Фармацевтическая эквивалентность

Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ. Часто, несмотря на одинаковое содержание действующего вещества, дженерический препарат отличается от оригинального по составу вспомогательных веществ

Состав оригинального препарата Вигамокс и дженерического Моксицина в пересчете на 5 мл раствора

• · Вигамокс (28)
• · Моксицин (29)

Действующее веществом оксифлоксацина гидрохлорид 0,02725 г моксифлоксацина гидрохлорид 0, 02725 г

Консервант бензалкония хлорид

Другие вспомогательные вещества натрия хлорид натрия хлорид

кислота борная

кислота хлороводородная и/или натрия гидроксид (для регулировки рН)

вода для инъекций

В состав дженерического моксифлоксацина гидрохлорида входит консервант, оригинальный препарат Вигамокс консерванта не содержит.

Биоэквивалентность

Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе являются сходными, обеспечивая должную эффективность и безопасность. Под биодоступностью понимается скорость и доля всасывания активного ингредиента или активного компонента лекарства, которое начинает действовать в точке приложения.

В сущности, биоэквивалентность -- это эквивалентность скорости и степени всасывания оригинала и дженерика в одинаковых дозах по концентрации в жидкостях и тканях организма. Достоверность результатов сравнительного исследования биоэквивалентности во многом зависит от соблюдения требований (GМP -- надлежащая клиническая практика) и должно быть независимым, многоцентровым, рандомизированным, контролируемым, длительным.

Если дженерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в РФ по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности). Таким образом, при регистрации зарубежных дженериков в РФ мы в значительной степени доверяем досье, представляемым фармацевтическими компаниями. Такая «доверчивость» в ряде случаев дорого обходится пациентам, т.к. дженерики по своим фармакокинетическим свойствам могут не соответствовать оригинальному препарату. На примере контрольной проверки биоэквивалентности дженериков оригинальному кларитромицину C.N. Nightingale и соавторы сравнили оригинальный препарат кларитромицина с 40 копиями в отношении биоэквивалентности, применив стандарты американской фармакопеи. Исследование показало, что 70% дженериков растворяются значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их усвоения. 80% дженериков отличаются от оригинала по количеству действующего начала в одной единице продукта. Количество примесей, не имеющих отношения к действующему началу, в большинстве образцов больше, чем в оригинале. В «лучшем» дженерике их было 2%, в «худшем» -- 32%. Наличие примесей определило выраженность побочных реакций.

С аналогичной ситуацией сталкиваются и офтальмологи. Congdon N.G. и соавторы (2001) по результатам рандомизированного двойного слепого исследования установили преобладание случаев раздражения конъюнктивы и роговицы в связи с местным применением дженерического НПВС -- диклофенака по сравнению с больными, получавшими брендовый препарат.

План:

1. Введение

Биофармация как новое направление фармации Предпосылки возникновения.

Понятия о химических, биологических, терапевтических эквивалентах.

Биологическая и фармацевтическая доступность лекарственных веществ, методы определения.

Фармацевтические факторы и их влияние на биодоступность лекарственных веществ в различных лекарственных формах:

Простая химическая модификация лекарственных веществ;

Физическое состояние лекарственных и вспомогательных веществ;

Вспомогательные вещества;

Лекарственная форма;

Технологический процесс.

1. Введение

1.1. Биофармация - научное направление, изучающее биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственной формы, технологии изготовления и некоторых других факторов.

Как новое направление в фармации биофармация появилась в конце 50-х годов XX столетия на стыке смежных наук: химии, биологии, биохимии, медицины. Термин "биофармация" был впервые введен в 1961 г Основоположниками биофармации считают американских ученых Levy и Wagner. Период середины XX столетия характеризуется введением в медицинскую практику высокоэффективных лекарственных препаратов из групп антибиотиков, сульфаниламидов, гипотензивных средств, аналептиков. стероидных гормонов. При использовании этих препаратов, полностью отвечающих стандартам, было обнаружено явление «терапевтической неэквивалентности» лекарственных препаратов.

Что обозначает термин «неэквивалентность» с биофармацевтической точки зрения?

1.2. Различают химические, биологические и терапевтические эквиваленты.

Химические эквиваленты - лекарственные препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества в равных дозировках, в одинаковых лекарственных формах, полностью отвечающие требованиям нормативной документации, но изготовленные различными способами.

Биологические эквиваленты - те химические эквиваленты, применение которых обеспечивает одинаковую степень абсорбции (всасывания) препарата, определяемую по содержанию препарата в биожидкостях.

Терапевтические эквиваленты - биологические эквиваленты, обеспечивающие идентичное лечебное действие в отношении одного и того же заболевания.

Эти понятия были сформулированы позже.

2. Определение терапевтической эквивалентности -очень сложная задача. Поэтому на практике чаще определяют биологическую эквивалентность препарата. Мерой биологической эквивалентности препарата является биологическая доступность (БД). (Тенцова А.И., Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М., Медицина, 1974 г. с. 69).

БД определяется как относительное количество лекарственного вещества, достигшее системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит. Относительное количество вещества, т.к. степень БД определяется в сравнении исследуемой лекарственной формы и стандартной. При этом используют одинаковые дозы стандартной и исследуемой лекарственной формы. СБД выражают в %.:

где А - количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения стандартной лекарственной формы; В - количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения исследуемой лекарственной формы.

Различают абсолютную БД, при этом в качестве стандартной лекарственной формы при определении применяют раствор для внутривенного введения. При этом способе введения вся доза лекарственного вещества поступает в большой круг кровообращения.

На практике чаще определяют относительную БД. В этом случае стандартом является хорошо всасываемая для данного способа применения лекарственная форма, например, раствор или суспензия для пероральных лекарственных форм (таблеток, гранул); раствор или суспензия в виде мйкроклизмы для ректальных лекарственных форм (суппозиториев).

БД определяют на живых организмах, т.е. в опытах « in vivo », - на животных при проведении доклинических испытаний, на людях -добровольцах при клинических испытаниях. Известны две группы методов определения БД: фармакодинамические и фармакокинетические.

Фармакодинамические - основаны на измерении эффектов, вызываемых лекарственным веществом, или биохимических реакций на лекарственное вещество или его активные метаболиты. Например, фиксируется реакция зрачка, изменение сердечного ритма, изменения болевых ощущений или биохимических показателей после введения лекарственного препарата.

Более объективны и менее сложны фармакокинетические методы, основанные на измерении уровня концентрации лекарственного вещества в крови в зависимости от времени, или его метаболитов в моче.

При фармакокинетических методах определения БД проводят последовательный забор проб крови, мочи и др. биожидкостей в течение определенного времени после введения препарата в пробах чувствительными аналитическими методами определяют концентрацию лекарственного вещества.

Разработаны более простые методы « in vitro » (в пробирке), позволяющие косвенно определить БД по скорости и степени высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, или методы, моделирующие всасывание лекарственного вещества «in vitro».

При методах «in vitro» термин БД заменяют на термин «фармацевтическая доступность» (ФД).

Для определения фармацевтической доступности предложено множество методов и приборов.

Однокамерные приборы со статическими условиями растворения и с применением средств перемешивания, например, для определения фармацевтической доступности лекарственного вещества в таблетках, гранулах, драже, капсулах с твёрдым содержимым, используют тест «Растворение» с использованием приборов «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка» (см. ОФС «Растворение»),

Для оценки фармацевтической доступности лекарственных веществ в мягких лекарственных формах используют методы, основанные на диффузии лекарственного вещества из лекарственной формы:

диализные методы (через мембраны);

метод прямой диффузии в различные среды: агаровый, коллагеновый гели.

Проблема взаимозаменяемости лекарственных средств (ЛС) в настоящее время обсуждается довольно активно на самых разных уровнях и в нашей стране, и за рубежом. Она имеет как чисто терапевтическую, так и довольно актуальную экономическую подоплеку. Следует отметить, что в нашей стране пока нет четкого определения взаимозаменяемых ЛС. Трактовка этого понятия очень сильно зависит от мнения разных специалистов и опыта применения ими ЛС. Совершенно разное отношение к этому термину может возникнуть при решении чисто терапевтических задач и задач, связанных с закупкой ЛС по государственным контрактам.

Тем не менее мы сконцентрируемся на некоторых конкретных аспектах проблемы взаимозаменяемости. С терапевтической точки зрения очевидно, что два разных ЛС (т.е. содержащих два разных действующих вещества) одной фармакологической группы могут заменять друг друга при условии, что они имеют, например, одинаковый механизм действия (скажем, блокада одних и тех же рецепторов) и что при необходимости будет проведена соответствующая корректировка доз и кратности приема. И в этом смысле эти два ЛС для врача будут взаимозаменяемы: сейчас нет в продаже одного, и он назначит другое. Это так называемая терапевтическая замена, но понятию взаимозаменяемости она не тождественна. В настоящее время этот термин касается замены оригинального ЛС на дженерик или замены одного дженерика на другой с тем же действующим веществом. В этом, по крайней мере, уже имеется определенная договоренность . А вот какие оригинальные препараты и дженерики следует считать взаимозаменяемыми и какие проблемы стоят на пути решения этого вопроса, мы и обсудим в данной статье.

Проблема эквивалентности воспроизведенных ЛС (дженериков) стоит достаточно остро ввиду большого количества препаратов различных производителей на рынке. Этот вопрос является актуальным во всем мире, но в нашей стране в последние два десятилетия он приобрел особую значимость, поскольку мы оказались не готовы к огромному потоку ЛС. Наша регуляторная система, научная база и все понятия были адаптированы для рынка, страдающего от дефицита ЛС. Теперь же ситуация изменилась кардинально. Российский фармацевтический рынок насыщен большим количеством препаратов. По некоторым действующим веществам (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, диклофенак натрия, метамизол натрий, эналаприла малеат, ципрофлоксацина гидрохлорид и др.) еще 10 лет назад было зарегистрировано несколько сотен препаратов разных производителей (с учетом разных лекарственных форм и дозировок). Сейчас число соответствующих препаратов немного снизилось, но это проблему дженериков ни в коей мере не снимает.

В чем же заключается вопрос? Ведь избыток товара должен способствовать конкуренции, борьбе за клиента путем повышения качества продукции и снижения ее стоимости. И именно с этого места в дальнейшем в данной статье мы будем стараться избегать слова «товар», поскольку говорить будем о ЛС, т.е. о продукции, обладающей уникальными свойствами, для которой первоочередными критериями являются качество, эффективность и безопасность. Все же остальное является следствием – и цена препаратов, и здоровье, которое мы рискуем потерять, применяя ЛС, не удовлетворяющие современным требованиям.

Требования к ЛС

Начиная обсуждение подходов к оценке взаимозаменяемости ЛС, стоит привести выдержку из совместного заявления Международной фармацевтической федерации (FIP, www.fip.org) и Международной федерации фармацевтических производителей и ассоциаций (IFPMA, www.ifpma.org), принятого в 1999 г., в котором, в частности, говорится, что замена оригинального ЛС на воспроизведенное «должна проводиться только в том случае, когда имеется соответствие принятым международным стандартам, включая биоэквивалентность, с целью гарантирования качества всех препаратов на рынке» .

В этом же документе указывается: «Все правительства должны предпринять шаги к обеспечению качества, безопасности и эффективности всех ЛС, доступных в соответствующих государствах, согласно принятым международным стандартам. Это относится как к оригинальным, так и к воспроизведенным ЛС, к частному и государственному секторам и к импортируемой и производимой на местном рынке продукции».

Таким образом, к любому ЛС предъявляются три требования: эффективность, безопасность и качество. Такой подход к оценке ЛС в настоящее время принят во всем мире, в т.ч. и в нашей стране.

Категории «эффективность» и «безопасность» относятся к медико-биологическим вопросам, а «качество» является чисто фармацевтической проблемой и отражает соответствие ЛС требованиям нормативной документации по показателям подлинности (т.е. идентичности содержимого упаковки), чистоты (по содержанию примесей) и количественного содержания действующего вещества (или веществ в случае комбинированного препарата). С обеспечением и контролем качества ЛС неразрывно связаны правила надлежащей производственной практики (GMP).

Оригинальные и воспроизведенные ЛС. Основные термины

При обсуждении вопросов взаимозаменяемости ЛС следует определиться с основными терминами. В Федеральном законе №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» дается следующее определение: оригинальное ЛС – ЛС, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований ЛС и клинических исследований лекарственных препаратов . В зарубежной литературе можно встретить соответствующие термины «innovator product», «branded product». В документах ВОЗ «innovator pharmaceutical product» – это продукт, впервые разрешенный к применению на основе документации о его качестве, безопасности и эффективности.
Организация, разработавшая оригинальное ЛС, получает на него патентную защиту на длительный период (до 20 лет и более), позволяющую компенсировать высокие затраты на разработку средства и его продвижение на рынке, а также получить дополнительный доход. Оригинальные ЛС имеют высокую стоимость во время действия патентной защиты и более высокую стоимость по сравнению с дженериками после ее окончания.

Это обстоятельство вызывает постоянную критику. Утверждается, что декларируемые ведущими производителями расходы на разработку нового ЛС (т.е. новой молекулы) явно завышены, как неоправданно завышена и стоимость оригинальных средств после окончания действия патента.

Но не стоит забывать, что, во-первых, современные ЛС имеют более тонкие, направленные, избирательные механизмы действия, чем средства, например, из тех же фармакологических групп, но разработанные несколько десятилетий назад. Поэтому даже при современном скрининге активных веществ, позволяющем в ряде случаев существенно сократить время поиска новой активной молекулы, период поиска, умноженный на стоимость используемых современных высоких технологий, оборачивается существенными финансовыми затратами.

Во-вторых, мы не устанем повторять, что основным локомотивом развития фармацевтической отрасли являются производители инновационных ЛС. Следует помнить, что прибыль, получаемая при реализации оригинальных препаратов, направляется в конечном счете, на разработку инновационных ЛС.

Воспроизведенное ЛС – ЛС, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное ЛС, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального ЛС . В отношении воспроизведенных ЛС применяют также термин «дженерик» или «генерик» (generic product).

Следует отметить, что в документах ВОЗ (www.who.int) в связи с различной трактовкой в разных странах термина «дженерики» рекомендуется использовать термин «мультиисточниковые лекарственные препараты» (multisource pharmaceutical products). ВОЗ определяет их как фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые могут быть или не быть терапевтически эквивалентными . Термин «мультиисточниковый», хоть и не очень благозвучный и не уживающийся в отечественной терминологии, но конкретизирует понимание того, что воспроизведенные ЛС производятся из фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, имеющих самое разное происхождение. То есть собираются, как конструктор, – из деталей разных производителей. Поскольку теоретически поставщики могут легко меняться, то это уже является поводом для критики со стороны производителей оригинальных ЛС. Действительно, такой подход в общем случае затрудняет обеспечение однородного качества, а также соответствия требованиям эффективности и безопасности.

В этом отношении интересно определение дженерика, которое дается в Директиве 2001/83/EC Европейского парламента, определяющей требования к лекарственным средствам: генерический лекарственный препарат (generic medicinal product) означает лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав в отношении активной субстанции и ту же лекарственную форму, что и препарат сравнения, и биоэквивалентность которого была доказана путем проведения исследований биодоступности по отношению к препарату сравнения. То есть страны Евросоюза теоретически не допускают наличие на рынке дженериков с проблемами биоэквивалентности, хотя, конечно, это вовсе не исключает соответствующую проблему.

Согласно определению ВОЗ лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одной и той же активной субстанции (субстанций) в одной и той же лекарственной форме, отвечают сопоставимым стандартам качества и предназначены для одного пути введения . Аналогичное, но более конкретное и удобное с практической точки зрения определение дает FDA США (www.fda.gov): препараты считаются фармацевтически эквивалентными, если содержат (1) одинаковые активные ингредиенты (2) с одинаковой дозировкой или концентрацией (3) в одинаковой лекарственной форме, (4) предназначены для одного пути введения и (5) соответствуют фармакопейным или другим применяемым стандартам по количественному содержанию, чистоте и подлинности .

ВОЗ указывает, что лекарственные препараты являются фармацевтически альтернативными, если они содержат одинаковое количество одного и того же активного начала, но различаются по лекарственной форме (например, таблетки и капсулы) и/или по химической форме (различные соли, эфиры). Фармацевтически альтернативные препараты предназначены для одного пути введения . В определении фармацевтически альтернативных препаратов примерно такой же подход и у FDA .

Необходимо обратить внимание, что вплоть до настоящего времени в литературе, в интернете, в устной речи можно встретить достаточно вольное употребление терминов «синонимы ЛС», «аналоги лекарств», «заменители лекарств» и т.п. Мы хотим предостеречь специалистов от использования данной терминологии без четкого обозначения контекста, соответствующего вышеуказанным подходам.

Например, термин «синонимы ЛС» неправильно продолжают использовать по отношению к дженерикам. Это было бы хоть в некоторой степени оправданно, если бы не существовало проблемы терапевтической эквивалентности, взаимозаменяемости. Поэтому синонимами не могут быть разные торговые наименования препаратов. Но для субстанций это могут быть, например: метамизол натрий как международное непатентованное название (МНН) и анальгин как отечественное фармакопейное название, парацетамол как МНН и ацетаминофен как название, принятое в США (USAN).

Биоэквивалентность дженериков

Одинаковые действующее вещество, дозировка, лекарственная форма и путь введения «сближают» лекарственные препараты разных производителей, но это не означает, что эффективность дженериков будет также эквивалентна, т.к. разница в параметрах качества действующей субстанции (например, полиморфизм), в составе вспомогательных веществ и/или производственном процессе может привести к различиям в эффективности данных препаратов. Этот факт давно известен и обсуждается с середины прошлого столетия .

В качестве небольшого отступления отметим, что довольно часто обсуждается вопрос влияния примесей на эффективность и безопасность дженериков. По этому поводу можно сказать, что при соблюдении норм чистоты, заложенных в единый государственный фармакопейный стандарт качества ЛС, вопрос влияния примесей в общем случае снимается. Другое дело, когда такого стандарта качества (т.е. Государственной фармакопеи) в полноценном виде фактически нет, а существующая нормативная документация производителей (ФСП и НД) весьма разнообразна. В этом случае вопрос о примесях так же, как и о других параметрах качества, остается открытым, что оказывает косвенное влияние на эффективность и безопасность препаратов.

Итак, в связи с неоднородностью дженериков возникло понятие биологической эквивалентности. Согласно документам ВОЗ, два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными, а их биодоступность с точки зрения максимальной концентрации в плазме крови (CMAX), времени достижения этой концентрации (TMAX) и площади под фармакокинетической кривой (AUC) после применения в одинаковой молярной дозе при одинаковых условиях сходна до такой степени, в которой их эффекты являются по существу одинаковыми . Примерно такой же подход у Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA, www.ema.europa.eu) и у FDA .

ВОЗ и FDA рекомендуют определять биоэквивалентность с использованием следующих испытаний in vivo и in vitro:
— сравнительные фармакокинетические испытания на людях (изучение концентрационного профиля ЛС или его метаболитов в биологических жидкостях);
— сравнительные фармакодинамические испытания на людях (изучение эффектов, вызываемых ЛС);
— сравнительные клинические испытания;
— сравнительные исследования in vitro (например, тест «растворение»).

Слово «сравнительные» означает, что все вышеперечисленные исследования проводятся путем сопоставления соответствующих параметров у испытуемого препарата и препарата сравнения.

ВОЗ публикует рекомендации по выбору препарата сравнения для жизненно необходимых ЛС. Эти рекомендации включают, в частности, для каждого МНН торговое название оригинального лекарственного препарата, который рекомендуется использовать в качестве препарата сравнения при установлении взаимозаменяемости дженериков. При этом также приводятся соответствующие лекарственные формы и дозировки.

В США выбор препарата сравнения проводится на основе данных, представленных в так называемой Оранжевой книге , о которой мы будем говорить ниже. В ней также дается указание на конкретный лекарственный препарат в определенной лекарственной форме, определенной дозировке и конкретного производителя. Препараты, которые можно использовать для сравнения с ними дженериков, имеют пометку в соответствующей графе. Имеется также отечественная документация , в которой приводятся указания по проведению фармакокинетических исследований и теста «растворение» для оценки биоэквивалентности ЛС.

Терапевтическая эквивалентность и взаимозаменяемость

И наконец, самое важное понятие – терапевтическая эквивалентность. Важное, потому что ближе всего стоит к пониманию того, какие препараты могут быть взаимозаменяемы. Действительно, согласно определению ВОЗ, взаимозаменяемый лекарственный препарат – это препарат, который является терапевтически эквивалентным при сопоставлении с препаратом сравнения и на который препарат сравнения можно заменить в клинической практике . Такая же позиция отражена и в документах FDA .

Мы также будем придерживаться подхода, при котором терапевтически эквивалентные препараты будут являться взаимозаменяемыми. Остается только решить вопрос: какие препараты считать терапевтически эквивалентными?

Критерии терапевтической эквивалентности

Начнем с определения ВОЗ: «два лекарственных препарата являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными и после их применения в одной молярной дозе их эффективность и безопасность являются по существу одинаковыми, когда они применяются одним путем при условиях, описанных в инструкции» .

Теперь приведем определение терапевтической эквивалентности, которое дается FDA: «лекарственные препараты считаются терапевтически эквивалентными, только если они являются фармацевтически эквивалентными и имеют одинаковые клинические эффекты и профиль безопасности и когда они применяются при условиях, описанных в инструкции» . То есть, в отличие от ВОЗ, FDA рассматривает в качестве терапевтических эквивалентов только фармацевтически эквивалентные препараты. Таким образом, с точки зрения FDA капсулы и таблетки, например, даже в одной дозе не будут терапевтически эквивалентны. Более того, FDA после общего определения довольно конкретно описывает все условия терапевтической эквивалентности.

1. Лекарственные препараты должны быть разрешены к применению как эффективные и безопасные.
2. Препараты должны являться фармацевтически эквивалентными.
3. Препараты должны являться биоэквивалентными, т.е. должны соблюдаться условия:
— для них не известны существующие или отсутствуют потенциальные проблемы с биоэквивалентностью, и они отвечают требованиям соответствующего стандарта при проведении испытаний in vitro или
— для них известны существующие или возможны потенциальные проблемы с биоэквивалентностью, но было показано, что они соответствуют требованиям подходящего стандарта биоэквивалентности.
4. Препараты должны иметь надлежащую инструкцию.
5. Препараты должны производиться в соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики (т.е. GMP).

FDA издает важный документ, имеющий официальное название «Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations», которое можно перевести примерно как «Разрешенные к применению лекарственные препараты с указанием их терапевтической эквивалентности» . Коротко этот документ принято называть Оранжевой книгой.

Собственно, указанные выше подходы к оценке терапевтической эквивалентности препаратов конкретных производителей и отражены FDA в этом издании. Специалисты FDA указывают, что использование соответствующих кодов терапевтической эквивалентности может служить ориентиром при замене одного препарата на другой и помочь, в частности, в снижении стоимости лечения. Необходимо также помнить, что основная ценность Оранжевой книги FDA состоит в том, что она имеет электронную версию, причем обновляемую ежедневно.

Следует отметить, что в настоящее время в отечественной терминологии сложилась ситуация, когда под испытанием биоэквивалентности подразумевают только изучение концентрационного профиля лекарственного вещества, т.е. фармакокинетические исследования. И отечественные специалисты считают, что нельзя отождествлять биоэквивалентность и терапевтическую эквивалентность, поскольку последнюю можно подтвердить только путем проведения полноценных клинических исследований по протоколу. Зарубежная же документация подразумевает либо прямо указывает на тождественность данных понятий . Поэтому в Оранжевой книге FDA отметка о терапевтической эквивалентности может быть поставлена на основании положительного результата при изучении биоэквивалентности фармакокинетическим подходом. Самодостаточность таких исследований в большинстве случаев обусловлена тем, что концентрационный профиль лекарственного вещества в плазме крови соответствует таковому в месте действия.

Некоторые критерии терапевтической эквивалентности, применяемые FDA, мы также обсудим ниже. Но в целом считаем, что подход FDA к решению проблемы взаимозаменяемости лекарственных препаратов является вполне обоснованным и наиболее проработанным. Но с обязательным выполнением всех вышеуказанных условий. Подчеркнем, что коды терапевтической эквивалентности могут служить ориентиром в направлениях «эффективность» и «безопасность», если решена проблема в направлении «качество».

Терапевтическая эквивалентность и GMP

Устанавливая критерии терапевтической эквивалентности (т.е. взаимозаменяемости) лекарственных препаратов, FDA указывает на необходимость соответствия их производства требованиям GMP. Это, безусловно, очень важно. Действительно, если ЛС производятся не по стандартам GMP, они не могут быть однородными от серии к серии. И это сказывается на всех параметрах препарата: на качестве, эффективности и безопасности. Поэтому доказанная терапевтическая эквивалентность для одной серии такой продукции вовсе не будет означать, что вся продукция в последующем будет соответствовать необходимым стандартам биоэквивалентности.

При этом надо понимать, что государственный контроль качества не решает проблему в целом, даже если это было бы возможно сделать для всех выпускаемых и импортируемых ЛС. Поэтому в настоящее время во всем мире и в нашей стране речь идет о смещении акцента с контроля качества ЛС на обеспечение качества. Ранее мы уже неоднократно указывали на то, что у производителя на выходе имеются качественные лекарства тогда, когда они получаются таковыми в процессе производства, а не потому, что хорошо отбраковываются некачественные. Следование такому принципу влечет за собой полное соответствие предприятия требованиям GMP (и даже больше), введение института уполномоченных лиц, привлечение к работе исключительно квалифицированного персонала, сокращение острейшего дефицита специалистов (технологов, аналитиков и др.) и многое др.

Здесь мы также добавим, что большую роль в обеспечении качества ЛС играют собственные ресурсы производителя в области научных исследований и разработок. И чем эти ресурсы более развиты и более тесно взаимодействуют с подразделениями производства, контроля и обеспечения качества, тем в большей степени можно быть уверенным в качестве соответствующей продукции.

Установление эквивалентности без проведения исследований

Исходная позиция такова, что если ЛС предназначено для системного применения (лекарственное вещество определяется в системном кровотоке), то необходимы фармакокинетические исследования биоэквивалентности. Если же действие препарата не обусловлено появлением активного вещества в системном кровотоке или его определить там затруднительно имеющимися аналитическими методами, то тогда необходимы фармакодинамические или даже полноценные клинические исследования .

Но возникает вопрос о сравнении, например, инъекционных средств. Если это уже готовые растворы, являющиеся фармацевтически эквивалентными препаратами и предназначенные для внутривенного введения, то как установить их терапевтическую эквивалентность и надо ли это вообще делать?

Согласно ВОЗ , воспроизведенные ЛС могут считаться терапевтически эквивалентными без дополнительных исследований в следующих случаях.
1. Лекарственные препараты предназначены для парентерального (внутривенного, подкожного или внутримышечного) введения и представляют собой водные растворы одной и той же активной субстанции в той же молярной концентрации, а также содержат те же самые или подобные вспомогательные вещества в примерно одинаковых концентрациях. Определенные вспомогательные вещества (например, создающие буферную среду, а также консерванты и антиоксиданты) могут отличаться при следующем условии: если может быть продемонстрировано, что это не влияет на безопасность и/или эффективность лекарственного препарата.
2. Лекарственные препараты представляют собой растворы для перорального применения (например, сиропы, эликсиры, настойки), содержащие одно и то же действующее вещество в одной и той же молярной концентрации и, по существу, одни и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. При этом пристальное внимание следует уделить рассмотрению тех вспомогательных веществ, которые влияют на всасывание и стабильность действующего вещества в желудочно-кишечном тракте.
3. Лекарственные препараты представляют собой порошки для приготовления растворов, и получаемые растворы должны соответствовать критериям, указанным в пунктах 1 или 2.
4. Лекарственные препараты являются газами.
5. Ушные и глазные лекарственные препараты, являющиеся водными растворами и содержащие одну и ту же активную субстанцию (субстанции) в одной и той же молярной концентрации и, по существу, одни и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. Определенные вспомогательные вещества (например, консерванты, вещества, создающие буферную среду, корректирующие осмотические свойства и вязкость) могут отличаться при условии, что их использование не должно повлиять на безопасность и/или эффективность препарата.
6. Лекарственные препараты для местного применения, являющиеся водными растворами и содержащие одну и ту же активную субстанцию (субстанции) в одной и той же молярной концентрации и, по существу, одни и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях.
7. Лекарственные препараты, являющиеся водными растворами для использования в виде ингаляций в небулайзере или в качестве назальных спреев, предназначенные для применения с использованием, по существу, одинаковых устройств и содержащие одну и ту же активную субстанцию (субстанции) в одной и той же концентрации и, по существу, одни и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. Лекарственные препараты могут содержать разные вспомогательные вещества при условии, что их использование не должно повлиять на безопасность и/или эффективность препаратов.

Таким образом, вышеуказанные ситуации снимают необходимость проведения соответствующих исследований. А отсутствие влияния отличающихся по составу вспомогательных веществ в указанных случаях заявитель, очевидно, должен продемонстрировать путем предоставления дополнительной информации. В целом же надо понимать, что гарантией терапевтической эквивалентности лекарственного препарата в описанных случаях будет соответствие его качества требованиям нормативной документации.

Отдельные проблемы, требующие внимания

При использовании ЛС, при их закупке по государственным контрактам хотелось бы иметь четкое руководство, в котором было бы прописано, какие препараты являются взаимозаменяемыми. Таким руководством мог бы быть аналог Оранжевой книги. Но при его формировании и при установлении соответствующих правил требуется учесть массу специфических моментов, кроме вышеописанных общих правил. Остановимся на некоторых частных проблемах.
МНН. Известно, что размещение заказа на поставку ЛС должно осуществляться по МНН . Исключение составляют инсулины и циклоспорин, для которых это можно делать по торговым наименованиям. Но необходимо отметить, что МНН (или другое название, если МНН отсутствует) не может служить единственным ориентиром.

Во-первых, препараты с одним действующим веществом (МНН) могут различаться по другим характеристикам (дозировка, лекарственная форма, способ применения), что в общем случае исключает их взаимозаменяемость.
Во-вторых, при формальном подходе есть вероятность совершить ошибку, поскольку ВОЗ присваивает МНН (и это учтено в Государственном реестре ЛС РФ) обычно для кислот и оснований (если таковые существуют). Для солей, эфиров и других производных от основной структуры МНН могут быть присвоены только в том случае, если такие производные являются единственно возможным вариантом. Например, присвоено МНН для соли – метамизол натрий. И сделано это по той причине, что в виде кислоты метамизол не существует из-за неустойчивости, но это редкий случай. При принятии решения ошибка может заключаться в том, что для одного МНН реально могут существовать разные действующие вещества, например: ципрофлоксацин (в виде основания) и ципрофлоксацина гидрохлорид (соль), гидрокортизон (основная структура) и гидрокортизона ацетат (сложный эфир – производное от базовой структуры). Как мы указывали выше, препараты, содержащие разные соли и эфиры, являются фармацевтически альтернативными. Специалисты FDA такие препараты не считают терапевтически эквивалентными, и с этим необходимо согласиться, потому что в общем случае химические модификации действующих веществ преследуют цели изменения растворимости, стабильности, кристалличности, размеров частиц, биодоступности и др., что, в конечном счете, влияет на безопасность и эффективность препарата.

Замена лекарственной формы. Радикальная смена лекарственной формы может дать отрицательный эффект вообще. Например, ЛС для парентерального и перорального введения не эквивалентны и не взаимозаменяемы. Более того, пациент может быть без сознания, и ему требуются инъекции. Может требоваться препарат для ректального введения ввиду того, что пациент не может глотать. Препараты для местного и системного применения, даже если они применяются для лечения одной патологии, имеют совершенно разную эффективность (системные эффективнее).
Известно, что ЛС, имеющие разные пути введения, вообще могут применяться по разным показаниям. Хрестоматийный пример – фенотерол. Препарат Беротек, раствор или аэрозоль для ингаляций – бронходилататор (например, для купирования приступов бронхиальной астмы), а Партусистен, таблетки или концентрат для инфузий – токолитик (предотвращение преждевременных родов).

Здесь также необходимо отметить, что количество единиц лекарственной формы в упаковке тоже может иметь значение. Например, противозачаточные таблетки. В одной упаковке – 21 таблетка. В другой – 28 таблеток, из которых 7 – плацебо. FDA такие препараты не считает терапевтическими эквивалентами.

Фармацевтически альтернативными препаратами являются порошки для инъекций, подлежащие растворению, концентрированные растворы для инъекций, подлежащие разведению, и готовые растворы для инъекций, не требующие подобных предварительных манипуляций. Такие препараты, согласно FDA, также не являются терапевтически эквивалентными.

Комбинированные препараты. Проблемой является замена комбинированного препарата на монопрепараты, содержащие те же действующие вещества и в тех же дозировках, что и в комбинации. Например, в «Обзоре практики рассмотрения жалоб на действия (бездействие) заказчика, уполномоченного органа, специализированной организации, аукционной комиссии при проведении торгов в сфере здравоохранения в соответствии с положениями Федерального закона от 21 июля 2005 г. №94-ФЗ» (подготовлен Управлением контроля размещения государственного заказа ФАС России, июль 2011 г.) указано, что «при порядке формирования Заказчиком лотов на закупку антивирусных препаратов: комбинированных и монопрепаратов, предназначенных для лечения лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, необходимо учитывать, что комбинированные и монопрепараты в той же комбинации в виде 2 или 3 таблеток являются взаимозаменяемыми» . Если принять, что это допустимо, то решение этой проблемы должно быть конкретным, т.е. приниматься для каждого препарата на основе научных данных с учетом вышеуказанных критериев терапевтической эквивалентности.

Dura lex…

Деятельность, связанная с ЛС, регулируется законодательно. Это касается в т.ч. и закупок ЛС по государственным контрактам. Например, согласно Федеральному закону №94-ФЗ (ч. 3.1 ст. 34), «Документация об аукционе не может содержать указание на знаки обслуживания, фирменные наименования, патенты, полезные модели, промышленные образцы, наименование места происхождения товара или наименование производителя, а также требования к товару, информации, работам, услугам, если такие требования влекут за собой ограничение количества участников размещения заказа» .

Но, как отмечают специалисты компании «Гарант» , «при этом необходимо помнить, что целью размещения заказа является удовлетворение потребностей заказчика (ст. 3 Закона №94-ФЗ). Как отмечали в связи с этим суды, в зависимости от своих потребностей заказчик должен установить конкретные требования к качеству, к функциональным характеристикам (потребительским свойствам) товара, к размерам, упаковке, т.е. потребности заказчика являются определяющим фактором при установлении им соответствующих требований (постановление ФАС Западно-Сибирского округа от 07.09.2010 по делу №А03-2442/2010)». А вопрос правомерности указания конкретных требований к лекарственному препарату, по нашему мнению, должен решаться с учетом медицинских аспектов, которые рассмотрены выше.

Известна, например, ситуация, сложившаяся в 2010 г. при закупке препарата золедроновой кислоты. При размещении заказа Министерство обороны РФ конкретизировало лекарственную форму и концентрацию препарата таким образом, что это фактически указывало на препарат конкретного производителя – раствор для инфузий 5 мг/100 мл выпускается только под названием Акласта и производится компанией Novartis. В данном случае ФАС было принято решение о нарушении, которое ограничивает количество участников размещения заказов, и заказчику было выдано соответствующее предписание. Решение ФАС было обжаловано Минобороны в арбитражном суде двух инстанций, но оставлено в силе. Возражений со стороны производителя ЛС в данном случае не поступило, т.е. он согласился с тем, что лиофилизат или концентрат для приготовления раствора для инфузий, которые также доступны на рынке, в данном случае будут эквивалентной заменой готовому раствору, хотя, согласно требованиям FDA, это не так.

А вот другая, казалось бы, аналогичная ситуация, по которой в итоге было принято иное решение. В 2010 г. Курганская областная клиническая больница разместила заказ на приобретение препарата, содержащего доцетаксел. При этом в аукционную документацию были включены дополнительные требования: 1) концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг, объем наполнения флакона 24,4 мг/0,61 мл в комплекте с растворителем 1,98 мл во флаконе №1; 2) концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг, объем наполнения флакона 94,4 мг/2,36 мл в комплекте с растворителем 7,33 мл во флаконе №1. Такая детализация, по сути, опять указывала на конкретный препарат – Таксотер. Причем заказчик этого и не скрывал: согласно закону №94-ФЗ, в аукционной документации он указал не только МНН, но и торговое название с обязательными словами «или эквивалент». ФАС тем не менее было усмотрено нарушение, поскольку эквивалента с такой формой выпуска фактически нет на рынке, но есть другие препараты, которые могли бы быть заменой. Однако при рассмотрении дела в арбитражном суде решение ФАС было признано недействительным.
Совершенно неожиданный поворот, который даже специалисту, на первый взгляд, кажется странным. Но научное обоснование, на которое ориентировался суд, было следующим. Цитата: «… оспариваемое решение УФАС по Курганской области является незаконным в связи со следующим: заинтересованным лицом не учтено, что указанное в документации об аукционе требование к объёму наполнения флакона — 24,4 мг/0,61 мл и 94,4 мг/2,36 мл является единственно возможным наполнением для обеспечения эффективного применения препарата, необходимого Заказчику, который полагает, что именно такое наполнение обеспечивает надлежащую дозировку с учетом адгезии (оседание на стенках сосуда) препарата и позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, считает, что избыток препарата во флаконе гарантирует после разведения его содержимого нужную дозу 20 мг, указанную на этикетке флакона. Иное наполнение флакона в результате адгезии приведет к действительной дозировке, которая будет ниже необходимой, в результате при применении препарата терапевтического эффекта не будет.

Это же касается и концентрата для приготовления инфузий 80 мг. Настаивает, что только объем наполнения флакона, поставляемого Заявителем и указанный в документации об аукционе (24,4 мг/0,61 мл и 94,4 мг/2,36 мл), позволяет обеспечить точную дозировку без дополнительных измерений, в то время как флакон иного объема создает значительный риск ошибочной дозировки. Таким образом, указание в документации об аукционе на объем наполнения флакона в действительности имело целью обеспечить поставку препарата в том виде, в котором возможно обеспечить его эффективное применение при лечении пациентов с раковыми заболеваниями, данное обстоятельство не было учтено УФАС по Курганской области при вынесении оспариваемого Решения.».

Приведенные примеры еще раз указывают на то, что даже при наличии неких общих ориентиров каждый конкретный случай требует отдельного рассмотрения. К решению данной проблемы может приблизить некий аналог Оранжевой книги, в котором можно указать, что один препарат не имеет взаимозаменяемых препаратов, а другой имеет. Но при этом следует понимать, что это огромная работа. Фактически это научный труд, основанный на доказательствах.

Заключение

При рассмотрении вопросов взаимозаменяемости ЛС следует исходить из того, что воспроизведенные ЛС, содержащие одно и то же действующее лекарственное вещество, не являются терапевтически эквивалентными, а значит, не являются взаимозаменяемыми. Их терапевтическую эквивалентность необходимо доказывать для каждого препарата каждого производителя. Эти доказательства должны строиться на научно обоснованных данных, а принятие конкретного решения о замене препарата должно быть обусловлено медицинской спецификой и может основываться на информации, представленной в соответствующем руководстве.

Еще раз обращаем внимание на тот факт, что при нерешенном вопросе в отношении качества выпускаемых ЛС, в т.ч. в отношении Государственной фармакопеи, принятие решений, связанных с взаимозаменяемостью препаратов, остается затруднительным.

Литература

1. Биологическая доступность лекарственных средств: принципы и проблемы. Докл. Науч. группы ВОЗ №536. – Женева: ВОЗ, 1975.
2. ГАРАНТ ЭКСПЕРТ: ГАРАНТ-Максимум (электронный ресурс).
3. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. – М.: ФГУ НЦ ЭСМП, 2008.
4. Письмо Минэкономразвития России, Минздравсоцразвития России и Федеральной антимонопольной службы РФ от 31.10.2007 №16811-АП/Д04, 8035-ВС и /ИА/20555.
5. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. — М.: Медицина, 1974. – 336 с.
6. Федеральный закон № 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств».
7. Федеральный закон № 94-ФЗ от 21 июля 2005 г. «О размещении заказов на поставки товаров, выполнение работ, оказание услуг для государственных и муниципальных нужд».
8. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. – М.: Медицина, 1985. – 464 с.
9. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 31st ed., FDA, 2011.
10. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr.: Guideline on the Investigation of Bioequivalence, EMA, 2010.
11. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community Code Relating to Medicinal Products for Human Use.
12. Generic Prescribing in Epilepsy. Is it Safe? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell et al., Seizure 1996; 5: 1-5.
13. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q(R1). – Geneva: ICH, 2002.
14. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S(R2). – Geneva: ICH, 2002.
15. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy. M4E(R1). – Geneva: ICH, 2002.
16. Joint Statement between The International Pharmaceutical Federation (FIP) and the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA): Ensuring Quality and Safety of Medicinal Products to Protect the Patient. – Barcelona: FIP, IFPMA, 1999.
17. WHO Technical Report Series, No. 902, 2002. Annex 11: Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products for Equivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products.
18. WHO Technical Report Series, No. 937, 2006. Annex 7: Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability.

Вопросы взаимозаменяемости лекарственных препаратов - это наиболее конфликтные и сложные вопросы фармацевтического рынка. Взаимоотношения между оригинальными и воспроизведенными препаратами (или дженериками) далеко не безоблачны.

Особенности патентной защиты оригинальных препаратов

Действительно, фирму-разработчика оригинального препарата можно понять. Колоссальные средства, которые тратятся на поиск молекулы лекарственного вещества, исследование лекарства, выведение его на рынок, тщательный мониторинг возможных неблагоприятных эффектов и взаимодействий, через несколько лет, когда продолжает действовать патентная защита, оказываются, казалось бы, безвозвратно потерянными.

Дженерический препарат, который начинают воспроизводить зачастую несколько фирм одновременно, «наследует» все те свойства, те затраты сил, времени и средств, что и препарат оригинальный. И можно сколь угодно утверждать, что оригинал всегда остается оригиналом, а воспроизведенное средство - всего лишь воспроизведенным средством. Общее международное непатентованное название делает эти препараты аналогичными для потребителя, а генерик, из-за, как правило, меньшей цены, более привлекательным.

Производители оригинальных фармацевтических брендов защищают свои исключительные права различными путями, в первую очередь с помощью патентного права. Реализация патентной защиты на ту или иную молекулу, лежащую в основе лекарственного вещества, предусматривает запрет ее воспроизводства на срок, длительность которого различается в разных странах, но в среднем она

равна 20 годам. Необходимо учитывать, что от начала тестирования новой молекулы и момента оформления патента до появления лекарственного средства на рынке может пройти 10−15, а то и больше лет. Таким образом, производитель оригинального препарата имеет в своем распоряжении в среднем до 5 лет на компенсацию издержек и получение дивидендов от оригинального препарата. К концу этого срока, как правило, возникают попытки, пользуясь особенностями патентного законодательства и лазейками в нем, продлить срок патентной защиты. Например, в 1978 году на молекулу омепразола был получен основной патент, начиная с конца 90−х годов - на магниевую соль омепразола, способ лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта с помощью левовращающего изомера омепразола, S-энантиомер магниевой соли омепразола в виде тригидрата, новую кристаллическую форму омепразола. Каждый из перечисленных патентов позволял фирме-разработчику бороться с попытками вывода на рынок дженериков омепразола. Особенности реализации патентного права лежат в разграничении таких понятий, как дженерическое лекарственное средство (или дженерик) и копированное лекарственное средство (копия).

Препараты дженерики и копии

Препаратом-дженериком называется лекарственный препарат, срок действия патентной защиты на который уже закончился. Соответственно, препарат-генерик не является исключительной собственностью фармацевтической компании, которая его разработала или владела первой лицензией на его продажу.

Копии - это лекарственные препараты, которые представлены на рынках стран со слабой или отсутствующей патентной защитой химических молекул - активных ингредиентов лекарственных средств.

В сущности, отличием копированного препарата от препарата-дженерика является только нарушение юридических правил воспроизводства лекарственного препарата (ущемление прав патентообладателя).

В конечном итоге, в странах с развитой патентной защитой потребители сталкиваются с оригинальным препаратом, и лишь затем препаратам генерической линии приходится завоевывать свое место на рынке.

В России ситуация несколько иная. Во-первых, необходимо учитывать долю дженерических препаратов на российском фармацевтическом рынке (по различным данным, от 78 до 95%). Рынок стран большой семерки формируется следующим образом: в США - 12% дженериков, в Японии - 30%, в Германии - 35%, во Франции - 50%, в Англии - 55%, в Италии - 60%, в Канаде - 64%.

Во-вторых, традиции советской медицины и длительное присутствие на рынке исключительно отечественных препаратов или препаратов, произведенных в бывших странах СЭВ, спровоцировали некоторое смещение в восприятии брендовых названий. Так, Пирацетам для российских врачей - в первую очередь воспроизведенный препарат Ноотропил; Ко-тримоксазол более известен под названием Бисептол; Ренитек (эналаприла малеат) вошел в обиход под наименованием его наиболее успешного на российском рынке генерика - Энапа; оригинальный ципрофлоксацин (Ципробай) подменяется названиями Цифран и Ципролет.

Таким образом, специфика рынка диктует восприятие оригинальных названий, что определяет субъективный выбор между оригиналом и генериком в пользу последнего.

В-третьих, как и любая страна с высоким уровнем государственного протекционизма в области медицины, Россия выбирает дженерические препараты, потому что они дорогостоящие. Это и определяет заполнение генериками наиболее массового сектора медицины - медицины условно бесплатной.

Активная антидженерическая политика, проводимая разработчиками оригинальных лекарств, привела к тому, что сам термин генерик приобрел некую оскорбительность. Это способствует тому, что имплицидными характеристиками препарата-генерика становятся его второсортность, недостаточная изученность, неуточненный профиль безопасности. Между тем, для этого нет никаких объективных оснований.

При оценке генерических препаратов следует иметь ввиду следующее.

1. Дженерик содержит то же активное лекарственное вещество (субстанцию), что и оригинальный (патентованный) препарат.
2. Дженерик отличается от оригинального препарата вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др.).
3. Различия наблюдаются и в самом технологическом процессе производства дженериков.

Фармацевтическая, биологическая и терапевтическая эквивалентность

Зачастую термин «дженерик» неверно заменяется термином «эквивалентное лекарственное вещество». Собственно, подобный термин является бессмыссленным, так как не существует понятия «эквивалентность лекарственных веществ». Выделяются следующие виды эквивалентности: фармацевтическая, биологическая и терапевтическая. В странах Евросоюза и в США используют дефиниции фармацевтической эквивалентности лекарственных веществ.

Выше было отмечено, что на терапевтическую эффективность (биодоступность) и безопасность лекарственного средства может оказывать оказывает существенное влияние целый ряд экзогенных (фармацевтических) факторов. По современным биофармацевтическим представлениям лекарственный препарат воздействует на патологический процесс в организме всей совокупностью свойств, а не только лекарственным веществом. Это значит, что лекарственные препараты, содержащие одно и то же фармакологическое вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, но от разных производителей могут быть неэквивалентны (от лат. aequivalens - равноценный, равнозначный). Действительно, как показывает клиническая практика, лекарственные препараты, содержащие одинаковые активные ингредиенты в тех же фармацевтических формах и дозах, но производящиеся на различных предприятиях, могут существенно отличаться как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения побочных реакций, предусмотренных в инструкциях по их медицинскому применению. Для понимания серьезности проблемы рекомендую обратиться к докладу C.N. Nightingale на 5-й конференции по макролидным антибиотикам по исследованию эквивалентности оригинального препарата кларитромицина с 40 копиями, производимыми в 13 странах Латинской Америки, Азии и Африки (Nightingale CH. A survey of the Quility of Generic Clarithromydn Product from 13 Countries. Clin Drug Invest 2000;19:293-05.).

Необходимо отметить, что проблема эквивалентности лекарственных препаратов тесно связана с появлением воспроизведенных препаратов – так называемых "дженерических форм" или "дженериков"). Анализ фармацевтического рынка многих стран показывает, что значительную часть оборота лекарственных препаратов составляют не оригинальные продукты, а их более дешевые копии или аналоги. Например, в США на дженерики приходится более 12% продаж лекарственных средств, в странах Западной Европы этот показатель колеблется в пределах от 30 до 60 %. Дженерик (воспроизведенный препарат) это копия оригинального лекарственного средства, которую фармацевтические компании имеют право производить и выпускать на рынок после окончания срока патентой защиты оригинального лекарственного средства.

Для того чтобы понять суть этой серьезно проблемы необходимо определиться с такими понятиями как «оригинальное лекарственное средство» и «воспроизведенное лекарственное средство» (дженерик) с приведением официальных формулировок.

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): «Оригинальное (инновационное) лекарственное средство – это ЛС, которое было впервые зарегистрировано на основе полной документации в отношении его качества, безопасности и эффективности, защищенное патентом на срок до 20 лет ». Воспроизведенные лекарственные средства имеют ряд равнозначных общеупотребляемых синонимов – «генерики», «дженерики», «генерические лекарственные средства». Генерический лекарственный препарат рассматривается как лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как референтный препарат, и чья биоэквивалентность референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности». По определению ВОЗ, под термином «генерик» понимают лекарственный препарат, используемый в медицинской практике взаимозаменяемо с инновационным (оригинальным) средством, производящийся, как правило, без лицензии от компании-создателя и реализуемый после истечения срока действия патента или других исключительных прав.

В тоже время ВОЗ в качестве основного понятия рекомендует употреблять термин «многоисточниковые лекарственные средства» (multisource drugs) – лекарственный препарат выпускаемый несколькими компаниями.

В Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» №61-ФЗ от 2010 г. эти понятия раскрыты полно и с учетом международных рекомендаций:

«Оригинальное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов».

«Воспроизведенное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства».

Очевидно, что массовое производство дженериков имеет в первую очередь исключительно экономическую подоплеку:

☻ Не нужно создавать и поддерживать передовую научную инфраструктуру и вкладывать огромные средства в поиск оригинальных «хитов», их дорогостоящее (по требованиям GLP) доклиническое изучение;

☻ Не нужно покупать лицензию на производство у компании создателя – срок действия патента истек;

☻ Не требуется проведения широкомасштабных и весьма дорогостоящих клинических исследований (по требованиям GCP) для регистрации дженерика. Ведь дженерик это препарат, который регистрируется на основании неполного досье (комплекта регистрационных документов) - требуется лишь подтверждение его эквивалентности оригинальному средству.

Воспроизведенный препарат должен удовлетворять ряду требований:

Иметь аналогичную биодоступность;

Выпускаться в той же лекарственной форме;

Сохранять качество, эффективность и безопасность;

Не иметь патентной защиты;

Иметь более низкую стоимость по сравнению с оригинальным препаратом;

Соответствовать фармакопейным требованиям, производиться в условиях GMP (надлежащей производственной практики);

Иметь те же показания к применению и меры предосторожности.

Несмотря на широкое использование понятия эквивалентность, «эквивалентность дженериков» как термин не имеет смысла. ВОЗ рекомендует применять термин «взаимозаменяемость» (interchangeability) воспроизведенных лекарственных препаратов. Взаимозаменяемое генерическое лекарственное средство – это терапевтически эквивалентное генерическое лекарственное средство, которым можно заменить препарат сравнения в клинической практике.

Необходимо учитывать следующие особенности дженерических препаратов:

Дженерик содержит то же активное лекарственное вещество (субстанцию), что и оригинальный (патентованный) препарат;

Дженерик отличается от оригинального препарата вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др.);

Различия наблюдаются и в технологическом процессе производства дженериков.

По международным стандартам, соответствие дженерика и оригинального препарата (бренда) основывается на трех важнейших компонентах: фармацевтическая, фармакокинетическая и терапевтическая эквивалентность.

Фармацевтическая эквивалентность - полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального препарата. В странах Евросоюза лекарственные препараты считаются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов.

В США по требованиям FDA фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты должны содержать одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ.

Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров оригинального и воспроизведенного препаратов. Всемирная организация здравоохранения предлагает следующую формулировку биоэквивалентности: «Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность». В странах Евросоюза принято считать два лекарственных препарата биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступностъ (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы. В США биоэквивалентные лекарственные препараты - это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступностъ при исследовании в сходных экспериментальных условиях. В Российской Федерации два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства.

Терапевтическая эквивалентность - аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата-дженерика при фармакотерапии. Согласно европейским и американским стандартам, терапевтическая эквивалентность предусматривает, кроме сходного фармакокинетического профиля, сходную оценку лечебного эффекта. По правилам Евросоюза лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью , как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены. В США терапевтически эквивалентными, лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями на этикетке.

Исходя из приведенных формулировок видно, что в развитых странах давно пришли к пониманию того факта, что фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности недостаточно для того, чтобы считать, что дженерические препараты и препараты-оригиналы одинаковы в терапевтическом плане, то есть терапевтически эквивалентны и что биоэквивалентность – это не гарантия, а лишь предположение терапевтической эквивалентности и безопасности препарата.

В Российской Федерации ситуация с воспроизведенными лекарственными средствами несколько иная:

В России самая высокая доля дженериков на фармацевтическом рынке - по различным данным до 95 % рынка лекарственных средств!!!;

Многие дженерики появились в России раньше своих оригиналов!!!;

Данные о терапевтической эквивалентности дженериков и бренда обычно отсутствуют!!!;

Если дженерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в Российской Федерации по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности). Только дженерики новых производителей исследуются на биоэквивалентность. Например, из 1256 зарегистрированных в 2001 г. зарубежных препаратов только 22 прошли экспертизу на биоэквивалентность при регистрации в РФ!!!;

У нас самые дорогие дженерики в мире.

Очевидно, это в первую очередь связано с существующей нормативно-правовой базой в отношении воспроизведенных лекарственных средств.

По стандартам Российской Федерации оценка биоэквивалентности («фармакокинетической эквивалентности») лекарственных средств является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных лекарственных средств. Считается, что исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. При этом, исследования биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) не рассматриваются как альтернатива испытаниям фармацевтической эквивалентности - эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств по качественному и количественному составу, оцениваемой по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Вместе с тем, исследования биоэквивалентности предполагают, что фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) оригиналу воспроизведенные лекарственные средства обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, т.е. что они являются терапевтическими эквивалентами.

В связи с этим, в отношении воспроизведенных лекарственных средств согласно Статьи 26 Федерального закона Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" применяется так называемая ускоренная процедура регистрации лекарственных средств:

Статья 26. Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств

1. Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств в целях государственной регистрации лекарственных препаратов применяется в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов. При проведении такой процедуры представляются информация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованная в специализированных печатных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности лекарственного препарата для медицинского применения или результаты исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения.

Процедура и все этапы проведения исследований биоэквивалентности подробно регламентированы Методическими указаниями Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств». Объектами исследований биоэквивалентности являются воспроизведенные лекарственные средства, предназначенные для приема внутрь, накожной аппликации, ректального введения, при условии, что их действие опосредовано появлением действующего вещества в системном кровотоке. Оценка биоэквивалентности проводится для всех лекарственных форм пролонгированного действия; форм, обеспечивающих немедленное высвобождение лекарственного средства при приеме внутрь (таблетки, капсулы, суспензии и др., за исключением растворов); трансдермальных терапевтических систем; ректальных и вагинальных суппозиториев, а также комбинированных лекарственных препаратов (по основным компонентам). Исследования биоэквивалентности не проводятся для лекарственных средств, предназначенных для введения путем ингаляции.

В качестве препарата сравнения используется соответствующее оригинальное лекарственное средство, зарегистрированное в Российской Федерации.

Оценка биоэквивалентности всех лекарственных средств, за исключением психотропных и средств, применяемых при ВИЧ-инфекции, проводится на здоровых добровольцах. В качестве здоровых добровольцев могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет, отвечающие целому ряду критериев, включая отсутствие хронических заболеваний, аллергологического анамнеза, лекарственной непереносимости, предварительного приема лекарств и т.д. Участие здоровых испытуемых и больных в исследованиях биоэквивалентности лекарственных препаратов является добровольным. Доброволец (волонтер) имеет право отказаться от участия в проводимых исследованиях на любой его стадии. Этические нормы проведения испытаний биоэквивалентности регламентированы соответствующими документами. Добровольцы, включенные в исследование биоэквивалентности, подписывают письменное информированное согласие. Добровольцу предоставляется вся необходимая информация об исследуемом лекарственном средстве и процедуре исследования. Добровольцу гарантируют, что при необходимости ему будет оказана квалифицированная медицинская помощь как во время, так и после проведения исследования биоэквивалентности, а так же о том, что информация о нем, полученная в ходе исследований, будет иметь конфиденциальный характер. После подписания информированного согласия проводится клиническое и параклиническое обследование добровольцев, а также лабораторные тесты (клинический анализ крови (клинический анализ мочи, биохимический анализ крови, анализ крови на ВИЧ, сифилис, вирусный гепатит). Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозой воспроизведенного лекарственного средства в данной лекарственной форме, даже если для регистрации она заявлена в нескольких дозировках. При проведении исследований биоэквивалентности концентрация действующих веществ определяется в плазме, сыворотке или цельной крови.

Для определения концентрации действующих веществ в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и др.), обеспечивающие возможность получения достоверных лабораторных данных о концентрации действующего вещества при выбранных условиях фармакокинетического исследования, в частности, его длительности, и отвечающие общим требованиям избирательности, точности, воспроизводимости.

Если вследствие пресистемной элиминации лекарственного средства оно не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и не обладает фармакологической активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию биологически активного метаболита.

Биоэквивалентность препарата сравнения и воспроизведенного лекарственного оценивается по степени и скорости всасывания лекарства, времени достижения максимальной концентрации в крови и её значение, скорости выведения препарата (AUC– площадь под кривой «концентрация действующего вещества – время»;Сmах– максимальная концентрация действующего вещества; tmax – время достижения максимальной концентрации действующего вещества;T1/2– период полувыведения лекарственного средства и др.).

Таковы подходы к оценке и интерпретации биоэквивалентности лекарственных средств, действующие на территории Российской Федерации.

Хочу обратить Ваше внимание на следующие особенности решения проблемы дженериков в развитых странах:

1. Наличие развитой и эффективно функционирующей системы контроля качества лекарств, в основе которой лежит неукоснительное соблюдение принципов доказательной медицины и стандартов GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP - от этапа разработки до получения его потребителем;

2. Биоэквивалентность не считается гарантией терапевтической эквивалентности дженерика и бренда. Дженерики проходят клинические испытания по правилам GCP.

3. В США дженерикам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличия биоэквивалентности не более 3-4% присваивается код «А». Дженерики с кодом «А» могут являться заменой оригинальному препарату по финансовым соображениям.

4. В США дженерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность присваивается код «В» . Генерик с кодом «В» не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому дженерику с кодом «А».

5. В аптеке провизор может отпустить больному препарат только с тем торговым названием, которое выписал врач.

6. Сведения о статусе лекарственных препаратов – общедоступны и содержатся в справочнике «Orange Book»(FDA, Electronic Orange Book.Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)

По мнению ряда российских экспертов:

Все дженерики должны проходить исследования терапевтической эквивалентности.

- Применение дженерика возможно, еслипрепарат зарегистрирован в стране с развитой системой контроля качества лекарств и компания-производитель доказала терапевтическую эквивалентность в пострегистрационных клинических исследованиях;

Необходимо наличие полной информации о соблюдении требований GMP при производстве дженерика

Необходимо создание доступной для врачебного сообщества базы данных о фармакокинетической и терапевтической эквивалентности дженериков аналога «Оранжевой книги».