Анализ данных в доказательной медицине. Глава v анализ медицинских публикаций с позиций доказательной медицины

В настоящее время количество источников по доказательной медицине постоянно растет, но несмотря на это Кокрановская библиотека остается наиболее важной. Она создана в рамках Кокрановского сотрудничества международного сообщества ученых различных специальностей, поставивших целью отыскивать, систематизировать и обобщать результаты всех когда-либо проведенных рандомизированных контролируемых клинических исследований. Принципиальным критерием отбора исследований является отбор испытуемых методом случайной выборки. Кокрановская библиотека содержит информацию обо всех испытаниях, проводившихся по данной теме (испытания лекарств, методов лечения и т. д.), а также систематические обзоры по наиболее актуальным и дискуссионным темам медицины, которые регулярно обновляются. Данные в Кокрановской библиотеке представлены в электронном формате и могут быть доступны в режиме on-line или распространяться на лазерных дисках по подписке.

Имея доступ к Кокрановской библиотеке, врач или исследователь может быстро проверить, насколько информация, содержащаяся в анализируемой научной статье, соответствует принятому мировому опыту, проводились ли ранее подобные исследования и какие результаты были получены.

Важно, что за последние годы не только появились базы данных, где можно найти практически любую интересующую информацию медицинской направленности, но и разработаны единые стандарты представления результатов рандомизированных контролируемых испытаний (CONSORT), целью которых является повышение качества отчетов о рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ).

Для всесторонней оценки результатов РКИ необходимо хорошо представлять особенности его структуры, проведения, анализа данных и их интерпретации. Стремительный рост числа РКИ сделал особенно актуальным вопрос о необходимости правиль-

ного представления их результатов, так как очень часто качество отчетов остается неудовлетворительным. Группа, состоящая из исследователей и редакторов медицинских журналов, разработала Единые стандарты представления результатов рандомизированных контролируемых испытаний (CONSORT - CONsolidated Standards Of Reporting Trials), призванные помочь исследователям повысить качество отчетов за счет использования специального алгоритма, отражающего процесс проведения и анализа РКИ. Если его авторы представляют неполные или неправильно подготовленных отчеты, это крайне затрудняет или часто делает невозможной интерпретацию полученных данных. Очень часто тенденциозно представленные результаты являются основой недобросовестной практики научных публикаций, когда ошибочные результаты выдаются за некую новую истину.

Стандартными разделами отчета являются следующие разделы: название, реферат, «Введение», «Методы исследования», «Результаты» и «Обсуждение». Должна содержаться подробная информация об актуальности и целях исследования, особенностях его структуры, проведения и анализа данных. Например, недостаточно полная информации о рандомизации приводит к неправильной оценке эффективности вмешательства . Чтобы судить о сильных и слабых сторонах РКИ, читателю необходимо знать о качестве применявшихся методов.

Помимо дизайна исследования необходима детальная схема его проведения, которая должна отражать изменение состава его участников в динамике (включение участников, рандомизация на назначение того или иного вмешательства, наблюдение и анализ данных). Эти данные позволяют четко представить, какое число больных в каждой группе было включено в первичный анализ и сделать вывод, использовался ли в РКИ анализ данных, проводимый исходя из того, что все больные получили предписанное лечение.

Впервые стандарты CONSORT были опубликованы в середине 1990-х годов группой авторов, куда входили клинические исследователи (врачи), специалисты в области медицинской статистики и неинфекционной эпидемиологии, а также редакторы ведущих биомедицинских журналов . Эти стандарты стали основой редакционных требований при оформлении статей для публикации в медицинских журналах . Стандарты CONSORT периодически

обновляются, и их последняя версия доступна в Интернете: www. consort-statement.org

Использование стандартов CONSORT реально способствует повышению качества отчетов об РКИ и медицинских публикаций , снижая количество неудовлетворительных медицинских публикаций с 61% до 39%.

В настоящее время стандарты CONSORT настоятельно рекомендуют указывать, было ли получено одобрение этического комитета лечебного учреждения, где проводилось исследование; источники финансирования и регистрационный номер исследования, например международный стандартный номер РКИ (International Standard Randomized Controlled Trial Number - ISRCTN), присваиваемый перед началом исследования .

Сегодня CONSORT включают контрольный список из 22 пунктов (табл. 8.1) и схему проведения РКИ (рис. 8.1), которые ориентированы в основном на повышение качества отчетов о простых РКИ с двумя группами сравнения. Однако принципы CONSORT позволяют использовать их при составлении отчетов об исследованиях с любым другим дизайном.

Стандарты CONSORT касаются не только участников РКИ, но и любых исследователей, поскольку широко используются рецензентами и редакторами медицинских журналов при отборе статей для публикаций с целью исключения систематических ошибок, которые могли бы привести к ошибочным результатам и выводам . Особое внимание уделяется статистическому представлению результатов клинического испытания в соответствии с положением «Единых требований к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы .

В основу CONSORT были изначально заложены принципы доказательной медицины, ранее использованные при разработке стандартов представления мета-анализов рандомизированных испытаний, мета-анализов обсервационных исследований и материалов исследований, в которых оценивалась эффективность методов диагностики.

В настоящее время помимо Кокрановской библиотеки существует около 200 баз данных, где можно найти материалы, соответствующие принципам доказательной медицины (наиболее важные из них приведены в табл. 8.2).

Рис. 8.1. Схема проведения рандомизированного испытания, отражающая данные о числе участников на всех стадиях (включение участников, рандомизированное назначение того или иного вмешательства, наблюдение и анализ данных)

Таблица 8.1. Контрольный список разделов, которые должны быть включены в отчет о рандомизированном испытании

Продолжение таблицы 8.1

Окончание таблицы 8.1

Таблица 8.2. Медицинские электронные базы данных, где используются данные доказательной медицины

Для разработки новых и анализа уже существующих клинических рекомендаций могут быть полезными следующие Интернет-ресурсы.

Национальный центр анализа и синтеза данных по рекомендациям (National Guidelines Clearinghouse (NGC), www. guideline.gov

Руководство по профилактическим мероприятиям в клинической практике (Guide to Clinical Preventive Service), http://cpmcnet. columbia.edu/texts/gcps

Руководство по профилактическим мероприятиям в клинической практике, издание второе (Guide to Clinical Preventive Service, Second Edition), http://odphp.osophs.dhhs.gov/pubs/ guidecps/default.htm

Руководство по лечению в семейной клинической практике (Family Practice Disease Treatment Guides), www.familymed.com/ References/ReferencesFrame.htm

Институт совершенствования клинических систем (Institute for Clinical Systems Improvement), www.icsi.org

Агентство по изучению системы здравоохранения и качеству медицинского обслуживания: профилактика на практике (AHRQ: Put Prevention into Practice), www.ahcrp.gov/clinic/ppipix.htm

Агентство по изучению системы здравоохранения и качеству медицинского обслуживания / Agency for Healthcare Quality and Research (AHRQ), www.ahrq.gov

Библиотека АМСЗ (AIHA Multilingual Library), www.eurasiahealth. org/english/library/index.cfm, www.eurasiahealth.org/russian/library/ index.cfm

Агентство по изучению системы здравоохранения и качеству медицинского обслуживания: Профилактика на практике (AHRQ: Put Prevention into Practice), www.ahcrp.gov/clinic/ ppipix.htm

Медицинская ассоциация Канады: руководство и клинические рекомендации в Канаде (Canadian Medical Association: Guidelines for Canadian Clinical Practice Guidelines), www.cma. ca/cpgs/gsspg-e.htm

Здравоохранение на научной основе (Bandolier: Evidence-Based Health Care), www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/index.html

Поиск существующих клинических практических руководств может быть осуществлен по адресам:

Http://www.guideline.gov (US National Guideline Clearinghouse);

Http://www.phppo.cdc.gov/CDCRecommends/AdvSearchV.asp (Center for Disease Control and Prevention, USA);

Http://www.ahrg.gov/clinic/cpgsix.htm (Agency for Healthcare Research

and Quality, USA);

Http://hstat.nlm.nih.gov (Health Services Technology Assessment Text and National Library of Medicine, USA);

Http://mdm.ca/cpgsnew/cpgs/index.asp (Canadian Medical Association Infobase of Clinical Practice Guidelines);

Http://www.hc-sc.gc.ca/pphb-dgspsp/dpge.html (Health Canada - Population and Public Health Branch Guidelines);

Http://www.nice.org.uk (National Institute for Clinical Excellence - NICE, UK);

Http://www.eguidelines.co.uk (eGuidelines, UK);

Http://www.shef.ac.uk/seek/guidelines.htm (Sheffield Evidence for Effectiveness and Knowledge Clinical Guidelines, UK);

Http://www.nelh.nhs.uk/guidelinesfinder (National еlectronic Library

for Health, UK);

Http://www.prodigy.nhs.uk/ClinicalGuidance (PRODIGY Clinical Guidance, UK);

Http://www.sign.ac.uk (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, Scotland);

Http://www.lehtinen.de/english/english/view (German Guidelines Information Service, Germany);

Http://www.health.gov.au/hfs/nhmrc/publicat/cp-home.htm(Australian National Health and Medical Research Council, Australia);

Http://www.nzgg.org.nz/library.cfm (New Zealand Guidelines Group, New Zealand).

Полезная информация по различным аспектам доказательной медицины применительно к более «узким» специальностям может быть найдена по адресам:

American Holistic Health Association, www.ahha.org;

American Whole Health and Rebus Inc., www.WholeHealth.com;

European Society of Cardiology, www.escardio.org;

Vascular Disease Foundation, www.vdf.org;

British Dental Association, www.bda-dentistry.org.uk;

British Dental Health Foundation, www.dentalhealth.org.uk;

The American Society for Bone and Mineral Research, www.asbmr.org;

The Thyroid Society, www.the-thyroid-society.org;

American Academy of Family Physicians, www.aafp.org;

Canadian Health Network, www.canadian-health-network.ca;

Organisation Mondiale de Gastro-Enterology, www.omge.org;

British Liver Trust, www.britishlivertrust.org.uk;

Society of Gynecologic Oncologists, www.sgo.org;

American Cancer Society, www.cancer.org;

International Society for Infectious Diseases, www.isid.org;

Hepatitis B Foundation, www.hepb.org;

American Society of Gene Therapy, www.asgt.org;

Human Genome Project Information, www.ornl.gov/hgmis;

American Academy of Neurology, www.aan.com;

Alzheimer"s Disease International, www.alz.co.uk;

International Federation of Gynecology and Obstetrics, www.figo.org;

OBGYN.net, www.obgyn.net;

International society of Refractive Surgery, www.isrs.org;

The Glaucoma Foundation, www.glaucoma-foundation.org;

American Academy of Orthopedic Surgeons, www.aaos.org;

National Osteoporosis Society, www.nos.org.uk;

American Academy of Pediatrics, www.aap.org;

KidsGrowth.com, www.kidsgrowth.com;

World Psychiatric Association - WPA online, www.wplanet.org;

The Mental Health Foundation, www.mentalhealth.org.uk;

Global Initiative for Asthma, www.ginasthma.com;

Canadian Lung Association, www.lung.ca;

International League of Associations for Rheumatology, www.ilar.org;

Arthritis Foundation, www.arthritis.org;

International Society of Surgery, www.iss-sic.ch;

The International Radiosurgery Support Association, www.irsa.org;

The Bristol Urological Institute, www.bui.ac.uk;

American Foundation for Urologic Disease, www.impotence.org;

The American Academy of Forensic Science, www.aafs.org;

The American Medical Association, www.ama-assn.org;

The Antibody Resource Page, www.antibodyresource.com;

Site for different medical specialties, www.atemergency.com;

Drug directory publication MIMS, www.atmedican-asia.com;

British Medical Journal, www.bmj.com;

Neurology, Gastroenterology (journals), www.b2imed.com;

Site for information related to clinical trials, www.centerwatch.com;

Interactive online conferences, www.cyberounds.com;

Dental-related Internet resources, www.dental-resources.com;

The CPR Diary and Patient Education, www.edotmd.com;

Exercise Research Associates, www.exra.org;

Pediatrics health problems, www.generalpediatrics.com;

The Global Drug Database, www.globaldrugdatabase.com;

Electronic Journal for hypertension, dialysis and clinical nephrology, www.hdcn.com;

General Information portal on health and medicine, www.healthscount.com;

Internet version of a leading consumer health magazine in the Asia Pacific, www.healthtoday.net;

The Howard Hughes Medical Institute, www.hhmi.org;

Medical database, www.internets.com/mednets;

The Institute for the Study and Treatment of Pain, www.istop.org, www. lipitor.com;

SmartMed site for physicians, www.medicinenet.com;

Medical conferences worldwide, www.mediconf.com;

Site specialties: clinical management series, ask the experts, conference, and lost more, www.medscape.com;

Free internet service, medical information in a concise slide presentation format, www.medslides.com;

Microbiology, virology sites, www.microbiol.org;

Nephrology, www.nephroworld.com;

Neuroscience resources, www.neuroguide.com;

The United States National Library of Medicine, www.nlm.nih.gov, www.norvasc.com;

Denmarks Lundbeck Institute, www.psychiatrylink.com;

Radiology related sites, www.radcenter.com;

Post-graduate medical life, www.residentpage.com;

Reuters Health offers, www.reutershealth.com;

Holistic health and alternative medicine, www.saffronsoul.com;

Society of Critical Care Medicine, www.sccm.org, www.telemedicine.org;

Site for cardiologists, www.theheart.org;

Transplantation and donation, www.transweb.org;

Urology, www.uroguide.com;

Surgical education, www.vesalius.com;

The Virtual Hospital, www.vh.org;

The Directory of Dentists, www.webdental.com;

Web Health Centre, www.webhealthcentre.com.

Professional Associations Alternative Medicine

National Integrative Medicine Council, www.nimc.org;

The British Naturopathic Association, www.naturopaths.org.uk;

The Canadian Complementary Medical Association, www.ccmadoctors.ca;

Association of European Pediatric Cardiologists, www.aepc.org;

Cardiac Society of Australia and New Zealand, www.csanz.edu.au;

Society of Geriatric Cardiology, www.sgcard.org;

American Dental Association, www.ada.org, Dentalxchange.com;

European Union of Dentists, www.europeandentists.org;

American Academy of Dermatology, www.aad.org, DermWeb.com, www.dermweb.com.

Diabetes & Endocrinology

American Thyroid Association, www.thyroid.org;

Association of British Clinical Diabetologists, www.diabetologistsabcd.org.uk;

Society for Endocrinology, www.endocrinology.org;

Pacific Dermatologic Association, www.pacificderm.org.

Family Medicine

Primary Care Doctors" Organization Malaysia, www.jaring.my/pcdom;

Royal Australian College of General Practitioners, www.racgp.org.au;

Royal College of General Practitioners, www.rcgp.org.uk.

Gastroenterology

British Society of Gastroenterology, www.bsg.org.uk, GastroHep.com;

Philippine Society of Gastroenterology, www.psgpsde.com.ph.

Hematology - Oncology

American Society of Clinical Oncology, www.asco.org;

American Society of Hematology, www.hematoIogy.оrg, Bonetumor.org.

Infectious Diseases

Infectious Diseases Society of America, www.idsociety.org;

International Association of Physicians in AIDS Care www.iapac.org;

National Foundation for Infectious Diseases, www.nfid.org.

Molecular Medicine

BioMetNet, www.bmn.com;

Gene Therapy - A Professional Community, www.gtherapy.co.uk;

National Society of Genetic Counsellors, www.nsgc.org.

Neurology

American Association of Electrodiagnostic Medicine, www.aaem.net;

American Board of Psychiatry and Neurology, www.abpn.com;

National Neurotrauma Society, www.edc.gsph.pitt.edu/neurotrauma.

Obstetrics & Gynecology

Association of Professors of Gynecology and Obstetrics, www.apgo.org;

European Society of Human Reproduction and Embryology, www. eshre.com;

International Society of Gynecologic Endoscopy, www.isge.org.

Ophthalmology

American Board of Ophthalmology, www.abop.org;

American Society of Cataract and Refractive Surgery, www.ascrs.org;

Contact Lens Association of Ophthalmologists, www.clao.org.

Orthopedics

American Association of Orthopedic Surgeons, www.aaos.org;

Asia Pacific Orthopedic Association, www.sapmea.asn.au/apoaold.htm;

Clinical Orthopedic Society,www.cosociety.org.

Pediatrics

European Society for Pediatric Urology, www.espu.org;

Society for Pediatric Anesthesia, www.pedsanesthesia.org;

Society for Pediatric Radiology, www.pedrad.org.

Psychiatry

American Psychiatric Association, www.psych.org;

Canadian Psychiatric Association, www.cpa-apc.org;

Society of Clinical Psychiatrists, www.scpnet.com.

Respiratory Care

American Association of Respiratory Care, www.aarc.org;

National Association for Medical Direction of Respiratory Care, www. namdrc.org;

The Canadian Society of Respiratory Therapists, www.csrt.com.

Rheumatology

Association of Rheumatology Health Professionals, www.rheumatology. org/arhp;

British Society for Rheumatology, www.rheumatology.org.uk;

New Zealand Rheumatology Association, www.rheumatology.org.nz.

Canadian Society of Plastic Surgeons, www.plasticsurgery.ca;

International Society for Minimally Invasive Cardiac Surgery, www. ismics.org;

Society of Thoracic Surgeons, www.sts.org. Urology

American Urological Association, www.auanet.org;

European Association of Urology, www.uroweb.org;

International Society of Andrology, www.andrology.org.

Orthopedics

Orthopedic Network, www.orthonetwork.cog.

Public Info Sites

Alternative Medicine, Holistic.com;

Cardiology HeartPoint, www.heartpoint.com;

Dentistry, Smileworks.com;

Dermatology, OneSkin.com;

Diabetes & Endocrinology, EndocrineWeb.com;

Family Medicine, MayoClinic.comwww.mayohealth.org;

Gastroenterology Gastro net, www.gastro.net.au;

Haematology - Oncology CancerSource.com, www.cancersource. com/community;

Infectious Diseases Infection Ctrl Online, www.infectionctrl-online. com;

Molecular Medicine The DNA Files, www.dnafiles.org;

Neurology Gateway to Neurology, http://neuro-www.mgh.harvard.edu;

Obstetrics & Gynecology Oestronaut, www.womenshealth.org;

Ophthalmology National Eye Institute, www.nei.nih.gov;

Pediatrics QualKids, www.qualkids.com;

Psychiatry Depression Alliance, www.depressionalliance.org;

Respiratory Care The Breathing Space, www.thebreathingspace.com;

Rheumatology Arthritis Link, www.arthritislink.com;

Surgery, Transplantation.org;

Urology UrologyChannel, www.urologychannel.com.

CME Providers

American Academy of Physical Medicine & Rehabilitation, www. aapmr.org/cme.htm;

American College of Emergency Physicians, www.pain.acep.org/acep;

ArcMesa Educators, www.arcmesa.com/cont_ed/profhome.jhtml7P_ ID=9;

Baylor College of Medicine Online CME, www.baylorcme.org, BreastCancerEd.net;

Cancer Control: Journal of the Moffitt Cancer Centre, www.moffitt.usf. edu/providers/ccj;

CardioVillage.com;

Cleveland Clinic Center for Continuing Education www. clevelandclinicmeded.com/online/topics.htm, Cme.cybersessions.org, CMEacademy.com, CMECourses www.cmecourses.com;

Emerging Issues in Neurotoxin Therapy, www.neurotoxinonline.com;

Geriatric Times, www.medinfosource.com/gtycme.html;

Hospital Practice, www.hosppract.com/cme.htm;

Interactive Grand Rounds, http://igr.medsite.com;

Physician and Sports Medicine Online, www.physsportsmed.com;

Physician Assistant Journal, www.pajournal.com/pajournal/cme/ ce.html;

Postgraduate Medicine CME Online, www.postgradmed.com/ cme.htm;

Power-Рак C.E., www.powerpak.com/CE;

Pragmaton Office of Medical Education, www.pome.org;

Psychiatric Times, www.mhsource.com/pt/cme.html;

Southern Medical Association On-Line, www.sma.org;

Stanford Radiology Online CME, http://radiologycme.stanford.edu/ online;

The Journal of Clinical Psychiatry, www.psychiatrist.com/cmehome;

The Pediatric Pharmacy Advocacy Group, www.cecity.com/ppag/ index.htm;

U.S. Pharmacist, www.uspharmacist.com;

University of Alabama School of Medicine, http://main.uab.edu/ uasom/new/show.asp?durki = 14510;

Vaccine Safety, www.vaccinetoday.com/aap.htm;

Virtual Dermatology, http://erl.pathology.iupui.edu/cases/dermcases/. dermcases.cfm;

Virtual Lecture Hall, www.vlh.com.

Литература

1. Altman D.G. Better reporting of randomised controlled trials: the CONSORT statement . BMJ 1996; 313: 570-1.

2. Altman D.G. The scandal of poor medical research . BMJ 1994; 308: 283-4.

3. Bailor J.C. 3rd, Mosteller F. Guidelines for statistical reporting in articles for medical journals. Amplifications and explanations. Ann Intern Med 1988;

4. Chalmers I. Current controlled trials: an opportunity to help improve the quality of clinical research. Сшт Control Trials Cardiovasc Med 2000: 3-8.

5. Davidoff F. News from the International Committee of Medical Journal Editors . Ann Intern Med 2000; 133: 229-31.

6. Dickinson K., Bunn F., Wentz R., Edwards P., Roberts I. Size and quality of randomized controlled trials in head injury: review of published studies. BMJ 2000; 320: 1308-11.

7. Elbourne D.R., Campbell M.K. Extending the CONSORT statement to

cluster randomized trials: for discussion. Stat Med 2001; 20: 489-96.

8. Freemantle N., Mason J..M, Raines A., Eccles M.P. CONSORT: an important step toward evidence-based health care. Consolidated Standards of Reporting Trials . Ami Intern Med 1997; 126: 81-3.

9. Hollis S., Campbell F. What is meant by intention to treat analysis? Survey of published randomised controlled trials. BMJ 1999; 319: 670-4.

10. Huston P., Hoey J. CMAJ endorses the CONSORT statement.

CONsolidation of Standards for Reporting Trials. CMAJ 1996; 155: 1277-82.

11. Lee Y.J, Ellenberg J.H., Hirtz D.G, Nelson K.B. Analysis of clinical trials by treatment actually received: is it really an option? Stat Med 1991; 1O:

12. Moher D., Cook D.J., Eastwood S., Olkin L, Rennie D., Stroup D.F. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses.

Lancet 1999; 354: 1896-900.

13. Moher D, Shultz K.F., Altman D.G. for the CONSORT Group. «The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials». Ann Intern Med 2001; 8:

14. Ruiz-Canela M., Martinez-Gonzalez M.A., de Irala-Estevez J. Intention to treat analysis is related to methodological quality . BMJ 2000: 320: 1007-8.

15. Schulz K.F. The quest for unbiased research: randomized clinical trials and the CONSORT reporting guidelines. Ann Neurol 1997; 41: 569-73.

16. Schulz K.F., Chalmers L, Hayes R.J., Altman D.G. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of

treatment effects in controlled trials. JAMA 1993; 273: 4O8-12 .

17. Begg C, Cho M, Eastwood S, Norton R., Moher D., Olkin I. et all Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA 1996; 2 76: 637-9.

Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова

Кафедра Эпидемиологии

Базы данных.

Поиск доказательной медицины.

Выполнила: студентка 28 группы 5 курса

лечебного факультета

Велиева А.Р.

Преподаватель: Папина Г.В.

Москва

2010

Основы доказательной медицины.

Базы данных.

Поиск доказательной медицины.

Введение в доказательную медицину

По окончании этого модуля участники должны:

Получить лучшее представление о принципах доказательной медицины

Познакомиться с методами и подходами, используемыми в доказательной медицине

Уметь критически оценивать мероприятия, которые они используют в своей ежедневной практике

Ознакомиться и научиться использовать доступную информацию

Что такое доказательная медицина:

«Доказательная медицина (ДМ) - это интеграция наилучших научных доказательств с клиническим опытом и потребностями пациента»

«Доказательная медицина - это добросовестное, детальное и разумное использование лучших современных доказательств при принятии решений по ведению отдельных пациентов.

Практическое применение доказательной медицины означает интеграцию индивидуальной клинической компетентности с лучшими из доступных внешних клинических доказательств, полученных из систематических обзоров.

Под лучшими имеющимися клиническими доказательствами мы подразумеваем клинически значимые исследования, ориентированные на пациента, результатом которых станут точность и достоверность диагностических тестов и медицинских осмотров, значимость прогностических показателей, эффективность и безопасность терапевтического, реабилитационного и профилактического режимов.

Когда появилась доказательная медицина?

1940 г - Первые рандомизированные исследования (использование стрептомицина при туберкулезе)

1960 г - Концентрация на “процессе” (трагедия, связанная с талидомидом)

1962 г - Комитет США по контролю за медикаментами и продуктами питания ввел правила, требующие проведения контролируемых исследований новых препаратов

1971 г - Кокран поднял вопрос о недостаточности научных доказательств

1974 - Обнаружено расхождение между теорией и практикой

1980-90 гг – Привлечение внимания к необходимости включения систематических обзоров в клинические руководства

Термин «Доказательная медицина» предложен клиницистами и эпидемиологами из Университета McMaster в Канаде в 1988 году

Арчи Кокран (Archie Cochrane) описал, как представить научные исследования вниманию клиницистов и сделать результаты исследования стимулом для обсуждения и внимательного анализа. Его совместные с коллегами из Британского Медицинского Исследовательского Совета усилия внесли существенный вклад в то, что сегодня называют доказательной медициной.

Это ему принадлежит знаменитое наблюдение (1979 г.), что медицинской профессии недостает критических выводов рандомизированных контролируемых исследований (РКИ).

Он основал первый Центр Кокрана, который начал свою работу 10 лет назад в Оксфорде (Великобритания).

На сегодняшний день существует 15 центров Кокрана по всему миру. Они координируют работу международной группы исследователей, вдохновленных взглядами Арчи».

Пять этапов доказательной медицины

Задайте вопрос, на который можно получить ответ

Найдите наилучшие доказательства

Рассмотрите доказательства с точки зрения клинической экспертизы и потребностей пациентов

Постановка клинического вопроса в формате PICO:

пациент (patient),

вмешательство (intervention),

сравнение (comparison),

исходы (outcomes).

Это позволяет определить ключевые слова, с помощью которых осуществляется поиск доказательств.

Поиск наилучших доказательств

Поиск следует начинать с систематических обзоров и РКИ, как наиболее достоверных и ценных исследований. Если таковых не найдено, следует перейти к поиску доказательств более низкого уровня (более низкой достоверности): когортных исследований, исследований «случай-контроль», серии случаев и т.д.

Критическая оценка доказательств

Этот очень важный шаг определяет достоверность найденных доказательств (правильно ли было проведено исследование? можно ли ему доверять? насколько оно весомо?) и результатов исследования (насколько эффективно данное лечение, метод профилактики? насколько точен метод диагностики?).

Для проверки надежности РКИ следует ответить на следующие вопросы:

Была ли проведена рандомизация больных?

Все ли участники групп завершили исследования (полнота)?

Были ли пациенты проанализированы в группах, в которые они были рандомизированы?

Являлось ли лечение «слепым» для пациентов и исследователей?

Были ли группы схожими в начале исследования?

Помимо экспериментального лечения – получали ли группы одинаковое лечение?

Если исследование проведено качественно, т.е. если оно надежно, то тогда приступают к оценке его результатов.

Оценка существующих практик

Что я делаю?

Зачем я это делаю? Т.е. какой результат мы ожидаем получить?

Достигает ли это цели? Т.е. каковы доказательства эффективности (и безопасности) данной процедуры?

Имеется ли лучший или более приемлемый способ достижения этой цели? Т.е. существуют ли другие более безопасные или эффективные способы (методы лечения)?

Возможности овладения доказательной медициной

Для осуществления качественного поиска доказательств и их критического анализа клиницисту необходимы специальные навыки и время.

Поиск доказательств в медицинских журналах и других интернет-ресурсах (MEDLINE,– www.ncn.nlm.nih.gov/pubmed, www.acponline.org, www.obgyn.net)

Использование резюме по доказательной медицине, которые были составлены другими специалистами (Кокрановская база данных, книга М. Энкина, библиотека по репродуктивному здоровью ВОЗ (WHO RHL), журналы по научно- доказательной медицине)

Использование готовых протоколов, подготовленных на основе доказательной медицины

Традиционная мудрость

Только около 15 % медицинских вмешательств основаны на серьезных научных доказательствах

Регулярный просмотр медицинской литературы

Ежедневно медицинские работники во всех странах мира нуждаются в получении новых, клинически значимых доказательств для обеспечения эффективного и качественного ведения своих пациентов. В тоже время, очень часто перед врачами встает вопрос о том, где найти необходимую для этого информацию. С 1970 года количество выпускаемых медицинских журналов увеличилось в два раза и количество доступной информации продолжает расти с каждым днем.

Ежегодно публикуется около 6000 статей в области акушерства и гинекологии. Таким образом, чтобы всегда быть на уровне в своей области, врачи должны читать до 20 статей в день. Есть ли на это время у каждого врача? Может ли он оценить качество полученной информации, при том, что ряд исследователей считает, что большинство статей публикуемых в медицинских журналах не соответствуют минимальным стандартам качества?

Как принимаются решения?

На каких доказательствах Вы основываете Ваше решение?

Где Вы берете необходимые доказательства в пользу вашего решения?

Знаете ли Вы, где найти соответствующие исследования?

Насколько Вы принимаете во внимание желания и предпочтения пациентов?

Обсуждаете ли Вы с коллегами вопросы о возможности использования наилучшей практики?

Считаете ли Вы, что используете наиболее эффективные методы лечения?

Правильно ли то, что мы делаем?

Половина из того, чему вас учат в медицинском вузе будет признана ошибочной или безнадежно устареет через пять лет после вашего выпуска.. Проблема в том, что никто не знает, какая именно половина»

«Медицинская литература может сравниться с джунглями: быстро растет, полна мертвых деревьев, кое-где в ней спрятаны сокровища, но кишит пауками и змеями.»

Базовая информация

«Доказательная клиническая практика - это такой подход к принятию решений, при котором клиницист использует наилучшие имеющиеся доказательства, свой клинический опыт и, при совместном обсуждении с пациентом, приходит к такому решению, которое наиболее подходит пациенту».

В своей повседневной практике медицинские работники нуждаются в различных видах информации для получения ответов на постоянно возникающие вопросы. Например, студентам или врачам-интернам часто необходима базовая информация, которая объясняет причины и патогенез заболевания, физиологические особенности и т.д. Базовая информация является относительно стабильной и относится к области анатомии, физиологии, патогенеза, этиологии. Ее можно взять из учебников, справочников и других общих источников.

Но наиболее часто практикующие врачи нуждаются в ответах на вопросы, которые касаются непосредственно ухода/лечения пациента.

Относится к заболеванию или состоянию, но не относится непосредственно к клинической практике

? “Что такое…?”

? “Что такое средний отит?”

? “Какие микроорганизмы являются причиной среднего отита?”

Ответы на подобные вопросы обычно получают при обращении к учебникам, справочникам и другим общим источникам

Информация по ведению пациента

«Доказательная медицина требует от вас, чтобы вы не только читали нужные материалы в нужное время, но и изменили свои практики (и, что зачастую особенно трудно - изменили практики других людей) в свете того, что вы обнаружили».

«Доказательная медицина предпо-лагает объективную оценку эффек-тивности медицинских вмеша-тельств, и использование результа-тов этой оценки в клинической практике. Это может быть сложной задачей, т.к. и в нахождении доказательств, и в их распространении и во внедрении изменений - везде могут встретиться проблемы».

Помимо базовой информации врачам необходима информация, которая напрямую связана с ведением пациентов, методами диагностики и лечения, прогнозом. Доказательная медицина как раз и рассматривает именно эти вопросы.

Вопросы, напрямую связанные с ведением пациента:

Для получения ответа необходимо четко сформулировать вопрос

Клинические примеры:

Диэтилстилбестрол для предотвращения выкидышей

Почему стали применять Диэтилстилбестрол для предотвращения выкидышей:

Выкидыши часты

Использование эстрогенов для сохранения беременности кажется логичным

У женщин получающих Диэтилстилбестрол редко наблюдались выкидыши

В 1950 –54: 6 нерандомизированных исследований подтвердили низкую частоту выкидышей при использовании Диэтилстилбестрола (без контроля)

В 1950 – 1955: 5 рандомизированных исследований: женщины методом случайной выборки распределены на получающих Диэтилстилбестрол или плацебо

Выкидыши в группе получающих Диэтилстилбестрол – 83/1220 (7%)

Выкидыши в группе получающих плацебо – 54/1159 (5%)

Явные доказательства того что Диэтилстилбестрол неэффективен

Однако впечатления от использования были положительными и использование Диэтилстилбестрола продолжалось

Миллионы женщин были пролечены до 1970 года

Медицинская катастрофа

Данные отдаленных наблюдений за детьми, матери которых получали Диэтилстилбестрол во время беременности для предотвращения выкидышей.

Последствия – катастрофические. Печальней всего тот факт, что данных последствий можно было бы избежать, если бы врачи строили свой выбор относительно ведения и лечения пациентов на основании данных доказательной медицины.

В 1970 году: выявлена аденокарцинома влагалища у 7 женщин, матери которых получали Диэтилстилбестрол

Последующее наблюдение за когортой, матери которых принимали участие в данных рандомизированных исследованиях, выявило значительную частоту:

Аномалий развития матки

Абортов, перинатальных потерь, бесплодия

Гипотрофии яичек

Психиатрических проблем

Правильно ли, мы делаем?

«Хорошие врачи используют как индивидуальный клинический опыт, так и лучшие доступные доказательства; но и того, и другого по отдельности недостаточно, поскольку даже самые лучшие доступные доказательства могут не подходить или быть не применимы к данному пациенту. Без современных доказательств практика быстро устаревает и может наносить вред пациентам».

Клинический опыт зачастую помогает врачу выбрать наиболее подходящую тактику лечения. Однако, во многих ситуациях методы лечения базируются исключительно на опыте и не проверяются клиническими исследованиями. Они могут быть не только неэффективными, но и наносить вред пациенту.

Многое из того, что делается в ежедневной практике:

Не основывается на качественных доказательствах

Основано на индивидуальном клиническом опыте

Не отвечает потребностям пациентов

На протяжении долгого периода времени использовалось множество болезненных, неприятных, унизительных технологий, несмотря на отсутствие доказательств их эффективности.

Существует ряд общих технологий или практик, которые могут быть неприятны для пациентов и эффективность которых не доказана.

Неэффективные вмешательства

Большое количество дородовых визитов

Ограничение приема соли беременной женщиной с целью профилактики преэклампсии

Рутинное назначение беременным женщинам витаминов и препаратов железа

Запрет/ограничение посещений матерей в стационаре

Кровати Рахманова

Ограничение в приеме пищи и жидкости во время родов

Рутинное применение клизмы перед родами

Рутинное бритье лобка и промежности

Рутинная катетеризация мочевого пузыря после родов

Лед на низ живота после рождения ребенка

Рутинный осмотр родовых путей

Обработка влагалища антисептиками

Разделение матери и ребенка сразу после родов

Индивидуальный клинический опыт – хорошо, но не достаточно

Профессиональное мнение складывается из объема знаний и навыков, клинического опыта, интуиции, т.е. набора качеств, которые в совокупности составляют так называемый клинический опыт (внутренние доказательства).

Однако он нуждается в коррекции на основании доказательств, полученных другими (внешние доказательства). Если внешние доказательства не внедряются, то клиническая практика устаревает.

Без клинического опыта существующие доказательства не могут быть использованы

Клинический опыт любого индивидуума недостаточен (личные ценности, социальные и культурные особенности)

Без доказательств клиническая практика устаревает и становится неэффективной

Как доказать эффективность и безопасность вмешательств (1)

Чтобы доказать эффективность и безопасность методов лечения или профилактики, следует провести клиническое исследование.

В одной группе назначается новое (экспериментальное лечение), а другая (контрольная) группа получает старое (традиционное лечение) или плацебо.

Если у пациентов, получающих новое лечение, отмечается более низкая статистически значимая частота нежелательных исходов (смертности, заболеваемости), то новый метод можно считать эффективным.

Клинические исследования отличаются по степени достоверности, зависящей от дизайна или методологии исследования.

Наиболее качественными и ценными для практики являются доказательства, полученные при проведении рандомизированных клинических исследований.

Провести клиническое исследование высокого качества:

Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ)

Систематические обзоры РКИ

Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ)

Рандомизация - это процедура, обеспечивающая случайное распределение пациентов в экспериментальную и контрольную группы.

Случайным распределением достигается отсутствие существенных различий между двумя группами, что помогает нам убедиться, что дает нам возможность связать полученный исход только с лечением, а не с чем либо иным.

Существует ряд характеристик клинических исследований высокого качества:

большинство пациентов, участвующих в исследовании, должны пройти до конца исследования, чтобы проявились исходы (полнота исследования)

пациенты должны быть проанализированы в тех группах, в которые они были включены в результате рандомизации (независимо от того, получали они экспериментальное лечение или контрольное)

группы должны быть однородными в начале исследования (если нет, возможно, рандомизация проведена некачественно)

наилучшими исследованиями являются «слепыми» как для исследователей, так и для пациентов («двойное слепое» исследование)

Двойное «слепое» исследование

Одной из характеристик клинических исследований хорошего качества – это то, что исследование должно быть «двойным слепым».

«Двойное слепое» исследование – это когда ни пациент, ни врач не знают, в какую группу распределен пациент.

В исследованиях, которые изучают препарат в таблетированной форме, достаточно просто обеспечить «двойное ослепление». Одна таблетка – тестируемый препарат (экспериментальная группа), вторая - плацебо (контрольная группа). Обе таблетки имеют одинаковый размер, форму, цвет, и ни пациент, ни врач не знают, которая из них содержит тестируемый препарат, а которая - плацебо. Однако исследователи должны помнить об «эффекте плацебо». «Эффект плацебо» может проявляться следующим образом:

Пациент верит в то, что получает новое эффективное лекарство, вследствие чего его настроение более оптимистично, а самочувствие лучше. Это приводит к переоценке положительного результата.

Врач верит в то, что его пациент получает новое эффективное лекарство, и тоже настроен на более оптимистичные результаты. Врач акцентирует свое внимание на положительных симптомах и подбадривает пациента, что увеличивает количество положительных результатов.

Исследования в области акушерства и безопасных родов

Многочисленные высококачественные рандомизированные исследования оказали значительное влияние на акушерскую практику и внесли вклад в безопасность материнства.

Исследование по эклампсии доказало, что сульфат магния является самым эффективным препаратом для профилактики приступов эклампсии. Это исследование поставило точку в многолетнем споре сторонников препаратов магния и тех, кто считал диазепам наилучшим препаратом для профилактики приступов судорог.

В РКИ MAGPI участвовало более 10 000 женщин с преэклампсией. Это исследование доказало эффективность сульфата магния также и в лечении тяжелой преэклампсии. Бристольское исследование является одним из многочисленных РКИ, которые доказали высокую эффективность активного ведения третьего периода родов в снижении риска послеродовых кровотечений.

Другими рандомизированными исследованиями было доказано значительное снижение перинатальной смертности и заболеваемости вследствие применения кортикостероидов у женщин с угрозой преждевременных родов.

Эффективные вмешательства

Эффективность противосудорожных препаратов при эклампсии

Исследование MAGPI по преэклампсии и применению сульфата магния

Бристольские исследования по активному ведению третьего периода родов

Исследования по кортикостероидам при угрозе преждевременных родов

Психо-эмоцинальная поддержка в родах

Вертикальные позиции в родах

Роль женщины в принятии всех важных решений

Гравидограмма, используемая при беременности и партограмма - при родах

Партнеру разрешается находиться в родовой комнате

Свободный выбор позиции в родах

Исключение необоснованных процедур

Ранний и неограниченный контакт «кожа к коже»

Профилактика гипотермии новорожденного

Эффективная реанимация новорожденного

Грудное вскармливание по требованию и совместное пребывание

Правильное мытье рук медперсоналом как наилучший способ профилактики инфекции

Рациональное использование лекарственных средств

Исследования отрицающие эффективность

Низкие дозы аспирина для снижения риска преэклампсии

Большинство схем лечения ВЗРП

Рутинное управление потугами

Рутинный электронный мониторинг плода во время родов и при беременности с низкой степенью риска

Рутинная или либеральная эпизиотомия

Исследования в области ухода за новорожденным

Реанимация новорожденных с использованием комнатного воздуха или кислорода

Обработка пуповинного остатка антисептиком или антибиотиком в сравнении с открытым сухим ведением пуповины

Рутинная интубация трахеи и аспирация мекония у активных новорожденных при наличии мекония в околоплодных водах

Достоверность доказательств

Учитывая вероятность ошибок и возможность неточных выводов все рекомендации, базирующиеся на различных доказательствах, могут быть классифицированы по уровню достоверности следующим образом:

Уровень A (самый высокий уровень достоверности): рекомендации базируются на результатах систематических обзоров рандомизированных контролируемых исследований и обеспечивают наибольшую достоверность (Уровень 1а), тогда как рекомендации (Уровень 1b) базируется на результатах отдельных РКИ.

Уровень В: рекомендации базируются на результатах клинических исследований, но более низкого качества, чем РКИ. Сюда включаются когортные исследования (Уровень 2a и 2b) и исследования «случай-контроль» (Уровень 3a и 3b).

Мета-анализ и систематический обзор

Систематический обзор - это всесторонний обзор темы, в котором суммированы все первоначально проведенные исследования наиболее высокого уровня (чаще всего РКИ).

Мета-анализ - это обзор, в котором результаты всех исследований объединены и проанализированы, как одно исследование.

Когортное исследование

Проведение РКИ является очень непростой задачей: для включения в исследование от пациентов требуется информированное согласие на участие в исследовании. РКИ могут быть дорогими, рискованными и неэтичными - проведение экспериментального лечения одним пациентам и плацебо – другим пациентам.

Поэтому доказательства возможно получить и при проведении исследований другого дизайна - когортных, «случай-контроль» и т.д. Однако результаты, полученные в результате таких исследований, больше подвержены ошибкам и уровень их достоверности соответственно ниже.

Когортное исследование - это исследование, в котором пациенты имеют определенные характеристики (воздействие, определенное заболевание, лечение и т.д.), и наблюдаются в течение некоторого времени. Затем результаты сравниваются с результатами у подобных пациентов, не обладающих этими специфическими характеристиками.

Например, две группы (когорты) людей: курящие и некурящие. Эти группы наблюдались бы в течение некоторого времени для определения, возникают ли у них проблемы со здоровьем.

Когортные исследования не настолько надежны, как рандомизированные исследования, так как когорты могут отличаться друг от друга по другим показателям, кроме факта курения. Например, курильщики могут иметь более низкий доход или избыточный вес в отличие от некурящих, и этот факт может усиливать различия между группами и замаскировать специфическое влияние именно курения.

Контролируемое клиническое исследование

Исследования «случай контроль» - ретроспективные исследования, в которых пациенты уже имеют определенное состояние или заболевание. Исследователь анализирует характеристики этих пациентов и сравнивает, как эти пациенты отличаются от тех, кто не имеет данного заболевания.

Например: в исследовании у пациентов с раком легких спрашивали, много ли они курили в прошлом, и их ответы сравнивались с теми, кто не болел раком легких.

Исследования «случай - контроль» менее надежны, чем рандомизированные или когортные исследования, потому что статистическая связь между двумя состояниями не означает, что одно состояние вызывается другим. Например: рак легких встречается чаще у людей без высшего образования (они чаще склонны к курению), но это не означает, что наличие высшего образования снижает риск рака легких.

Основные преимущества исследования «случай- контроль»:

Исследование может быть проведено быстро, путем опроса пациентов о прошлых событиях. В противном случае это может занять многие годы для обнаружения этого эффекта самостоятельно.

Исследователям не нужны специальные методы, контрольные группы, и др. Они только выбирают людей, у которых выявляется специфическое состояние, и проводят опрос.

Серии клинических случаев и клинические случаи

Отдельный клинический случай - это отчет о лечении отдельно взятого пациента. Серия клинических случаев - это сборник отчетов о лечении ряда пациентов.

Например: один из ваших пациентов имеет состояние, которое вы никогда не встречали и не слышали о нем, и вы не знаете, что необходимо предпринять для вашего пациента. Поиск серии клинических случаев может помочь вам установить диагноз.

Результаты изучения клинических случаев или серии клинических случаев не так надежны. Для изучения общих состояний стоит искать более достоверные доказательства

Проблемы здоровья и экологии

12. American Society of Echocardiography minimum standards for the cardiac sonographer: a position paper / S. M. Bierig // J Am Soc Echocardiogr. - 2006. - Vol. 19. - P. 471-474.

13. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy / E. Abalos // The Cochrane Library Syst. Rev. - 2001. - Issue 4.

14. Antihypertensive drugs in pregnancy and fetal growth: evidence for «pharmacological programming» in the first trimester? / H. Bayliss // Hypertens Pregnancy. - 2002. - Vol. 21. - P. 161-174.

15. Antihypertensive therapy in the management of hypertension in pregnancy - a clinical double-blind study of pindolot / G. Bott-Kanner G. // Clin Exp Hypertension Pregnancy. - 1992. - Vol. 11. - P. 207-220.

16. Atenolol and fetal growth in pregnancies complicated by hypertension / C. Lydakis // Am. J. Hypertens. - 1999. - № 12. - P. 541-547.

17. Australasian Society for the Study of Hypertension in Pregnancy: The detection, investigation and management of hypertension in pregnancy: full consensus statement / M. A. Brown // Am. J. Gynecol. - 2000. - Vol. 40. - P. 139-155.

18. Butters, L. Atenolol in essential hypertension during pregnancy / L. Butters, S. Kennedy, P. C. Rubin // Br. Med. J. - 1990. - Vol. 301. - P. 587-589.

19. Collins, R. Pharmacological prevention and treatment of hypertensive disorders in pregnancy / R. Collins, H.C. S. Wallenburg // Effective Care in Pregnancy and Childbirth / eds. I. Chalmers, M Enkin, M.J.N.C. Keirse. - Oxford: Oxford University Press, 1989. - P. 512-533.

20. Effect of atenolol on birthweight / G. Y. Lip // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol. 79. - P. 1436-1438.

21. Effects of methyldopa on uteroplacental and fetal hemodynamics in pregnancy-induced hypertension / S. Montan // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 168. - P. 152-156.

22. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis / P. von Dadelszen // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 87-92.

23. Gallery, E.D.M. Antihypertensive treatment in pregnancy: analysis of different responses to oxprenolol and methyldopa /

E.D.M. Gallery, M. Ross, A. Z. Gyory // Br. Med. J. - 1985. - Vol. 291. - P. 563-566.

24. Gluckman, P. D. Maternal constraint of fetal growth and its consequences / P. D. Gluckman, M. A. Hanson // Semin Fetal Neonatal Med. - 2004. - Vol. 9, № 5. - P. 419-425.

25. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21, № 6. - P. 1011-1053.

26. Magee, L. A. Fortnightly review: management of hypertension in pregnancy / L. A. Magee, M. P. Ornstein, P. von Dadelszen // BMJ. - 1999. - Vol. 318, Issue 7194. - P. 1332-1336.

27. Magee, L. A. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension during pregnancy (Cochrane Review) / L. A. Magee, L. Duley // Cochrane Database Syst. Rev. - 2002. - Issue 1.

28. Preeclampsia - a state of sympathetic overactivity / H. P. Schobel // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335. - P. 1480-1485.

29. Prevention of preeclampsia: a randomized trial of atenolol in hyperdynamic patients before onset of hypertension / T. R. Easterling // Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 93. - P. 725-733.

30. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy / R. W. Gifford // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 183, № 1. - P. 1-22.

31. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology / G. Mancia // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 1462-1536.

32. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy on the European Society of Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy // Eur. Heart. J. - 2003. - Vol. 24. - P. 761-781.

33. Use of antihypertensive medications in pregnancy and the risk of adverse perinatal outcomes: McMaster outcome study of hypertension in pregnancy 2 (MOS HIP 2) / J.G. Ray // BMC Pregnancy Childbirth. - 2001. - № 1. - P.6.

34. World Health Organization - International Society of Hypertension 1999 Guidelines for the Management of Hypertension // High Blood Press. - 1999. - Vol. 8. - P. 1^3.

Поступила 29.10.2008

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДАННЫХ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (сообщение 3 - ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)

А. А. Литвин2, А. Л. Калинин1, Н. М. Тризна3

1Гомельский государственный медицинский университет 2Гомельская областная клиническая больница 3Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск

Важным аспектом доказательной медицины является полнота и точность представления данных. Целью статьи является краткий обзор принципов доказательной медицины в исследованиях, посвященных точности диагностических тестов.

Диагностические тесты используются в медицине, чтобы установить диагноз, степень тяжести и особенности течения заболевания. Диагностическая информация получается из множества источников, включая субъективные, объективные, специальные методы исследования. Эта статья основывается на описании данных об измерении качества исследований, преимуществ различных способов итоговой статистики c помощью метода логистической регрессии и ROC-анализа.

Ключевые слова: доказательная медицина, диагностические тесты, логистическая регрессия, ROC-анализ.

USE OF DATA OF EVIDENCE BASED MEDICINE IN CLINICAL PRACTICE (report 3 - DIAGNOSTIC TESTS)

A. A. Litvin2, A. L. Kalinin1, N. M. Trizna3

1Gomel State Medical University 2Gomel Regional Clinical Hospital 3Belarus State Medical University, Minsk

A prominent aspect of evidence based medicine is completeness and accuracy of data presentation. Article purpose is the short review of principles of evidence based medicine in the researches devoted to accuracy of diagnostic tests.

Проблемы здоровья и экологии

Diagnostic tests are used in medicine to screen for diagnose, grade, and monitor the progression of disease. Diagnostic information is obtained from a multitude of sources, including sings, symptoms and special investigations. This article concentrates on the dimensions of study quality and the advantages of different summary statistics with logistic regression and ROC-analysis.

Key words: evidence based medicine, diagnostic tests, logistic regression, ROC-analysis.

Когда врач на основании данных анамнеза и обследования пациента выносит суждение о диагнозе, он редко бывает в нем полностью уверен. В связи с этим более целесообразно говорить о диагнозе с точки зрения его вероятности. Все еще очень часто эта вероятность выражается не в форме процентов, а с помощью таких выражений, как «почти всегда», «обычно», «иногда», «редко». Поскольку разные люди вкладывают различную степень вероятности в одни и те же термины, это ведет к возникновению недопонимания между врачами или между врачом и пациентом . Врачам следует как можно более точно давать свои заключения и, если это осуществимо, использовать для выражения вероятности количественные методы .

Хотя наличие таких количественных показателей было бы очень желательно, они обычно отсутствуют в клинической практике. Даже опытные клиницисты часто не в состоянии точно определить вероятность развития тех или иных изменений. Имеется тенденция к гипердиагностике относительно редких заболеваний. Особенно трудно бывает количественно оценить вероятность, которая может быть очень высокой или очень низкой .

Поскольку установление достоверных диагностических критериев является краеугольным камнем клинического мышления, для разработки статистических подходов к улучшению диагностического предвидения используется накопленный клинический опыт, который в идеале должен быть представлен в форме компьютерных банков данных . В подобных исследованиях обычно идентифицируют фак-

торы, находящиеся в корреляции с тем или иным диагнозом. Затем эти данные могут быть включены в многофакторный анализ, что позволяет определить, какие из них являются достоверными независимыми предикторами диагноза. Некоторые виды анализа позволяют идентифицировать важные факторы предсказания диагноза и затем определить их «вес», который может быть при дальнейшем математическом расчете трансформирован в вероятность. С другой стороны, анализ позволяет выделить ограниченное число категорий пациентов, каждая из которых имеет собственную вероятность наличия того или иного диагноза .

Эти количественные подходы к постановке диагноза, которые часто называют «правилами предсказания», особенно полезны, если они представлены в удобном для использования виде и если их ценность была широко изучена на достаточном числе и спектре пациентов. Чтобы такие правила предсказания могли оказать реальную помощь клиницистам, они должны быть разработаны на представительных группах больных с использованием доступных воспроизводимых тестов для того, чтобы полученные результаты могли быть применены в медицинской практике повсеместно .

В связи с этим чрезвычайно важно знать несколько наиболее часто используемых при анализе результатов исследований и в эпидемиологии терминов, включая распространенность, чувствительность, специфичность, положительную предсказательную ценность и отрицательную предсказательную ценность (таблица 1) .

Таблица 1 - Систематические термины, наиболее часто используемые в диагностических исследованиях

имеется отсутствует

Положительные а (истинноположительные) б (ложноположительные)

Отрицательные в (ложноотрицательные) г (истинноотрицательные)

Распространение (априорная вероятность) = (а+в) / (а+б+в+г) = число больных / общее число обследованных

Чувствительность (sensitivity) = а / (а+в) = число истинноположительных результатов / общее число больных

Специфичность (specificity) = г / (б+г) = число истинноотрицательных результатов / число пациентов без данного заболевания

Частота ложноотрицательных результатов = в / (а+в) = число ложноотрицательных результатов / общее число больных

Частота ложноположительных результатов = б / (б+г) = число ложноположительных результатов / число пациентов без данного заболевания

Проблемы здоровья и экологии

Окончание таблицы 1

Результаты теста Патологическое состояние

имеется отсутствует

Положительная предсказательная ценность (positive predictive value) = а / (а+б) = число истинноположительных результатов / число всех положительных результатов

Отрицательная предсказательная ценность (negative predictive value) = г / (в+г) = число истинноотрицательных результатов / число всех отрицательных результатов

Общая точность (accuracy) = (а+г) / (а+б+в+г) = число истинноположительных и истинноотрицательных результатов / число всех результатов

Отношение правдоподобия положительного результата (likelihood ratio of a positive test) - = чувствительность / (1 - специфичность)

Отношение правдоподобия отрицательного результата теста (likelihood ratio of a negative test) - = 1 - чувствительность / специфичность

Вопросы, на которые отвечают данные характеристики диагностического теста :

1) чувствительность - насколько хорош тест для выявления пациентов, имеющих данное состояние?

2) специфичность - насколько хорош тест для правильного исключения пациентов, не имеющих данного состояния?

3) прогностическая ценность положительного результата теста - если у человека тест положительный, какова вероятность того, что у него действительно есть данное заболевание?

4) прогностическая ценность отрицательного результата теста - если у человека тест отрицательный, какова вероятность того, что у него действительно нет данного заболевания?

5) индекс точности - какая часть всех тестов дала правильные результаты (т. е. истинноположительные и истинноотрицательные результаты по отношению ко всем)?

6) отношение правдоподобия положительного результата (likelihood ratio of a positive test) - насколько более вероятно то, что тест будет положительным у человека с заболеванием по сравнению со здоровым?

Поскольку только меньшая часть из правил предсказания соответствует строгим критериям, таким как число и спектр обследованных, а также проспективное подтверждение результатов, большинство из них непригодно для повседневного клинического использования. Более того, многие правила предсказания не могут оценить вероятность каждого диагноза или исхода, с которыми сталкивается клиницист. Тест, обладающий определенной чувствительностью и специфичностью, имеет различную положительную и отрицательную предсказательную ценность, если применяется в группах с различной распространенностью заболевания. Чувствительность и специфичность какого-либо теста не зависят от распростра-

ненности заболевания (или процента больных, у которых имеется заболевание, от всех обследованных пациентов), они зависят от состава группы пациентов, среди которых этот тест был использован .

В некоторых ситуациях неточное знание чувствительности и специфичности теста в изучаемой группе пациентов может ограничить его клиническую ценность. Поскольку врач редко знает (или может знать) популяцию пациентов, на которой назначаемый им тест был стандартизован, получаемые результаты обладают информацией намного менее достоверной, чем принято думать. Более того, для любого диагностического теста увеличение чувствительности будет сопровождаться снижением специфичности .

Модель с высокой чувствительностью часто дает истинный результат при наличии положительного исхода (обнаруживает положительные примеры). Наоборот, модель с высокой специфичностью чаще дает истинный результат при наличии отрицательного исхода (обнаруживает отрицательные примеры). Если рассуждать в терминах медицины - задачи диагностики заболевания, где модель классификации пациентов на больных и здоровых называется диагностическим тестом, то получится следующее: 1) чувствительный диагностический тест проявляется в гипердиагностике - максимальном предотвращении пропуска больных; 2) специфичный диагностический тест диагностирует только доподлинно больных . Поскольку нельзя ожидать, что какая-либо величина или производный показатель в отдельности могли бы обладать одновременно превосходной чувствительностью и специфичностью, часто бывает необходимо определить, какой показатель является наиболее ценным и необходимым для принятия решения. Графическое изображение, получившее название ROC-кривой

Проблемы здоровья и экологии

(рисунок 1), связывающей обсуждаемые характеристики теста, показывает неизбежность выбора между стремлением к высокой чувствительности и специфичности. Подобное графическое изображение свидетельствует о том, что результаты тестов могут быть определены как нормальные или патологические в зависимости от того, учитыва-

ется заболевание, если тест обладает высокой специфичностью, или исключается, если тест обладает высокой чувствительностью. Разные тесты могут обладать различной чувствительностью и специфичностью. Чувствительность и специфичность более достоверных тестов выше, чем недостоверных тестов .

Рисунок 1 - Графическое изображение внутреннего несоответствия чувствительности и специфичности

ROC-кривая (Receiver Operator Characteristic) - кривая, которая наиболее часто используется для представления результатов бинарной классификации в машинном обучении . Название пришло из систем обработки сигналов. Поскольку классов два, один из них называется классом с положительными исходами, второй - с отрицательными исходами. ROC-кривая показывает зависимость количества верно классифицированных положительных примеров от количества неверно классифицированных отрицательных примеров. В терминологии ROC-анализа первые называются истинноположительным, вторые - ложноотрицательным множеством. При этом предполагается, что у классификатора имеется некоторый параметр, варьируя который мы будем получать ту или иную разбивку на два класса. Этот параметр часто называют порогом, или точкой отсечения (cut-off value) .

ROC-кривая получается следующим образом. Для каждого значения порога отсечения, которое меняется от 0 до 1 с шагом, например, 0,01, рассчитываются значения чувствительности Se и специфичности Sp. В качестве альтернативы порогом может являться каждое последующее значение примера в выборке. Строится график зависимости: по оси Y откладывается чувствительность Se, по оси X - 100% - Sp (сто процентов минус специфичность) . В результате вырисовывается некая кривая (рисунок 1). График часто дополняют прямой y = х.

Для идеального классификатора график ROC-кривой проходит через верхний левый

угол, где доля истинноположительных случаев составляет 100 %, или 1,0 (идеальная чувствительность), а доля ложноположительных примеров равна нулю. Поэтому чем ближе кривая к верхнему левому углу, тем выше предсказательная способность модели. Наоборот, чем меньше изгиб кривой и чем ближе она расположена к диагональной прямой, тем менее эффективна модель. Диагональная линия соответствует «бесполезному» классификатору, т. е. полной неразличимости двух классов .

При визуальной оценке ROC-кривых расположение их относительно друг друга указывает на их сравнительную эффективность. Кривая, расположенная выше и левее, свидетельствует о большей предсказательной способности модели. Так, на рисунке 2 две ROC-кривые совмещены на одном графике. Видно, что модель A лучше.

Визуальное сравнение кривых ROC не всегда позволяет выявить наиболее эффективную модель. Своеобразным методом сравнения ROC-кривых является оценка площади под кривыми. Теоретически она изменяется от 0 до 1,0, но поскольку модель всегда характеризуются кривой, расположенной выше положительной диагонали, то обычно говорят об изменениях от 0,5 («бесполезный» классификатор) до 1,0 («идеальная» модель). Эта оценка может быть получена непосредственно вычислением площади под многогранником, ограниченным справа и снизу осями координат и слева вверху - экспериментально полученными точками (рисунок 3). Численный показатель площади под кривой называется AUC (Area Under Curve).

Проблемы здоровья и экологии

Рисунок 2 - Сравнение ROC-кривых

Рисунок 3 - Площадь под ROC-кривой

С большими допущениями можно считать, что чем больше показатель AUC, тем лучшей прогностической силой обладает модель. Однако следует знать, что показатель AUC предназначен скорее для сравнительного анализа нескольких моделей; AUC не содержит ника-

кой информации о чувствительности и специфичности модели .

В литературе иногда приводится следующая экспертная шкала для значений AUC, по которой можно судить о качестве модели (таблица 2) .

Таблица 2 -Экспертная шкала значений AUC

Интервал AUC Качество модели

0,9-1,0 Отличное

0,8-0,9 Очень хорошее

0,7-0,8 Хорошее

0,6-0,7 Среднее

0,5-0,6 Неудовлетворительное

Идеальная модель обладает 100% чувствительностью и специфичностью. Однако на практике добиться этого невозможно, более того, невозможно одновременно повысить и чувствительность, и специфичность модели.

Компромисс находится с помощью порога отсечения, т.к. пороговое значение влияет на соотношение Se и Sp. Можно говорить о задаче нахождения оптимального порога отсечения (optimal cut-off value) (рисунок 4) .

Рисунок 4 - «Точка баланса» между чувствительностью и специфичностью

Проблемы здоровья и экологии

Порог отсечения нужен для того, чтобы применять модель на практике: относить новые примеры к одному из двух классов. Для определения оптимального порога нужно задать критерий его определения, т.к. в разных задачах присутствует своя оптимальная стратегия. Критериями выбора порога отсечения могут выступать: 1) требование минимальной величины чувствительности (специфичности) модели. Например, нужно обеспечить чувствительность теста не менее 80 %. В этом случае оптимальным порогом будет максимальная специфичность (чувствительность), которая достигается при 80 % (или значение, близкое к

нему «справа» из-за дискретности ряда) чувствительности (специфичности) .

Приведенные теоретические данные лучше воспринимаются на примерах из клинической практики. Первый пример, на котором мы остановимся, будет диагностика инфицированного панкреонекроза (набор данных взят из базы данных ). Обучающая выборка содержит 391 запись с выделением 12 независимых переменных в следующем формате (таблица 3). Зависимая переменная (1 - наличие заболевания, 0 - отсутствие). Распределение зависимой переменной следующее: 205 случаев - отсутствие заболевания, 186 - его наличие.

Таблица 3 - Независимые переменные для диагностики инфицированного панкреонекроза, коэффициенты логистической регрессии (пример)

Независимые переменные Формат данных Коэффициент, %

Число дней от начала заболевания > 14 < 14 2,54

Число дней, проведенных больным на лечении в ОАРИТ > 7 < 7 2,87

Частота сердечных сокращений числовое значение 1,76

Частота дыхания числовое значение 1,42

Температура тела числовое значение 1,47

Лейкоциты крови числовое значение 1,33

Лейкоцитарный индекс интоксикации числовое значение 1,76

Мочевина крови числовое значение 1,23

Общий белок плазмы крови числовое значение 1,43

Адекватная антибиотикопрофилактика при установлении диагноза тяжелого острого панкреатита да/нет -1,20

Выполнение миниинвазивных лечебно-профилактических операций да/нет -1,38

Наличие отрицательной динамики да/нет 2,37

На рисунке 4 изображена полученная ROC- можно охарактеризовать как очень хорошую, кривая. Предсказательную способность модели AUC = 0,839.

Рисунок 4 - ROC-кривая диагностической модели инфицированного панкреонекроза

Проблемы здоровья и экологии

Рассмотрим фрагмент массива точек «чув- ня внутрибрюшного давления у больных тяже-

ствительшсть-специфичшсть» на примере уров- лым острым панкреатитом .

Таблица 4 - Чувствительность и специфичность различных уровней ВБД для прогнозирования развития ИПН (пример)

ВБД, мм рт. ст. Чувствительность, % Специфичность, % Se + Sp Se - Sp

13,5 25 100 125 75

14,5 30 95 125 65

15,5 40 95 135 55

16,5 65 95 160 30

17,5 80 90 170 10

18,5 80 80 160 0

19,5 80 70 150 10

20,5 85 65 150 20

21,5 95 55 150 40

23,0 100 45 145 55

24,5 100 40 140 60

25,5 100 25 125 75

Как видно из таблицы, оптимальным пороговым уровнем ВБД у больных острым деструктивным панкреатитом, обеспечивающим максимум чувствительности и специфичности теста (или минимум ошибок I и II рода), является 17,5 ± 2,3 (M ± SD) мм рт.ст., при котором отмечается 80 % чувствительность и 90 % специфичность метода для определения вероятности развития инфекционных осложнений пан-креонекроза. Чувствительность равна 80 % - это означает, что у 80 % пациентов с инфицированным панкреонекрозом диагностический тест положителен. Специфичность равна 90 %, следовательно, у 90 % пациентов, у которых нет инфицированного панкреонекроза, результаты теста являются отрицательными. Точкой баланса, в которой чувствительность и специфичность примерно совпадают - 80 %, является 18,5. В целом положительная прогностическая ценность измерения ВБД составила 86 %, отрицательная прогностическая ценность - 88 %.

Проведение логистической регрессии и ROC-анализа возможно с использованием статистических пакетов . Однако «Statistica» 6 и 7 (http://www.statistica.com) проводят данный анализ только с использованием блока «Искусственные нейронные сети» . В SPSS (http://www. spss.com) (начиная с 13 версии) ROC-анализ дан только в графическом модуле и анализируется одна ROC-кривая. В SPSS выводится значение площади под кривой (AUC), уровень значимости и значение чувствительности и специфичности в каждой точке измерения. Оптимальную точку (optimal cut-off) необходимо находить самим из таблицы чувствительности и 1-специфичность . Программа MedCalc проведет сравнение нескольких ROC-кривых, в таблице пометит значение переменной, при

которой соотношение чувствительности и специфичности оптимально (optimal cut-off). В SAS (http://www.sas.com) также, как и R-Commander есть модуль сравнения кривых и нахождения точек, AUC. Логистическая регрессия и ROC-анализ есть в бесплатной программе WINPEPI (PEPI-for-Windows) (http://www.brixtonhealth. com/ winpepi.zip) .

Заключение

Искусство диагностики постоянно совершенствуется. Ежедневно появляются новые диагностические тесты, а технология существующих методов изменяется. Переоценка точности соответствующих исследований, в частности, в результате возникновения систематической ошибки, связанной с недобросовестной практикой исследований и публикаций, может привести к преждевременному внедрению диагностических тестов и принятию неправильных клинических решений. Тщательная оценка диагностических тестов до их широкого применения не только снижает риск развития неблагоприятных исходов, обусловленных ошибочными представлениями об информативности метода, но также может ограничить расходование ресурсов здравоохранения за счет отказа от ненужных обследований. Неотъемлемой частью оценки диагностических тестов являются исследования, посвященные точности диагностических тестов, самыми информативными из которых являются метод логистической регрессии и ROC-анализ.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Гринхальх, Т. Основы доказательной медицины / Т. Грин-хальх; пер. с англ. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 240 с.

Проблемы здоровья и экологии

3. Власов, В. В. Введение в доказательную медицину / В. В. Власов. - М. МедиаСфера, 2001. - 392 с.

4. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер; пер. с англ. - М.: МедиаСфера, 1998. - 352 с.

5. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс / А. Бенержи; пер с англ. - М.: Практическая медицина, 2007. - 287 с.

6. Жижин, К. С. Медицинская статистика: учеб. пособие. - Ростов н/Д.: Феникс, 2007. - 160 с.

7. Deeks, J. J. Systematic reviews of evaluations of diagnostic and screening tests / J. J. Deeks // BMJ. - 2001. - Vol. 323. - P. 157-162.

8. Guidelines for meta-analyses evaluating diagnostic tests / L. Irwig // Ann. Intern. Med. - 1994. - Vol. 120. - P. 667-676.

9. Systematic reviews and meta-analysis for the surgeon scientist /

S. S. Mahid // Br. J. Surg. - 2006. - Vol. 93. - P. 1315-1324.

10. Meta-analytical methods for diagnostic test accuracy / L. Irwig // J. Clin. Epidemiol. - 1995. - Vol. 48. - P. 119-130.

11. Users" guides to the medical literature. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of the study valid? / R. Jaeschke // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P. 389-391.

12. Use of methodological standards in diagnostic test research: getting better but still not good / M. C. Read // JAMA. - 1995. - Vol. 274. - P. 645-651.

13. StAR: a simple tool for the statistical comparison of ROC curves / I. E. Vergara // BMC Bioinformatics. - 2008. - Vol. 9. - P. 265-270.

14. A comparison of parametric and nonparametric approaches to ROC-analysis of quantitative diagnostic tests / K. O. Hajian-Tilaki // Medical Decision Making. - 1997. - Vol. 17, N. 1. - P. 94-102.

15. Receiver operator characteristic (ROC) curves and nonnormal data: An empirical study / M.J. Goddard // Statistics in Medicine. - 1989. - Vol. 9, N. 3. - P. 325-337.

16. Возможности прогнозирования инфицированного пан-креонекроза / А. А. Литвин [и др.] // Проблемы здоровья и экологии. - 2007. - Т. 12, № 2. - С. 7-14.

17. Метод мониторинга внутрибрюшного давления у больных тяжелым острым панкреатитом / А. А. Литвин [и др.] // Проблемы здоровья и экологии. - 2008. - Т. 16, № 2. - С. 80-85.

18. Comparison of eight computer programs for receiver-operating characteristic analysis / C. Stephan // Clin. Chem. - 2003. - Vol. 49, N. 3. - P. 433-439.

19. Zhu, X. A short preview of free statistical software packages for teaching statistics to industrial technology majors / X. Zxu // J. Ind. Technology. - 2005. - Vol. 21, N. 2. - P. 10-20.

20. Боровиков, В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В. Боровиков. - СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

21. Бююлъ, А. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей / А. Бююль. - СПб.: ДиаСофтЮП, 2002. - 608 с.

22. Abramson, J. H. WINPEPI (PEPI-for-Windows): computer programs for epidemiologists / J. H. Abramson, // Epidemiologic Perspectives & Innovations. - 2004. - Vol. 1, N. 6. - P. 1-10.

Поступила 24.10.2008

УДК 616.1:616-009.12:616-005.8:616.831-005.1

НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ПОВРЕЖДЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ В ОЦЕНКЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ИНСУЛЬТОВ, ИНФАРКТОВ МИОКАРДА, ЛЕТАЛЬНЫХ ИСХОДОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

В. И. Козловский, А. В. Акулёнок Витебский государственный медицинский университет

Цель исследования: выделение факторов, ассоциированных с повышением риска развития инфарктов миокарда, мозговых инсультов, летальных исходов у больных артериальной гипертензией (АГ) II степени.

Материал и методы: в исследование были включены 220 больных АГ II степени (средний возраст 57 ± 8,4 лет), которые госпитализировались в связи с гипертоническим кризом, и 30 человек без АГ (средний возраст

53,7 ± 9 лет).

Результаты: за 3,3 ± 1 лет наблюдения в группе больных АГ II степени зафиксировано 29 инсультов, 18 инфарктов миокарда, 26 летальных исходов. Повышение числа циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК), агрегации лейкоцитов, тромбоцитов, адгезии лейкоцитов у больных АГ было ассоциировано с повышением риска развития инфарктов миокарда, инсультов и летальных исходов.

Заключение: показатели числа ЦЭК, агрегации тромбоцитов и лейкоцитов, адгезии лейкоцитов можно использовать для выделения групп гипертензивных больных повышенного риска развития инфарктов миокарда, инсультов и летальных исходов, а также в создании комплексных моделей прогноза.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, риск, инфаркт миокарда, инсульт, летальный исход, циркулирующие эндотелиоциты.

SOME FINDINGS OF MICROCIRCULATION AND ENDOTHELIAL DAMAGE IN ESTIMATION OF RISK FOR STROKES, MYOCARDIAL INFARCTIONS, LETHAL OUTCOMES IN HYPERTENSIVE PATIENTS

V. I. ^zlovsky, A. V. Akulionak Vitebsk Statel Medical University

Objective: to determine factors, associated with increased risk for development of strokes, myocardial infarctions, lethal outcomes in patients with arterial hypertension (AH) II degree.

Methods: 220 patients with AH II degree (mean age 57 ± 8,4 years), complicated by hypertensive crisis, and 30 persons without AH (mean age 53,7 ± 9 years) were followed-up for 3,3±1 years.

Results: elevation of number of circulating endothelial cells (CEC), aggregation of platelets and leukocytes, adhesion of leukocytes in hypertensive patients were associated with increased risk for development of strokes, myocardial infarctions, lethal outcomes.

Существует несколько определений доказательной медицины:

• Это новая технология сбора, анализа, синтеза и использования медицинской информации, позволяющей принимать оптимальные клинические решения.
• Это сознательное, четкое и беспристрастное использование лучших из имеющихся доказанных сведений для принятия решений о помощи конкретным больным.
• Это усиление традиционных навыков клинициста в диагностике, лечении, профилактике и других областях путем систематического формулирования вопросов и применения математических оценок вероятности и риска.

Следует сразу сказать, что термины "отсутствие доказательств", "не доказано" или "имеется недостаточно доказательств" не равнозначны терминам "доказано отсутствие эффекта" или "доказано отсутствие преимуществ". Формулировка "не доказано" может свидетельствовать о недостаточной изученности проблемы и целесообразности организации более крупных исследований или использования других методик сбора информации и проведения статистического анализа. В то же время нельзя забывать, что обратная формулировка "доказано" может свидетельствовать о статистических манипуляциях в интересах фирм-производителей.

Доказательная медицина основана на методах проведения исследований, использующихся в эпидемиологии.

J.М. Last, формулируя современное определение эпидемиологии, акцентирует внимание на отдельных словах в данном определении. Так, под "изучением" следует понимать проведение обсервационных (наблюдательных) и экспериментальных исследований, проверку гипотез и анализ результатов.
"Распространение болезней и факторов..." подразумевает изучение частоты случаев болезни, смерти, факторов риска, выполнения больным рекомендаций врача, организации медицинской помощи и ее эффективности.
"Целевая группа" - группа с точным числом людей и определенными возрастно-половыми, социальными и другими признаками.

В настоящее время современное понятие эпидемиологии обозначается термином "клиническая эпидемиология". Этот термин произошел от названий двух "родительских" дисциплин: клинической медицины и эпидемиологии.
"Клиническая", потому что стремится ответить на клинические вопросы и рекомендовать клинические решения, основанные на самых надежных фактах.
"Эпидемиология", поскольку многие из ее методов разработаны эпидемиологами, и помощь конкретному больному здесь рассматривается в контексте большой популяции, к которой принадлежит больной.

Клиническая эпидемиология - наука, позволяющая осуществлять прогнозирование для каждого конкретного пациента на основании изучения клинического течения болезни в аналогичных случаях с использованием строгих научных методов изучения групп больных для обеспечения точности прогнозов.

Цель клинической эпидемиологии – разработка и применение таких методов клинического наблюдения, которые дают возможность делать справедливые заключения с гарантированной оценкой влияния систематических и случайных ошибок . В этом заключается важнейший подход к получению информации, необходимой врачам для принятия правильных решений.

Основополагающий метод в эпидемиологии - сравнение. Оно проводится путем математических вычислений таких величин, как отношение шансов, отношение рисков развития изучаемых событий.

Однако, прежде чем производить сравнение, следует понять, что с чем мы будем сравнивать (апельсины с апельсинами, а не апельсины с пароходами), т.е. сформулировать задачу (проблему), предшествующую началу любого исследования. Чаще всего проблема формулируется в виде вопроса, на который необходимо найти ответ.

Например, гипотетически, нам (то есть практикующему врачу) представлено лекарственное средство, которое, по уверению химиков его синтезировавших, должно лечить пятку. Фармакологическая фирма, поставившая производство препарата на поток, также уверяет в инструкции, что заявленный эффект действительно имеет место быть.

Что может сделать практикующий врач при принятии решения о применении препарата?

Ответ "поверить химикам/фармакологам на слово" исключаем как тривиальный и чреватый последствиями. Наша задача - доступными практикующему врачу средствами проверить заявленное действие препарата на пятку (подтвредить или опровергнуть и т.п.). Разумеется, мы не будем испытывать препарат на лабораторных мышах, добровольцах, и пр. Предполагается, что перед "запуском в серию" кто-то это уже более-менее добросовестно сделал.

Сообразно задаче мы начнем формирование массива данных, служащих для ее решения:

1. Вначале произведем поиск информации.
2. Далее из полученного массива данных исключим нерелевантные статьи (нерелевантные - несоответствующие нашим интересам).
3. Оценим методологическое качество найденных исследований (насколько корректна методика сбора информации в исследовании, адекватны ли использованные методы статистического анализа и т. д.) и ранжируем в полученном массиве информацию по степени достоверности доказательств на основании существующих соглашений медицинской статистики и критериев достоверности, предложенных экспертами доказательной медицины.

   Согласно мнению Шведского совета по методологии оценки в здравоохранении, достоверность доказательств из различных источников не одинакова, и зависит от типа проведенного исследования. Тип проведенного исследования согласно международному соглашению Ванкуверской группы редакторов биомедицинских журналов (http://www.icmje.org/) обязательно должен быть тщательно описан; также должны быть указаны методы статистической обработки результатов клинических испытаний, продекларированы конфликты интересов, вклад автора в научный результат и возможность запроса у автора первичной информации по результатам исследования.

   Для обеспечения доказательности получаемых в исследованиях результатов должна быть выбрана "доказательная", т. е. адекватная задачам, методика исследования (дизайн исследования и методы статистического анализа) (табл. 1), которую мы будем учитывать при выборке информации из массива данных.

   Таблица 1. Выбор методики исследования в зависимости от цели исследования
   (описание терминов см Глоссарий методологических терминов)

   Задачи исследования	Дизайн исследования	Методы статистического анализа
   Оценка распространенности заболевания	Одномоментное исследование всей группы (популяции) с использованием строгих критериев распознавания болезни	Оценка доли, вычисление относительных показателей
   Оценка заболеваемости	Когортное исследование	Оценка доли, вычисление динамических рядов, относительных показателей
   Оценка факторов риска возникновения заболевания	Когортные исследования. Исследования "случай - контроль"	Корреляционный, регрессионный анализ, анализ выживаемости, оценка рисков, отношение шансов
   Оценка влияния на людей факторов окружающей среды, изучение причинно-следственных отношений в популяции	Экологические исследования популяции	Корреляционный, регрессионный анализ, анализ выживаемости, оценка рисков (добавочный риск, относительный риск, добавочный популяционный риск, добавочная доля популяционного риска), отношение шансов
   Привлечение внимания к необычному течению заболевания, результату лечения	Описание случая, серии случаев	Нет
   Описание результатов текущей клинической практики	Обсервационное ("до и после")	Среднее, стандартное отклонение, парный критерий Стьюдента (количественные данные). Критерий Мак-Нимара (качественные данные)
   Испытание нового метода лечения	Клиническое испытание I фазы ("до и после")	Среднее, стандартное отклонение, парный критерий Стьюдента. Критерий Мак-Нимара
   Сравнение двух методов лечения текущей клинической практики	Контролируемое проспективное. Рандомизированное (открытое, слепое, двойное слепое). Контролируемое ретроспективное. Контролируемое проспективное + ретроспективное (смешанный дизайн)	Критерий Стьюдента (количественные данные). Критерий χ 2 или z (качественные признаки). Критерий Каплана-Маерса (выживаемость)
   Сравнение нового и традиционного метода лечения	Клинические испытания II-IV фаз (контролируемое проспективное или рандомизированное)	Критерий Стьюдента. Критерий χ 2 . Критерий Каплана-Маерса

   Каждый тип исследований характеризуется определенными правилами сбора и анализа информации. Если эти правила соблюдены, любой вид исследования можно назвать качественным, независимо от того, будут ли они подтверждать или опровергать выдвинутую гипотезу. Более подробно статистические методы анализа, используемые для получения доказательств, представлены в книгах Петри А., Сэбина К. "Наглядная статистика в медицине" (М., 2003), Гланца С. "Медико-биологическая статистика" (М., 1999).

   Степень "доказательности" информации ранжируется следующим образом (по нисходящей):

   1. Рандомизированное контролируемое клиническое испытание;
   2. Нерандомизированное клиническое испытание с одновременным контролем;
   3. Нерандомизированное клиническое испытание с историческим контролем;
   4. Когортное исследование;
   5. "Случай-контроль";
   6. Перекрестное клиническое испытание;
   7. Результаты наблюдений.

   Результаты исследований, выполненных с использованием упрощенных методик или методик, несоответствующих задачам исследования, при некорректно выбранных критериях оценки могут привести к ложным выводам.

   Использование сложных методов оценки уменьшает вероятность ошибочного результата, но приводит к росту так называемых административных расходов (на сбор данных, создание баз данных, проведение методов статистического анализа).

   Так, например, в исследовании Е.Н. Фуфаева (2003) выявлено, что среди пациентов, имевших группу инвалидности до операции, сохранение инвалидности зарегистрировано у всех 100%. Среди пациентов, не имевших до кардиохирургической операции группы инвалидности, в 44% случаев после операции была определена группа инвалидности. На основании такого результата можно сделать ложные выводы о том, что кардиохирургические вмешательства ухудшают качество жизни пациентов. Однако при опросе оказалось, что удовлетворены результатами лечения 70,5% пациентов и 79,4% врачей, наблюдавших этих пациентов. Оформление же группы инвалидности обусловлено социальными причинами (льготы на получение лекарственных препаратов, оплату жилья и т. д.).

   Значимость социальной защиты в вопросах трудоспособности подтверждают результаты исследования, проведенного в США и не выявившего четкой взаимосвязи между клиническим состоянием (соматическим заболеванием) пациента и трудоспособностью.

   С целью сравнения показателей занятости после ТЛБА и АКШ было обследовано 409 пациентов (Hlatky М.А., 1998), из них перенесли ТЛБА 192 человек и 217 - АКШ. Было выявлено, что пациенты, которые перенесли ТЛБА, возвращались к работе на шесть недель быстрее пациентов, перенесших АКШ. Однако в долгосрочной перспективе влияние такого фактора, как вид операции, оказалось незначительным. В течение последующих четырех лет 157 пациентов (82%) из группы ТЛБА и 177 пациентов (82%) из группы АКШ вернулись к рабочей деятельности. Наиболее сильное влияние на показатель долгосрочной занятости оказали такие факторы, как возраст пациента к моменту начала исследования и степень покрытия медицинской страховкой оплаты медицинской помощи.

   Таким образом, медицинские факторы оказывали меньшее влияние на показатели занятости в долгосрочном плане, чем демографические и социальные. Полученные российскими и американскими исследователями результаты свидетельствуют о том, что часть традиционных и, казалось бы, простых методов оценки результатов лечения являются неприемлемыми для выбора приоритетов и принятия решений.

4. После этого произведём систематический обзор - мета-анализ , оценим уровень достоверности результатов, полученных в ходе исследований и сравним: есть ли преимущества изучаемых методов диагностики, лечения, методов оплаты услуг, целевых программ над сравниваемыми или использовавшимися ранее.

   Если мы будем включать информацию с низкой степенью достоверности, то этот момент в нашем исследовании необходимо обязательно оговаривать отдельно.

   Центр доказательной медицины в Оксфорде, предлагает следующие критерии достоверности медицинской информации:

   • Высокая достоверность – информация основана на результатах нескольких независимых клинических испытаний с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах.
   • Умеренная достоверность – информация основана на результатах по меньшей мере нескольких независимых, близких по целям клинических испытаний.
   • Ограниченная достоверность – информация основана на результатах одного клинического испытания.
   • Строгие научные доказательства отсутствуют (клинические испытания не проводились) – некое утверждение основано на мнении экспертов.
5. И в заключение, оценив возможности использования результатов исследования в реальной практике, опубликуем результат:

   Это конечно шутка, но в каждой шутке есть доля правды.

   Обычно публикуются исследования, которые принесли положительные результаты, например, представляющие в выгодном свете новое лечение. Если рабочая гипотеза (задача, проблема) не подтверждается или не находит положительного решения, то исследователь, как правило, не публикует данные исследования. Это может быть опасным. Так, в 80-х годах ХХ века группа авторов исследовала антиаритмическое лекарственное средство. В группе пациентов, которые его получали, обнаружилась высокая летальность. Авторы расценили это как случайность, и, поскольку разработка этого антиаритмического лекарственного средства была прекращена, то публиковать материалы не стали. Позднее подобное антиаритмическое лекарственное средство - флекаинид - стало причиной гибели множества людей 1-2 .
   ________________________

   1. N Engl J Med. 1989 Aug 10;321(6):406-12, Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators.

Вышеприведенный алгоритм поиска и оценки доказательства был предложен D.L.Sackett с соавт (1997). Он может быть использован при любом исследовании, даже при оценке влияния фаз Луны на рост телеграфных столбов.

Оценка уровня доказательности является основным рабочим инструментом в доказательной медицине (рис. 3.1). Поэтому важнейшим механизмом, позволяющим врачу ориентироваться в огромном количестве публикуемых медицинских данных, является рейтинговая система оценки научных исследований. Однако до настоящего времени отсутствует общепринятая шкала по оценке степени доказательности.

Категорий доказательности исследования может быть несколько - от 3 до 7. Меньшей цифре соответствует меньшая доказательность. Также выделяют три категории доказательности исследования.

Рис. 3.1. Пирамида медицинских публикаций

Практические рекомендации по диагностике и лечению могут опираться как на данные исследований, так и на их экстраполяцию. С учетом этого обстоятельства рекомендации подразделяют на 3-5 уровней, которые принято обозначать латинскими буквами - A, B, C, D, E.

А - доказательства убедительны: есть веские доказательства в пользу применения данного метода;

В - относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение;

С - достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств;

D - достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного метода в определенной ситуации;

Е - веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства, чтобы исключить данный метод из рекомендаций.

В большинстве стран Западной Европы и Канаде выделяют три уровня доказательности - A, B, C. Рекомендации уровня А базируются на результатах исследований, относимых к I категории доказательности и, следовательно, отличаются наиболее высоким уровнем достоверности. Достоверность рекомендаций уровня В также достаточно высока, так как при их формулировании используются материалы исследований II категории или экстраполяции исследований I категории доказательности. Рекомендации уровня С строятся на основании неконтролируемых исследований и консенсусов специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории.

Одной из наиболее всеобъемлющих является Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence, опубликованная в мае 2001 г. (оригинал приведен в приложении 1). В ней использованы следующие критерии достоверности медицинской информации:

Высокая достоверность - информация базируется на результатах нескольких независимых клинических исследований с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах;

Умеренная достоверность - информация основана на результатах нескольких близких по целям клинических независимых исследований;

Ограниченная достоверность - информация основана на результатах одного клинического исследования;

Строгие научные доказательства отсутствуют (клинические испытания не проводились) - утверждение основано на мнении экспертов.

Совершенно очевидно, что использовать данные рекомендации в повседневной практике затруднительно не только практическому врачу, но и научному сотруднику.

Американское Агентство по политике здравоохранения и научным исследованиям предложило более простую шкалу с выделением следующих уровней доказательств в порядке убывания их достоверности:

I а - мета-анализ РКИ;

I b - как минимум одно РКИ;

II а - хорошо организованное контролируемое исследование без рандомизации;

II b - как минимум одно хорошо организованное квази-экспериментальное исследование;

III - не экспериментальные исследования;

IV - отчет экспертного комитета или мнение и/или клинический опыт авторитетных специалистов.

В последнем случае главную роль играет субъективный фактор, в частности личный опыт врача и мнение экспертов, выбор которых может иметь тенденциозный характер. Шотландской Межколлегиальной медицинской сетью также разработана система оценки уровня доказательств, опирающаяся на элементы, рассмотренные выше:

А - при уровне I а, I b;

В - при уровне II а, II b, III;

С - при уровне IV (только если нет А и В).

Движением «Доказательная медицина» предложена шкала для оценки уровня достоверности знаний, учитывающая в первую очередь схему получения соответствующего знания (табл. 3.1).

Таблица 3.1. Уровни достоверности знаний для терапии (по журналу Critical Care Medicine (1995), 23, N l, 395 с.). Используются три градации достоверности (А, В, С) и пять уровней со знаками I, I-, II, II-, III, IV, V)

Градация	Доступен высококачественный обзор	высококачественного обзора
	Случай, когда нижняя граница доверительного интервала для эффекта лечения превышает клинически значимый выигрыш: Результаты исследований однородны Результаты исследований неоднородны (I-)	Рандомизированные испытания с низким уровнем ошибок первого и второго рода (I)
	Случай, когда нижняя граница доверительного интервала для эффекта лечения ниже клинически значимого выигрыша, но точечная оценка выше: Результаты исследований однородны (11+); Результаты исследований неоднородны (II-)	Рандомизированные испытания с высоким уровнем ошибок первого и второго рода (II)
		Нерандомизированные одновременные когортные исследования (III) Нерандомизированные исторические когортные исследования (IV) Серии отдельных случаев (V)

Несмотря на то что, по мнению авторов, данная шкала наиболее понятна рядовому практикующему врачу, она требует от пользователя достаточно хорошего знания дизайна исследований. Авторы шкалы призывают считать ее компромиссной, выстраданной, но вместе с тем ставящей заслон перед неподкрепленными опытом «физиологическими принципами» и «клиническими рассуждениями». Ею, считают авторы, следует пользоваться до тех пор, пока в медицине не возникнут условия для использования более объективной шкалы.

Для практических врачей, имеющих самые элементарные представления о клинической эпидемиологии и статистике, вполне приемлемой может быть оценка достоверности доказательств из различных источников по рекомендациям Шведского совета по методологии оценки в здравоохранении, Согласно им достоверность убывает в следующем порядке:

Рандомизированное контролируемое клиническое исследование;

Нерандомизированное клиническое исследование с одновременным контролем;

Нерандомизированное клиническое исследование с историческим контролем;

Когортное исследование;

. «случай-контроль»;

Перекрестное клиническое исследование;

Результаты наблюдений.

Систематизированные обзоры

Рост количества и повышение качества результатов клинических исследований в последние 10 лет играют важную роль в принятии практических решений в повседневной клинической деятельности. Практикующему врачу разобраться в беспрерывном и нарастающем информационном потоке достаточно сложно, существенную помощь в этом ему оказывают систематизированные обзоры по разным проблемам профилактики, диагностики и лечения широкого круга заболеваний. Главное достоинство обзора - объединение информации о нескольких исследованиях, что позволяет получить объективное представление о клиническом эффекте анализируемого вмешательства по сравнению с отдельно взятым клиническим исследованием. Систематизированные обзоры являются одной из наиболее важных составляющих доказательной медицины.

Результаты отдельных исследований, пусть даже с большим количеством пациентов, в значительной мере отражают эффективность вмешательства на ограниченной выборке больных, которая определяется критериями включения и исключения, а также ее клинико-демографическими показателями. Поэтому надо весьма осторожно экстраполировать сделанные по результатам конкретного исследования выводы на всю популяцию пациентов. В исследованиях с участием небольшого количества больных возрастает роль случайного фактора, что может привести к получению неверных результатов.

Атрибутивные признаки систематизированного обзора (четкое описание принципов и критериев отбора исследований для включения в него методов анализа и стандартов качества исследований) позволяют существенно снизить риск систематической ошибки, а также получить более широкую выборку пациентов.

Прежде всего для систематизированного обзора отбираются исследования в соответствии с конкретным клиническим вопросом. Главной целью систематизированного обзора является получение ответа на следующие вопросы в доступной для понимания практического врача форме.

1. Действительно ли эффективно анализируемое вмешательство?

2. Насколько эффективнее анализируемое вмешательство по сравнению с плацебо, «традиционной» терапией или по сравнению с другими схожими вмешательствами, применяемыми при конкретной патологии в настоящее время?

3. Насколько безопасно анализируемое вмешательство, в том числе и при сравнении с уже применяющимися вмешательствами?

4. Оправдано ли применение анализируемого вмешательства у конкретного больного с учетом соотношения польза (эффективность)/ риск (безопасность)?

5. Возможна ли замена анализируемого вмешательства на уже применяющееся вмешательство и какие последствия будет иметь такая замена?

Результаты систематизированных обзоров, как правило, изобилуют не только цифрами, но специальной терминологией и сокращениями, которые трудно понять и правильно интерпретировать практикующему врачу. Наиболее употребительные в доказательной медицине термины и сокращения приведены в приложении, в настоящее время большинство из них используется уже не только в специальной медицинской литературе, но и во время презентаций на национальных конгрессах и симпозиумах.

Одним из наиболее важных понятий является показатель NNT (the number needed to treat; русская аббревиатура ЧБНЛБИ или ЧБНЛ - число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного эффекта или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного). Достоинством этого показателя является возможность его применения в условиях реальной клинической практики обычного врача. Кроме этого, при различных вмешательствах, приводящих к

одинаковому результату при одном заболевании, знание величины ЧБНЛ позволяет выбрать оптимальную тактику лечения конкретного пациента (табл. 3.2).

Таблица 3.2. Влияние ИАПФ на смертность в РКИ по профилактике и лечению ХСН

Примечание. Э - эналаприл; К - каптоприл; Р - рамиприл; Т - трандалоприл; З - зофеноприл

Показатель ЧБНЛ всегда предполагает существование группы сравнения (референтной группы), в которой больные получают плацебо или какое-то другое лечение или вообще не получают его. Показатель ЧБНЛ может быть различным в рамках одного исследования в зависимости от выбранного критерия оценки эффективности вмешательства (чаще всего это «суррогатные» конечные точки, принятые для конкретного заболевания).

Противоположным по смыслу является показатель «число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы вмешательство могло нанести вред одному больному». Особую важность этот показатель приобретает при оценке целесообразности профилактического вмешательства. Знание этого показателя и ЧБНЛБИ позволяет оценить степень риска вмешательства у конкретного пациента.

ЧБНЛ для определенного вида вмешательства (чаще всего лечения) является величиной, обратной снижению абсолютного риска при этом

вмешательстве. Рассмотрим это на конкретном примере. В результате проведенного исследования было показано, что в результате лечения препаратом Х риск развития одного из характерных осложнений для анализируемого заболевания снизился с 0,5 до 0,3, относительный риск составил 0,20, снижение относительного риска - 0,80, а снижение абсолютного риска - 0,20. Следовательно ЧБНЛ равно 1: 0,20 = 5. С практической точки зрения это означает, что врачу надо лечить препаратом Х 5 больных, чтобы предотвратить развитие одного осложнения у одного больного.

На величину показателя ЧБНЛ существенное влияние оказывает степень снижения абсолютного риска. Простота расчета показателя ЧБНЛ позволяет широко использовать его в качестве основного цифрового показателя эффективности (или потенциального вреда) анализируемого вида вмешательства. Главное преимущество ЧБНЛ состоит в том, что его может использовать любой врач применительно к условиям своей практики.

В этой связи становится очень важным понять возможности и пределы использования показателя ЧБНЛ в условиях реальной клинической практики.

Особенности показателя:

Строго специфичен для определенного вида вмешательства и у конкретной категории пациентов;

Описывает различие по клинически важным исходам между группой вмешательства и контрольной группой;

Низкий показатель (около 1) означает, что благоприятный исход наблюдается почти у каждого больного, получающего лечение, и лишь у небольшой части больных в группе сравнения;

На практике показатель, равный единице, встречается крайне редко даже при исследовании антибиотиков;

Абсолютное значение показателя не является критерием для принятия решения о целесообразности вмешательства, а отражает вероятность достижения положительного эффекта. Так, при сердечной недостаточности эффективность различных, в том числе и официально рекомендованных лечебных вмешательств, колеблется от 20 до более чем 100, но при этом все они используются у этой категории пациентов, потому что считаются эффективными, причем часто одновременно (например, комбинация ИАПФ с β-адреноблокаторами и спиронолактоном).

Ограничения для использования показателя:

Может корректно использоваться только в пределах 95% доверительного интервала (означает, что в 9 из 10 случаев истинное значение ЧБНЛ находится в пределах данного диапазона) для исследуемой выборки;

При отсутствии значений доверительного интервала даже при наличии низких значений показателя не исключено отсутствие благоприятного эффекта вмешательства ввиду дискретного значения ЧБНЛ;

Можно сравнивать значения ЧБНЛ только для одинаковых заболеваний, так как их клинические исходы могут быть различны. Так, последствия профилактики тромбообразования при инсульте и геморрое различны;

Прямое сравнение значений показателей ЧБНЛ допустимо только в том случае, если они рассчитаны для различных вмешательств при одном заболевании, одинаковой степени тяжести и в отношении одного и того же исхода;

Значения показателя могут изменяться для одного вида вмешательства у конкретной группы пациентов в зависимости от исходного уровня риска (низкий, промежуточный или высокий) в ней. Причем закономерности между степенью риска и эффективностью вмешательства не существует. Так, тяжелое заболевание может легче поддаваться лечению, чем то же заболевание легкой или умеренной степени тяжести и наоборот. В конечном счете все определяется самим заболеванием и его прогнозом для жизни и инвалидизации;

Определение показателя ЧБНЛ предполагает оценку влияния вмешательства на исход в течение определенного периода времени (чаще всего это средняя длительность РКИ). Поэтому сравнение показателей ЧБНЛ при различных вмешательствах, но одной патологии, правомерно только в том случае, когда оценивается эффективность вмешательств в течение одинакового периода времени. Нельзя сравнивать эффективность лечения с использованием одного вида вмешательства на протяжении 1 года, другого - на протяжении 3 лет, а третьего - на протяжении 5 лет.

Различия в показателе ЧБНЛ при лечебном и профилактическом вмешательстве:

При лечебном вмешательстве во всех группах сравнения проводится лечение, поэтому ключевым вопросом является определение и сравнение эффективности различных вмешательств;

При профилактике важно выяснить, будет ли профилактическое вмешательство предотвращать неблагоприятный исход более эффективно, чем отсутствие всякого вмешательства;

При лечебных и профилактических вмешательствах необходимо взвесить соотношение риска и пользы для каждого из возможных вмешательств;

При профилактических вмешательствах существует возможность получить нежелательные явления у части лиц без достижения какого-либо благоприятного эффекта;

Показатель ЧБНЛ позволяет расположить сравниваемые виды вмешательств в порядке их убывания или возрастания, что упрощает выбор варианта лечения. Однако при окончательном решении необходимо учитывать и такие факторы, как стоимость лечения, сопутствующую клинически значимую патологию и особенности больного, так как они существенно влияют на приверженность пациента к терапии. Оценивая эффективность вмешательства со стороны врачей и пациентов, необходимо отдавать предпочтение последним, поскольку оценка врача всегда менее чувствительна, чем оценка больных;

Профилактическое вмешательство чаще всего не влияет на большую часть популяции за исключением лиц из группы риска. Величина ЧБНЛ при профилактических вмешательствах свидетельствует об их эффективности в популяции, однако в меньшей степени применима к каждому конкретному случаю;

Показатель ЧБНЛ при профилактике должен всегда использоваться одновременно с показателем ЧБНЛНИ (количество больных в экспериментальной группе по сравнению с контрольной, необходимое для выявления дополнительного неблагоприятного исхода). Также необходима оценка индивидуального исходного риска. поскольку при его исходно низком уровне целесообразность профилактического вмешательства отсутствует.

Принцип расчета показателя ЧБНЛ позволяет оценивать и безопасность вмешательств. Число больных, у которых при вмешательстве возникает нежелательное явление, у одного пациента рассчитывается так же, как ЧБНЛ. Однако в тех случаях, когда частота нежелательных явлений низка, статистически достоверную величину доверительного интервала определить невозможно, он становится неопределенным. В этом случае вред от вмешательства имеет только точечную оценку. Выраженные неблагоприятные явления в

РКИ выявляются по количеству случаев выбывания из него в связи с проводимым вмешательством. Отсутствие в систематизированных обзорах и результатах РКИ информации о побочных эффектах и частоте выбывания пациентов вследствие нежелательных явлений существенно снижает их ценность.

В систематизированных обзорах могут также рассматриваться и другие последствия лечения, которые не укладываются в обычные представления о желательных и нежелательных эффектах вмешательства. Например. снижение риска развития новообразований кишечника при длительном применении ацетилсалициловой кислоты для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Принцип расчета показателя ЧБНЛ при его отсутствии в публикации

Риск развития исхода (вероятность) выражается по отношению к общей выборке определенного размера, например когда 15 случаев одного исхода наблюдаются в выборке из 100 человек, риск этого исхода равен 0,15. В этом случае шанс такого исхода в выборке рассчитывается как число развившихся исходов по отношению к числу неразвившихся (например, 15 к 85 или 0,17). Тогда отношение шансов рассчитывается просто как шанс исхода в группе лечения, деленный на шанс этого исхода в группе сравнения. Поэтому если в систематизированном обзоре приводится только отношение шансов, но нет значений ЧБНЛ, последний показатель можно рассчитать по табл. 3.3. Для этого необходимо выбрать колонку с наиболее близким к опубликованному значением отношения шансов и строку с самым близким к ожидаемому значением частоты исхода, а затем на их пересечении найти соответствующее значение ЧБНЛ. В левой ее части приведены значения отношения шансов меньше 1,0. Это означает, что при профилактических вмешательствах, когда исход - это возникновение заболевания, рецидив, осложнения или ухудшение течения болезни, интересующий исход в группе лечения встречается реже, чем в группе сравнения. В правой части рисунка значения отношения шансов больше 1,0 - значит, интересующий исход чаще встречается в группе лечения, что типично для исследований по изучению эффективности лечебных вмешательств (где исход - это полное выздоровление, ремиссия, отсутствие осложнений или стабилизация течения заболевания).

Таблица позволяет определить, как различная частота исхода влияет на величину ЧБНЛ при определенном значении отношения шансов.

Таблица 3.3. Расчет ЧБНЛ по величине отношения шансов

При экстраполяции данных систематизированного обзора врач прежде всего должен оценить степень его соответствия той группе пациентов, для которой был выявлен положительный эффект вмешательства. Несомненно, что личный опыт врача и существующие стандарты лечения должны быть учтены при принятии окончательного решения. Представление об эффективности препаратов может изменяться по мере появления дополнительных данных после завершения крупных рандомизированных контролируемых испытаний. Появляются новые данные и меняются результаты систематизированных обзоров. Поэтому в практической работе необходимо использовать наиболее свежие из них. Главное состоит в том, что систематизированные обзоры могут предоставлять объективную информацию, позволяющую пациенту и врачу прогнозировать эффективность и возможные последствия от конкретного вмешательства еще до начала лечения.

Для профилактических вмешательств ЧБНЛ рассчитывается по формуле:

Для лечебных вмешательств ЧБНЛ рассчитывается по формуле:

Систематические обзоры подразделяются на качественные и количественные. Последние отличаются использованием специальных статистических методов для обобщения результатов (мета-анализ)

Рис. 3.2. Взаимодействие систематических обзоров и мета-анализа

различных исследований с целью получения вывода об эффективности вмешательства или диагностического метода. Часто систематический обзор, выполненный с использованием статистических методов, также называют мета-анализом, однако это не совсем корректно. Их соотншение представлено на рис. 3.2.

Мета-анализ

Одной из разновидностей систематизированных обзоров является мета-анализ. Часто мета-анализ рассматривается как высшая ступень доказательности и становится основой для выбора наиболее эффективных лечебно-профилактических и диагностических вмешательств. Мета-анализ, появившийся в конце 1980-х годов, сегодня относится к одной из самых популярных и быстро развивающихся методик системной интеграции результатов отдельных научных исследований. Например, в Великобритании до 50% всех используемых сегодня методов лечения заболеваний внутренних органов основаны на результатах рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), а также соответствующих мета-анализов. Сегодня мета-анализ - это «объединение результатов различных исследований, складывающееся из качественного компонента (например, использование таких заранее определенных критериев включения в анализ, как полнота данных, отсутствие явных недостатков в организации исследования и

т.д.) и количественного компонента (статистическая обработка имеющихся данных)». В то же время I. Chalmers и D.G. Altman в монографии «Систематические обзоры» характеризуют мета-анализ как «количественный систематический обзор литературы или количественный синтез первичных данных с целью получения суммарных статистических показателей».

Целью мета-анализа является оценка эффективности изучаемого вмешательства, а также выявление, изучение и объяснение неоднородности или гетерогенности в результатах исследований и подгруппах пациентов. Он должен представить точечные и интервальные (95% доверительный интервал) оценки обобщенного эффекта вмешательства.

Как указывалось выше, в мире ежегодно публикуется более 2,5 миллиона медицинских статей, не считая материалов многочисленных национальных и международных конференций, книг. Естественно, в этой ситуации велика потребность в анализе и синтезе имеющейся информации. Ее анализ по типу литературного обзора для журнала или диссертации носит чисто описательный и субъективный характер, хотя и является предпосылкой для проведения мета-анализа после актуализации некой проблемы. Главный недостаток такого подхода состоит в том, что он не использует строго научные и математические методики. Все это приводит к появлению так называемой β-ошибки (ошибка второго рода - ложное утверждение об отсутствии различий между эффективностью сравниваемых методов лечения, когда на самом деле они различны) из-за противоречивых результатов исследований и недостаточного числа пациентов в них. Примеров расхождения результатов описательного обзора литературы и ее метаанализа очень много (публикация вывода лауреата Нобелевской премии профессора Л. Полинга о снижении заболеваемости простудой в результате применения аскорбиновой кислоты, эффективность антиоксидантов в профилактике сердечно-сосудистой патологии, целесообразность профилактики нарушений ритма с использованием лидокаина в остром периоде инфаркта миокарда, возможность снижения риска сердечно-сосудистой патологии у женщин на фоне заместительной гормональной терапии). Ни один из этих выводов впоследствии не был подтвержден результатами соответствующих мета-анализов. В то же время кумулятивный мета-анализ 33 клинических исследований мог еще в 1973 г. (почти за 20 лет до широкого внедрения в практику внутривенного тромболизиса) сделать рутинной практику введения

стрептокиназы при остром инфаркте миокарда.

Однако существуют и противоположные примеры. В качестве одного из них можно привести дискуссию середины 1990-х годов прошлого века о целесообразности и безопасности применения антагонистов кальция при артериальной гипертензии. По данным двух мета-анализов было показано их негативное влияние на риск развития инфаркта миокарда, но последующие крупные исследования ALLHAT и ASCOT полностью опровергли эти опасения, также как и новый мета-анализ BPTLC.

В целом мета-анализ позволяет более точно, чем результаты отдельно взятого клинического исследования, определить категории больных, у которых применимы полученные результаты.

На основании результатов мета-анализа часто принимаются не только лечебно-диагностические, но и управленческие решения (например, развертывание специализированных инсультных отделений, снижающих риск смертности и тяжелой инвалидизации более чем на треть). Интересно, что ни в одном из более чем 10 рандомизированных клинических исследований преимущества специализированных отделений не были доказаны.

Постоянно обновляемые мета-анализы позволяют существенно сократить время между научным открытием и широким внедрением его результатов в практику здравоохранения. В качестве примера можно привести результаты мета-анализа по применению β-адреноблокаторов при артериальной гипертензии, которые существенно сузили показания для их назначения у этой категории пациентов.

Существует два основных подхода к выполнению мета-анализа: статистический ре-анализ отдельных исследований на основании первичных данных о включенных в них пациентах и альтернативный ему, базирующийся на обобщении результатов опубликованных исследований по конкретной теме.

Главными преимуществом мета-анализа является возможность увеличения статистической мощности исследования и достоверности оценки эффекта анализируемого вмешательства, относительно низкая стоимость и оперативность его проведения.

В соответствии с рекомендациями «The Cochrane Collaboration. Preparing, maintaining and disseminating systematic reviews of the effects of health care» (The Cochrane Collaboration, UK, 1995) для анализа качества выполненного мета-анализа необходимо проанализировать следующее.

Насколько специфична и четко определена его цель (см. во введении).

Цель проведения мета-анализа должна быть конкретной и оформлена в виде правильно сформулированного клинического вопроса. Это позволяет четко определить контингент и клинико-демографические характеристики популяции пациентов, к которым могут быть применены его результаты. Формулирование цели мета-анализа предопределяет стратегию отбора оригинальных исследований и выработки критериев включения соответствующих данных. Наиболее типичной целью мета-анализа является ответ на вопрос, приносит ли анализируемое вмешательства больше пользы, чем вреда по сравнению с другими методами, включая плацебо.

Насколько всеобъемлюща и четко описана тактика поиска соответствующих публикаций, не является ли она тенденциозной (см. в материалах и методах).

Прежде всего необходимо максимально снизить риск возникновения систематической ошибки из-за включения исследований только с положительным результатом.

Методология поиска публикаций по теме мета-анализа достаточно сложна и включает четыре основные этапа:

Поиск в максимально большем количестве электронных базах данных (типа MЕDLINE, Medscape. EMBASE, Science Citation Index), названиях и текстах публикаций по ключевыми словам;

Анализ библиографических ссылок в статьях и книгах по интересующей теме, которые могут содержать ссылки на публикации, пропущенные на первом этапе;

Запросы в фармацевтические компании, производящие препараты, эффективность которых оценивается в мета-анализе. Особое внимание нужно уделить получению неопубликованных результатов их собственных исследований так называемых Data on file;

Личные контакты с экспертами и ведущими специалистами в области предмета мета-анализа, которые позволят выявить ранее неизвестные исследования, получить разъяснения по достоинствам и недостаткам дизайна исследований, включаемых в мета-анализ.

Еще одно правило отбора исследований для включения в метаанализ: если с участием одной группы выполнено несколько исследо-

ваний на одной популяции больных, то в мета-анализе используются данные последнего.

Поиск и выявление всех относящихся к теме мета-анализа публикаций является синтезом трудоемкого и медленного ручного просмотра всех журналов и сборников, которые могут содержать относящиеся к мета-анализу публикации с более производительным компьютерным просмотром электронных библиографических баз данных. Однако даже такое сочетание выявляет около 65% от всех публикаций по проблеме мета-анализа. Существуют специальные способы оценки полноты выявления и включения в мета-анализ исследований, чтобы снизить вероятность публикационного смещения результатов из-за преимущественного опубликования неотрицательных результатов исследований. Для качественной оценки наличия этой систематической ошибки выполняют построение воронкообразной диаграммы рассеяния результатов отдельных исследований в координатах (величина эффекта, размер выборки). При полном выявлении исследований эта диаграмма имеет симметричный характер.

Описание и обоснованность критериев включения и исключения отдельных исследований для мета-анализа (см. в материалах и методах).

Определение критериев включения и исключения исследований из мета-анализа зависит от первоначального определения прогностически значимых исходов, типичных для исследуемой патологии.

Считается, что качество мета-анализа зависит от характеристик отобранных исследований:

Принципа отбора его участников (общая популяция или конкретная нозология);

Места проведения (университетская клиника, стационар общего типа или специализированная клиника, поликлиника);

Продолжительности (должна быть сопоставимой и достаточной для анализа влияния вмешательства на исходы);

Характеристики больных, включенных в исследование (сопоставимость клинико-демографических характеристик);

Диагностических критериев заболевания, являющегося предметом исследования в мета-анализе;

Дозы, частоты использования, путей введения, времени начала и продолжительности использования лекарственного препарата (или метода лечения);

Дополнительного лечения и наличия сопутствующих заболеваний у больных, включенных в исследование;

Отклонений от протокола исследования, изучавшихся клинических исходов и критериев их оценки (сопоставимость использованных диагностических методов);

Наличия в материалах исследования абсолютных величин, характеризующих включенных в него больных и адекватных для исследуемой патологии клинических исходов.

Количество включенных в исследование больных играет важную, но не решающую роль при их отборе для мета-анализа. Необходимое число пациентов зависит от распространенности исследуемой патологии и выбранных конечных точек.

В мета-анализ не включают исследования и публикации:

Не удовлетворяющие критериям включения;

В которых отсутствуют данные об изучаемых клинических исходах у всех больных;

Где вмешательство, эффективность которого планируется оценить в мета-анализе, не было определено заранее и детально описано в разделе «Методы»;

В которых приведены несопоставимые виды вмешательств (дозировка лекарственного препарата, частота и путь введения, сроки начала и продолжительности лечения);

Которые не дают четкого определения терминов «благоприятный» и «неблагоприятный» исход.

Наличие оценки качества отдельных исследований, включенных в метаанализ (см. в материалах и методах).

Оценка качества исследований проводится всеми авторами метаанализа. Объективизировать ее может оценка независимого эксперта и балльная система оценки качества.

Максимальные баллы получают исследования с четко определенными критериями исходов и участием большого числа пациентов. Большее количество баллов следует присваивать исследованиям, которые соответствуют рекомендациям «The Cochrane Collaboration. Preparing, maintaining and disseminating systematic reviews of the effects of health care», анализируемых в данной главе. Баллы по всем параметрам суммируют, делят на общий максимально возможный и умножают на 100%. Суммарная оценка методологического качества каждого ана-

лизируемого исследования может колебаться от 0 до 100%. Авторам любого мета-анализа необходимо заранее определить минимальное количество баллов, ниже которого методологическое качество исследования признается неудовлетворительным и недостаточным для его включения в мета-анализ.

Наличие описания методики извлечения данных из оригинальных исследований (публикаций).

Какие методы (Mantel-Haenszel для модели постоянных эффектов; DerSimonian и Laird для модели случайных эффектов или логистического регрессионного анализа, проводимого с учетом прогностических факторов для анализа данных обсервационных исследований) и программы статистической обработки полученных данных использованы, насколько они валидны и приемлемы для данного исследования (см. в материалах и методах).

Результаты мета-анализа могут быть представлены как в относительных (соотношение шансов, относительный риск, снижение относительного риска и других), так и в абсолютных (снижение абсолютного риска, число больных, которых нужно лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного эффекта или предотвратить определенный неблагоприятный исход у одного больного и других) показателях. Как показывает опыт, абсолютные показатели более понятны практическим врачам.

Описание применяемых методов статистической обработки должно быть достаточным для воспроизведения данного мета-анализа или выполнения другого.

Наиболее достоверными считаются результаты мета-анализа, основанного на первичных данных о каждом включенном в оригинальное исследование больном, однако эта задача трудновыполнима из-за «закрытости» информации, а также материальных и временных затрат. Последние сопоставимы с проведением оригинального исследования. Но именно такой подход снижает вероятность ошибок, связанных с возможной неточностью совокупных данных оригинальных исследований, позволяет определить время до развития того или клинического исхода в зависимости от проводимого лечения, в том числе и отдельных подгруппах.

Существуют различные прикладные статистические программы для проведения мета-анализа. Одной из наиболее популярных явля-

ется программа ReviewManager (Cochrane Collaboration). Пакет содержит набор программных средств для проведения любого варианта мета-анализа. Выбор конкретного метода диктуется типом данных (дихотомические, непрерывные) и модели (с фиксированными, случайными эффектами).

Дихотомические данные - это результат оригинальных исследований (соотношение шансов, относительный риск, разница рисков в выборках), характеризующий эффективность вмешательства. Непрерывными данными обычно является диапазон (минимальная и максимальная величина) изучаемых параметров или нестандартизованная разница взвешенных средних в группах сравнения (при этом исходы должны оцениваться одинаковым способом). Если же они оценивались по-разному, необходима стандартизация разницы средних в сравниваемых группах, что негативно отразится на качестве анализа.

Для анализа дихотомических данных используются модели с фиксированными или случайными эффектами (метод DerSimonian and Laird).

В случае нулевой дисперсии между исследованиями используются методики Mantel-Haenszel, Peto и модель с фиксированными эффектами (предполагает, что изучаемое вмешательство во всех исследованиях имеет одну эффективность, а выявляемые различия между различными исследованиями обусловлены только дисперсией внутри исследований). Модель случайных эффектов, напротив, предполагает, что эффективность изучаемого вмешательства в разных исследованиях может быть различной, учитывает дисперсию не только внутри одного исследования, но и между ними, использует методику DerSimonian и Laird.

К вариантам мета-анализа относятся многомерный мета-анализ, байесовский мета-анализ, кумулятивный мета-анализ, мета-анализ выживаемости.

Байесовский мета-анализ (c onfidence profile method) применяется при малом числе анализируемых исследований и позволяет рассчитать априорные вероятности эффективности вмешательства с учетом косвенных данных.

Регрессионный мета-анализ (логистическая регрессия, метод наименьших квадратов, модель Кокса) используется при существенной гетерогенности результатов исследований. Он позволяет построить модель изменения анализируемого показателя в зависимости

от нескольких характеристик исследования (размера выборки, дозы препарата, способа его введения, клинико-демографических характеристик пациентов). Результаты регрессионного мета-анализа обычно представляют в виде регрессии и линии регрессии с коэффициентом наклона и указанием доверительного интервала.

В некоторых случаях мета-анализ может использоваться не только для обобщения результатов контролируемых, но и когортных исследований. Однако при этом вероятность появления систематической ошибки существенно возрастает.

Особый вид мета-анализа - обобщение оценок информативности диагностических методов, полученных в разных исследованиях. Цель такого мета-анализа - построение характеристической ROC-кривой взаимной зависимости чувствительности и специфичности с использованием взвешенной линейной регрессии.

Для мета-анализа обязательным является проведение теста на статистическую гетерогенность (Хи-квадрат) включенных в анализ исследований. При обнаружении существенных различий между исследованиями выводы мета-анализа можно поставить под сомнение. Для оценки гетерогенности используют критерий Хи-квадрат с нулевой гипотезой о равном эффекте во всех исследованиях и с уровнем значимости 0,1 для повышения чувствительности теста.

Источником гетерогенности результатов разных исследований считается дисперсия внутри (случайные отклонения результатов разных исследований от единого истинного фиксированного значения эффекта) и между исследованиями (различия изучаемых выборок по клинико-демографическим показателям или характеру вмешательств, приводящая к различию в эффективности вмешательства).

Если дисперсия между исследованиями полагается близкой к нулю, то каждому из исследований приписывается вес, величина которого обратно пропорциональна дисперсии результата данного исследования. На величину дисперсии прямое влияние оказывает величина выборки.

Как суммировались данные отдельных исследований, и применялся ли кумулятивной подход с представлением промежуточных результатов (см. в материалах и методах).

Исследования, включенные в мета-анализ, должны быть максимально однородными по виду вмешательства, клинико-демографическим характеристикам популяции пациентов, изучаемым исходам,

дизайну (например, недопустимо объединение результатов открытых и слепых исследований).

Использование кумулятивного подхода с промежуточными результатами позволяет оценить вклад каждого исследования. При выполнении кумулятивного мета-анализа исследования добавляют по одному в заранее оговоренном определенном порядке (например, в соответствии с датой публикации или фамилией первого автора и т.д.). Кумулятивный мета-анализ является вариантом байесовского мета-анализа с пошаговым включением результатов исследований и позволяет рассчитывать априорные и апостериорные вероятности по мере включения исследований в анализ.

Каково общее число исследований и пациентов, включенных в мета-анализ, наличие анализа в подгруппах (см. в результатах).

Анализ эффективности вмешательства в подгруппах является признаком качественного мета-анализа. Регламентированных нормативов о необходимом числе исследований для мета-анализа нет. Важно, чтобы исследований оказалось достаточно для получения статистически достоверной информации, и они отражали всю палитру эффективности вмешательства.

Приведены ли доверительные интервалы показателей эффективности вмешательства и как проводилась стандартизация факторов, влияющих на конечный результат (см. в результатах).

Отсутствие доверительных интервалов позволяет скептически относится к результатам мета-анализа в целом.

Вытекают ли приведенные заключения из представленных в мета-анализе данных и указаны ли ограничения для применения его результатов (см. в обсуждении результатов).

Результаты мета-анализа обычно представляются графически (точечные и интервальные оценки величин эффектов каждого из включенных исследований и обобщенного результата мета-анализа) и в виде таблиц.

Надежность выводов мета-анализа проверяется анализом чувствительности, который может проводиться с использованием различных методик:

Включение и исключение из мета-анализа исследований, выполненных на низком методологическом уровне;

Изменение параметров данных, отбираемых из каждого включенного исследования;

Исключение из мета-анализа наиболее крупных исследований и пересчет результатов с последующей оценкой гетерогенности результатов по критерию Хи-квадрат.

Одним из способов проведения последнего является сопоставление результатов, получаемых в двух моделях:- с фиксированными и случайными эффектами. Во второй модели результаты обычно становятся менее статистически значимыми. Если величина эффекта того или иного анализируемого вмешательства при анализе чувствительности существенно не изменяется, то выводы первичного метаанализа обоснованы.

Отсутствие данных о первоисточниках ставит под сомнение качество мета-анализа.

Приведен ли структурированный реферат мета-анализа.

Структурированный реферат позволяет существенно экономить время практического врача.

Немаловажно, в каком журнале (индекс цитируемости) были опубликованы результаты анализа, есть ли опыт в его проведении у авторов (наличие публикации с мета-анализом).

Проведение мета-анализа - это коллективное творчество. Уже на этапе отбора исследований необходимо участие как минимум двух исследователей, чтобы максимально расширить и объективизировать поиск.

Результаты мета-анализа имеют важное научное и практическое значение:

Являются источником объективной информации о современных методах диагностики, профилактики и лечения;

Служат основой при разработке формулярной системы, стандартов диагностики и лечения и научно-обоснованных рекомендаций;

Стимулируют проведение конкретных клинических исследований, так как формируют научную гипотезу и позволяют более точно определить объем планируемой выборки пациентов;

Позволяют оценить не только эффективность, но и безопасность вмешательств.

Мета-анализ является достаточно новым подходом к обобщению данных клинических исследований, однако не может заменить их. При наличии противоречий между данными мета-анализа и результатами клинических исследований принятие решения должно быть отложено до появления данных новых исследований и мета-анализа, поскольку его некорректное проведение ведет к ошибочным результатам. До настоящего времени нет однозначного ответа на вопрос о том, что важнее для клинической практики результаты мета-анализа или мега-трайлов.

Клинические исследования

Некоторые клинические исследования являются не только основой для систематизированных обзоров и мета-анализа, но и сами являются важным источником данных для доказательной медицины.

Главным отличием научных исследований является стремление получить максимально объективную информацию, для чего необходимо устранить влияние случайных (посторонних) факторов, учесть особенности обследуемых и сформировать исследуемые группы пациентов с минимальными различиями по клинико-демографическим показателям между ними. Для решения конкретной клинической задачи используют совершенно определенный тип исследований, который переопределяет особенности его подготовки и проведения. Именно правильно выбранная структура исследования определяет, насколько доказательными и убедительными будут его выводы.

Для решения этих задач существуют различные по дизайну и структуре исследования.

Поперечные (одномоментные) исследования:

Описания симптомов и проявлений болезни, диагноза/стадии болезни, вариаций, тяжести болезни;

Аналитические (эксплораторные);

Наблюдательные;

Описания случаев.

Продольные исследования:

Проспективные (наблюдательные, естественного развития, прогноза, причинных факторов и заболеваемости, неконтролируемого вмешательства, с преднамеренным вмешательством, нормальных вариаций, тяжести болезни, параллельные, последовательные, перекрестные, с самоконтролем, с внешним контролем);

Ретроспективные исследования типа «случай-контроль» (с преднамеренным вмешательством, наблюдательные, псевдопроспективные).

В поперечных, или одномоментных (cross-sectional), исследованиях интересующие параметры оцениваются однократно. Они позволяют оценить связь признаков, но не динамику развития анализируемого состояния. Это самые ненадежные с точки зрения их доказательности исследования, так как простое наблюдение за совокупностью данных может легко привести к ошибке.

В продольных (longitudinal, лонгитудинальными) исследованиях выделяют группы лиц, за которыми наблюдают в течение некого промежутка времени и обязательно хотя бы раз повторно оценивают у них интересующие (мониторируемые) показатели. Длительность наблюдения может быть любой и определяется здравым смыслом и реальной возможностью изменения показателя (например, при хронической сердечной недостаточности изменение фракции выброса возможно уже через несколько дней лечения, а уменьшение гипертрофии левого желудочка не ранее чем через три месяца).

Отслеживание изменения показателей в специально сформированной группе осуществляется в проспективных (prospective) исследованиях. В популяционных проспективных (когортных) исследованиях наблюдение ведется за большой по численности выборкой пациентов из популяции. В них отслеживается появление новых заболеваний, осложнения при уже имеющейся патологии (исследования естественного развития заболеваний.

Проспективные исследования являются наиболее доказательными, (но дорогостоящими), так как в них имеется четкое определение наблюдаемой группы, патологии, критериев диагностики, методов обследования и мониторируемых показателей до начала исследования, что существенно уменьшает риск систематической ошибки.

Преднамеренное вмешательство в естественное течение заболевания в проспективных исследованиях применяется для оценки

эффективности и безопасности при изучении средств диагностики, профилактики и лечения.

При ретроспективном продольном исследовании проводится анализ имеющихся данных в первичной медицинской документации. Недостатком таких исследований является необходимость обнаружения практически всех пациентов с интересующей патологией или вмешательством за большой промежуток времени, невозможность формирования однородных групп, разная полнота обследования и использование различных диагностических приборов. Однако в этих исследованиях подкупает доступность первичного материала, отсутствие биоэтических проблем, оперативность и низкая стоимость.

Вариантом ретроспективного продольного исследования являются исследования типа «случай-контроль» (ИСК, case-control studies) в котором сопоставляют частоту встречаемости некого анализируемого фактора в исследуемой и контрольной группах. Если этот встречается реже или чаще, то можно предположить, что он связан с патологией. Считается, что этот вариант исследований является более современной формой научного осмысления обычной медицинской практики, его методология постоянно совершенствуется. Помимо простоты, малозатратности и несмотря на достаточно низкую степень доказательности, этот метод исследований является единственно приемлемым для редких заболеваний.

Литература

1. Antman E.M., Lau J., Kupelnick B., Mosteller F., Chalmers I. A comparison of results of meta-analysis of randomised control trials and recommendations of clinical experts. Treatment for myocardial infarction. JAMA 1992; 268: 240-8.

2. Bobbio M., Demichelis B., Giustetto G. Completeness of reporting trial results: effect on physicians" willingness to presciibe. Lancet 1994; 343:

3. Chalmers I., Altman D.G. Systematic reviews. London: BMJ Publishing Group; 1995: 1.

4. Chatellier G., Zapletal E., Lemaitre D., Menard J., Degoulet P. The number needed to treat: a clinically useful nomogram in its proper context. BMJ 1996;

5. Cook R.J., Sackett D.L. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. BMJ 1995; 310: 452-4.

6. DerSimonian R., Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986; 7: 177-88.

7. Dickersin K., Hewitt P., Mutch L., Chalmers I., Chalmers T.C. Perusing the literature: comparison of MEDLINE searching with a perinatal trials

database. Controlled Clinical Trials 1985; 6: 306-17.

8. Ellis J., Mulligan I., and Sacket D.L. Inpatient general medicine is

evidence based. Lancet 1995; 346: 407-10.

9. Fahey T., GriffithsS., Peters T.J. Evidence based purchasing; understanding results of clinical trials and systematic reviews. BMJ 1995; 311: 1056-60.

10. Last J..M. A dictionary of epidemiology. New York: Oxford University

Press; 1988: 81.

11. Lau J., Ioannidis J.P.A., Schmid C.H. Quantitative synthesis in systematic

reviews. Ann Intern Med 1997; 127:820-826.

12. Laupacis A., Sackett D.L., Roberts R.S. An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. N Engl J Med 1988; 318:

13. Lubsen J. Mega-trials: is meta-analysis an alternative? Eur J Clin

Pharm 1996; 49: 29-33.

14. Mantel N., Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst 1959; 22: 719-48.

15. McQuay J., Moore R. A. Using numerical results from systematic reviews in clinical practice. Ann Intern Med 1997; 126: 712-20.

16. Mohiuddin A.A., Bath F.J, Bath P.M.W. Theophylline, aminophylline, caffeine and analogues, in acute ischaemic stroke. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Oxford, Updated Software; 1998 Issue 2: Updated quarterly.

17. Naylor C.D., Chen E., Strauss B. Measured enthusiasm; does the method of reporting trial results alter perceptions of therapeutic effectiveness? Ann

Intern Med 1992; 117: 916-21.

18. Sackett D., Richardson W.S., Rosenberg W., Haynes B. Evidence Based Medicine. London: Churchill Livingstone; 1996.

19. Sackett D.L., Decks J.J., Altman D.G. Down with odds ratios! Evidence-

Based Medicine 1996; 1: 164-6.

20. Sinclair J.C., Bracken M.B. Clinically useful measures of effect in binary analyses of randomized trials. J Clin Epidemiol 1994; 47: 881-9.

21. The Cochrane Collaboration Handbook Version 3.0.2, 1997.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence