Выбор читателей
Популярные статьи
К этой группе относится большое семейство мультифункциональных полипептидов со свойствами митогенов; исходно полученное неверное наименование («Fibroblast Growth Factor”) традиционно закрепилось за всей группой. Основная функция состоит в стимулировании пролиферации и дифференцировки клеток эмбриональной мезодермальной и нейроэктодермальной природы. FGFs играют важную роль в процессах эмбрионального развития клеток, репарации, выживания нейронов, при сердечно-сосудистых патологиях, онкогенезе. К этому семейству относится также Фактор роста кератоцитов (KGF). Благодаря высокой степени связывания с гепарином семейство FGFs именуется также как Heparin-binding Cell Growth Factor family.
Структура. Общая характеристика. Первыми были выделены из гипофиза быка (Gospodarowicz, 1984) и идентифицированы как основной (basic FGF) и кислый (acid FGF) факторы. Они структурированы в комбинации по две полипептидные цепи, включающие 146 (basic FGF) и 140 (acid FGF) аминокислотных остатков; имеют 55% гомологию и МВ, соответственно, 16-24 и 15-18 кДа.
В настоящее время известно, по меньшей мере, 23 представителя семейства FGFs, из которых около 10 экспрессируются в структурах развивающегося мозга; при этом basic FGF (FGF-2) и FGF-15 «рассеяны», тогда как FGF-8 и FGF-17 экспрессируются в специфических зонах эмбрионального мозга.
Кислый Фактор (aFGF, FGF-1) обнаруживается преимущественно в нервной ткани, сетчатке, а также в костной ткани и остеосаркоме. Основной Фактор (bFGF, FGF-2), исследованный значительно больше, выполняет функции в нейрональных структурах (гипоталамус, сетчатка глаз и др.), в секретирующих органах (гипофиз, тимус, кора надпочечников), а также в почках, сердце, печени, клетках крови, многих видах опухолей. Оба фактора обладают хемотаксической активностью и стимулируют рост новых капилляров in vivo и in vitro. FGF-2 стимулирует заживление ран и используется в соответствующей терапии; ему приписывается важная роль в репарации нервных клеток после травмы мозга. На РИС. 3 представлено соотношение лигандов Эпидермального ростового фактора и соответствующих им типов рецепторов, а также их экспрессия в различных типах клеток и тканях взрослых животных и эмбрионов.
Рецепторы FGFs (5 изотипов) идентифицированы во многих тканях, включая раковые клетки молочной железы и карциному почек. Установлено, что генетические мутации трех из четырех FGFRs причастны к наследственным заболеваниям, связанным с развитием скелета. Рецепторы аFGF представляют новый тип тирозинкиназы, и их активация модулируется двухвалентными катионами или пирофосфатом.
Характеристика других представителей семейства FGFs.
FGF-4. Белок с МВ 22 кДа; идентифицирован в опухолевых клетках желудка, толстого кишечника, гепатоцеллюлярной карциноме, саркоме Капози. Имеет 42% гомологии и общие рецепторы с bFGF. В здоровых тканях взрослого организма не экспрессируется, однако, играет роль в регуляции эмбриогенеза; выполняет функцию митогенетического фактора для фибробластов и эндотелиальных клеток, промотируя ангиогенез.
FGF-5. Белок с МВ 27 кДа; имеет 45% гомологии с bFGF; экспрессируется в мозге зародышей и некоторых линиях опухолевых клеток.
FGF-7, или KGF (Фактор роста кератоцитов). Впервые получен из кератиноцитов. Структура на 39 % гомологична bFGF. МВ 22 кДа. Экспрессируется в фибробластах стромы, отсутствует в нормальных глиальных и эпителиальных клетках. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов и других клеток эпителия.
FGF-9. Именуется также как Glial activating Factor (GAF); выделен из культуры клеток глиомы человека, митоген для фибробластов и олигодендроцитов. МВ 23 кДа.
FGF-10. Получен впервые из эмбриона крысы. Экспрессируется преимущественно в эмбриональных и взрослых клетках легочной ткани; служит митогеном для эпителиальных и эпидермальных клеток (но не для фибробластов). Играет важную роль в мозге, в развитии легких, заживлении ран.
FGF-17. Гепарин-связывающий фактор; преимущественно экспрессируется в мозге эмбрионов. МВ 22,6 кДа.
Новая информация о биологических и медицинских аспектах FGFs.
Здравствуйте друзья!
Тема сегодняшней статьи: Фактор роста фибробластов. В двух словах Фактор роста фибробластов (ФРФ)– это семейство белков, способствующих делению и выживанию клеток организма человека.
Если смотреть шире, то фактор роста фибробластов необходим для всех живых организмов от рождения и до смерти.
Не буду сейчас Вас нагружать друзья различными медицинскими терминами, все это можно прочитать в интернете на странице “Википедия”.
Здесь же я хочу сказать, что фактор роста фибробластов в организме имеется приблизительно до 20 лет. Далее количество этих белковых молекул резко снижается. К чему это ведет?
В первую очередь –к старению организма, так как чем старше мы становимся, тем менее интенсивно происходит деление клеток нашего организма, т.е не происходит замена старых клеток новыми, как это наблюдалось в молодости при наличии достаточного количества ФРФ.
Специалисты утверждают, что фактор роста фибробластов – ключевой элемент при лечении различных недугов (проблемы с суставами, кожей, волосами, нарушением сна, депрессия, низкий уровень либидо). ФРФ дает более скорое восстановление после полученных травм и заживлению ран, не зависимо от того, где она находится (в сердце, печени, коже или головном мозге).
И это друзья не пустые слова, данные утверждения подкреплены многочисленными лабораторными исследованиями. Кроме того, практическое применение диетических добавок: Ламинин и Ламинин-Омега+++ (содержащих фактор роста фибробластов) позволило собрать многочисленные отзывы в подтверждение этому факту.
Предлагаю посмотреть ниже один из таких отзывов:
Ещё предлагаю посмотреть видео о том, что говорят про Ламинин и фактор роста фибробластов на Aмериканском Tелевидении PBS:
Надеюсь друзья Вы понимаете, что Фактор роста фибробластов крайне необходим нашему организму для поддержания здоровья и долголетия.
Если вам интересна эта тема, свяжитесь со мной и я вам дам дополнительную информацию, Вы можете приобрести этот продукт в своем городе. Мой Skype: razzhivi62
Успехов Вам и здоровья!
Нарушение минерального обмена при хронической болезни почек (ХБП) способствует развитию гиперпаратиреоза, заболеваний кости и ведет к повышению кардиоваскулярной заболеваемости и летальности. Недавно был открыт фактор роста фибробластов-23 (fibroblast growth factor-23, FGF-23) — белок, состоящий из 251 аминокислоты (молекулярная масса 32 kDa), который секретируется из остеоцитов, главным образом из остеобластов . Этот белок состоит из аминоконцевой последовательности сигнального пептида (остатки 1-24), центральной последовательности (остатки 25-180) и карбоксилконцевой последовательности (остатки 181-251). Период полужизни FGF-23 в циркуляции у здоровых людей составляет 58 мин . FGF-23 проявляет свои биологические эффекты через активацию FGF-рецепторов. FGF1с-рецепторы, связываясь с Kлото (англ. Klotho) белком, становятся в 1000 раз более чувствительными для взаимодействия с FGF-23, чем другие FGF-рецепторы или Клото-белок отдельно. Белок Kлото — это 130 kDa трансмембранный белок, бета-глюкорозонидаза, который был открыт в 1997 г. M. Kuro-o. Белок Клото был назван в честь одной из трех греческих богинь судьбы — Клото, прядущей нить жизни и определяющей ее срок. Было обнаружено, что уровень белка Клото в организме с возрастом существенно снижается. Затем ученые доказали его роль в регуляции механизмов старения. Генетически модифицированные мыши, в организме которых уровень белка Клото был повышен в течение всей жизни, жили на треть дольше своих диких собратьев. Мыши с дефицитом белка Клото быстро старели, и у них стремительно развивался атеросклероз и кальциноз. Белок Клото представляет собой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда один-единственный белок столь существенным образом влияет на продолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы. Как правило, такие сложные процессы регулируются множеством генов, и роль каждого из них сравнительно невелика.
Роль FGF-23 в метаболизме фосфора
Биологическая активность и физиологическая роль FGF-23 была выяснена только в последнее время. На моделях животных (нокаутных мышах по FGF-23) было показано повышение реабсорбции фосфора (Р) и уровня 1,25-дигидрооксивитамина D (1,25 (ОН)2D) . Мыши с отсутствием FGF-23 характеризовались тяжелой кальцификацией сосудов и мягких тканей . Важно знать, что и у мышей с отсутствием Клото-белка также отмечалась тяжелая сосудистая кальцификация, ассоциированная с гиперфосфатемией и гипервитаминозом D. Биологическая функция FGF-23 была изучена на моделях мышей при назначении рекомбинантного FGF-23 и с гиперэкспрессией FGF-23. В почках FGF-23 индуцирует фосфатурию, супрессируя экспрессию натрий-фосфорного котранспортера типа IIа и IIс в проксимальных канальцах . Фосфатурическое действие FGF-23 не проявляется в отсутствие натрий-водородного обменного регуляторного фактора 1 (NHERF-1) и увеличивается в присутствии паратгормона (ПТГ). Кроме того, FGF-23 супрессирует образование 1,25 (ОН)2D, ингибируя 1-альфа-гидроксилазу (CYP27B1), которая конвертирует 25-гидроксивитамин D в 1,25 (ОН)2D и стимулирует образование 24-гидроксилазы (CYP24), которая конвертирует 1,25 (ОН)2D в неактивные метаболиты в проксимальных канальцах почек. FGF-23 также ингибирует экспрессию интестинального натрий-фосфорного транспортера NPT2b , уменьшая всасывание фосфора в кишечнике. Механизм снижения уровня фосфора в крови представлен на рис. 1.
FGF-23 прямо воздействует на паращитовидные железы, регулируя секрецию и синтез паратгормона. Было показано, что FGF-23 активирует митоген-активированный протеин-киназный путь и таким образом снижает экспрессию гена ПТГ и секрецию как in vivo у крыс, так и in vitro в культуре паращитовидных клеток . В другом исследовании было показано, что FGF-23 повышает экспрессию паратиреоидной 1-альфа-гидроксилазы , которая конвертирует 25-гидроксивитамин D в 1,25 (ОН)2D.
Регуляция FGF-23
Секреция FGF-23 регулируется местно в костях при участии белкового матрикса дентина-1 и фосфат-регулирующей эндопептидазы . Увеличение секреции FGF-23 под воздействием 1,25 (ОН)2D показано как in vivo, так и in vitro, этот эффект опосредован через витамин D ответственные частицы, представленные в FGF-23 активаторе . В клинических исследованиях показано, что назначение 1,25 (ОН)2D диализным пациентам приводило к повышению уровня FGF-23 в крови . Применение высокофосфорной диеты в течение нескольких дней в экспериментальных и клинических исследованиях также приводило к увеличению уровня FGF-23 у мышей и у людей . Недавно проведенные исследования показали, что эстрогены и применение парентерального железа при лечении железодефицитной анемии могут приводить к значительному повышению FGF-23 .
FGF-23 и хроническая почечная недостаточность
Изучение уровня FGF-23 у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) показало четкую его зависимость от уровня клубочковой фильтрации . Повышение FGF-23 уже на ранних стадиях ХПН направлено на поддержание нейтрального баланса фосфора, за счет увеличения экскреции фосфора с мочой, уменьшения гастроинтестинальной абсорбции фосфора и супрессии продукции 1,25 (ОН)2D . У больных с терминальной стадией ХПН уровень FGF-23 может повышаться уже в 1000 раз по сравнению с нормой . Несмотря на такое значительное повышение уровня FGF-23, оно не приводит к должному результату, что связано с дефицитом необходимого кофактора — белка Kлото, снижение уровня которого было показано в работах Koh N. с соавт. и Imanishi Y. у больных с ХПН . Кроме этого, повышение уровня FGF-23 происходит компенсаторно, в силу значительного снижения числа функционирующих нефронов у больных с уремией. Лечение кальцитриолом вторичного гиперпаратиреоза также может быть одной из причин повышенного уровня FGF-23, независимо от уровня фосфора в крови . Имеется обратная зависимость между уровнями 1,25 (ОН)2D и FGF-23 в сыворотке крови больных. Повышение FGF-23 у больных с ХПН, направленное на поддержание нормального уровня фосфора, приводит к снижению продукции 1,25 (ОН)2D, что запускает развитие вторичного гиперпаратиреоза. Паратгормон также поддерживает нормальный баланс фосфора, но не только через экскрецию фосфора, но и редуцируя экскрецию кальция и стимулируя продукцию 1,25 (ОН)2D. Однако, несмотря на это, при ХПН, в связи с уменьшением числа нефронов, компенсаторно увеличивается уровень ПТГ. При ХПН уровень FGF-23 прямо коррелирует с уровнем ПТГ, в отличие от нормы, когда имеется обратная зависимость, так как FGF-23 супрессирует синтез и экскрецию ПТГ. Это может происходить только при наличии резистентности паращитовидных желез к действию FGF-23. Подобный парадокс наблюдается и при рефрактерном вторичном гиперпаратиреоидизме, при котором нет ответа паращитовидных желез на прием кальция и кальцитриола. Это явление частично объясняется снижением экспрессии кальций-чувствительных рецепторов (CаЧР) и витамин D-рецепторов (ВДР), в паращитовидных железах с нодулярной и тотальной гиперплазией . Недавно было также показано, что содержание белка Клото и экспрессия FGF рецепторов 1 значительно снижено при уремической гиперплазии паращитовидных желез . Это положение подтверждено в эксперименте на уремических крысах in vivo, когда высокое содержание FGF-23 не привело к ингибиции секреции ПТГ , и in vitro на культуре паращитовидных желез крыс . Надо отметить, что уровень FGF-23 может быть предиктором эффективности лечения вторичного гиперпаратиреоза у диализных больных активными метаболитами витамина D . Длительное применение больших доз активных метаболитов витамина D при вторичном гиперпаратиреозе неуклонно ведет к повышению уровня FGF-23, а следовательно, к гиперплазии паращитовидных желез и резистентности к терапии.
FGF-23 как самостоятельный фактор риска
Гиперфосфатемия — один из основных факторов риска кардиоваскулярных болезней, нарушений минерального обмена и заболеваний кости. На ранних стадиях ХПН уровень фосфора поддерживается на нормальном уровне, в частности, за счет гиперсекреции FGF-23. Однако в последующем в силу ряда причин, описанных выше, наступает гиперфосфатемия, несмотря на высокий уровень FGF-23. Гиперфосфатемия прямо коррелирует с кальцификацией сосудов, кардиомиопатией, что может объяснять прямую корреляцию между уровнем фосфора, кардиоваскулярной заболеваемостью и летальностью. При высоком уровне фосфора в крови наблюдается и высокий уровень FGF-23 у больных с терминальной ХПН, этот факт мог бы отражать вторичность влияния FGF-23 на летальность. Однако недавно были получены данные, свидетельствующие о том, что летальность у больных на диализе прямо коррелирует с уровнем FGF-23, независимо от уровня концентрации фосфора в крови . Одним из объяснений высокой смертности пациентов при повышении уровня FGF-23 может служить выявленная независимая ассоциация FGF-23 с гипертрофией левого желудочка (рис. 2) . Однако до последнего времени не был выяснен вопрос: FGF-23 — только простой маркер гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) или имеется патогенетическая связь между ними. В фундаментальной работе Christian Faul с большим авторским коллективом было убедительно показано, что FGF-23 может прямо приводить к развитию гипертрофии левого желудочка. Исследование включало несколько этапов, на первом этапе было обследовано более 3000 пациентов с почечной недостаточностью, у которых определяли базовый уровень FGF-23 и проводили эхокардиографию (ЭхоКГ) через 1 год. Средний индекс массы ЛЖ (ИМЛЖ) к росту составил 52 ± 0,3 гм -2,7 (нормальный уровень < 50 у мужчин; < 47 у женщин), ГЛЖ была выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение на 1 логарифмическую единицу FGF-23 (lnFGF23) ассоциировалось с повышением ИМЛЖ на 1,5 г/м 2 (p < 0,001), после коррекции на другие факторы риска. Затем исследователи изучили риск появления ГЛЖ у 411 пациентов, которые имели нормальные ЭхоКГ- показатели, через 2,9 ± 0,5 г. У 84 пациентов (20%) впервые была выявлена ГЛЖ, причем у нормотензивных пациентов каждое повышение на 1 ед. lnFGF23 приводило к учащению возникновения ГЛЖ de novo в 4,4 раза (p = 0,001), а высокие содержание FGF-23 обуславливало 7-кратное увеличение частоты ГЛЖ независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии. В этой же работе была подтверждена гипотеза прямого влияния FGF-23 на кардиомиоциты. Сравнивали ответ изолированных кардиомиоцитов новорожденных крыс путем воздействия на них FGF-23. Иммуногистохимический и морфометрический анализ кардиомиоцитов показал значительное увеличение площади их клеточной поверхности, а также повышение уровня белка альфа-актинина, свидетельствующего об увеличении саркомеров. Были обнаружены повышение экспрессии эмбриональных бета-миозиновых тяжелых цепей (МТЦ) и одновременная депрессия зрелых альфа-миозиновых тяжелых цепей при увеличении FGF-23. Такое переключение изоформ МТЦ со зрелых на эмбриональные указывает на реактивацию эмбриональной генной программы, которая ассоциируется с гипертрофией . FGF-23 и FGF-2 также уменьшают экспрессию предсердного и мозгового натрийуретического пептида, маркеров ГЛЖ . FGF-23 уменьшает экспрессию средней цепочки ацил-КoA дегидрогеназы (СЦАГ), энзима, регулирующего оксидацию жирных кислот. Гипертрофированные кардиомиоциты переключаются на энергию с жирных кислот на углеводы, что является маркером уменьшения экспрессии СЦГА . FGF-23 вызывает ГЛЖ независимо от корецептора белка Клото, который экспрессируется преимущественно в почках и паращитовидных железах и отсутствует в кардиомиоцитах . Биологические эффекты факторов роста фибробластов проявляются после связывания с FGF1-FGF4-рецепторами , при этом FGF-23 может связываться с разными изоформами FGF-рецепторов с различной степенью аффинности . В работе Christian Faul с соавт. был показан прогипертрофический эффект FGF-23 и FGF-2 на кардиомиоциты, который исчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, что доказало возможность воздействия FGF-23 через FGF-рецепторы, независимо от белка Клото. Активация рецепторов, как было выяснено, происходит через активацию кальцийнерин-А дефосфорилирующие факторы транскрипции ядерного фактора, активирующего Т-клетки, ведущих к ядерной транслокации, а блокада их приводит к снижению действия FGF-23. Интересно отметить, что применение PD173074 предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у них ХПН и гипертензии.
Другой важной причиной летальности больных с ХПН является наличие у больных кальцификации сосудов, которая ассоциируется с высокой смертностью . Особенно это важно с учетом большой распространенности кальцификации коронарных сосудов у диализной популяции больных (рис. 3) .
У больных с ХПН развивается преимущественно кальцификации медии, которая ведет к повышению жесткости сосудов и высокой смертности от кардиоваскулярных причин . У диализных пациентов имеются разнообразные факторы риска развития сосудистой кальцификации (уремические токсины, сахарный диабет, длительный диализ, воспаление), однако нарушение минерального обмена играет ключевую роль в этом процессе. Повышение уровня фосфора > 2,4 ммоль/л индуцирует кальцификацию гладко- мышечных клеток (ГМК) in vitro . Фосфор транспортируется в клетки из экстрацеллюлярного пространства преимущественно при помощи мембранного натрий-зависимого котранспортера фосфатов III типа (Pit1), ассоциируясь с кальцификацией ГМК . Подобно фосфору, повышение кальция (> 2,6 ммоль/л) в культуре медии приводит к минерализации и фенотипическому изменению ГМК через Pit1, в результате ГМК трансформируются к остеобласт-подобные клетки . В последнее время получены данные о прямой корреляционной связи уровня FGF-23 c кальцификацией сосудов . Ассоциация FGF-23 с кальцификацией сосудов до сих пор не имеет ясного объяснения. Ряд авторов рассматривает FGF-23 как только биомаркер минерального нарушения при ХПН , так как понятна роль повышения уровня FGF-23 в ответ на повышение уровня фосфора в крови, а гиперфосфатемия доказанный фактор развития кальцификации сосудов. Однако новые данные свидетельствуют и о другой возможности воздействия FGF-23 на кальцификацию сосудов. Так, Giorgio Coen и соавт. показали обратную зависимость между фетуином А и FGF-23, а между тем ранее было продемонстрировано, что фетуин А может синтезироваться остеобластами и храниться в костях , что может предполагать влияние FGF-23 на уровень фетуина А, который, как известно, предотвращает кальцификацию сосудов .
В работе Majd A. I. и соавт. получены данные и о корреляции уровня FGF-23 с атеросклерозом, в ней авторы высказывают гипотезу, объясняющую это явление с повреждающим влиянием FGF-23 на эндотелий сосудов .
Дефицит витамина D часто наблюдается у больных с ХПН, в частности, из-за снижения продукции 1,25 (ОН)2D под влиянием FGF-23, что способствует развитию вторичного гиперпаратиреоза. Основным показанием для назначения активных метаболитов витамина D у больных с почечной недостаточностью является супрессия синтеза ПТГ и предотвращение болезней кости . Однако активация витамин D-рецепторов приводит к ряду биологических эффектов: супрессии ренина , регуляции иммунной системы и воспаления , индукции апоптоза , сохранению эндотелия и др. У мышей, нокаутированных по ВДР-гену, индуцируется гипертрофия и фиброз миокарда . Дефицит витамина D — доказанный нетрадиционный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и летальности у больных с ХПН , но также повышает риск смерти у больных сердечной недостаточностью . Кроме того, дефицит витамина D ассоциируется с сердечной недостаточностью и внезапной смертью в общей популяции . Высокий уровень FGF-23 ассоциируется с низким содержанием витамина D, что также может приводить к увеличению летальности, однако надо помнить, что чрезмерные дозы витамина D могут повышать уровень FGF-23 . Механизм действия FGF-23 в норме и патологии представлен на рис. 4.
До настоящего времени не разработаны подходы к коррекции уровня FGF-23 у больных с ХПН, однако появились обнадеживающие результаты при применении цинакалцета, который снижал уровень FGF-23 , супрессируя функции остеобластов (рис. 5). С другой стороны, применение ингибиторов ангиотензина II приводит к повышению Klotho mRNA и увеличению продолжительности жизни .
Литература
Е. В. Шутов, доктор медицинских наук, профессор
Клеток и организация их в трубчатую структуру. FGF-1, ускоряя ангиогенез, обеспечивает рост новых кровеносных сосудов из существующей сосудистой сети.
Современные лекарственные средства для регуляции уровня сахара в крови у пациентов с диагнозом «сахарный диабет 2 типа », который является результатом сниженной чувствительности организма к , сопровождаются риском снижения концентрация в крови (гипогликемии). Проведя новый эксперимент с мышами, болеющими диабетом 2 типа, исследователи из Института Солка установили факт: одна инъекция фактора роста фибробластов FGF-1, без каких-либо побочных эффектов, приводит уровень глюкозы в крови к норме.
В 2012 году те же ученые сообщили о неожиданном открытии: у мышей с дефицитом фактора роста фибробластов FGF-1 сахарный диабет развивался быстрее при рационе питания, насыщенном .
Ученые продолжили делать инъекции фактора роста фибробластов FGF-1 мышам с ожирением и сахарным диабетом. Они были ошеломлены эффективностью, с которой белок воздействует на метаболизм животных: единственная его доза быстро снижала уровень глюкозы крови до нормальных показателей, остававшихся неизменными на протяжении двух дней.
Помимо серьезной вероятности возникновения гипогликемии, среди недостатков современных лекарств от диабета, является последствия в виде набора веса тела, появление проблем с сердцем и печенью. Подобные возможные побочные эффекты могут возникнуть при приеме гипогликемического препарата в форме таблеток Актос.
В высоких концентрациях FGF-1 не вызывал у мышей никаких нежелательных явлений. Посредством запуска естественной способности организма регулировать инсулин, белок поддерживал содержание глюкозы в крови на приемлемо безопасном уровне, эффективно подавляя основные симптомы заболевания.
Основной причиной, по которой исследователи считают фактор роста фибробластов FGF-1 наиболее подходящим средством лечения – FGF-1 воздействует непосредственно на специфические типы клеток, быстро включает их метаболизм.
Ученые уточняют: механизм влияния FGF-1 до конца не исследован, остаются нерешенные вопросы инсулинорезистентности.
Ученые обращают внимание: способность белка стимулировать рост, радикально отличается от его действия на глюкозу – это необходимо учитывать при рассмотрении фактора роста фибробластов FGF-1 как потенциального медикамента. Необходимо установить, какие процессы задействованы в ходе метаболизма и развития заболевания.
Опыты с участием людей планируются провести в будущем, однако должно пройти много времени, прежде чем медикамент будет допущен к клиническим испытаниям. В первую очередь нужно разработать новое поколение фактора роста фибробластов FGF-1, влияющее исключительно на глюкозу, а не на клеточный рост. При разработке достойной альтернативы, в руках ученых, возможно, окажется эффективный инструмент для борьбы с сахарным диабетом.
Факторы роста фибробластов (FGFs) – это семейство факторов роста (естественных соединений, способных стимулировать рост живых клеток), участвующих в процессе формирования новых кровеносных сосудов тканей или органов (ангиогенезе), заживлении ран и эмбриональном развитии. Факторы роста фибробластов играют важнейшую роль в процессах дифференцировки пролиферации . В человеческом организме присутствует двадцать два члена семейств FGF, все они являются структурно сходными сигнальными молекулами. Первый фактор роста фибробластов открыл бразильский ученый, доктор биохимии и молекулярной биологии Уго Агирре Армелин (Hugo Aguirre Armelin) в 1973 году, исследуя вытяжку из гипофиза.
Существуют две основные разновидности сахарного диабета – 1 и 2 типа:
Диабет 1 и 2 типов всегда сопровождается глюкозурией и кетонурией, реже протеинурией и гематурией:
Примечания и пояснения к новости «Фактор роста фибробластов FGF-1 при сахарном диабете».
При написании новости о применении фактора роста фибробластов FGF-1 при сахарном диабете, в качестве источников использовались новостные материалы сайта Salk.Edu Института биологических исследований Солка (Salk Institute), информация интернет-портала Википедия, а также следующие печатные издания:
Факторы роста фибробластов - многофункциональные белки, играющие важнейшую роль как в эмбриогенезе, так и в жизнедеятельности взрослого организма. Они участвуют в процессах дифференцировки и пролиферации клеток различных типов, а также в регуляции клеточной миграции и выживания, регенерации тканей, в процессах ангиогенеза и нейрогенеза.
Факторы роста фибробластов - многофункциональные белки с большим набором эффектов; чаще всего они являются митогенами, но также оказывают регуляторное, структурное и эндокринное воздействие. Функции FGFs в процессах развития включают мезодермальную индукцию, развитие конечностей и нервной системы, а в зрелых тканях или системах - регенерацию тканей, рост кератиноцитов и заживление ран .
Факторы роста фибробластов у человека продуцируются кератиноцитами, фибробластами, хондроцитами, эндотелиальными, гладко-мышечными, тучными, глиальными клетками и стимулируют их пролиферацию[Использование факторов роста фибробластов для ле- чения ран и ожогов / В. И. Никитенко, С. А. Павло- вичев, В. С. Полякова [и др.] // Хирургия. – 2012. – № 12. – С. 72–76].
Семейство человеческого фактора роста фибробластов (FGF) включает 23 белковых молекулы. По принципу действия их можно разделить на следующие группы:
Лиганды к рецепторам (FFGFRs): FGF1–10, 16–23.
Лиганды, обладающие ауто- и/или паракринным действием: FGF1–10, 16–18, 20, 22.
Лиганды, функционирующие как гормоны: FGF19, 21, 23.
Факторы, не способные связываться с рецепторами, также известные как FGF-гомологичные факторы: FGF11–14. Они действуют внутриклеточно. Предполагается, что белки этой группы участвуют в регуляции работы мембранных натриевых каналов .
Факторы роста фибробластов воздействуют на клетки через группу рецепторов (FGFRs). У человека описано 4 функционально активных рецептора к семейству белков FGF (FGFR1–4). У пятого рецептора, FGFR5, отсутствует тирозинкиназный домен, в связи с чем он, будучи способным связывать молекулы FGF, не проводит сигнал внутрь клетки, выступая, таким образом, как негативный регулятор сигнального пути FGF .
В норме FGFRs отвечают за развитие костно-суставной системы у позвоночных, участвуя в регуляции дифференцировки и пролиферации остеобластов и хондроцитов. Повышенная активность сигнального пути FGF у эмбриона и детей приводит к развитию аномалий скелета, включая карликовость и краниосиностозные синдромы, ахондроплазии. Во взрослом организме FGFs вовлечены в процессы физиологического и патологического ангиогенеза .
FGFs осуществляют свои функции в клетке через классический сигнальный путь, включающий в себя активацию PI3K/AKT, MAPK, PLC сигнальных каскадов, а также активацию транскрипционных факторов STAT. В свою очередь, STAT путь приводит к экспрессии генов, ответственных за такие клеточные процессы как рост, дифференцировка, апоптоз .
Локализация FGFs может быть различной: их можно обнаружить во внеклеточном матриксе, в цитоплазме, а также в ядре клетки. Находясь в экстрацеллюлярном пространстве, FGFs образуют комплексы с гепарин сульфат протеогликанами (ГСП) матрикса. Взаимодействие с рецептором на поверхности клетки (FGFR) возможно только при высвобождении молекулы FGF из комплекса с ГСП; этот процесс обеспечивается гепариназами и протеазами внеклеточного матрикса. После высвобождениямолекула FGF связывается с ГСП на мембране клетки, что облегчает дальнейшее образование лиганд-рецепторного комплекса с FGFR. Обнаружение FGFs (а также их рецепторов) в ядре клетки позволило предположить, что они также могут регулировать процессы жизнедеятельности клеток через механизмы, отличные от классического тирозинкиназного сигнального пути .
Фактор роста фибробластов 10
Фактор роста фибробластов 10 (FGF10) – белок, часть семейства факторов роста фибробластов, участвующих в процессах деления клеток, регуляции клеточного роста и созревания, образования кровеносных сосудов, заживления ран. Белки данного семейства играют центральную роль в процессе внутриутробного развития, постнатального роста и регенерации различных тканей, способствуя клеточной пролиферации и дифференцировки. Фактор роста фибробластов 10 является гликопротеином с молекулярной массой 20 кДа и содержит на N-конце серин-богатый участок. Последовательность FGF-10 представлена 170 аминокислотными остатками. Ген FGF10 располагается в 5 хромосоме человека и содержит 4 экзона .
Фактор роста фибробластов 10 взаимодействует с FGFR1 и FGFR2. При присоединении к белку рецептора, FGF10 запускает каскад химических реакций внутри клетки, необходимых для передачи сигнала в клетку, при которых PIP3 активирует AKT-сигнализацию. PIP3, или фосфатидилинозит-3-киназа является одним из важнейших регуляторных белков, находящихся на пересечении различных сигнальных путей и контролирующих регуляцию таких функций клетки, как рост и выживаемость, старение, опухолевая трансформация .
В норме FGF 10 отвечает за развитие костно-суставной системы у позвоночных, участвуя в регуляции дифференцировки и пролиферации остеобластов и хондроцитов .
Соединительная ткань: коллаген
Биокомпозитные материалы
Восстановление утраченной костной ткани является одной из важнейших проблем в реконструктивной хирургии различных опорно-двигательных систем организма. Врожденные дефекты костной ткани или ее возрастная утрата, патологические состояния не могут быть устранены путем физиологической регенерации или простого хирургического вмешательства. В таких случаях, как правило, применяют различные материалы, чтобы не только восполнить утраченный дефект, но и обеспечить полноценную функцию органа .
Круг материалов, используемых в медицине, весьма широк и включает материалы природного и искусственного происхождения, среди которых – металлы, керамики, синтетические и естественные полимеры, различные композиты и др. Материалы, предназначенные для контакта со средой живого организма и используемые для изготовления медицинских изделий и устройств, получили название «биоматериалы» .
Биоматериалы должны обеспечивать относительную простоту проведения хирургического вмешательства, расширение возможностей моделирования, стабильность химической структуры, отсутствие инфекционных возбудителей и т. д .
Металлические материалы, как правило, это сочетания металлических элементов (железа, титана, золота, алюминия), используются в силу высокой механической прочности. Выбор металлических материалов или сплавов для медицины проводят, исходя из следующих характеристик: 1) биосовместимость, 2) физические и механические свойства, 3) старе- ние материала. Наибольшее распространение получили нержавеющие стали, титан и его сплавы, сплавы кобальта. Благородные металлы (золото и платина) применяют в ограниченных масштабах для изготовления химически инертных протезов .
Негативным для медицины свойством многих металлов является коррозия. Металлы склонны к коррозии (за исключением благородных металлов). Коррозия имплантированного металлического изделия под воздействием агрессивных биологических жидкостей может привести к выходу его из строя, а также накоплению в организме токсичных продуктов. .
Помимо металла, в медицине так же применяются и материалы из керамики. Керамики состоят из неорганических и органических соединений. Керамические материалы, используемые в медицине, называются биокерамикой. Среди биокерамик, нашедших клиническое применение – оксид алюминия, двуокись циркония, окись титана, трикальцийфосфат, гидроксиапатит, алюминаты кальция, биоактивное стекло и стеклокерамика. В зависимости от «поведения» в организме биокерамику подразделяют на биоинертную, биоактивную и растворяющуюся in vivo .
Главными характеристиками керамики являются биосовместимость, высокая твердость, изолирующие свойства теплоты и электричества, термо- и коррозиостойкость Общим свойством керамических материалов является стойкость к воздействию высоких температур. Среди недостатков, ограничивающих применение керамики в медицинских целях, ее хрупкость и ломкость .
Исходя из того, что металлические и керамические материалы имеют свои недостатки, в настоящее время широко применяются композиты, представляющие собой сочетание самых ценных свойств тех или иных материалов.
Композиты - это, как правило, полимерная матрица с керамическими или стеклянными волокнами или частицами, усиливающими матрицу. Композитные материалы выполняют опорную функцию: постоянную или временную. Если в области технического материаловедения приветствуется как можно более длительное сохранение первоначальных свойств композита, составляющего элемент конструкции, то для решения задач биологического характера наоборот, композитные материалы обеспечивают каркасные свойства какой-то промежуток времени, пока организм не восстановит исходную поврежденную или утраченную ранее биологическую ткань. При этом превращение материала в собственную ткань должно быть как можно меньше .
Композиционные материалы состоят, как правило, из пластичной основы (матрицы), армированной наполнителями, обладающими высокой прочностью, жесткостью и т. д. Сочетание разнородных веществ приводит к созданию нового материала, свойства которого количественно и качественно отличаются от свойств каждого из его составляющих. Варьируя состав матрицы и наполнителя, их соотношение, ориентацию наполнителя, получают широкий спектр материалов с требуемым набором свойств. Многие композиты превосходят традиционные материалы и сплавы по своим механическим свойствам, но в то же время они легче. Использование композитов обычно позволяет уменьшить массу конструкции при сохранении или улучшении ее механических характеристик .
Биокомпозитные материалы, применяемые для восстановления целостности костной ткани человека или животного называют остеопластическими.
Важнейшие качества остеопластических материалов, влияющие на регенерацию костной ткани это: структура материала, остеогенность, остеокондуктивность, остеоиндуктивность, остеоинтеграция .
Физическая структура и характеристики материалов (объем, форма, размер частиц, пористость, пластичность, компрессионная и торсионная устойчивость и т.д.) во многом определяют их остеогенную активность и должны соответствовать конкретному случаю их применения в клинической практике. Благодаря наличию остеокондуктивных качеств материалы обеспечивают образующуюся костную ткань матрицей для адгезии остеогенных клеток и проникновения их вглубь пор и каналов пористых материалов .
Остеоиндуктивность, по определению – это способность стимулировать остеогенез при введении в организм. Благодаря этому свойству происходит активация клеток-предшественников, индукция их пролиферации и дифференцировки в остеогенные клетки.
Остеоинтеграция обеспечивает устойчивое закрепление имплантированного материала за счет его непосредственного взаимодействия с поверхностью материнской кости, что порой играет решающую роль в хирургических операциях .
В современной имплантологии используются комбинации «имплантат + биосовместимое покрытие», которое позволяет объединить высокие механические свойства материала и биологические качества покрытия, которые придают поверхности имплантата свойства, максимально приближенные к свойствам костной ткани, что улучшает способность имплантата интегрироваться с организмом.
В настоящей работе были использованы следующие материалы: пластинки из титана (Ti), пластинки из титана с кальцийфосфатным покрытием (TiCaP), пластинки из титана с кальцийфосфатным покрытием (TiCaP) + напылением цинка Zn (TiCaP +Zn). Титан представляет собой инертный металл, который не вызывает реакции отторжения тканей и не имеет магнитных свойств. Поэтому имплантаты из титана практически во всех случаях приживаются и позволяют после операции выполнять магниторезонансную томографию. Благодаря пористой структуре кальцийфосфатных покрытий кость врастает в поверхность имплантата и фиксирует его. Формирование на поверхности имплантатов кальцийфосфатного покрытия придает последним биоактивные свойства, что способствует долговечному соединению протеза с костью. Для предотвращения самопроизвольного разрушения титана в результате химического или физико-химического взаимодействия с окружающей средой использовалось напыление цинка .
Статьи по теме: | |
Шампиньоны, жареные с добавлением лука
Почему-то многие хозяйки незаслуженно обходят вниманием такую вкусность,... Мощи святых, почему хранятся и что значит для православия
Сведения о святых мощах, чтимых иконах и других святынях, хранящихся в... Заклинания ведьм: настоящие древние ритуалы
В мире вокруг нас очень много такого, что невозможно объяснить с точки... |