь Альцгеймера (БА) - это генетически детерминированное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит гибель нейронов больших полушарий головного мозга; клиническими проявлениями заболевания являются снижение памяти и других когнитивных функций (интеллект, праксис, гнозис, речь). На данный момент выявлено 4 основных гена, отвечающих за развитие данного заболевания: ген, кодирующий предшественник амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP, 21-я хромосома), гены, кодирующие ферменты [альфа-, бета-, гамма-секретазы], метаболизирующие АРР: пресенилин-1 (14-я хромосома), пресенилин-2 (1-я хромосома). Особая роль отводится гетеро- или гомозиготному носительству четвертой изоформы аполипопротеина Е (АПОЕ 4).

В норме предшественник амилоидного белка (АРР) расщепляется альфа-секретазой на растворимые (одинаковые по величине) полипептиды, которые не являются патогенными, и (АРР) выводится из организма; при патологии генов, отвечающих за метаболизм АРР, последний расщепляется бета- и гамма-секретазами на различные по длине фрагменты. При этом происходит образование нерастворимых длинных фрагментов амилоидного белка (альфа-бета-42), которые в последующем откладываются в веществе (паренхиме) головного мозга и стенках церебральных сосудов (стадия диффузного церебрального амилоидоза), что приводит к гибели нервных клеток. Далее в паренхиме головного мозга происходит агрегация нерастворимых фрагментов в патологический белок – бета-амилоид («гнездные» отложения данного белка в паренхиме головного мозга называют сенильными бляшками). Отложение амилоидного белка в церебральных сосудах приводит к развитию церебральной амилоидной ангиопатии, которая является одной из причин хронической ишемии головного мозга.

читать статью: Церебральная амилоидная ангиопатия (на сайт)

Бета-амилоид и нерастворимые фракции диффузного амилоидного белка обладают нейротоксическими свойствами. В эксперименте показано, что на фоне церебрального амилоидоза активируются тканевые медиаторы воспаления, усиливается выброс возбуждающих медиаторов (глутамат, аспартат и др.), повышается образование свободных радикалов. Результатом всего этого сложного каскада событий является повреждение нейрональных мембран, индикатором которого является образование внутри клеток нейрофибриллярных сплетений (НФС). НФС представляют собой фрагменты биохимически измененной внутренней мембраны нейрона и содержат гиперфосфорилированный тау-протеин. В норме тау-протеин является одним из основных белков внутренней мембраны нейронов. Наличие внутриклеточных НФС свидетельствует о необратимом повреждении клетки и ее скорой гибели, после которой НФС выходят в межклеточное пространство («НФС-призраки»). В первую очередь и в наибольшей степени страдают нейроны, окружающие сенильные бляшки.

От начала отложения амилоидного белка в головном мозге до развития первых симптомов болезни - легкой забывчивости - проходит 10 - 15 лет. В значительной степени скорость прогрессии БА определяется выраженностью сопутствующей соматической патологии, сосудистых факторов риска, а также интеллектуальным развитием пациента. У пациентов с высоким уровнем образования и достаточной интеллектуальной нагрузкой заболевание течет медленнее, чем у пациентов со средним или начальным образованием и недостаточной интеллектуальной активностью. В этой связи была разработана теория когнитивного резерва, согласно которой при интеллектуальной деятельности мозг человека образовывает новые межнейрональные синапсы и в когнитивный процесс вовлекаются все большие популяции нейронов. Это облегчает компенсацию когнитивного дефекта даже при прогрессирующей нейродегенерации.

Диагностика амилоидоза . Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением амилоида в биоптатах тканей. При подозрении на AL-тип амилоидоза рекомендуют производить пункцию костного мозга. Наиболее часто для диагностики разных типов амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Биопсия слизистого и подслизистого слоев прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки - практически в 100% случаев. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать ткань, удаленную при операции декомпрессии запястного канала. Биопсийный материал для выявления амилоида необходимо окрашивать конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете для выявления способности к двойному лучепреломлению.

Современная морфологическая диагностика амилоидоза включает не только обнаружение, но и типирование амилоида, поскольку тип амилоида определяет терапевтическую тактику. Для типирования часто применяют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных конго красным препаратов 5%-ным раствором перманганата калия АА-тип амилоида теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как AL-тип амилоида сохраняет их. Использование щелочного гуанидина позволяет более точно дифференцировать АА- и AL-амилоидоз. Наиболее эффективным методом типирования амилоида служит иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические антитела против АА-белка, легких цепей иммуноглобулинов, транстиретина и бета-2-мик- роглобулина).

Обратите внимание ! Амилоидоз - полисистемное заболевание, поражение только одного органа наблюдается редко. Если в анамнезе упоминается о сочетании таких симптомов, как общая слабость, исхудание, легкое появление кровоподтеков, раннее развитие одышки, периферические отеки, изменения чувствительности (синдром запястного канала) или ортостатическая гипотензия, следует заподозрить амилоидоз. Для наследственного амилоидоза характерен отягощенный семейный анамнез «нейромышечного» поражения неизвестной этиологии или деменции, для амилоидоза Aβ2M - использование гемодиализа, для амилоидоза АА - наличие хронического воспалительного процесса. Также амилоидоз необходимо исключать у пациентов заболеваниями почек неясного генеза, особенно с нефротическим синдромом, в т.ч. у больных с рестриктивной кардиомиопатией. Амилоидоз более вероятен при наличии обоих упомянутых синдромов. При амилоидозе AA доминирующим органом-мишенью, помимо почек, является печень, поэтому при дифференциальной диагностике причин выраженной гепатомегалии в сочетании с поражением почек следует исключить амилоидоз.

Дополнительная литература :

статья «Сложности диагностики и лечения AL-амилоидоза: обзор литературы и собственные наблюдения» В.В. Рыжко, А.А. Клодзинский, Е.Ю. Варламова, О.М. Соркина, М.С. Сатаева, И.И. Калинина, М.Ж. Алексанян; Гематологический научный центр РАМН, Москва (журнал «Клиническая онкогематология» №1, 2009) [