В какие препараты входит талидомид. «Талидомидная катастрофа» — самый яркий в истории пример последствий приёма непроверенных лекарств

«Талидомидовая трагедия» - начало современной эры в обеспечении безопасности лекарственных средств Нашумевшая во всем мире «Талидомидовая трагедия» привлекла внимание к проблеме обеспечения безопасности пациентов и положила начало новому отношению к разработке и допуску лекарств на фармацевтический рынок, а также фармаконадзору - постоянному мониторингу безопасности лекарств, уже используемых в медицинской практике. В 1954 году сотрудники немецкой фармацевтической компании «Хеми Грюненталь» в ходе поиска недорогого способа производства антибиотиков из пептидов получила препарат, получивший название талидомид. Для изучения свойств и определения сферы применения нового лекарства его бесплатные образцы неофициально передавались врачам разных специальностей в Германии и Швейцарии. Пациенты, принимавшие препарат, отмечали его успокаивающее и снотворное действие (после его приема наступал глубокий «естественный» сон, который длился всю ночь). Для получения разрешения на медицинское применение препарата необходимо было протестировать его на животных. Однако на лабораторных мышей талидомид не оказывал седативного эффекта. Тем не менее представители «Хеми Грюненталь» сумели убедить комиссию в том, что, по сравнению с другими седативными средствами, новый препарат в большей степени замедляет движения мышей. Основной акцент компания делала на то, что препарат абсолютно безопасен. В результате лицензия на производство и распространение препарата была выдана, и в 1957 году он поступил в продажу в Германии под торговым названием Контерган. В 1958 году в Великобритании появился Талидомид, выпускаемый компанией «Distillers» под названием Дистравал. Кроме того, талидомид входил в состав комбинированных препаратов для лечения астмы, мигрени, для снижения артериального давления. Всего талидомид использовался в 46 странах Европы, Азии, Африки, Южной Америки под 37 разными названиями. При этом никаких дополнительных независимых исследований препарата ни в одной стране не проводилось. К 1961 году талидомид стал самым продаваемым седативным средством в Германии. В августе 1958 года от компании «Хеми Грюненталь» поступила информация о том, что «талидомид - лучшее лекарство для беременных и кормящих матерей». И эта информация сразу же была включена в рекламу препарата в Великобритании компанией «Distiller». Талидомид стал успешно применяться для устранения неприятных симптомов, связанных с беременностью, таких как бессонница, беспокойство, утренняя тошнота, несмотря на то, что исследования влияния препарата на плод не проводились ни немецкой компанией «Хеми Грюненталь», ни английской «Distiller». С 1959 года в компанию «Хеми Грюненталь» стали поступать сообщения о периферическом неврите и других побочных эффектах от применения талидомида и предложения о его переводе в разряд препаратов, отпускаемых только по назначению врача. Компания сопротивлялась попыткам ограничить продажи препарата, отрицая связь приема талидомида с периферическим невритом и игнорируя тот факт, что в декабре 1956 года в семье сотрудника компании родилась дочь без ушных раковин (этот сотрудник давал своей беременной жене еще не выпущенный официально талидомид, который взял на работе). В результате Талидомид продолжал быть лидером продаж во многих странах, уступая лишь аспирину. В 1960 году в США компания «RichardsonMerrel» представила свой препарат талидомид - Кевадон - на рассмотрение в Ад- министрацию по контролю продуктов питания и лекарств (FDA). По законам США того времени для регистрации лекарственного препарата требовались только данные о безопасности его применения. Допускалось пробное клиническое применение лекарственного препарата до его лицензирования, что позволило компании «Richardson-Merrell» распространить более 2,5 миллионов таблеток 20 тысячам пациентов через 1267 терапевтов. Препарат был одобрен большинством врачей - они сочли его безопасным и полезным, что и отразили в своих отчетах. Тем не менее доктор Фрэнсис О. Келси, назначенная FDA для контроля над регистрацией препарата, была не удовлетворена этими результатами. Особенно ее насторожило то, что компания «Richardson-Merrell», зная о риске развития невритов, умолчала об этом в рапорте для FDA. Несмотря на серьезное давление со стороны «RichardsonMerrell», Фрэнсис О. Келси не одобрила Кевадон. Таким образом, талидомид не был допущен на рынок США. Между тем только в Западной Германии в 1959-1962 годах родилось от 2000 до 3000 детей с уродствами, которые возникли в результате приема талидомида их матерями во время беременности. Принципиальность и профессионализм Фрэнсис О. Келси были оценены властями США: в 1962 году президент США Джон Кеннеди вручил ей орден «За выдающиеся заслуги перед Отечеством» - высшую награду, которую могут получить государственные служащие. Первые обвинения в адрес «Хеми Грюненталь» начали поступать в конце 1961 года, и только через 7 лет, в 1968 году, были окончательно подготовлены материалы дела и начался суд против семи работников «Хеми Грюненталь» . Они обвинялись в допуске на рынок опасного медицинского препарата, не прошедшего должной проверки и нанесшего телесный ущерб значительному числу детей. Через два с половиной года суд вынес решение: закрыть дело в связи с обязательством компании «Хеми Грюненталь» выплатить компенсацию 100 миллионов немецких марок детям, пострадавшим от талидомида. В 1971 году Министерство здравоохранения Германии основало фонд, в задачу которого входила выплата компенсаций пострадавшим от талидомида. К началу 1992 года только в Германии 2866 человек получили из фонда суммарную компенсацию более 538 миллионов марок. Талидомид представляет наибольшую опасность для плода на ранних стадиях беременности, в период от 20 до 36 дней после зачатия. Вероятность появления ребенка с физическими дефектами имеется даже после приема лишь одной таблетки талидомида в этот промежуток времени. Наиболее распространенные внешние проявления - дефекты верхних или нижних конечностей либо их отсутствие, отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. Кроме того, талидомид влияет на формирование внутренних органов (сердце, печень, почки, пищеварительная и мочеполовая системы), в отдельных случаях может приводить к рождению детей с отклонениями в умственном развитии, эпилепсией, аутизмом. Согласно собранным профессором В. Ленцем (Германия) данным, около 40% новорожденных, подвергшихся воздействию препарата на стадии развития плода, умерли возрасте до 1 года. Некоторые разрушительные воздействия (в частности, касающиеся половой системы) могут проявиться через много лет после рождения. Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров право- и левовращающего. Первый обеспечивает терапевтический эффект препарата, второй оказывает тератогенное воздействие (встраиваясь в определенные участки ДНК и препятствуя нормальному процессу транскрипции, нарушая тем самым процесс деления клеток и развития зародыша). Причем, очистка субстанции от тератогенного изомера не решает проблемы безопасности талидомида, поскольку в организме правовращающий изомер может превратиться в левовращающий и наоборот. Талидомид негативно влияет не только на плод, но и на организм взрослого человека, вызывая слабость, головную боль, сонливость, головокружение, нарушения менструального цикла, повышение температуры. В некоторых случаях прием талидомида может приводить к развитию периферического неврита. Всего в мире в 19561962 годах родилось, по разным подсчетам, от 8 000 до 12 000 детей с врожденными уродствами, вызванными талидомидом. Эта трагедия заставила многие страны пересмотреть существующую практику государственной регистрации лекарств, ужесточить требования к их безопасности. С тех пор прошло полвека, однако до сих пор иногда рождаются дети с дефектом конечностей после того, как их матери принимали талидомид во время беременности. В 1995 году талидомид был секретно возвращен на рынок в Великобритании и Бразилии; в некоторых странах данный препарат все еще продолжают давать беременным женщинам. Итак, во всем мире отказались от применения талидомида по тем показаниям, которые были установлены для этого препарата при его первом появлении на рынке. Однако оказалось, что существует область медицины, в которой применение талидомида является оправданным и необходимым. В 1964 году врач Иерусалимского госпиталя «Хадасса» Яков Шескин искал препарат, способный помочь смертельно больному пациенту с проказой (он страдал от невыносимой боли, не мог спать в течение нескольких недель). Среди больничных запасов врач обнаружил талидомид. Зная, что препарат запрещен, Шескин все же дал его пациенту. После приема первой дозы талидомида больной спал 20 часов, а затем смог сам встать на ноги. После последующего приема талидомида его самочувствие стало улучшаться. Такой же эффект был получен у шести других пациентов со сходными симптомами. Позже Шескин провел исследования в Венесуэле, которые показали, что из 173 пациентов с проказой, принимавших талидомид, полностью излечились 92%. Дальнейшие исследования Всемирной организации здравоохранения на 4552 пациентах, больных проказой, показали, что талидомид эффективен в 99% случаев. Это стало предпосылкой для возвращения препарата на рынок. Американский ученый Джуда Фолкман одним из первых предположил, что для остановки развития злокачественной опухоли необходимо, прежде всего, нарушить ее кровоснабжение, т.е. подавить формирование сосудов опухоли (ангиогенез). Долгое время ученый работал над созданием эффективного перорального препарата, подавляющего ангиогенез. Коллега Фолкмана, профессорофтальмолог Роберт Д’Аматов в начале 90-х годов предположил, что тератогенность талидомида связана с его способностью подавлять ангиогенез. Предположение было подтверждено в экспериментах на цыплятах и кроликах, что дало основание для рассмотрения возможности применения препарата в лечении онкологических заболеваний. В 1997 году профессор Барт Барлоджи (США) проверил эффективность талидомида при злокачественных опухолях в клинических испытаниях в Арканзасском центре исследования рака. 169 пациентов с множественной миеломой (вид лейкоза), которым не помогла химиотерапия и пересадка костного мозга, получали талидомид. В результате у большинства из них замедлилось развитие злокачественных опухолей. Через 18 месяцев после начала исследований половина этих пациентов были еще живы, вопреки обычной статистике. После двухлетних исследований Барлоджи сделал официальное заявление о том, что талидомид способен помочь больным, у которых неэффективны стандартные методы лечения. В 1990-е годы талидомид исследовали ученые американской лаборатории, которую возглавляли профессор Джилла Каплан и доктор Дэвид Стирлинг. Было установлено, что талидомид и его аналоги могут эффективно использоваться в лечении многих тяжелых заболеваний, в том числе туберкулеза и СПИДа. 16 июля 1998 года FDA утвердило талидомид в качестве средства для лечения проказы. Так как после талидомидовой трагедии FDA ввело дополнительные требования при регистрации лекарственных препаратов, производителям талидомида пришлось разработать надежную систему обеспечения безопасности, включающую обучение и строгий контроль за врачами, назначающими препарат, и пациентами, его принимающими. В частности, пациентам вменяется в обязанность принимать правильную дозу препарата и запрещается быть донорами крови и спермы. В настоящее время талидомид применяется для лечения проказы, множественной миеломы и других онкологических заболеваний. Применение препарата регулируется программой «Pharmion Risk Management Program» (PRMP). Талидомидовая трагедия произвела потрясение в обществе. Под впечатлением от этого события написано три романа (Артур Хейли «Сильнодействующее лекарство», Дуглас Коупленд «Нормальных семей не бывает», Фредерик Форсайт «Псы войны» и др.), сняты фильмы («Частное дело», «Контерган: одна единственная таблетка»), написаны песни. В Лондоне установлен памятник инвалидам - жертвам талидомида. Подготовила Лариса СКРИПАЧЕВА по материалам зарубежных изданий (бюллетень «MEDEX» Коалиции за рациональное и безопасное применение лекарственных средств, вестник «Лекарства и медицина» Научного центра экспертизы лекарств и медицинских технологий Минздрава Армении)

В 1954 году немецкая фармацевтическая компания Chemie Grünenthal проводила исследования с целью разработать недорогой способ производства антибиотиков из пептидов. В ходе исследований работниками компании был получен препарат, названный ими талидомид (thalidomide), после чего начались изучения его свойств для определения сферы его применения.

Изначально талидомид предполагалось использовать как противосудорожное средство, однако первые опыты на животных показали, что подобными свойствами новый препарат не обладает. Однако было обнаружено, что передозировка препарата не убивала подопытных животных, что дало основание считать препарат безвредным.

В 1955 году Chemie Grünenthal неофициально выслала бесплатные образцы препарата разным докторам Германии и Швейцарии.

Люди, принимавшие препарат, отметили, что, хоть он и не проявляет противосудорожных свойств, он оказывает успокаивающий и снотворный эффект. Принимавшие препарат люди рассказывали, что они испытали глубокий «естественный» сон, длящийся всю ночь.

Действие препарата впечатлило многих терапевтов, безопасное успокаивающее и снотворное средство выделялось на фоне существующих снотворных препаратов. Безопасность передозировки (случайной или при попытке суицида) препарата особо отмечалась в дальнейшем при продвижении этого продукта на рынке.

Несмотря на то, что препарат оказывал на людей подобное воздействие, для его лицензирования необходимо было показать эффективность его действия. Однако, на животных препарат седативного воздействия не оказывал, поэтому представителям компании Chemie Grünenthal для демонстрации пришлось изготовить особую клетку, которая служила для измерения малейших движений подопытных животных. Таким образом представители Chemie Grünenthal сумели убедить комиссию, что, несмотря на то, что мыши после приёма препарата бодрствовали, их движения замедлялись в большей степени, чем у животных, которым ввели другие седативные средства. Основной акцент при демонстрации представители компании делали на то, что препарат абсолютно безопасен, что и позволило получить лицензию на производство и распространение препарата.

В 1957 году препарат был официально выпущен в продажу в Германии под названием Contergan, в апреле 1958 года в Великобритании его выпустила фирма Distillers Company под названием Distaval. Кроме того, талидомид поставлялся на рынок в составе лекарственных средств для самых разных случаев, например, Asmaval - против астмы, Tensival - против повышенного кровяного давления, Valgraine - против мигрени. Всего Талидомид поступил в продажу в 46 странах Европы, Скандинавии, Азии, Африки, Южной Америки, где он выпускался под 37 разными названиями. Никаких дополнительных независимых исследований препарата ни в одной стране не проводилось.

В августе 1958 года от компании Grünenthal кому-то поступило письмо, в котором отмечалось, что «талидомид - лучшее лекарство для беременных и кормящих матерей». Этот пункт почти сразу же был отражён в рекламе средства в Великобритании компанией Distiller, несмотря на то, что исследования влияния препарата на плод не проводились ни немецкой компанией Grünenthal, ни английской Distiller. Талидомид стал успешно применяться для устранения неприятных симптомов, связанных с беременностью, таких, как бессонница, беспокойство, утренняя тошнота.

Начиная с 1959 года, компания Grünenthal начала получать письма с сообщениями о периферическом неврите и других побочных эффектах от применения препарата. Появились мнения о том, что препарат следует продавать только по назначению врача. Несмотря на это, талидомид продолжал держать лидирующие позиции по продажам и в некоторых странах отставал по уровню продаж только от аспирина. Политика компании заключалась в отрицании связи препарата Contergan с периферическим невритом, и Grünenthal упорно сопротивлялась попыткам ограничить продажи препарата.

Фрэнсис О. Келси

8 сентября 1960 года в США Richardson-Merrell Company представила талидомид на рассмотрение Управления контроля качества продуктов и лекарств США под названием Kevadon. Американские законы того времени для лицензирования лекарственного препарата требовали только безопасности его применения. Эти же законы допускали клиническое пробное применение лекарственного препарата до его лицензирования, что позволило компании Richardson-Merrell распространить более 2 500 000 таблеток 20 тысячам пациентов посредством 1267 терапевтов. Препарат был одобрен большинством врачей, которые сочли его безопасным и полезным, что они отразили в своих отчётах. Однако доктор Фрэнсис О. Келси, назначенная FDA для контроля над лицензированием препарата, оказалась не впечатлена результатами этого теста. Одним из основных факторов, повлиявших на решение Келси, было то, что компания Richardson-Merrell знала о риске развития невритов, но умолчала об этом в рапорте для FDA. Фрэнсис О. Келси, несмотря на серьёзное давление со стороны Richardson-Merrell, не одобрила препарат Kevadon, и он не поступил на рынок США. Само собой, в тот момент она ещё не подозревала, сколько жизней спасла, приняв такое решение.

Еще 25 декабря 1956 года в городе Штольберг в семье сотрудника Chemie Grünenthal родилась дочь без ушей. Этот сотрудник давал своей беременной жене ещё не выпущенный официально талидомид, который он взял на работе. В то время связи между приёмом препарата и пороком развития плода никто не усматривал, появление детей с врождёнными физическими дефектами неоднократно наблюдалось и ранее. Однако, после поступления талидомида на рынок, число рождающихся детей с врождёнными уродствами резко возросло. В 1961 году немецкий врач-педиатр Ганс-Рудольф Видеманн (нем. Hans-Rudolf Wiedemann) обратил внимание общественности на эту проблему, охарактеризовав её как эпидемию.

В конце 1961 года, почти в одно время, профессор Ленц (нем. W. Lenz) в Германии и доктор Макбрайд (англ. McBride) в Австралии выявили связь между возросшим числом врождённых пороков у новорожденных и тем фактом, что матери этих детей принимали талидомид на ранних сроках беременности.

16 ноября 1961 года Ленц сообщил о своих подозрениях в компанию Chemie Grünenthal по телефону. 18 ноября в газете Welt am Sonntag было опубликовано его письмо, в котором он описал более 150 случаев врождённых пороков у новорождённых и связал их с приёмом матерями талидомида на ранних стадиях. 26 ноября под давлением прессы и немецких властей Chemie Grünenthal начала отзыв талидомида с рынка Германии, уведомив Richardson-Merrell, продукция которой успела распространиться на территории Южной Америки. При этом компания Chemie Grünenthal продолжала отрицать связь эпидемии с выпускаемым ей препаратом.

2 декабря Distillers объявила об отзыве препарата с рынков в открытом письме, опубликованном в английских журналах The Lancet и the British Medical Journal.

В декабре 1961 года в журнале The Lancet было опубликовано письмо Уильяма Макбрайда, в котором он также описал свои наблюдения относительно связи талидомида с врождёнными пороками у младенцев. После этого препарат начали убирать с прилавков в остальных странах. Подтверждения словам Ленца и Макбрайда стали поступать из разных стран, ситуация получила широкую огласку в газетах, по радио и на телевидении, однако, несмотря на это, препарат был доступен для покупки в некоторых аптеках и спустя полгода после первых сообщений. В Италии и Японии препарат продавался и спустя 9 месяцев после огласки.

В начале 1962 года Ленц сделал предположение, что, начиная с 1959 года, в Западной Германии родилось порядка 2000-3000 детей-жертв талидомида. Всего, по различным оценкам, в результате применения талидомида порядка 40 000 человек получили периферический неврит, от 8000 до 12 000 новорождённых родились с физическими уродствами, из них лишь около 5000 не погибли в раннем возрасте, оставшись инвалидами на всю жизнь.

Тератогенное воздействие талидомида

Как выяснилось, талидомид обладает тератогенными (от греч. τέρας - чудовище, урод; и др.-греч. γεννάω - рождаю) свойствами и представляет наибольшую опасность на ранних стадиях беременности. Критический период для плода - 34-50 дней после последней менструации у женщины (от 20 до 36 дней после зачатия). Вероятность появления ребёнка с физическими деформациями появляется после приёма всего одной таблетки талидомида в этот промежуток времени.

Повреждения плода, вызванные талидомидом, касаются самых разнообразных частей тела. Среди наиболее распространённых внешних проявления выделяются дефекты или отсутствие верхних или нижних конечностей, отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. Кроме того, талидомид влияет на формирование внутренних органов, разрушительным образом действуя на сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы, а также может приводить в отдельных случаях к рождению детей с отклонениями в умственном развитии, эпилепсией, аутизмом. Дефекты конечностей носят названия фокомелия и амелия (дословный перевод с латинского языка это «тюленья конечность» и «отсутствие конечности» соответственно), которые проявляются в виде некоего подобия тюленьих ласт вместо конечности или практически полного их отсутствия.

Согласно собранным Ленцем данным, около 40 % новорождённых, подвергшихся воздействию препарата на стадии развития плода, умерли до своего первого дня рождения. Некоторые разрушительные воздействия (в частности, касающиеся половой системы ребёнка) могут проявиться только через много лет после рождения и могут быть выявлены только в результате тщательного анализа.

Не менее ужасает то, что данные физические уродства могут передаваться по наследству. Об этом заявили представители английского Общества жертв талидомида. В качестве доказательства они привели историю 15-летней Ребекки, внучки женщины, принимавшей талидомид. Девочка родилась с укороченными ручками и тремя пальцами на каждой руке – типичным уродством, связанным с этим препаратом.

Механизм тератогенного воздействия

Схематическое изображение энантиомеров талидомида

Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров - право- и левовращающего. Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу репликации ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша.

Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.

Жертвы талидомида

Памятник жертвам талидомида в Лондоне, установленный в 2005 году. В качестве модели выступала Элисон Леппер, которая на момент создания скульптуры была беременна. Ее ребенок вырос здоровым.

Немецкий фармацевтический концерн в 2012 году Gruenenthal открыл в городе Штольберге бронзовый памятник детям, пострадавшим от препарата талидомид.

Ребята, мы вкладываем душу в сайт. Cпасибо за то,
что открываете эту красоту. Спасибо за вдохновение и мурашки.
Присоединяйтесь к нам в Facebook и ВКонтакте

Эта история больше похожа на сценарий фильма, но тем не менее является чистой правдой. Пожалуй, ее следует учить наизусть при поступлении на государственную службу и любую ответственную должность в принципе. Она рассказывает о женщине-ученом, которая сумела противостоять давлению фармкорпорации и спасти от инвалидности тысячи детей, и напоминает о том, как далеко могут распространяться последствия наших решений.

Мы в сайт считаем, что у некоторых историй нет срока давности, и об уроках, которые преподает история, нужно напоминать, чтобы не повторять тех же ошибок.

О жизни Фрэнсис до «талидомидного скандала»

Фрэнсис О. Келси с самого детства мечтала стать ученым (что было непросто для женщины в то время), и в 21 год она уже получила ученую степень по фармакологии. И тут звезды сложились счастливым образом: известный исследователь Геиллинг из Университета Чикаго при рассмотрении резюме соискателей предположил, что Фрэнсис — это имя мужчины, и взял Келси к себе в команду.

Ирония судьбы такова, что здесь Келси удалось найти причину массового отравления людей раствором антибиотика, который не был исследован перед выводом на рынок. Через 30 лет, поступив на работу в FDA, она частично повторит этот опыт, но уже не как ученый, а в качестве чиновника: Келси не пустит на рынок США талидомид.

О талидомиде

Впервые талидомид был синтезирован в середине XX века в ходе исследований компании Chemie Grünenthal по производству антибиотиков. За несколько лет работы были сделаны выводы, ставшие впоследствии роковыми.

Даже при передозировке талидомид не убивал подопытных животных. Из этого был сделан вывод о безвредности препарата, и производитель выслал бесплатные образцы докторам из ФРГ и Швейцарии для лечения пациентов.
Препарат оказывал заметное седативное (успокаивающее) действие.

Что случилось в 1960-м

«Диставал (талидомид) - не барбитурат, успокоительное и снотворное. Безопасное успокоение и здоровый сон».

В сентябре 1960 года талидомид добрался до США. Компания Richardson-Merrell принесла его на рассмотрение FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) под названием Kevadon. Одобрение казалось лишь формальностью. Однако новый сотрудник Фрэнсис О. Келси неожиданно для всех отклонила заявку.

Что же ее смутило?

Исследования безопасности препарата дали странные результаты: было отмечено абсолютное отсутствие токсичности. Но что, если организм подопытных животных просто не смог усвоить препарат? Такую версию никто не проверял. Напротив, когда первый эксперимент показал, что животные почти не успокаивались при приеме талидомида, ученые перекроили условия испытаний так, чтобы они дали нужный результат, — настолько сильным было стремление поскорее выпустить препарат на рынок. Фрэнсис сочла такие доказательства безопасности недостаточными.
Richardson-Merrell была в курсе риска развития невритов (эти сообщения начали поступать еще год назад), однако не упомянула об этом в рапорте для FDA. В феврале 1961 года таких сообщений стало больше.
Никто не проводил испытаний по влиянию препарата на развивающийся плод, а ведь на тот момент уже было известно о проницаемости плацентарного барьера. Фрэнсис вывела теорию о том, что талидомид вызывал паралич периферийных нервов, и предположила , что повреждения для эмбриона могли быть еще больше.

«Гни свою линию»

Фрэнсис запросила более подробную информацию, и в результате начался конфликт. Она получала ответы от производителя в США, компании William S. Merrell Company, ждала положенные 60 дней и делала новые запросы. На нее давили, пытались действовать через руководство, упрекали в некомпетентности и жаловались на бюрократию. Келси настаивала, что доказательства безопасности были неубедительными, и требовала от Merrell провести свое исследование.

«Richardson-Merrell были просто на пределе, - отмечала Келси.- Они были очень разочарованы, потому что Рождество - это сезон успокоительных и снотворных.Они продолжали мне звонить и наносить визиты, говоря: „Мы хотим увидеть это лекарство на рынке до Рождества, потому что это время наших лучших продаж“».

Она продержалась до конца 1961 года, пока наконец ученые из Германии и Австралии не выявили связь между приемом талидомида и многочисленными случаями уродств у детей, рожденных после его приема во время беременности. Только под давлением прессы после публикаций компания Chemie Grünenthal начала отзыв препарата с рынка, уведомив также и своих американских партнеров.

Чего стоило решение самой Келси

Для того чтобы оценить, как сложно было этой женщине принять подобное решение, нужно осознать несколько фактов.

На тот момент талидомид уже несколько лет как продавался более чем в 40 странах. Велась агрессивная маркетинговая кампания. Казалось, что подпись на разрешение для продажи в США всего лишь формальность.

Единственным требованием американских законов была безопасность препарата. К тому же было уже проведено пробное применение: компания Richardson-Merrell успела распространить более 2,5 млн таблеток через терапевтов, и большинство врачей сочли его эффективным и полезным, что было подтверждено их отчетами. На складах уже лежали тонны готового к продаже «Кевадона».

На тот момент Келси работала в FDA около месяца, и это было одним из первых ее заданий. Мы можем только догадываться о том, скольких сил ей стоило противостоять многочисленным обвинениям в некомпетентности. Давление на Келси было колоссальным.

Что было после?

8 августа 1962 года президент Джон Кеннеди вручил Фрэнсис О. Келси премию за выдающуюся гражданскую службу - высшую невоенную награду США. Она стала второй женщиной в истории, удостоенной такой награды.

Талидомидовая трагедия заставила многие страны пересмотреть политику лицензирования многих лекарств и ужесточить ее. Например, были добавлены требования о предоставлении доказательств эффективности лицензируемого препарата, а также введен тщательный контроль как за получающими препарат пациентами, так и за выписывающими его врачами.

Всего, по приблизительным подсчетам, за 6 лет пребывания препарата на рынке родилось до 12 000 детей с отклонениями из-за приема их матерями «безобидного успокоительного». Около 40 % из этих малышей не дожили и до 1 года. Чтобы понять, как тяжело пришлось в жизни выжившим, достаточно взглянуть на фото самых известных пострадавших - звезду немецкой документалистики Нико фон Глазова и бас-баритона из Германии Томаса Квастхоффа.

(±)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил) изоиндол-1,3-дион

Химические свойства

Талидомид – седативное снотворное средство. На данный момент препарат используют только в качестве иммунодепрессанта из-за его высокой тератогенности и способности вызвать периферический неврит .

Лекарственное средство представляет собой белый кристаллический порошок, не имеющий специфического вкуса или запаха. Вещество нерастворимо в бензине и эфире , плохо растворимо в воде, этаноле , уксусной кислоте и метаноле . Данное химическое соединение – производное глутаминовой кислоты , его молекула состоит из двух частей: глутаримида и фталимида . Температура плавления средства 271 градус Цельсия. Молекула обладает изомерией. Существует право- и левовращающий изомер, последний обладает способностью встраиваться на клеточную ДНК на участке связи и препятствовать нормальному процессу репликации ДНК зародыша.

Препарат был синтезирован в 1954 года немецкой фарм. компанией Chemie Grünenthal во время попыток производства из пептидов . Изначально предполагалось, что вещество будет использоваться в качестве противосудорожного средства, однако во время исследований обнаружилось, что лекарство обладает выраженным успокаивающим и снотворным эффектом. Спустя 3 года препарат официально поступил в продажу, при этом, его рекомендовали к приему беременным женщинам. Было установлено, что в период с 56 по 62 год, в результате лечения данным веществом на свет появилось около 10000 детей с врожденными уродствами. К 1961 году средство изъяли из продажи. Однако, в 90-х годах 20 века, ученые вновь обратили свое внимание на Талидомид. После дополнительных исследований были обнаружены противораковые и иммунодепрессивные свойства препарата. С 1998 года лекарство было утверждено FDA для лечения проказы.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное , седативное .

Фармакодинамика и фармакокинетика

Под действием препарата Талидомид происходит угнетение процессов ангиогенеза и образование фактора некроза опухоли. Также данное вещество ингибирует миграцию лейкоцитов , изменяет количество Т-киллеров и Т-хелперов , вызывает рост уровня интерлейкинов и интерферона-G .

Фармакокинетические параметры линейно зависят от принятой дозировки. Лекарство не накапливается в организме. Степень связывания с белками плазмы – порядка 55-66% (правый и левый изомеры).

Талидомид практически не метаболизируется в печени. Предположительно, вещество подвергается самопроизвольному не ферментному гидролизу в плазме крови. Продукты метаболизма выводится с мочой.

Показания к применению

В настоящее время препарат используют:

для лечения проказы ;
при множественной миеломе ;
при лечении пациентов с серьезными онкологическими заболеваниями .

Противопоказания

Лекарство нельзя назначать:

при на действующее вещество;
пациентам моложе 18 лет;
беременным и кормящим грудью женщинам;
если пациент – женщина детородного возраста и заболевание поддается лечению другими препаратами;
при выраженной нейтропении .

Побочные действия

Лечение данным веществом должно проводиться под контролем врача.

Во время приема лекарства могут проявиться:

слабость, головные боли;
нарушение менструального цикла, головокружение, повышение температуры тела;
периферический неврит , нейтропения , лейкопения ;
тромбоцитопения , снижение сексуального влечения;
, изменение АД, ;
астения , летаргия , повышенная утомляемость, чувствительность к свету;
кожные аллергические реакции.

Талидомид, инструкция по применению (Способ и дозировка)

В зависимости от тяжести болезни и формы выпуска используют разные схемы лечения, которые назначает лечащий врач.

Инструкция на Талидомид

Таблетки принимают внутрь, перед отходом ко сну.

При множественной миеломе рекомендуется использовать по 0,2 г препарата в день. Каждые 7 дней дозировку можно повышать на 0,1 г. Максимальная суточная доза = 0,8 грамм Талидомида. Продолжительность лечения определяется в индивидуальном порядке.

Передозировка

Прием высоких доз (до 14 грамм за раз) препарата не вызвал летального исхода или угнетения дыхательной функции. При передозировке могут усилиться побочные эффекты. Лечение – симптоматическое, показана коррекция дозировки.

Взаимодействие

Талидомид лучше не сочетать с барбитуратами , , , алкоголем, бензодиазепинами , опиатными анальгетиками , снотворными средствами , анксиолитиками , нейролептиками и антидепрессантами .

Лекарство усиливает седативное действие антигипертензивных средств , , антигистаминов .

Одновременный прием препарата с зальцитабином , диданозином , повышает риск развития периферической нейропатии .

Увеличивает вероятность развития тромбоэмболии и тромбозов .

Условия продажи

По рецепту.

Особые указания

С осторожностью данное вещество назначают женщинам в детородном возрасте. Рекомендуется использовать надежные барьерные методы контрацепции во время лечения препаратом и в течение 12 недель после завершения. Также нельзя быть донором спермы и крови.

Пациентам, которые принимают Талидомид, нельзя управлять автомобилем.