Несомненно, наиболее важным механизмом действия НПВС является способность ингибировать ЦОГ - фермент, катализирующий превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот (например, арахидоновой) в простагландины (ПГ), а также другие эйкозаноиды - тромбоксаны (ТрА2) и простациклин (ПГ-I2) (рис. 1). Доказано, что простагландины имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции : они накапливаются в очаге воспаления и вызывают локальное расширение сосудов, отёк, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);

б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и др.), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом ПГ-Е2);

г) играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (увеличение секреции слизи и щёлочи; сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию кровотока в слизистой; сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, сохранение структурной целостности слизистой оболочки);

д) влияют на функцию почек: вызывают вазоделятацию, поддерживают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышают высвобождение ренина, выделение натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия.

Рис.1. "Каскад" продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и их основные эффекты.

Примечание: * – ЛТ-С 4 , Д 4 , Е 4 являются основными биологическими компонентами медленно реагирующей субстанции анафилаксии МРС-А (SRS-A).

В последние годы было установлено, что существует, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 - контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - учавствует в синтезе ПГ при воспалении. Причём ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предпологается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она состовляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107.

Новейшие данные свидетельствуют, что НПВС не только угнетают циклооксигеназный метаболизм, но и активно влияют на синтез ПГ, связанный с мобилизацией Са в гладких мышцах. Так, бутадион, ингибирует превращения циклических эндоперекисей в простагландины Е2 и F2 , а фенаматы кроме этого могут блокировать рецепцию этих веществ в тканях.

Важную роль в противовоспалительном действии НПВС играет их влияние на метаболизм и биоэффекты кининов. В терапевтических дозах индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота (АСК) на 70-80% снижают образование брадикинина. В основе данного эффекта лежит способность НПВС оказывать неспецифическое ингибирование взаимодействия калликреина с высокомолекулярным кининогеном. НПВС вызывают химическую модификацию компонентов реакции кининогенеза, в результате чего из-за стерических препятствий нарушается комплементарное взаимодействие белковых молекул и не происходит эффективного гидролиза высокомолекулярного кининогена калликреином. Снижение образования брадикинина приводит к торможению активации -фосфо-рилазы, что ведет к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие проявлению эффектов продуктов ее метаболизма, представленных на рис. 1.

Не менее важной является способность НПВС блокировать взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, что приводит к восстановлению нарушенной микроциркуляции, уменьшению перерастяжения капилляров, снижению выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влияет на развитие других фаз воспалительного процесса. Поскольку калликреин-кининовая система играет наиболее важную роль в развитии острых воспалительных реакций, то и наибольшая эффективность НПВС отмечается в ранних стадиях воспаления при наличии выраженного экссудативного компонента.

Определенное значение в механизме противовоспалительного действия НПВС имеют ингибирование освобождения гистамина и серотонина, блокада тканевых реакций на эти биогенные амины, которые играют существенную роль в воспалительном процессе. Внутримолекулярное расстояние между реакционными центрами в молекуле антифлогистиков (соединений типа бутадиона) приближается к таковым в молекуле медиаторов воспаления (гистамина, серотонина). Это дает основание предположить возможность конкурентного взаимодействия упомянутых НПВС с рецепторами или ферментными системами, участвующими в процессах синтеза, высвобождения и превращения указанных веществ.

Как уже указывалось выше, НПВС обладают мембраностабилизирующим действием. Связываясь с G-белком в клеточной мембране, антифлогистики влияют на передачу через нее мембранных сигналов, подавляют транспорт анионов, влияют на биологические процессы, зависимые от общей подвижности мембранных липидов. Свое мембраностабилизирующее действие они реализуют путем повышения микровязкости мембран. Проникая через цитоплазматическую мембрану внутрь клетки, НПВС воздействуют также на функциональное состояние мембран клеточных структур, в частности лизосом и препятствуют провоспалительному эффекту гидролаз. Получены данные о количественных и качественных особенностях сродства отдельных препаратов к белковым и липидным компонентам биологических мембран, что может объяснить их мембранный эффект.

Одним из механизмов повреждения клеточных мембран является свободнорадикальное окисление. Свободные радикалы, образующиеся при перекисном окислении липидов, играют важную роль в развитии воспаления. Поэтому угнетение НПВС перекисного окисления в мембранах можно рассматривать как проявление их протививоспалительного действия. Надо учитывать, что одним из основных источников генерации свободных радикалов являются реакции метаболизма арахидоновой кислоты. Отдельные метаболиты её каскада вызывают накопление в очаге воспаления полиморфноядерных нейтрофилов и макрофагов, активация которых также сопровождается образованием свободных радикалов. НПВС, функционируя в качестве ловушек этих соединений, открывают возможность нового подхода к профилактике и терапии повреждений тканей, вызываемых свободными радикалами.

В последние годы значительное развитие получили исследования влияния НПВС на клеточные механизмы воспалительной реакции. НПВС уменьшают миграцию клеток в очаг воспаления и снижают их флогогенную активность, причем влияние на полиморфноядерные нейтрофилы коррелирует с угнетением липооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты. Этот альтернативный путь превращения арахидоновой кислоты ведет к образованию лейкотриенов (ЛТ) (рис. 1), которые соответствуют всем критериям медиаторов воспаления. Беноксапрофен обладает способностью влиять на 5-ЛОГ и блокировать синтез ЛТ.

Менее изучено влияние НПВС на клеточные элементы поздней стадии воспаления - мононуклеарные клетки. Некоторые НПВС уменьшают миграцию моноцитов, продуцирующих свободные радикалы и вызывающих тканевую деструкцию. Хотя важная роль клеточных элементов в развитии воспалительной реакции и лечебном эффекте противовосалительных средств несомненна, механизм действия НПВС на миграцию и функцию этих клеток ждет выяснения.

Существует предположение об освобождении НПВС естественных противовоспалительных веществ из комплекса с белками плазмы, которое исходит из способности этих препаратов вытеснять лизин из связи с альбумином.

Воспаление - патологический процесс, возникающий в ответ на действие повреждающего факторов, которые стимулируют образование, выделение медиаторов воспаления - эйкозаноидов (простагландины, лейкотриены, тромбоксаны), брадикинина, гистамина, серотонина. Противовоспалительные препараты делятся на 2 группы:

Стероидные противовоспалительные препараты - ГКС;

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - ненаркотические анальгетики.

Стероидные противовоспалительные препараты - гормоны коры надпочечников, ГКС. Они оказывают выраженное противовоспалительное действие. К ГКС относятся кортизон, гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, декса цель зон (см. Главу 12).

Механизм противовоспалительного действия ГКС:

Подавление фермента фосфолипазы А2, которая на определенном этапе принимает участие в образовании простагландинов - медиаторов воспаления;

Торможение образования других медиаторных веществ - брадикинина, лейкотриенов, гистамина, серотонина;

Снижение чувствительности тканевых рецепторов к медиаторам воспаления;

Ослабление продуктивной и альтернативной фазы воспаления. Показания к применению: тяжелые формы ревматизма, ревматоидного артрита, полиартрита и др.

Механизм противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных препаратов:

Подавление фермента циклооксигеназы и нарушения синтеза простагландинов;

Подавление активности других медиаторов воспаления (гистамина, серотонина и т.д.);

Уменьшение энергообеспечения в области воспаления;

Угнетение подкорковых болевых центров.

Классификация НПВП

Производные индола	Производные кислот		Окислителями		Производные пиразолона
Индометацин (метиндол)	Диклофенак-натрий (вольтарен, ортофен, верал, Наклофен, Диклак, Диклоберл, Олфен, раптев) Кеторолак (кетанов, Кетолонг) Этодолак Ибупрофен (бруфен, нурофен, Ибупром, Ибутард, имет, Ирфен, оедеа) Кетопрофен (кетонал, фастум		Пироксикам (тилкотил) Мелоксикам (речь лес, Мелоксикам, Мелоксам) Тенокснкам (реводина,		Анальгин (метамизол) Бутадион (фенилбутазон)
		Напроксен (налгезин, ПРОМАКС)		тилкотил)
		Кислота ацетилсалициловая
		(аспирин)

Показания к применению: миалгия "артрит, радикулит, бурсит, ревматизм, боль на фоне травматических повреждений и т.п. (см. Главу 5),

Индометацин (интебан, метнндол) - НПВП, что оказывает также обезболивающее, жаропонижающее и противоревматическое действие.

Показания к применению: ревматоидный артрит, ревматизм, артрит, воспаление и отек при переломах, вывихах, ушибах, после удаления зубов, неврит, ишиас, спондилоартрит, подагра, бурсит, синовит, тендинит и тому подобное.

Побочные эффекты: головная боль, головокружение, галлюцинации, нарушения со стороны органов пищеварения, изменения со стороны роговицы и сетчатки глаза.

Противопоказания: язвенная болезнь, психические расстройства, эпилепсия, паркинсонизм, артериальная гипертензия, возраст до 10 лет.

Диклофенак (вольтарен, верал, ортофен, Наклофен, Фелоран) - НПВП с выраженным противовоспалительным действием, оказывает также умеренное жаропонижающее и анальгезирующее действие. При длительном лечении интенсивно проникает в полость сустава. Уменьшает боль в покое и движении, утреннюю скованность суставов и отек. Стойкий эффект развивается через 1-2 нед. лечения.

Показания к применению: остеоартроз, ревматоидный артрит и другие воспалительные заболевания суставов и позвоночника, ушиб и воспаление мягких тканей и тому подобное.

Побочные эффекты: тошнота, анорексия, боль в желудке, метеоризм, запор, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта с признаками кровотечения, головная боль, сонливость, депрессия, токсическое воздействие на почки и кроветворения, аллергические реакции.

Кеторолак (кетанов) - НПВП с выраженным обезболивающим эффектом. Действие наступает через 30 мин, максимум - через 1 ч, продолжительность действия составляет 4-6 ч.

Препарат также оказывает антиагрегантными свойства (уменьшает вязкость крови).

Показания к применению: боли в послеоперационный период, при вывихах, переломах, повреждении мягких тканей, онкологических заболеваниях; печеночная и почечная колика, зубная боль и тому подобное.

Побочные эффекты: сухость во рту, сонливость, головная боль, головокружение, шум в ушах, отеки, стоматит, диарея, нарушение функции печени, увеличение массы тела, аллергические реакции.

Противопоказания: язвенная болезнь, кровотечения, возраст до 16 лет, период беременности и родов.

Фармакобезпека: - ацетисалицилову кислоту нельзя сочетать с другими НПВП, поскольку это усилит Тиульцерогенну действие (образование язвенной болезни желудка)

- Бутадион несовместим с ГКС;

- Внутримышечное введение анальгина является болезненным;

- Кеторолак (кетанов) нельзя употреблять долго (внутрь - не более 5 дней, парентерально - не более 2 дней) и для обезболена ния в акушерстве;

- Индометацин следует принимать во время еды с молоком. При аллергии в анамнезе его лучше не применять.

Средства неспецифической стимулирующей терапии и противовоспалительные препараты

Название препарата	Форма выпуска			Способ применения			Высшие дозы и условия хранения
Биогенные стимуляторы
Алоэ экстракт жидкий (Extr. Aloes fluidum)	Раствор в ампулах по 1 мл			Подкожно по 1 мл			В обычных условиях
Апилак (Apilacum)	Таблетки по 0,001 г			Сублингвально по 1 таблетке 3 раза в день в течение 10 дней			В сухом темном месте при температуре не выше 20 ° С
ФиБС (FiBS)	Раствор в ампулах			Подкожно по 1 мл 1 раз поездом 30 дней			В темном месте
Плазмол (Plasmolum)	Раствор в ампулах по 1 мл			Подкожно 1 мл 1 раз в день или через день, всего 10 инъекций
Ферментные препараты
Лидаза (Lydasa)	Ампулы, флаконы по 5 мл, содержащих 64 УО порошка			Растворить в 1 мл физиологического раствора натрия хлорида или новокаина, внутримышечно по 1 мл			В темном месте при температуре не выше 15 ° С
кристаллический (Тгурвипит crystallisa			Ампулы по 0,01 г порошка			Растворить в 1 мл физиологического раствора натрия хлорида или новокаина, глубоко внутримышечно, интраплеврально, ингаляционно; для наружного применения			В сухом темном месте при температуре не выше 10 ° С
Средства, влияющие на иммунные процессы
Продигиозан (Prodihyosaпит)			0,005% раствор в ампулах по 1 мл (0,05 мг / мл)			По 0,5-0,6 мл внутримышечно 1 раз в 4-6 дней			В темном месте при температуре 4-8 "С
Пирогенал (Pyrogenalum)			Ампулы по 1 мл, содержащих 0,001, 0,025,0,05 и 0,1 порошка			Внутримышечно 1 раз в день в начальной дозе 25-50 МПД			ВРД-1 тысячу МПД В темном месте при температуре 2-10 ° С
Тималин (Thymalinum)						Глубоко внутримышечно по 0,005-0,02 г в сутки			В сухом темном месте при температуре не выше 20 "С
Азатиоприн (Asathioprinum)			Таблетки по 0,05 г			По 0,005 г / кг 2-3 раза в день в течение 1-2 мес.			В темном месте
Противоаллергические средства
Димедрол (Dimedrolum)			Порошок, таблетки по 0,005,0,01,0,02, 0,03 и 0,05 г суппозитории по 0,005 и 0,0 г, 1% раствор в ампулах по 1 мл (10 мг / мл)			Внутрь по 0,03-0,05 г 1-3 раза в день; ректально 1-2 раза в день после очистительной клизмы; внутримышечно по 1-5 мл внутривенно капельно по 1 мл в 100 мл физиологического раствора натрия хлорида			Внутрь: ВРД-0,1, ВДЦ-0,25 г внутримышечно: ВРД 0,05 г (5 мл 1% раствора), ВДД 0,15 (15 мл) Список Б В герметичной посуде в темном месте
Супрастин (Suprastinum)			Таблетки по 0,025 г 2% раствор в ампулах по 1 мл (20 мг / мл)			Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день; внутримышечно, внутривенно по 1-2 мл
Диазолин (Diasolinum)			Порошок, драже по и), 05,0,1г			Внутрь по 0,05-0,2 г после еды 1-3 раза в день			ВРД-0,3 г, ВДД-0,6г список Б V темном сухом месте
Лоратадин (Loratadinum)		Таблетки по 0,01 г сироп по 100 мл			Внутрь по 1 таблетке или по 2 чайные ложки сиропа 1 раз в сутки			В обычных условиях
Фексофенадин (Fexofenadi		Таблетки по 0,03, 0,12 и 0,18 г			Внутрь по 0,12- 0,18 г 1 раз в сутки			В обычных условиях
Кромолин-натрий (Сготоиупит Sodium)		Капсулы по 0,02 г			Ингаляционно по 1 капсуле 3-8 раз в сутки			В обычных условиях
Нестероидные противовоспалительные препараты
Индометацин (Jndometaci-пит)		Капсулы по 0,025 и 0,05 г суппозитории по ЕД г 10% мазь по 40 г			Внутрь по 0,025 г 2-3 раза в день во время иди с молоком ректально по 1 свече перед сном; на пораженные участки кожи
Диклофенак (Diclofenac)		Таблетки 0,025 и 0,05 г капсулы по 0,025 г 2,5% раствор в ампулах по 3 мл (25 мг / мл); суппозитории по 0,05 и 0,1 г 1% гель по 30, 50 и 100 г, 2% мазь по 30 г			Внутрь по 0,025-0,05 г 2-3 раза в день во время или после еды внутримышечно, внутривенно по 3 мл ректально по 0,1-0,05 г местно на пораженные участки кожи			ВДД-1,5 г Список Б
Кеторолак (Ketorolac)		Таблетки по 0,01 г, 3% раствор в ампулах и одноразовом шприце по 1 мл (30 мг / мл)			Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день; глубоко в медленно по 0,01-0,06 г			Список Б В сухом темном месте при комнатной температуре

Формы выпуска других препаратов описано в соответствующих разделах.

Кафедра клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств, широко применяющихся в клинической практике. Исторически это наиболее старая группа противовоспалительных (антифлогистических) средств. Её изучение началось в первой половине прошлого столетия. В 1827 году из коры ивы, жаропонижающее действие которой было известно с давних пор, был выделен гликозид салицин. В 1838 году из него была получена салициловая кислота, а в 1860 году осуществлен полный синтез этой кислоты и ее натриевой соли. В 1869 году была синтезирована ацетилсалициловая кислота. В настоящее время имеется большой арсенал НПВС (более 25 наименований), а в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на их основе лекарственных средств. Большая "популярность" НПВС объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях. Особенностью современных НПВС является многообразие лекарственных форм, в том числе для местного применения в виде мазей, гелей, спреев, а также свечей и препаратов для парентерального введения. Большинство препаратов группы НПВС относится, по современной терминологии, к "кислотным" противовоспалительным, названным так потому, что они являются производными органических кислот и сами являются слабыми кислотами с рН=4,0. Некоторые авторы придают указанной величине рН большое значение, считая, что это способствует накоплению этих соединений в очаге воспаления.

За последние 30 лет количество НВПС значительно возросло и в настоящее время данная группа насчитывает большое число препаратов, отличающихся по химической структуре, особенностям действия и применения (табл. 1).

Таблица 1.

Классификация нпвс (по химической структуре и активности).

I группа - НПВС с выраженной противовоспалительной активностью .

Салицилаты	а) ацетилированные: Ацетилсалициловая кислота (АСК) - (аспирин); Лизинмоноацетилсалицилат (аспизол, ласпал); б) неацетилированные: Салицилат натрия; Холинсалицилат (сахол); Салициламид; Долобид (дифлунизал); Дисалцид; Трилисат.
Пиразолидины	Азапропазон (реймокс); Клофезон; Фенилбутазон (бутадион); Оксифенилбутазон.
Производные индолуксусной кислоты	Индометацин (метиндол); Сулиндак (клинорил); Этодалак (лодин);
Производные фенилуксусной кислоты	Диклофенак натрия (ортофен, вольтарен); Диклофенак калия (вольтарен – рапид); Фентиазак (донорест); Лоназалак кальция (ирритен).
Оксикамы	Пироксикам (роксикам); Теноксикам (теноктин); Мелоксикам (мовалис); Лорноксикам (ксефокам).
Алканоны	Набуметон (релифекс).
Производные пропионовой кислоты	Ибупрофен (бруфен, нурофен, солпафлекс); Напроксен (напросин); Натриевая соль напроксена (апранакс); Кетопрофен (кнавон, профенид, орувель); Флурбипрофен (флугалин); Фенопрофен (фенопрон); Фенбуфен (ледерлен); Тиапрофеновая кислота (сургам).

Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е 2 и ПГ-I 2);

6) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е 2).

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 (СОХ-1 – англ.) – контролирует выработку простагландинов, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ, классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы представлена в . Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.

Таблица 2. Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы
(Drugs Therapy Perspectives , 2000, с дополнениями)

Другие механизмы действия НПВС

Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге ().

Основные эффекты

Противовоспалительный эффект

НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты – , , – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам , которые, ингибируя фермент фосфолипазу А 2 , тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления ().

Анальгезирующий эффект

В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность , , , при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E 2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость , а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием .

Жаропонижающий эффект

НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).

Антиагрегационный эффект

В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает , который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Иммуносупрессивный эффект

Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства (см. главу ), а у новорожденных – билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и . Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1. Ревматические заболевания

Ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.

Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект , не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. В то же время, облегчение, которое НПВС приносят больным ревматоидным артритом, настолько существенно, что ни один из них не может обойтись без этих препаратов. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны.

2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата

Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).

3. Неврологические заболевания. Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.

4. Почечная, печеночная колика.

5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли.

6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).

7. Профилактика артериальных тромбозов.

8. Дисменорея.

НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F 2a . Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объем кровопотери.

Хороший клинический эффект отмечен при применении , и особенно его натриевой соли, , , . НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный прием, отмечаются редко.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы ().

В настоящее время выделен специфический синдром – НПВС-гастродуоденопатия (). Он лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них – органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВС.

Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:
1) торможение синтеза простагландинов в слизистой;
2) уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;
3) появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.

Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование (1).

Факторы риска гастротоксичности: женщины, возраст старше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, семейный язвенный анамнез, сопутствующие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВС. Наибольшую гастротоксичность имеют , и ().

Методы улучшения переносимости НПВС.

I. Одновременное назначение препаратов , защищающих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

По данным контролируемых клинических исследований, высокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е 2 – мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке (). Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых входят НПВС и мизопростол (см. ниже).

Таблица 3. Защитный эффект различных препаратов в отношении НПВС-индуцированных язв желудочно-кишечного тракта (По Champion G.D. и соавт., 1997 () с дополнениями)

+ профилактический эффект
0 отсутствие профилактического эффекта
– эффект не уточнен
* по последним данным, фамотидин эффективен в высокой дозе

Ингибитор протонного насоса омепразол имеет примерно такую же эффективность, как и мизопростол, но лучше переносится, быстрее устраняет рефлюксы, болевой синдром и нарушения пищеварения.

Н 2 -блокаторы способны предотвратить образование дуоденальных язв, но, как правило, неэффективны в отношении язв желудка. Однако есть данные, что высокие дозы фамотидина (40 мг два раза в день) снижают частоту развития и желудочных и дуоденальных язв.

Рис. 2. Алгоритм профилактики и лечения НПВС-гастродуоденопатии.
По Loeb D.S. и соавт., 1992 () с дополнениями.

Цитопротекторный препарат сукральфат не уменьшает риск развития язв желудка, его эффект в отношении язв двенадцатиперстной кишки до конца не определен.

II. Изменение тактики применения НПВС , которое предполагает (а) снижение дозы; (б) переход на парентеральное, ректальное или местное введение; (в) прием кишечно-растворимых лекарственных форм; (г) использование пролекарств (например, сулиндака). Однако, в силу того, что НПВС-гастродуоденопатия является не столько местной, сколько системной реакцией, эти подходы не решают проблему.

III. Применение селективных НПВС.

Как отмечалось выше, существует два изофермента циклооксигеназы, которые блокируются НПВС: ЦОГ-2, ответственный за продукцию простагландинов при воспалении, и ЦОГ-1, который контролирует выработку простагландинов, поддерживающих целостность слизистой желудочно-кишечного тракта, почечный кровоток и функцию тромбоцитов. Следовательно, селективные ингибиторы ЦОГ-2 должны вызывать меньше нежелательных реакций. Первыми такими препаратами являются и . Контролируемые исследования, проведенные у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, показали, что они переносятся лучше, чем , , и , не уступая им по эффективности ().

Развитие язвы желудка у больного требует отмены НПВС и применения противоязвенных препаратов. Продолжение приема НПВС, например, при ревматоидном артрите, возможно только на фоне параллельного назначения мизопростола и регулярном эндоскопическом контроле.

II . НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.

Факторы риска нефротоксичности: возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков.

Гематотоксичность

Наиболее характерна для пиразолидинов и пиразолонов. Самые грозные осложнения при их применении – апластическая анемия и агранулоцитоз.

Коагулопатия

НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.

Реакции гиперчувствительности (аллергия)

Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов.

Бронхоспазм

Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и, чаще, при приеме аспирина. Его причинами могут быть аллергические механизмы, а также торможение синтеза ПГ-Е 2 , который является эндогенным бронходилататором.

Пролонгация беременности и замедление родов

Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е 2 и ПГ-F 2a ) стимулируют миометрий.

МЕРЫ КОНТРОЛЯ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ

Желудочно-кишечный тракт

Больные должны быть предупреждены о симптомах поражения желудочно-кишечного тракта. Каждые 1-3 месяца следует проводить анализ кала на скрытую кровь (). По-возможности, периодически проводить фиброгастродуоденоскопию.

Ректальные свечи с НПВС целесообразно использовать у больных, перенесших операции на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, и у пациентов, одновременно получающих несколько лекарственных средств. Они не должны применяться при воспалении прямой кишки или ануса и после недавно перенесенных аноректальных кровотечений.

Таблица 4. Лабораторный контроль при длительном назначении НПВС

Почки

Необходимо следить за появлением отеков, измерять артериальное давление, особенно у больных гипертензией. Один раз в 3 недели проводится клинический анализ мочи. Каждые 1-3 месяца необходимо определять уровень креатинина сыворотки и рассчитывать его клиренс.

Печень

При длительном назначении НПВС необходимо своевременно выявлять клинические признаки поражения печени. Каждые 1-3 месяца следует контролировать функцию печени, определять активность трансаминаз.

Кроветворение

Наряду с клиническим наблюдением следует один раз в 2-3 недели проводить клинический анализ крови. Особый контроль необходим при назначении производных пиразолона и пиразолидина ().

ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ И ДОЗИРОВАНИЯ

Индивидуализация выбора препарата

Для каждого больного следует подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Причем, это может быть любое НПВС , но в качестве противовоспалительного необходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом.

При использовании НПВС в ревматологии, особенно при замене одного препарата другим, необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего . Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный – через 10-14 дней регулярного приема, а при назначении или оксикамов еще позднее – на 2-4 неделе.

Дозировка

Любой новый для данного больного препарат необходимо назначать сначала в наименьшей дозе . При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью ( , ), при сохранении ограничений на максимальные дозы , , , . У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС.

Время приема

При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстрого анальгезирующего или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита.

Момент приема НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), то есть с учетом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе.

При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочнокишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают , , водорастворимый ("шипучий") , .

Монотерапия

Одновременное применение двух или более НПВС не целесообразно по следующим причинам:
– эффективность таких комбинаций объективно не доказана;
– в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, снижает концентрацию , , , , ), что ведет к ослаблению эффекта;
– возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является возможность применения в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта.

У некоторых больных два НПВС могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся – утром и днем, а длительнодействующий – вечером.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Довольно часто больным, которые получают НПВС, назначают и другие лекарственные препараты. При этом обязательно следует учитывать возможность их взаимодействия друг с другом. Так, НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств . В то же время, они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков-аминогликозидов, дигоксина и некоторых других лекарственных средств, что имеет существенное клиническое значение и влечет за собой ряд практических рекомендаций (). Следует, по-возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, ввиду, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация с триамтереном.

Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:
– алюминийсодержащие антациды (альмагель, маалокс и другие) и холестирамин ослабляют всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте. Поэтому сопутствующее назначение таких антацидов может потребовать увеличения дозы НПВС, а между приемами холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 часов;
– натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте;
– противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины);
– анальгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.

БЕЗРЕЦЕПТУРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ НПВС

Для безрецептурного применения в течение многих лет в мировой практике широко применяются , , , и их комбинации. В последние годы для безрецептурного использования разрешены , , и .

Таблица 5. Влияние НПВС на эффект других препаратов.
По Brooks P.M., Day R.O. 1991 () с дополнениями

Препарат НПВС Действие Рекомендации Фармакокинетическое взаимодействие Непрямые антикоагулянты Оксифенбутазон Торможение метаболизма в печени, усиление антикоагулянтного эффекта Избегать этих НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль Все, особенно Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины) Оксифенбутазон Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови Все, особенно Вытеснение из связи белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта Дигоксин Все Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатининаи концентрацию дигоксина в крови Антибиотики – аминогликозиды Все Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови Метотрексат (высокие "неревматологические" дозы) Все Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействие с "ревматологической" дозой метотрексата не отмечается) Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках химиотерапии Препараты лития Все (в меньшей степени – , ) Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови Фенитоин Оксифенбутазон Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови Фармакодинамическое взаимодействие Антигипертензивные препараты Бета-блокаторы Диуретики Ингибиторы АПФ* Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция) Использовать сулиндак и, по-возможности, избегать других НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии Диуретики В наибольшей степени – , . В наименьшей – Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента Непрямые антикоагулянты Все Увеличение риска желудосно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов Избегать НПВС, если возможно Комбинации повышенного риска Диуретики Все Все (в меньшей степени – ) Повышенный риск развития почечной недостаточности Комбинация противопоказана Триамтерен Высокий риск развития острой почечной недостаточности Комбинация противопоказана Все калийсберегающие Все Высокий риск развития гиперкалиемии Избегать таких комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме

Показания: для оказания анальгезирующего и жаропонижающего действия при простудных заболеваниях, головной и зубной боли, мышечных и суставных болях, болях в спине, дисменорее.

Необходимо предупреждать больных о том, что НПВС оказывают только симптоматическое действие и не обладают ни антибактериальной, ни противовирусной активностью. Поэтому при сохранении лихорадки, боли, ухудшения общего состояния они должны обращаться к врачу.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

НПВС С ВЫРАЖЕННОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

НПВС, относящиеся к данной группе, обладают клинически значимым противовоспалительным действием, поэтому находят широкое применение прежде всего в качестве противовоспалительных средств , в том числе при ревматологических заболеваниях у взрослых и детей. Многие из препаратов используются также как анальгетики и антипиретики .

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА
(Аспирин, Аспро, Колфарит )

Ацетилсалициловая кислота является старейшим НПВС. При проведении клинических испытаний она, как правило, служит стандартом, с эффективностью и переносимостью которого сравнивают другие НПВС.

Аспирин – это торговое название ацетилсалициловой кислоты, предложенное фирмой "Байер" (Германия). С течением времени оно стало настолько отождествляться с данным препаратом, что сейчас в большинстве стран мира используется как генерическое.

Фармакодинамика

Фармакодинамика аспирина зависит от суточной дозы:

малые дозы – 30-325 мг – вызывают торможение агрегации тромбоцитов;
средние дозы – 1,5-2 г – оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие;
большие дозы – 4-6 г – обладают противовоспалительным эффектом.

В дозе более 4 г аспирин усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое действие), при назначении в меньших дозах ее выведение задерживается.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание аспирина усиливается при измельчении таблетки и приеме ее с теплой водой, а также при использовании "шипучих" таблеток, которые перед приемом растворяются в воде. Период полувыведения аспирина составляет всего 15 минут. Под действием эстераз слизистой желудка, печени и крови от аспирина отщепляется салицилат, который обладает основной фармакологической активностью. Максимальная концентрация салицилата в крови развивается через 2 часа после приема аспирина, период полувыведения его составляет 4-6 часов. Метаболизируется в печени, выделяется с мочой, причем при повышении рН мочи (например, в случае назначения антацидов) выведение усиливается. При использовании больших доз аспирина возможно насыщение метаболизирующих ферментов и увеличение периода полувыведения салицилата до 15-30 часов.

Взаимодействия

Глюкокортикоиды ускоряют метаболизм и экскрецию аспирина.

Всасывание аспирина в желудочно-кишечном тракте усиливают кофеин и метоклопрамид.

Аспирин ингибирует желудочную алкоголь-дегидрогеназу, что ведет к повышению уровня этанола в организме, даже при его умеренном (0,15 г/кг) употреблении ().

Нежелательные реакции

Гастротоксичностпъ. Даже при использовании в низких дозах – 75-300 мг/сут (в качестве антиагреганта) – аспирин может вызывать повреждение слизистой желудка и вести к развитию эрозий и/или язв, которые довольно часто осложняются кровотечениями. Риск кровотечений является дозозависимым: при назначении в дозе 75 мг/сут он на 40% ниже, чем в дозе 300 мг, и на 30% ниже, чем в дозе 150 мг (). Даже незначительно, но постоянно кровоточащие эрозии и язвы могут вести к систематической потере крови с калом (2-5 мл/сут) и развитию железодефицитной анемии.

Несколько меньшую гастротоксичность имеют лекарственные формы с кишечно-растворимым покрытием. У некоторых больных, принимающих аспирин, возможно развитие адаптации к его гастротоксическому действию. В ее основе лежит местное усиление митотической активности, уменьшение нейтрофильной инфильтрации и улучшение кровотока ().

Повышенная кровоточивость вследствие нарушения агрегации тромбоцитов и торможения синтеза протромбина в печени (последнее – при дозе аспирина более 5 г/сут), поэтому применение аспирина в сочетании с антикоагулянтами опасно.

Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, бронхоспазм. Выделяется особая нозологическая форма – синдром Фернан-Видаля ("аспириновая триада"): сочетание полипоза носа и/или придаточных пазух, бронхиальной астмы и полной непереносимости аспирина. Поэтому аспирин и другие НПВС рекомендуется с большой осторожностью применять у больных бронхиальной астмой.

Синдром Рея – развивается при назначении аспирина детям с вирусными инфекциями (грипп, ветряная оспа). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени, которое протекает без желтухи, но с высоким уровнем холестерина и печеночных ферментов. Дает очень высокую летальность (до 80%). Поэтому не следует применять аспирин при острых респираторных вирусных инфекциях у детей первых 12 лет жизни.

Передозировка или отравление в легких случаях проявляется симптомами "салицилизма": шум в ушах (признак "насыщения" салицилатом), оглушенность, снижение слуха, головная боль, нарушения зрения, иногда тошнота и рвота. При тяжелой интоксикации развиваются нарушения со стороны центральной нервной системы и водно-электролитного обмена. Отмечается одышка (как результат стимуляции дыхательного центра), нарушения кислотно-основного состояния (сначала респираторный алкалоз из-за потерь углекислоты, затем метаболический ацидоз вследствие угнетения тканевого обмена), полиурия, гипертермия, обезвоживание. Возрастает потребление кислорода миокардом, может развиться сердечная недостаточность, отек легких. Наиболее чувствительны к токсическому действию салицилата дети до 5 лет, у которых так же, как и у взрослых, оно проявляется выраженными нарушениями кислотно-основного состояния и неврологическими симптомами. Тяжесть интоксикации зависит от принятой дозы аспирина ().

При приеме 150-300 мг/кг отмечается интоксикация от слабой до умеренной степени, доза 300-500 мг/кг ведет к тяжелому отравлению, а доза более 500 мг/кг является потенциально летальной. Меры помощи приведены в .

Таблица 6. Симптомы острого отравления аспирином у детей. (Applied Therapeutics, 1996)

Таблица 7. Меры помощи при интоксикации аспирином.

• Промывание желудка
• Введение активированного угля – до 15 г
• Обильное питье (молоко, сок) – до 50-100 мл/кг/сутки
• Внутривенное введение полиионных гипотонических растворов (1 часть 0,9% натрия хлорида и 2 части 10% глюкозы)
• При коллапсе – внутривенное введение коллоидных растворов
• При ацидозе – внутривенное введение натрия бикарбоната. Не рекомендуется вводить до определения рН крови, особенно у детей, при анурии
• Внутривенное введение калия хлорида
• Физическое охлаждение с помощью воды, но не спирта!
• Гемосорбция
• Заменное переливание крови
• При почечной недостаточности – гемодиализ

Показания

Аспирин является одним из препаратов выбора для лечения ревматоидного артрита, в том числе и ювенильного. Согласно рекомендациям большинства последних руководств по ревматологии противовоспалительную терапию при ревматоидном артрите следует начинать именно с аспирина. При этом, однако, необходимо иметь в виду, что его противовоспалительный эффект проявляется при приеме высоких доз, которые могут плохо переноситься многими больными.

Очень часто аспирин используется как анальгетик и антипиретик. Контролируемые клинические исследования показали, что аспирин может оказывать эффект при многих болях, включая болевой синдром при злокачественных опухолях (). Сравнительная характеристика анальгезирующего действия аспирина и других НПВС представлена в

Несмотря на то, что большинство НПВС in vitro обладает способностью тормозить агрегацию тромбоцитов, в клинике в качестве антиагреганта наиболее широко применяется аспирин, так как в контролируемых клинических исследованиях доказана его эффективность при стенокардии, инфаркте миокарда, транзиторных нарушениях мозгового кровообращения и некоторых других заболеваний. Аспирин назначают сразу же при подозрении на инфаркт миокарда или ишемический инсульт. В то же время, аспирин слабо влияет на тромбообразование в венах, поэтому его не следует использовать для профилактики послеоперационных тромбозов в хирургии, где препаратом выбора является гепарин.

Установлено, что при длительном систематическом (многолетнем) приеме в малых дозах (325 мг/сут) аспирин снижает частоту развития колоректального рака. В первую очередь профилактический прием аспирина показан лицам из групп риска по колоректальному раку: семейный анамнез (колоректальный рак, аденома, аденоматозный полипоз); воспалительные заболевания толстого кишечника; рак груди, яичников, эндометрия; рак или аденома толстого кишечника ().

Таблица 8. Сравнительная характеристика анальгезирующего действия аспирина и других НПВС.
Drugs of Choice from the Medical Letter, 1995

Препарат Разовая доза Интервал Максимальная суточная доза Примечание Внутрь 500-1000 мг 4-6 часов 4000 мг Продолжительность действия после однократного приема 4 часа Внутрь 500-1000 мг 4-6 часов 4000 мг По эффективности равен аспирину; 1000 мг обычно эффективнее, чем 650 мг; продолжительность действия 4 часа. Внутрь 1-я доза 1000 мг, далее по 500 мг 8-12 часов 1500 мг 500 мг дифлунизала > 650 мг аспирина или парацетамола, примерно равны комбинации парацетамол/кодеин; действует медленно, но продолжительно Внутрь 50 мг 8 часов 150 мг Сравним с аспирином, более длительное действие Внутрь 200-400 мг 6-8 часов 1200 мг 200 мг примерно равны 650 мг аспирина, 400 мг > 650 мг аспирина Внутрь 200 мг 4-6 часов 1200 мг Сравним с аспирином Внутрь 50-100 мг 6-8 часов 300 мг 50 мг > 650 мг аспирина; 100 мг > Внутрь 200-400 мг 4-8 часов 2400 мг 200 мг = 650 мг аспирина или парацетамола; 400 мг = комбинации парацетамол/кодеин Внутрь 25-75 мг 4-8 часов 300 мг 25 мг = 400 мг ибупрофена и > 650 мг аспирина; 50 мг > комбинации парацетамол/кодеин Внутримышечно 30-60 мг 6 часов 120 мг Сравним с 12 мг морфина, более длительное действие, курс не более 5 дней Внутрь 1-я доза 500 мг, далее 250 мг 6 часов 1250 мг Сравнима с аспирином, но более эффективна при дисменорее, курс не более 7 дней Внутрь 1-я доза 500 мг, далее по 250 мг 6-12 часов 1250 мг 250 мг примерно равны 650 мг аспирина, более медленное, но длительное действие; 500 мг > 650 мг аспирина, быстрота эффекта такая же, как у аспирина Внутрь 1-я доза 550 мг, далее по 275 мг 6-12 часов 1375 мг 275 мг примерно равны 650 мг аспирина, более медленное, но длительное действие; 550 мг > 650 мг аспирина, быстрота эффекта макая же, как у аспирина

Дозировка

Взрослые: неревматические заболевания – 0,5 г 3-4 раза в день; ревматические заболевания – начальная доза – 0,5 г 4 раза в день, затем ее увеличивают на 0,25-0,5 г в день каждую неделю;
как антиагрегант – 100-325 мг/день в один прием.

Дети: неревматические заболевания – в возрасте до 1 года – 10 мг/кг 4 раза в день, старше года – 10-15 мг/кг 4 раза в день;
ревматические заболевания – при массе тела до 25 кг – 80-100 мг/кг/день, при массе более 25 кг – 60-80 мг/кг/день.

Формы выпуска:

– таблетки по 100, 250, 300 и 500 мг;
– "шипучие таблетки" АСПРО-500 . Входит в состав комбинированных препаратов алказельтцер, аспирин С, аспро-С форте, цитрамон П и других.

ЛИЗИНМОНОАЦЕТИЛСАЛИЦИЛАТ
(Аспизол, Ласпал )

Нежелательные реакции

Широкое использование фенилбутазона ограничивают его частые и серьезные нежелательные реакции, которые встречаются у 45% больных. Наиболее опасно депрессивное действие препарата на костный мозг, следствием которого являются гематотоксические реакции – апластическая анемия и агранулоцитоз, часто вызывающие летальный исход. Риск апластической анемии более высок у женщин, у людей старше 40 лет, при длительном применении. Однако и при кратковременном приеме лицами молодого возраста может развиться фатальная апластическая анемия. Отмечаются также лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения и гемолитическая анемия.

Кроме того, отмечаются нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (эрозивно-язвенные поражения, кровотечения, диарея), задержка жидкости в организме с появлением отеков, кожные сыпи, язвенный стоматит, увеличение слюнных желез, расстройства центральной нервной системы (заторможенность, возбуждение, тремор), гематурия, протеинурия, поражения печени.

Фенилбутазон обладает кардиотоксичностью (у больных с сердечной недостаточностью возможно ее обострение) и может вызывать острый легочный синдром, проявляющийся одышкой и лихорадкой. У ряда пациентов наблюдаются реакции гиперчувст-вительности в виде бронхоспазма, генерализованной лимфаденопатии, кожных сыпей, синдромов Лайелла и Стивенса-Джонсона. Фенилбутазон и особенно его метаболит оксифенбутазон могут вести к обострению порфирии.

Показания

Фенилбутазон следует использовать как резервное НПВС при неэффективности других препаратов, коротким курсом. Наибольший эффект отмечается при болезни Бехтерева, подагре.

Предупреждения

Нельзя применять фенилбутазон и содержащие его комбинированные препараты (реопирит, пирабутол ) как анальгетики или антипиретики в широкой клинической практике.

Учитывая возможность развития опасных для жизни гематологических осложнений, необходимо предупреждать больных об их ранних проявлениях и строго соблюдать правила назначения пиразолонов и пиразолидинов ().

Таблица 9. Правила применения фенилбутазона и других производных пиразолидина и пиразолона

1. Назначать только после тщательного сбора анамнеза, клинического и лабораторного обследования с определением эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Эти исследования должны быть повторены при малейшем подозрении на гематотоксичность.
2. Пациентов необходимо предупреждать о немедленном прекращении лечения и срочном обращении к врачу при появлении следующих симптомов:
   • лихорадка, озноб, боль в горле, стоматит (симптомы агранулоцитоза);
   • диспепсия, боли в эпигастрии, необычные кровотечения и кровоподтеки, дегтеобразный стул (симптомы анемии);
   • кожная сыпь, зуд;
   • значительная прибавка массы тела, отеки.
3. Для оценки эффективности достаточно недельного курса. При отсутствии эффекта препарат должен быть отменен. У больных старше 60 лет фенилбутазон не должен применяться более 1 недели.

Фенилбутазон противопоказан больным с нарушениями кроветворения, эрозивно-язвенными поражениями желудочно-кишечного тракта (включая наличие их в анамнезе), сердечно-сосудистыми заболеваниями, патологией щитовидной железы, нарушениями функции печени и почек, при аллергии к аспирину и другим НПВС. Он может ухудшать состояние больных системной красной волчанкой.

Дозировка

Взрослые: начальная доза – 450-600 мг/день в 3-4 приема. После достижения терапевтического эффекта используются под-держивающие дозы – 150-300 мг/день в 1-2 приема.
У детей до 14 лет не применяется.

Формы выпуска:

– таблетки по 150 мг;
– мазь, 5%.

КЛОФЕЗОН (Перклюзон )

Эквимолярное соединение фенилбутазона и клофексамида. Клофексамид обладает преимущественно анальгезирующим и меньшим противовоспалительным действием, дополняя эффект фенилбутазона. Переносимость клофезона несколько лучше, чем . Нежелательные реакции развиваются реже, но необходимо соблюдать меры предосторожности ().

Показания к применению

Показания к применению такие же, как у

Дозировка

Взрослые: по 200-400 мг 2-3 раза в день внутрь или ректально.
Дети с массой тела более 20 кг: 10-15 мг/кг/день.

Формы выпуска:

– капсулы по 200 мг;
– свечи по 400 мг;
– мазь (1 г содержит 50 мг клофезона и 30 мг клофексамида).

ИНДОМЕТАЦИН
(Индоцид, Индобене, Метиндол, Эльметацин )

Индометацин является одним из наиболее мощных НПВС.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь обычных и через 2-4 часа после приема пролонгированных ("ретард") лекарственных форм. Прием пищи замедляет всасывание. При ректальном введении всасывается несколько хуже и максимальная концентрация в крови развивается медленнее. Период полувыведения составляет 4-5 часов.

Взаимодействия

Индометацин больше, чем другие НПВС, ухудшает почечный кровоток, поэтому может значительно ослаблять действие диуретиков и антигипертензивных средств. Сочетание индометацина с калийсберегающим диуретиком триамтереном очень опасно , так как провоцирует развитие острой почечной недостаточности.

Нежелательные реакции

Главный недостаток индометацина – частое развитие нежелательных реакций (у 35-50% больных), причем их частота и выраженность зависят от суточной дозы. В 20% случаев из-за нежелательных реакций препарат отменяют.

Наиболее характерны нейротоксические реакции: головная боль (вызванная отеком мозга), головокружение, оглушенность, торможение рефлекторной деятельности; гастротоксичность (выше, чем у аспирина); нефротоксичность (не следует использовать при почечной и сердечной недостаточности); реакции гиперчувствительности (возможна перекрестная аллергия с ).

Показания

Индометацин особенно эффективен при анкилозирующем спондилите и остром приступе подагры. Широко используется при ревматоидном артрите и активном ревматизме. При ювенильном ревматоидном артрите является препаратом резерва. Имеется большой опыт применения индометацина при остеоартрозах тазобедренного и коленного суставов. Однако недавно было показано, что у больных остеоартрозами он ускоряет деструкцию суставного хряща. Особой областью использования индометацина является неонаталогия (см. ниже).

Предупреждения

За счет мощного противовоспалительного эффекта индометацин может маскировать клинические симптомы инфекций, по-этому у больных с инфекциями его применять не рекомендуется.

Дозировка

Взрослые: начальная доза – 25 мг 3 раза в день, максимально – 150 мг/день. Дозу увеличивают постепенно. Таблетки "ретард" и ректальные свечи назначают 1-2 раза в день. Иногда их применяют только на ночь, а утром и днем назначают другое НПВС. Наружно применяют мазь.
Дети: 2-3 мг/кг/день в 3 приема.

Формы выпуска:

– таблетки с кишечнорастворимым покрытием по 25 мг; – таблетки "ретард" по 75 мг; – свечи по 100 мг; – мазь, 5 и 10%.

Применение индометацина в неонатологии

Индометацин используется у недоношенных новорожденных для фармакологического закрытия открытого артериального протока. Причем, в 75-80% препарат позволяет добиться полного закрытия артериального протока и избежать оперативного вмешательства. Эффект индометацина обусловлен ингибированием синтеза ПГ-Е 1 , который поддерживает артериальный проток в открытом состоянии. Лучшие результаты отмечаются у детей с III-IV степенью недоношенности.

Показания к назначению индометацина для закрытия артериального протока:

1. Масса тела при рождении до 1750 г.
2. Выраженные нарушения гемодинамики – одышка, тахикардия, кардиомегалия.
3. Неэффективность традиционной терапии, проведенной в течение 48 часов (ограничение жидкости, диуретики, сердечные гликозиды).

Противопоказания: инфекции, родовая травма, коагулопатии, патология почек, некротический энтероколит.

Нежелательные реакции: в основном, со стороны почек – ухудшение кровотока, повышение креатинина и мочевины крови, снижение клубочковой фильтрации, диуреза.

Дозировка

Внутрь 0,2-0,3 мг/кг 2-3 раза каждые 12-24 часа. При отсутствии эффекта дальнейшее применение индометацина противопоказано.

СУЛИНДАК (Клинорил )

Фармакокинетика

Является "пролекарством", в печени превращается в активный метаболит. Максимальная концентрация активного метаболита сулиндака в крови отмечается через 3-4 часа после приема внутрь. Период полувыведения сулиндака – 7-8 часов, а активного метаболита – 16-18 часов, что обеспечивает продолжительный эффект и возможность приема 1-2 раза в день.

Нежелательные реакции

Дозировка

Взрослые: внутрь, ректально и внутримышечно – 20 мг/сутки в один прием (введение).
Дети: дозы не установлены.

Формы выпуска:

– таблетки по 20 мг;
– капсулы по 20 мг;
– свечи по 20 мг.

ЛОРНОКСИКАМ (Ксефокам )

НПВС из группы оксикамов – хлортеноксикам. По ингибированию ЦОГ превосходит другие оксикамы, причем примерно в одинаковой степени блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, занимая промежуточное положение в классификации НПВС, построенной по принципу селективности. Обладает выраженным анальгезирующим и противовоспалительным действием.

Анальгезирующий эффект лорноксикама складывается из нарушения генерации болевых импульсов и ослабления восприятия боли (особенно при хронических болях). При в/в введении препарат способен повышать уровень эндогенных опиоидов, активируя тем самым физиологическую антиноцицептивную систему организма.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища несколько снижает биодоступность. Максимальные концентрации в плазме крови отмечаются через 1-2 ч. При в/м введении максимальный уровень в плазме отмечается через 15 мин. Хорошо проникает в синовиальную жидкость, где его концентрации достигают 50% плазменных, и длительно в ней сохраняется (до 10-12 ч). Метаболизируется в печени, выводится через кишечник (преимущественно) и почки. Период полувыведения – 3-5 ч.

Нежелательные реакции

Лорноксикам менее гастротоксичен, чем оксикамы "первого поколения" (пироксикам, теноксикам). Отчасти это связано с коротким периодом полувыведения, благодаря которому создаются возможности для восстановления протекторного уровня ПГ в слизистой оболочке ЖКТ. В контролируемых исследованиях выявлено, что лорноксикам по переносимости превосходит индометацин и практически не уступает диклофенаку.

Показания

– Болевой синдром (острые и хронических боли, включая онкологические).
При в/в введении лорноксикам в дозе 8 мг не уступает по выраженности обезболивающего эффекта меперидину (близок отечественному промедолу). При пероральном приеме у пациентов с послеоперационными болями 8 мг лорноксикама примерно равноценны 10 мг кеторолака, 400 мг ибупрофена и 650 мг аспирина. При тяжелом болевом синдроме лорноксикам может применяться в сочетании с опиоидными анальгетиками, что позволяет снизить дозу последних.
– Ревматические заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз).

Дозировка

Взрослые:
при болевом синдроме – внутрь – 8 мг х 2 раза в день; возможен прием ударной дозы 16 мг; в/м или в/в – 8-16 мг (1-2 дозы с интервалом 8-12 часов); в ревматологии – внутрь 4-8 мг х 2 раза в день.
Дозы для детей до 18 лет не установлены.

Формы выпуска:

– таблетки по 4 и 8 мг;
– флаконы по 8 мг (для приготовления инъекционного раствора).

МЕЛОКСИКАМ (Мовалис )

Является представителем нового поколения НПВС – селективных ингибиторов ЦОГ-2. Благодаря этому свойству мелоксикам избирательно тормозит образование простагландинов, участвующих в формировании воспаления . В то же время, он значительно слабее ингибирует ЦОГ-1, поэтому меньше влияет на синтез простагландинов, регулирующих почечный кровоток, выработку защитной слизи в желудке и агрегацию тромбоцитов.

Контролируемые исследования, проведенные у больных ревматоидным артритом, показали, что по силе противовоспалительной активности мелоксикам не уступает , и , но достоверно меньше вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта и почек ().

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь составляет 89% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в крови развивается через 5-6 часов. Равновесная концентрация создается через 3-5 дней. Период полувыведения 20 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.

Показания

Ревматоидный артрит, остеоартроз.

Дозировка

Взрослые: внутрь и внутримышечно по 7,5-15 мг 1 раз в сутки.
У детей эффективность и безопасность препарата не изучена.

Формы выпуска:

– таблетки по 7,5 и 15 мг;
– ампулы по 15 мг.

НАБУМЕТОН (Релафен )

Дозировка

Взрослые: по 400-600 мг 3-4 раза в день, препараты "ретард" – по 600-1200 мг 2 раза в день.
Дети: 20-40 мг/кг/день в 2-3 приема.
С 1995 года в США ибупрофен разрешен для безрецептурного применения у детей старше 2 лет при лихорадке и болевом синдроме по 7,5 мг/кг до 4 раз в день, максимально – 30 мг/кг/день.

Формы выпуска:

– таблетки по 200, 400 и 600 мг;
– таблетки "ретард" по 600, 800 и 1200 мг;
– крем, 5%.

НАПРОКСЕН (Напросин )

Одно из наиболее часто применяемых НПВС. По противовоспалительной активности превосходит . Противовоспалительный эффект развивается медленно, с максимумом через 2-4 недели. Обладает сильным анальгезирующим и жаропонижающим действием. Антиагрегационный эффект проявляется только при назначении высоких доз препарата. Не обладает урикозурическим действием.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается при пероральном приеме и ректальном введении. Максимальная концентрация в крови отмечается через 2-4 часа после приема внутрь. Период полувыведения составляет около 15 часов, что позволяет назначать его 1-2 раза в день.

Нежелательные реакции

Гастротоксичность меньше, чем у , и . Нефротоксичность отмечается, как правило, только у больных с почечной патологией и при сердечной недостаточности. Возможны аллергические реакции, описаны случаи перекрестной аллергии с .

Показания

Широко применяется при ревматизме, анкилозирующем спондилите, ревматоидном артрите у взрослых и детей. У больных с остеоартрозами он тормозит активность фермента протеогликаназы, предупреждая дегенеративные изменения суставного хряща, чем выгодно отличается от . Широко используется в качестве анальгетика, в том числе при послеоперационных и послеродовых болях, при гинекологических процедурах. Отмечена высокая эффективность при дисменорее, паранеопластической лихорадке.

Дозировка

Взрослые: 500-1000 мг/день в 1-2 приема внутрь или ректально. Суточная доза может быть увеличена до 1500 мг на ограниченный период (до 2 недель). При остром болевом синдроме (бурсит, тендовагинит, дисменорея) 1-я доза – 500 мг, затем по 250 мг каждые 6-8 часов.
Дети: 10-20 мг/кг/денъ в 2 приема. Как жаропонижающее – 15 мг/кг на прием.

Формы выпуска:

– таблетки по 250 и 500 мг;
– свечи по 250 и 500 мг;
– суспензия, содержащая 250 мг/5 мл;
– гель, 10%.

НАПРОКСЕН-НАТРИЙ (Алив, Апранакс )

Показания

Применяется как анальгетик и антипиретик . Для оказания быстрого эффекта вводится парентерально.

Дозировка

Взрослые: внутрь по 0,5-1 г 3-4 раза в день, внутримышечно или внутривенно по 2-5 мл 50% р-ра 2-4 раза в день.
Дети: по 5-10 мг/кг 3-4 раза в день. При гипертермии внутривенно или внутримышечно в виде 50% р-ра: до 1 года – 0,01 мл/кг, старше 1 года – 0,1 мл/год жизни на одно введение.

Формы выпуска:

– таблетки по 100 и 500 мг;
– ампулы по 1 мл 25% р-ра, 1 и 2 мл 50% р-ра;
– капли, сироп, свечи.

АМИНОФЕНАЗОН (Амидопирин )

В течение многих лет применялся в качестве анальгетика и антипиретика. Более токсичен, чем . Чаще вызывает тяжелые кожные аллергические реакции, особенно при сочетании с сульфаниламидами. В настоящее время аминофеназон запрещен к использованию и снят с производства , так как при взаимодействии с нитритами пищи может приводить к образованию канцерогенных соединений.

Несмотря на это в аптечную сеть продолжают поступать препараты, содержащие аминофеназон (омазол, анапирин, пенталгин, пирабутол, пиранал, пиркофен, реопирин, теофедрин Н ).

ПРОПИФЕНАЗОН

Обладает выраженным анальгезирующим и жаропонижающим действием. Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в крови развивается через 30 минут после приема внутрь.

По сравнению с другими производными пиразолона наиболее безопасен. При его применении не отмечено развития агранулоцитоза. В редких случаях наблюдается снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов.

В виде монопрепарата не используется, входит в состав комбинированных препаратов саридон и пливалгин .

ФЕНАЦЕТИН

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Метаболизируется в печени, частично превращаясь в активный метаболит . Другие метаболиты фенацетина токсичны. Период полувыведения составляет 2-3 часа.

Нежелательные реакции

Фенацетин обладает высокой нефротоксичностью. Он может вызывать тубулоинтерстициальный нефрит, обусловленный ишемическими изменениями в почках, которые проявляются болями в пояснице, дизурическими явлениями, гематурией, протеинурией, цилиндрурией ("анальгетическая нефропатия", "фенацетиновая почка"). Описано развитие тяжелой почечной недостаточности. Нефротоксические эффекты в большей степени проявляются при длительном применении в сочетании с другими анальгетиками, чаще отмечаются у женщин.

Метаболиты фенацетина могут вызывать образование метгемоглобина и гемолиз. У препарата выявлены также канцерогенные свойства: он может вести к развитию рака мочевого пузыря.

Во многих странах фенацетин запрещен к применению.

Дозировка

Взрослые: по 250-500 мг 2-3 раза в день.
У детей не применяется.

Формы выпуска:

Входит в состав различных комбинированных препаратов: таблетки пиркофен, седалгин, теофедрин Н , свечи цефекон .

ПАРАЦЕТАМОЛ
(Калпол, Лекадол, Мексален, Панадол, Эффералган )

Парацетамол (в некоторых странах имеет генерическое название ацетаминофен ) – активный метаболит . По сравнению с фенацетином менее токсичен.

Больше подавляет синтез простагландинов в центральной нервной системе, чем в периферических тканях. Поэтому оказывает преимущественно "центральное" анальгезирующее и жаропонижающее действие и имеет очень слабую "периферическую" противовоспалительную активность. Последняя может проявляться только при низком содержании в тканях перекисных соединений, например, при остеоартрозе, при острой травме мягких тканей, но не при ревматических заболеваниях.

Фармакокинетика

Парацетамол хорошо всасывается при приеме внутрь и ректальном введении. Максимальная концентрация в крови развивается через 0,5-2 часа после приема. У вегетарианцев всасывание парацетамола в желудочно-кишечном тракте значительно ослаблено. Препарат метаболизируется в печени в 2 стадии: сначала под действием ферментных систем цитохрома Р-450 образуются промежуточные гепатотоксичные метаболиты, которые затем расщепляются при участии глютатиона. Менее 5% введенного парацетамола экскретируется в неизмененном виде почками. Период полувыведения – 2-2,5 часа. Продолжительность действия – 3-4 часа.

Нежелательные реакции

Парацетамол считается одним из наиболее безопасных НПВС. Так, в отличие от , он не вызывает синдром Рея, не обладает гастротоксичностыо, не влияет на агрегацию тромбоцитов. В отличие от и не вызывает агранулоцитоз и апластическую анемию. Аллергические реакции на парацетамол наблюдаются редко.

Недавно получены данные, что при длительном приеме парацетамола более 1 таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжелой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности (). В основе лежит нефротоксическое действие метаболитов парацетамола, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжелые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели. В то же время, систематический прием аспирина не связан с подобным риском. Таким образом, парацетамол более нефротоксичен, чем аспирин, и не следует считать его "абсолютно безопасным" препаратом.

Следует также помнить о гепатотоксичности парацетамола при приеме в очень больших (!) дозах. Одномоментный прием его в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени. Причина – истощение запасов глютатиона и накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. Симптоматика отравления разделяется на 4 стадии ().

Таблица 10. Симптомы интоксикации парацетамолом. (По Merck Manual, 1992)

Стадия Срок Клиника I Первые 12-24 ч. Лёгкие симптомы раздражения ЖКТ. Пациент не чувствует себя больным. II 2-3 дня Симптомы со стороны ЖКТ, особенно тошнота и рвота; увеличение АСТ, АЛТ, билирубина, протромбинового времени. III 3-5 дней Неукротимая рвота; высокие значения АСТ, АЛТ, билирубина, протромбинового времени; признаки печёночной недостаточности. IV Спустя 5 дней Восстановление функции печени или смерть от печёночной недостаточности.

Подобная картина может наблюдаться и при приеме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения индукторов ферментов цитохрома Р-450, а также у алкоголиков (см. ниже).

Меры помощи при интоксикации парацетамолом представлены в . Необходимо иметь в виду, что форсированный диурез при отравлении парацетамолом малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту , которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

Взаимодействия

Всасывание парацетамола в желудочно-кишечном тракте усиливают метоклопрамид и кофеин.

Индукторы печеночных ферментов (барбитураты, рифампицин, дифенин и другие) ускоряют расщепление парацетамола до гепатотоксичных метаболитов и увеличивают риск поражений печени.

Таблица 11. Меры помощи при интоксикации парацетамолом

• Промывание желудка.
• Активированный угль внутрь.
• Вызывание рвоты.
• Ацетилцистеин (является донатором глютатиона) – 20% раствор внутрь.
• Глюкоза внутривенно.
• Витамин K 1 (фитоменадион) – 1-10 мг внутримышечно, нативная плазма, факторы свертывания крови (при 3-кратном увеличении протромбинового времени).

Подобные эффекты могут наблюдаться у лиц, систематически употребляющих алкоголь. У них гепатотоксичность парацетамола отмечается даже при использовании в терапевтических дозах (2,5-4 г/сутки), особенно если он принимается через короткий промежуток времени после алкоголя ().

Показания

В настоящее время парацетамол рассматривается как эффективный аналъгетик и антипиретик для широкого применения . Он в первую очередь рекомендуется при наличии противопоказаний к и другим НПВС: у больных бронхиальной астмой, у лиц с язвенным анамнезом, у детей с вирусными инфекциями. По анальгезирующей и жаропонижающей активности парацетамол близок к .

Предупреждения

Парацетамол должен с осторожностью применяться у больных с нарушениями функций печени и почек, а также у тех, которые принимают препараты, влияющие на функцию печени.

Дозировка

Взрослые: по 500-1000 мг 4-6 раз в день.
Дети: по 10-15 мг/кг 4-6 раз в день.

Формы выпуска:

– таблетки по 200 и 500 мг;
– сироп 120 мг/5 мл и 200 мг/5 мл;
– свечи по 125, 250, 500 и 1000 мг;
– "шипучие" таблетки по 330 и 500 мг. Входит в состав комбинированных препаратов соридон, солпадеин, томапирин, цитрамон П и других.

КЕТОРОЛАК (Торадол, Кетродол )

Основная клиническая ценность препарата – его мощный анальгезирующий эффект, по степени которого он превосходит многие другие НПВС.

Установлено, что 30 мг кеторолака, введенного внутримышечно, примерно эквивалентны 12 мг морфина. В то же время, нежелательные реакции, характерные для морфина и других наркотических анальгетиков (тошнота, рвота, угнетение дыхания, запоры, задержка мочи), отмечаются значительно реже. Применение кеторолака не ведет к развитию лекарственной зависимости.

Кеторолак обладает также жаропонижающим и антиагрегационным действием.

Фармакокинетика

Практически полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность при приеме внутрь составляет 80-100%. Максимальная концентрация в крови развивается через 35 минут после приема внутрь и через 50 минут после введения внутримышечно. Выводится почками. Период полувыведения 5-6 часов.

Нежелательные реакции

Наиболее часто отмечаются гастротоксичность и повышенная кровоточивость , обусловленная антиагрегационным действием.

Взаимодействие

При сочетании с опиоидными анальгетиками болеутоляющий эффект усиливается, что дает возможность применять их в более низких дозах.

Внутривенное или внутрисуставное введение кеторолака в сочетании с местными анестетиками (лидокаин, бупивакаин) обеспечивает лучшее обезболивание, чем применение только одного из препаратов, после артроскопии и операциях на верхних конечностях.

Показания

Используется для купирования болевого синдрома различной локализации: почечной колики, болей при травмах, при неврологических заболеваниях, у онкологических больных (особенно при метастазах в костях), в послеоперационном и послеродовом периоде.

Появились данные о возможности применения кеторолака перед операциями в сочетании с морфином или фентанилом. Это позволяет снижать дозы опиоидных анальгетиков на 25-50% в первые 1-2 суток послеоперационного периода, что сопровождается более быстрым восстановлением функции желудочно-кишечного тракта, меньшей тошнотой и рвотой и сокращает срок пребывания больных в стационаре ().

Применяется также для обезболивания в оперативной стоматологии и при ортопедических лечебных процедурах.

Предупреждения

Нельзя применять кеторолак перед длительными операциями с высоким риском кровотечений, а также для поддерживающей анестезии во время операций, для обезболивания родов, купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда.

Курс применения кеторолака не должен превышать 7 дней, а у лиц старше 65 лет препарат должен назначаться с осторожностью.

Дозировка

Взрослые: внутрь 10 мг каждые 4-6 часов; высшая суточная доза – 40 мг; продолжительность применения не более 7 дней. Внутримышечно и внутривенно – 10-30 мг; высшая суточная доза – 90 мг; продолжительность применения не более 2 дней.
Дети: внутривенно 1-я доза – 0,5-1 мг/кг, затем 0,25-0,5 мг/кг каждые 6 часов.

Формы выпуска:

– таблетки по 10 мг;
– ампулы по 1 мл.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Выпускается целый ряд комбинированных препаратов, содержащих кроме НПВС другие лекарственные средства, которые, благодаря своим специфическим свойствам, могут усиливать анальгезирующий эффект НПВС, повышать их биодоступность и уменьшать риск нежелательных реакций.

САРИДОН

Состоит из , и кофеина. Соотношение анальгетиков в препарате составляет 5:3, при котором они действуют как синергисты, так как парацетамол в данном случае в полтора раза увеличивает биодоступность пропифеназона. Кофеин нормализует тонус сосудов головного мозга, ускоряет кровоток, не стимулируя в используемой дозе центральную нервную систему, поэтому он усиливает действие анальгетиков при головной боли. Помимо этого, он улучшает всасывание парацетамола. Саридон, в целом, характеризуется высокой биодоступностью и быстрым развитием анальгезирующего эффекта.

Показания

Болевой синдром различной локализации (головная боль, зубная боль, боль при ревматических заболеваниях, дисменорея, лихорадка).

Дозировка

По 1-2 таблетки 1-3 раза в день.

Форма выпуска:

– таблетки, содержащие по 250 мг парацетамола, 150 мг пропифеназона и 50 мг кофеина.

АЛКА-ЗЕЛЬТЦЕР

Состав: , лимонная кислота, натрия бикарбонат. Представляет собой хорошо усваиваемую растворимую лекарственную форму аспирина с улучшенными органолептическими свойствами. Натрия бикарбонат нейтрализует в желудке свободную соляную кислоту, уменьшая ульцерогенное действие аспирина. Кроме того, он может усиливать всасывание аспирина.

Применяется, главным образом, при головной боли, особенно у лиц с повышенной кислотностью в желудке.

Дозировка

Форма выпуска:

– "шипучие" таблетки, содержащие по 324 мг аспирина, 965 мг лимонной кислоты и 1625 мг натрия бикарбоната.

ФОРТАЛГИН Ц

Препарат представляет собой "шипучие" таблетки, каждая из которых содержит 400 мг и 240 мг аскорбиновой кислоты. Применяется как анальгетик и антипиретик.

Дозировка

По 1-2 таблетки до четырех раз в день.

ПЛИВАЛГИН

Выпускается в виде таблеток, каждая из которых содержит по 210 мг и, 50 мг кофеина, 25 мг фенобарбитала и 10 мг кодеина фосфата. Анальгезирующий эффект препарата усилен за счет наличия наркотического анальгетика кодеина и фенобарбитала, обладающего седативным действием. Роль кофеина рассмотрена выше.

Показания

Боли различной локализации (головная, зубная, мышечная, суставная, невралгия, дисменорея), лихорадка.

Предупреждения

При частом использовании, особенно в повышенной дозе, может возникать чувство усталости, сонливости. Возможно развитие лекарственной зависимости.

Дозировка

По 1-2 таблетки 3-4 раза в день.

РЕОПИРИН (Пирабутол)

В состав входят (амидопирин ) и (бутадион ). В течение многих лет широко применялся в качестве анальгетика. Однако он не имеет преимуществ по эффективности перед современными НПВС и существенно превосходит их по тяжести нежелательных реакций. Особенно высок риск развития гематологических осложнений , поэтому необходимо соблюдать все указанные выше меры предосторожности () и стремиться использовать другие анальгетики. При внутримышечном введении фенилбутазон связывается тканями в месте инъекции и плохо рассасывается, что, во-первых, задерживает развитие эффекта и, во-вторых, является причиной частого развития инфильтратов, абсцессов, поражений седалищного нерва.

В настоящее время применение комбинированных препаратов, состоящих из фенилбутазона и аминофеназона, в большинстве стран запрещено.

Дозировка

Взрослые: внутрь по 1-2 таблетки 3-4 раза в день, внутримышечно 2-3 мл 1-2 раза в день.
У детей не применяется.

Формы выпуска:

– таблетки, содержащие по 125 мг фенилбутазона и аминофеназона;
– ампулы по 5 мл, содержащие по 750 мг фенилбутазона и аминофеназона.

БАРАЛГИН

Представляет собой комбинацию (анальгина ) с двумя спазмолитиками, один из которых – питофенон – обладает миотропным, а другой – фенпивериниум – атропиноподобным действием. Применяется для купирования болей, обусловленных спазмом гладкой мускулатуры (почечная колика, печеночная колика и другие). Как и другие лекарственные средства, обладающие атропиноподобной активностью, противопоказан при глаукоме и аденоме простаты.

Дозировка

Внутрь по 1-2 таблетки 3-4 раза в день, внутримышечно или внутривенно по 3-5 мл 2-3 раза в день. Внутривенно вводят со скоростью 1-1,5 мл в минуту.

Формы выпуска:

– таблетки, содержащие по 500 мг метамизола, 10 мг питофенона и 0,1 мг фенпивериниума;
– ампулы по 5 мл, содержащие по 2,5 г метамизола, 10 мг питофенона и 0,1 мг фенпивериниума.

АРТРОТЕК

Состоит из и мизопростола (синтетический аналог ПГ-E 1), включение которого преследует цель уменьшить частоту и выраженность нежелательных реакций, характерных для диклофенака, в особенности, гастротоксичности. Артротек по эффективности при ревматоидном артрите и остеоартрозе равноценен диклофенаку, а развитие эрозий и язв желудка при его использовании отмечается значительно реже.

Дозировка

Взрослые: по 1 таблетке 2-3 раза в день.

Форма выпуска:

– таблетки, содержащие по 50 мг диклофенака и 200 мг мизопростола.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Champion G.D, Feng P.H„ Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage // Drugs, 1997, 53: 6-19.
2. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7 th ed. Churcill Livingstone. 1992.
3. Insel P.A. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout. In: Goodman & Gilman"s. The pharmacological basis of therapeutics. 9 th ed. McGraw-Hill, 1996, 617-657.
4. Нестероидные противовоспалительные средства. (Редакц. статья) // Клин. фармакол. и фармакотер., 1994, 3, 6-7.
5. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Management of gastroduo-denopathy associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Mayo Clin. Proc., 1992, 67: 354-364.
6. Espinosa L., Lipani J., Poland M., Wallin B. Perforations, ulcers and bleeds in a large, randomized, multicenter trial of namubetone compared with diclofenac, ibuprofen, naproxen and piroxicam // Rev. Esp. Reumatol., 1993, 20 (suppl. I): 324.
7. Brooks P.M., Day R.O. Nonsteroidal antiinfla mmatory drugs – differences and similarities // N. Engl. J. Med., 1991, 324: 1716-1725.
8. Lieber C.S. Medical disorders of alcoholism // N. Engl. J. Med., 1995, 333: 1058-1065.
9. Guslandi M. Gastric toxicity of antiplatelet therapy with low-dose aspirin // Drugs, 1997, 53: 1-5.
10. Applied Therapeutics: The clinical use of drugs. 6 th ed. Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (Eds). Vancouver. 1995.
11. Drugs of choice from the Medical Letter. New York. Revised ed. 1995.
12. Marcus A.L. Aspirin as prophilaxis against colorectal cancer // N. Engl.J. Med.,1995, 333: 656-658
13. Noble S, Balfour J. Meloxicam // Drugs, 1996, 51: 424-430.
14. Konstan M.W., Byard PJ., Hoppel C.L., Davis P.B. Effect of high dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med., 1995, 332: 848-854.
15. Perneger T.V., Whelton P.К., Klag MJ. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med, 1994, 331: 1675-1712.
16. Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 16 th ed. Berkow R. (Ed.). Merck & Co Inc., 1992.
17. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. A reappraisal of its pharmacodinamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in pain management // Drugs, 1997, 53: 139-188.

2000-2009 НИИАХ СГМА

Для цитирования: Насонов Е.Л. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ // РМЖ. 1999. №8. С. 9

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов (таблица 1).

Н естероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВП, которые в свою очередь подразделяются на несколько основных подкласов ( ).
Таблица 1. Классификация НПВП

I. Производные кислот
1. Арилкарбоновые кислоты
Салициловая кислота: . аспирин . дифлунисал . трисалицилат . бенорилат . салицилат натрия		Антраниловая кислота (фенаматы) . флуфенамовая кислота . мефенамовая кислота . меклофенамовая кислота
2. Арилалкановые кислоты
Арилуксусная кислота . диклофенак . фенклофенак . алклофенак .фентиазак Гетероарилуксусная кислота . толметин . зомепирак . клоперак . кеторолак триметамин Индол/инден уксусные кислоты . индометацин . сулиндак . этодолак . ацеметацин		Арилпропионовая кислота . ибупрофен . флурбипрофен . кетопрофен . напроксен . оксапрозин . фенопрофен . фенбуфен . супрофен . индопрофен . тиапрофеновая кислота . беноксапрофен . пирпрофен
3. Эноликовая кислота
Пиразолидиндионы . фенилбутазон . оксифенилбутазон . азапропазон . фепразон		Оксикамы . пироксикам . изоксикам . судоксикам . мелоксикам
II. Некислотные производные
. проквазон . тиарамид . буфексамак . эпиразол . набуметон		. флюрпроквазон . флуфизон . тиноридин . колхицин
III. Комбинированные препараты
. артротек (диклофенак+мизопростол)

НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов.

Механизм действия

За исключением набуметона (про-лекарство в форме основания), НПВП являются органическими кислотами со сравнительно низкой рН. Благодаря этому они активно связываются с белками плазмы и накапливаются в очаге воспаления, в котором в отличие от невоспаленной ткани наблюдается повышение сосудистой проницаемости и сравнительно низкая рН. НПВП сходны по фармакологическим свойствам, биологической активности и механизмам действия.
В 1971 г. J. Vane впервые обнаружил, что ацетилсалициловая кислота и индометацин в низких концентрациях проявляют свое противовоспалительное анальгетическое и жаропонижающее действие за счет подавления активности фермента ЦОГ , принимающего участие в биосинтезе ПГ. С тех пор точка зрения, согласно которой противовоспалительный и другие эффекты НПВП связаны в первую очередь с подавлением синтеза ПГ , является общепринятой. Действительно, практически все синтезированные в настоящее время НПВП in vitro блокируют ЦОГ в составе ПГ-эндопероксидсинтетазного комплекса, в меньшей степени не влияя на активность других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипаза А 2 , липоксигеназа, изомераза). Предполагается также, что подавление синтеза ПГ в свою очередь может приводить к многообразным вторичным фармакологическим эффектам, выявляемым у больных, леченных НПВП, в том числе связанным с изменением функции нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, синтезом ЛТ и др. Кроме того, антипростагландиновая активность НПВП объясняет их некоторые сосудистые эффекты (снижение интенсивности индуцированного ПГ отека и эритемы), анальгетическое действие и причины развития основных побочных реакций (пептическая язва, нарушение функции тромбоцитов, бронхоспазм, гипертензия, нарушение клубочковой фильтрации).
Возможные точки приложения фармакологической активности НВП
.Синтез ПГ
.Синтез ЛТ
.Образование супероксидных радиаклов
.Высвобождение лизосомальных ферментов
.Активация клеточных мембран :
-ферменты
-NAPDH окисление
-фосфолипазы
-трансмембранный транспорт анионов
-захват предшественников ПГ
.Агрегация и адгезия нейтрофилов
.Функция лимфоцитов
.Синтез РФ
.Синтез цитокинов
.Метаболизм хряща

Однако в последние годы представления о точках приложения НПВП в регуляции синтеза ПГ существенно расширились и уточнились. Ранее считали, что ЦОГ является единственным ферментом, ингибиция которого снижает синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, и "нормальных" ПГ, регулирующих функцию желудка, почек и других органов. Но недавно были открыты две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющие различную роль в регуляции синтеза ПГ. Как уже отмечалось, именно ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ, индуцированный различными провоспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет продукцию ПГ, принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с развитием воспаления. Предварительные результаты, полученные пока только в опытах in vitro, показали, что некоторые НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в то время как другие в 10 - 30 раз сильнее подавляли ЦОГ-1, чем ЦОГ-2.
Эти результаты хотя и являются предварительными, имеют очень важное значение, так как позволяют объяснить особенности фармакологической активности НПВП и причины развития некоторых побочных эффектов, наиболее присущих сильным ингибиторам ЦОГ. Действительно, хорошо известно, что ПГЕ 2 и ПГI 2 оказывают протективное действие на слизистую желудка, что связывают с их способностью снижать желудочную секрецию соляной кислоты и увеличивать синтез цитопротективных веществ. Предполагается, что желудочно-кишечные осложнения НПВП связаны с подавлением именно ЦОГ-1. Другим циклооксигеназным продуктом является тромбоксан А 2 , ингибиция синтеза которого НПВП нарушает агрегацию тромбоцитов и способствует кровоточивости. Кроме того, ПГ играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации, секреции ренина и поддержании водно-электролитного баланса. Очевидно, что ингибиция ПГ может приводить к разнообразным нарушениям функции почек, особенно у больных с сопутствующей почечной патологией. Полагают, что именно способность ГК селективно ингибировать ЦОГ-2 обусловливает существенно более низкую частоту язвенного поражения желудка на фоне лечения этими препаратами по сравнению с НПВП, отсутствие влияния на свертываемость крови и функцию почек. Наконец, подавление циклооксигеназной активности может потенциально способствовать переключению метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь, вызывая гиперпродукцию ЛТ. Именно этим объясняют развитие у некоторых больных, получающих НПВП, бронхоспазма и других реакций немедленной гиперчувствительности. Полагают, что гиперпродукция ЛТВ4 в желудке может являться одной из причин развития сосудистого воспалительного компонента язвенного поражения желудочно-кишечного тракта. Известно, что ЛТВ4 вызывает активацию и гиперсекрецию лейкоцитарной молекулы адгезии CD11b/CD18. При этом антитела к CD11b/CD18 способны предотвращать развитие индуцированного НПВП изъязвления желудка. С этих позиций хорошо объясним мощный профилактический эффект синтетических ПГ серии Е1 при НПВП-индуцированных гастропатиях. Известно, что ПГЕ1 обладают способностью подавлять активацию нейтрофилов, предотвращать прилипание нейтрофилов к ЭК, стимулированное НПВП, ингибировать синтез ЛТВ4 нейтрофилами.
В целом все эти результаты создают теоретическую основу для целенаправленной разработки новых химических соединений, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, что позволит подойти к созданию препаратов с более высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы НПВП при ревматических заболеваниях

Препарат	Диапазон доз (мг/день)	Кратность приема в течение дня
Ацетилсалициловая кислота:
аспирин	1000 - 6000	2 - 4
холин салицилат магния	1500 - 4000	2 - 4
салсалат	1500 - 5000	2 - 4
дифлунизал	500 - 1500
меклофенамат натрия	200 - 400
Арилалкановая кислота:
ибупрофен	1200 - 3200	3 - 6
фенопрофен	1200 - 3200	3 - 4
кетопрофен	100 - 400	3 - 4
диклофенак	75 - 150	2 - 3
флурбипрофен	100 - 300	2 - 3
напроксен	250 - 1500
Индол/инденуксусная кислота:
индометацин	50 - 200	2 - 4
сулиндак	300 - 400
этодолак	600 - 120	3 - 4
Гетероарилуксусная кислота:
толметин	800 - 1600	4 - 6
кеторолак	15 - 150
Эноликовая кислота:
фенилбутазон	200 - 800	1 - 4
пироксикам	20 - 40
Нафтилалканоны:
набуметон	1000 - 2000	1 - 2
Оксазолпропионовая кислота:
оксапрозин	600 - 1200

Одним из первых НПВП, имеющего более высокую селективность в отношении ЦОГ-2 является нимесулид (месулид). Почти все разрабатывающиеся в настоящее время новые селективные ингибиторы ЦОГ-2 (NS-398, CGP-28238 или флусулид, FK-3311, L-745337, MK-966 и Т-614) являются химическими аналогами нимесулида. Нимесулид обладает примерно в 1,3 - 2,512 раз более высокой активностью в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Этот препарат обладает способностью зависимым от времени образом ингибировать активность ЦОГ-2 с образованием вторичного медленно диссоциирующегося стабильного ("вторичного") комплекса фермент-ингибитор, в то время как в отношении ЦОГ-1 он проявляет активность конкурентного обратимого ингибитора ЦОГ. Эта уникальная особенность нимесулида в конечном счете и является важным фактором, определяющим более высокую селективность препарата в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1.
Оптимальная доза препарата у больных с остеоартритом, а также поражением мягких тканей составляет 100 мг 2 раза в день, столь же эффективна как пироксикам (20 мг/сут), напроксен (500 - 1000 мг/сут), диклофенак (150 мг/сут), этодолак (600 мг/сут).
Частота побочных эффектов нимесулида составляет 8,87%, в то время как у больных, получавших другие НПВП, она достигает 16,7%.
Так, при анализе 22 939 пациентов с остеоартритом, леченных нимесулидом в дозе 100 - 400 мг/сут в течение 5 - 21 дня (в среднем 12 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны ЖКТ, наблюдалась только в 8,2% случаев. При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 0,2%, а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было. Примечательно, что частота побочных эффектов у больных старше 60 лет не отличалась от таковой в общей популяции больных. При анализе результатов 151 клинического испытания нимесулида частота побочных эффектов составила 7,1% и не отличалась от таковой в группе плацебо. Препарат крайне редко вызывает усиления бронхоспазма у больных, получающих антиасматические препараты. В целом нимесулид очень хорошо переносится больными с бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к аспирину или другим НПВП.
Таблица 3. Средний период полужизни различных НПВП

Препарат	Время полужизни, ч
Короткоживущие:
аспирин	0,25 (0,03)
диклофенак	1,1 (0,2)
этодолак	3,0; 6,5 (0,3)*
фенопрофен	2,5 (0,5)
флуфенаминовая кислота	1,4; 9,0
флурбипрофен	3,8 (1,2)
ибупрофен	2,1 (0,3)
индометацин	4,6 (0,7)
кетопрофен	1,8 (0,4)
пирпрофен	3,8; 6,8
тиапрофеновая кислота	3,0 (0,2)
толметин	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
Длительноживущие:
Азапропазон	15 (4)
Дифлунизал	13 (2)
Фенбуфен	11,0
Набуметон	26 (5)
Напроксен	14 (2)
Оксапрозин	58 (10)
Фенилбутазон	68 (25)
Пироксикам	57 (22)
Сулиндак	14 (8)
Теноксикам	60 (11)
Салицилаты	2 - 15**
Примечание. В скобках дано стандартное отклонение; одна звездочка - двухфазная элиминация; две звездочки - элиминация имеет зависимый от дозы характер.

В последние годы стало очевидным, что в простагландиновую гипотезу удовлетворительно укладываются терапевтические эффекты только низких доз НПВП, но она не может полностью объяснить механизмы действия высоких доз препаратов. Оказалось, что противовоспалительная и анальгетическая активность НПВП часто не коррелирует с их способностью подавлять синтез ПГ. Например, "противовоспалительная" доза аспирина значительно выше, чем та, которая необходима для подавления синтеза ПГ, а салициловый натрий и другие неацетилированные салицилаты, которые очень слабо подавляют активность ЦОГ, не уступают по противовоспалительной активности НПВП, являющихся сильными ингибиторами синтеза ПГ (Multicencer salicilateaspirin comparison study group, 1989). Полагают, что именно эти особенности определяют более низкую токсичность неацетилированных салицилатов в отношении ЖКТ, отсутствие действия на тромбоциты и хорошую переносимость этих препаратов даже у больных с гиперчувствительностью к аспирину. Некоторые токсические реакции, такие, как гепатит, неврологические расстройства (шум в ушах, депрессия, менингит, дезориентация), интерстициальный нефрит, также, вероятно, не связаны с ПГ-зависимыми механизмами действия НПВП.
К эффектам НПВП, которые, как полагают, непосредственно не связаны с их антипростагландиновой активностью, относятся следующие:
1) подавление синтеза простеогликана клетками суставного хряща;
2) подавление периферического воспаления за счет центральных механизмов;
3) усиление Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2 лимфоцитами;
4) подавление активации нейтрофилов;
5) нарушение адгезивных свойств нейтрофилов, опосредуемых CD11b/CD18.
В частности, показано, что ацетилсалициловая кислота и салициловый натрий (но не индометацин) подавляют развитие воспалительного отека конечностей при введении препаратов в латеральный желудочек мозга. Это не связано с системными антипростагландиновыми эффектами, так как аналогичные дозы салицилатов и индометацина в кровяном русле не оказывали противовоспалительного действия. Эти данные свидетельствуют о том, что салицилаты могут подавлять нейрогенные (центральные) механизмы развития периферического воспаления . По данным K.K. Wu и соавт. (1991), салицилаты подавляют индуцированную ИЛ-1 экспрессию гена ЦОГ в культуре ЭК. Кроме того, при определенных эспериментальных условиях, некоторые НПВП обладают способностью усиливать пролиферативную активность Т-лимфоцитов и синтез ИЛ-2, что сочетается с повышением уровня внутриклеточного кальция, а также подавляют хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, образование гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов лейкоцитами, подавляют активность фосфолипазы С и синтез ИЛ-1 моноцитами. При этом стабильный аналог ПГЕ1 мизопростол усиливает ингибирующее действие НПВП на активацию нейтрофилов.
Молекулярные механизмы, определяющие эти фармакологические эффекты НПВП, до конца не ясны. Предполагается, что, являясь анионными липофильными молекулами, НПВП могут проникать в фосфолипидный бислой и изменять вязкость биомембран. Это в свою очередь приводит у нарушению нормальных взаимодействий между мембранными белками и фосфолипидами и предотвращает клеточную активацию лейкоцитов на ранних этапах воспаления. Этот эффект может реализовываться за счет прерывания передачи активационных сигналов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка (G-белок). Известно, что G-белок играет важную роль в регуляции процесса активации лейкоцитов под влиянием анафилотоксина (С5а) и хемотаксического пептида формил-метионин-лейцин-фенилаланина (ФМЛФ). Связывание этих лигандов со специфическими мембранными рецепторами лейкоцитов приводит к изменению их конформации. Конформационная перестройка передается через мембрану G-белку, в результате чего он приобретает способность связывать внутриклеточный гуанозинтрифосфат. Это ведет к таким изменениям конформации G-белка, которые индуцируют активацию фосфолипазы А 2 и С и генерацию вторичных мессенджеров (диацилглицерол, арахидоновая кислота, инозитолтрифосфат), необходимых для реализации функциональной активности лейкоцитов. В экспериментальных исследованиях было показано, что НПВП способны блокировать связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, что приводит к отмене хемотаксических эффектов С5а и ФМЛФ и подавлению клеточной активации. В свою очередь арахидоновая кислота, высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов при клеточной активации, усиливает связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, то есть дает эффект, противоположный действию НПВП.
Таким образом, с учетом представленных выше данных можно предположить, что противовоспалительный эффект НПВП опосредуется двумя независимыми механизмами: низкие концентрации НПВП, взаимодействуя с комплексом арахидонат - ЦОГ, предотвращают образование стабильных ПГ, а в высокие (противовоспалительные) концентрации - блокируют ассоциацию арахидоната с G-белком и, таким образом, подавляют клеточную активацию.
Совсем недавно E. Kopp и S. Ghosh (1994) обнаружили новый молекулярный механизм действия НПВП, возможно имеющий наиболее важное значение в реализации противовоспалительной и иммуномодулирующей активности этих препаратов. Оказалось, что салициловая кислота и аспирин в терапевтических концентрациях подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах. Известно, что NF-kB является индуцируемым фактором транскрипции, присутствующим в цитоплазме эукариотических клеток, который активируется под влиянием различных провоспалительных стимулов (бактериальный липополисахарид, ИЛ-1, ФНО и др.). Эти активационные сигналы приводят к транслокации NF-kB из цитоплазмы в ядро, где NF-kB связывается с ДНК и регулярует транскрипцию нескольких генов, большинство из которых кодируют синтез молекул, принимающих участие в развитии воспаления и иммунных реакциях; цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-b, ФНО-a) и молекулы клеточной адгезии (молекулы межклеточной адгезии 1 (IСАМ-1), эндотелиально-лейкоцитарная молекула адгезии-1, сосудистая молекула адгезии-1 (VCAM-1). Примечательно, что подобные механизмы действия имеют ГК и ЦсА, что позволяет по-новому оценить терапевтические возможности использования НПВП.
Практически все НПВП обладают способностью уменьшать боль в концентрации меньшей, чем необходимо для подавления воспаления. Ранее полагали , что, поскольку ПГ усиливают болевой ответ, индуцированный брадикинином, подавление их синтеза является одним из основных механизмов анальгетических эффектов НПВП. С другой стороны, имеются данные о влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанные с угнетением синтеза ПГ. Например, ацетоменофен обладает очень высокой анальгетической активностью, несмотря на отсутствие способности ингибировать активность ЦОГ.
НПВП эффективно подавляют лихорадку у человека и экспериментальных животных. Известно, что очень многие цитокины, включая ИЛ-1 a/b, ФНО- a /b , ИЛ-6, макрофагальный воспалительный белок 1 и ИФ- a обладают активностью эндогенных пирогенов, а ИЛ-2 и ИФ-g могут индуцировать лихорадку, увеличивая синтез одного или более из перечисленных выше цитокинов. Поскольку развитие лихорадки связано с индуцированным провоспалительными цитокинами синтезом ПГ, предполагается, что антипиретический эффект НПВП обусловлен их антицитокиновой и антипростагландиновой активностью .
Под влиянием аспирина и в значительно меньшей степени - других НПВП ослабляется агрегационный ответ тромбоцитов на различные тромбогенные стимулы, включая коллаген, норадреналин, АДФ и арахидонат. Это связано с тем, что в тромбоцитах аспирин блокирует синтез тромбоксана А 2 , который обладает сосудосуживающей активностью и способствует агрегации тромбоцитов. Механизм действия аспирина на синтез тромбоксана А 2 определяется необратимым ацетилированием сериновых остатков (Ser 529) и подавлением активности ЦОГ и гидропероксида, необходимых для синтеза тромбоксана А 2 . Полагают, что, кроме антиагрегационного действия, аспирин может иметь и другие точки приложения в механизмах свертывания крови: подавление синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания, стимуляция фибринолиза и подавление липоксигеназного пути арахидонового метаболизма в тромбоцитах и лейкоцитах. Установлено, что тромбоциты особенно чувствительны к аспирину: однократный прием 100 мг аспирина приводит к снижению сывороточной концентрации тромбоксана В2 (продукт гидролиза тромбоксана А 2) на 98% в течение 1 ч, и только 30 мг в день эффективно подавляют синтез тромбоксана. В то же время антитромбогенный эффект аспирина ограничен способностью подавлять продукцию простациклина (ПГI2), обладающего влиянием на сосудистый тонус и состояние тромбоцитов, противоположным таковому у тромбоксана А 2 . Однако в отличие от тромбоцитов синтез простациклина ЭК после приема аспирина очень быстро восстанавливается. Все это вместе взятое создало предпосылки к использованию именно аспирина для профилактики тромботических нарушений при различных заболеваниях.

Клиническое применение

В ревматологии НПВП наиболее часто используются по следующим показаниям :

Кроме того, НПВП часто используют для уменьшения выраженности менструальных спастических реакций; они способствуют более быстрому закрытию ductus arteriosus; НПВП нашли применение при воспалительных офтальмологических заболеваниях, шоке, периодонтите, спортивных травмах и лечении осложнений химиотерапии злокачественных новообразований. Имеются сообщения о антипролиферативном действии аспирина и НПВП на слизистую кишок, что позволило обсуждать потенциальную возможность их применения у больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки. По данным F.M. Giardello и соавт. (1993), сулиндак подавляет развитие аденоматозного полипоза кишечника. Недавно обнаружена клиническая эффективность индометацина при болезни Альцгеймера. Особенно широко НПВП используются в лечении мигрени. Полагают, что они являются средством выбора у больных с умеренными или выраженными мигренозными атаками. Например, в двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что напроксен достоверно уменьшает тяжесть и продолжительность головных болей и фотофобии и что он более эффективен в этом отношении, чем эрготамин. Сходный эффект дает аспирин и другие НПВП. Для достижения более выраженного действия в отношении тошноты и рвоты рекомендуется комбинировать НПВП с метоклопрамидом, который ускоряет абсорбцию препаратов. Для быстрого купирования мигренозных приступов рекомендуется использовать кеторолак, который можно вводить парентерально. Предполагается, что эффективность НПВП при мигрени связана с их способностью, подавляя синтез ПГ, снижать интенсивность нейрогенного воспаления или, интерферируя с серотонином, уменьшать выраженность сосудистого спазма.
Несмотря на сходство химических свойств и основных фармакологических эффектов различных НПВП, у отдельных больных одним заболеванием (например, РА) или при разных ревматических заболеваниях наблюдаются существенные колебания в "ответе" на тот или иной препарат. Действительно, на популяционном уровне достоверных различий между аспирином и другими НПВП при РА не выявлено, однако они становятся очевидными при анализе эффективности различных НПВП у отдельных больных. Это диктует необходимость индивидуального подбора НПВП для каждого больного.
Выбор НПВП является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного. Существует точка зрения о целесообразности в начале лечения использовать наименее токсичные препараты, к которым в первую очередь относятся производные пропионовой кислоты. Необходимо постепенно титровать дозу НПВП до эффективной, но не превышающей максимально допустимую, в течение 1 - 2 нед и при отсутствии эффекта попытаться использовать другой или другие препараты. Назначение простых анальгетиков (парацетамола) позволяет уменьшить потребность в НПВП. Рекомендуемые дозы наиболее широко распространенных в клинической практике НПВП представлены в .
Особенно ярко различия между НПВП видны при сравнении их клинической эффективности у больных разными ревматическими заболеваниями. Например, при подагре все НПВП более эффективны, чем толметин, а при анкилозирующем спондилоартрите индометацин и другие НПВП более эффективны, чем асприин.
Возможные причины, определяющие различную клиническую эффективность НПВП и спектр токсических реакций у отдельных больных при разных ревматических заболеваниях, а также практические рекомендации по применению НПВП недавно суммированы в обзорах D.E. Furst (1994) и P.M. Brooks (1993).
Важной характеристикой НПВП является продолжительность полужизни в плазме ( ).
В зависимости от периода полужизни НПВП разделяются на две основные категории: короткоживущие, имеющие продолжительность полужизни не более 4 ч, и длительноживущие, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако необходимо иметь в виду, что кинетические параметры НПВП в синовиальной жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, и в этом случае различия между НПВП по периоду полужизни в синовии становятся менее существенными, чем в кровяном русле. При этом синовиальная концентрация длительноживущих препаратов коррелирует с уровнем в сыворотке, а при приеме короткоживущих препаратов она сначала низкая, но затем существенно нарастает и может превышать сывороточную концентрацию. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся клиническую эффективность короткоживущих препаратов. Например, имеются данные о том, что при РА прием ибупрофена 2 раза в день столь же эффективен, как и прием 4 раза, несмотря на очень короткий период полужизни ибупрофена в плазме.
Получены данные о различных фармакологических свойствах левовращающих (S) и правовращающих (R) изомеров НПВП . Например, ибупрофен является рецемической смесью лево- и правовращающих изомеров, причем R-изомер в основном и определяет анальгетический потенциал препарата. S-форма флурбипрофена проявляет сильную анальгетическую активность, но слабо подавляет синтез ПГ, а R-изомер, напротив, обладает более высокой противовоспалительной активностью. Эти данные в будущем могут быть стимулом для создания более мощных и селективных НПВП, однако в настоящее время клиническое значение существования различных энантиомерных форм НПВП неясно.
Большее значение имеет белково-связывающая способность НПВП. Известно, что все НПВП (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином. Клиническое значение этого свойства НПВП заключается в том, что развитие гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препаратов.
В процессе лечения необходимо учитывать суточные колебания выраженности клинических симптомов и воспалительной активности болезни. Например, при РА максимальная интенсивность скованности, болей в суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, в то время как при остеоартрите симптомы усиливаются к вечеру. Имеются данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время дает более сильный обезболивающий эффект, чем в утреннее, дневное время или днем и вечером. Больным остеоартритом, у которых выраженность болей максимальна вечером и ранним утром, предпочтительнее назначать пролонгированный индометацин перед сном. Примечательно, что такой ритм приема приводил к существенному снижению частоты побочных эффектов. Таким образом, синхронизация назначения НПВП с ритмом клинической активности позволяет повысить эффективность лечения, особенно препаратами с коротким периодом полу