Инструкции по медицинскому применению. Инструкция по медицинскому применению лекарственных препаратов

Регистрационный номер: ЛС 000030

Торговое название: ВЕЛАКСИН®

МНН: венлафаксин

Лекарственная форма: капсулы пролонгированного действия

СОСТАВ: активное вещество: каждая капсула содержит 75 мг и 150 мг венлафаксина (в форме венлафаксина гидрохлорида). Вспомогательные вещества: МКЦ — 56/112 мг; натрия хлорид — 46/92 мг; этилцеллюлоза — 17,69/35,38 мг; тальк — 5,85/11,7 мг; диметикон — 3,05/6,09 мг; калия хлорид — 2,41/4,81 мг; коповидон — 1,77/3,54 мг; кремния диоксид коллоидный безводный — 1/2 мг; камедь ксантановая — 0,31/0,63 мг; железа оксид желтый — 0,16/0,32 мг

Состав желатиновой капсулы: титана диоксид — 1/1%; железа оксид красный — 0,47/0,47%; железа оксид желтый — 0,45/0,45%; желатин — до 100/100%

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

Капсулы, 75 мг: твердые желатиновые самозакрывающиеся капсулы, с бесцветным, прозрачным основанием и крышкой оранжево-коричневого цвета, содержащие смесь пеллет белого и желтого цвета, без или почти без запаха.

Капсулы, 150 мг: твердые желатиновые самозакрывающиеся капсулы, с бесцветным, прозрачным основанием и крышкой оранжево-коричневого цвета, содержащие смесь пеллет белого и желтого цвета, без или почти без запаха.

ФАРМГРУППА(Ы): Антидепрессант.

КОД АТХ: N06AX16.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Венлафаксин — антидепрессант. По химической структуре его нельзя отнести ни к одному известному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие). Он имеет две активные энантиомерные рацемические формы.

Антидепрессивный эффект венлафаксина связан с усилением нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабо подавляют обратный захват дофамина нейронами. Венлафаксин и ОДВ одинаково эффективно влияют на обратный захват нейротрансмиттеров. Венлафаксин и ОДВ снижают бета-адренергические реакции.

Венлафаксин не обладает сродством к мускариновым, холинергическим, гистаминовым H1- и α1-адренергическим рецепторам головного мозга. Венлафаксин не подавляет активность МАО. Не обладает сродством к опиатным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым или N-метил-D-аспартатным (NMDA) рецепторам.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

После приема Велаксина® капсулы пролонгированного действия, Cmax венлафаксина и ОДВ (основной метаболит) в плазме достигаются в течение (6,0±1,5) и (8,8±2,2) ч соответственно. Скорость всасывания венлафаксина из капсул пролонгированного действия ниже скорости его элиминации. Поэтому T1/2 венлафаксина после назначения Велаксина® в виде капсул пролонгированного действия — (15±6) ч — представляет собой фактически T1/2 всасывания, нежели T1/2 распределения — (5±2) ч, — который отмечается после назначения препарата Велаксин® в виде таблеток.

Связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови составляет соответственно 27 и 30%. ОДВ и другие метаболиты, а также неметаболизированный венлафаксин выделяются почками. При многократном введении Css венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней. В диапазоне суточных доз 75-450 мг венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику. После приема препарата во время еды Tmax в плазме крови увеличивается на 20-30 мин, однако величины Cmax и абсорбции не изменяются.

У больных с циррозом печени концентрации в плазме крови венлафаксина и ОДВ повышены, а скорость их выведения снижена. При умеренной или тяжелой почечной недостаточности общий клиренс венлафаксина и ОДВ снижается, а T1/2 увеличивается. Снижение общего клиренса в основном наблюдается у пациентов с Cl креатинина ниже 30 мл/мин.

Возраст и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата.

ПОКАЗАНИЯ

Депрессии (в т.ч. при наличии тревоги), лечение и профилактика рецидивов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
• одновременный прием ингибиторов МАО (см. также «Взаимодействие»);
• тяжелые нарушения функции почек и/или печени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 10 мл/мин, ПВ более 18 с);
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность для этой возрастной группы не доказаны);
• беременность или предполагаемая беременность;
• период лактации (нет достаточных данных контролируемых исследований).

С осторожностью: недавно перенесенный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, заболевания коронарных артерий, изменения ЭКГ, в т.ч. удлинение интервала QT, нарушения электролитного баланса, артериальная гипертензия, тахикардия, судороги в анамнезе, внутриглазная гипертензия, закрытоугольная глаукома, маниакальные состояния в анамнезе, предрасположенность к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, исходно сниженная масса тела.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ

Безопасность применения венлафаксина при беременности не доказана, поэтому применение во время беременности (или предполагаемой беременности) возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об этом до начала лечения и должны немедленно обратиться к врачу в случае наступления беременности или планирования беременности в период лечения препаратом.

Венлафаксин и ОДВ выделяются в грудное молоко. Безопасность этих веществ для новорожденных детей не доказана, поэтому прием венлафаксина во время грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости приема препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Если лечение матери было завершено незадолго до родов, у новорожденного могут возникнуть симптомы отмены препарата.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Внутрь, во время еды. Каждую капсулу следует проглатывать целиком и запивать жидкостью. Капсулы нельзя делить, измельчать, жевать или помещать в воду. Суточную дозу следует принимать за один прием (утром или вечером), каждый раз приблизительно в одно и то же время.

Если, по мнению врача необходима более высокая доза (тяжелое депрессивное расстройство или другие состояния, требующие стационарного лечения), можно сразу назначить 150 мг 1 раз в день. Впоследствии суточную дозу можно увеличивать на 75 мг с интервалом 2 нед или больше (но не чаще чем через 4 дня), до достижения желаемого терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза — 350 мг.

После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня.

Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов. Лечение депрессии должно продолжаться не менее 6 мес. При стабилизирующей терапии, а также терапии с целью профилактики рецидивов или новых эпизодов депрессии обычно используются дозы, продемонстрировавшие свою эффективность. Врач должен регулярно (не менее одного раза в 3 мес) контролировать эффективность длительной терапии препаратом Велаксин®.

Перевод пациентов с таблеток Велаксин®. Пациентов, принимающих препарат Велаксин® в виде таблеток, можно перевести на прием препарата в виде капсул пролонгированного действия, с назначением эквивалентной дозы 1 раз в сутки. Однако может потребоваться индивидуальная корректировка дозы.

Почечная недостаточность . При легкой почечной недостаточности (СКФ более 30 мл/мин) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной почечной недостаточности (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 50%. В связи с удлинением T1/2 венлафаксина и ОДВ, таким пациентам следует принимать всю дозу 1 раз в день. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой почечной недостаточности (СКФ менее 10 мл/мин), поскольку надежные данные о такой терапии отсутствуют. Пациенты на гемодиализе могут получать 50% обычной суточной дозы венлафаксина после завершения гемодиализа.

Печеночная недостаточность . При легкой печеночной недостаточности (ПВ менее 14 с) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 с) дозу следует снизить на 50%. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой печеночной недостаточности, поскольку надежные данные о такой терапии отсутствуют.

Пожилые пациенты . Сам по себе пожилой возраст пациента не требует изменения дозы, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении пожилых пациентов требуется осторожность, например в связи с возможностью нарушения функции почек. Следует применять наименьшую эффективную дозу. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет). Безопасность и эффективность применения венлафаксина у детей и подростков моложе 18 лет не установлена.

Отмена препарата Велаксин®. Как и при лечении другими антидепрессантами, резкая отмена приема (особенно высоких доз) венлафаксина может вызвать симптомы отмены (см. «Побочные действия» и «Особые указания»). Поэтому перед полной отменой препарата рекомендуется постепенное снижение дозы. Если высокие дозы применялись на протяжении более 6 нед, рекомендуется снижать дозы в течение не менее 2 нед. Длительность периода, необходимого для снижения дозы, зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также реакций пациента.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Большинство перечисленных ниже побочных эффектов зависит от дозы. При длительном лечении тяжесть и частота большинства этих эффектов снижается, причем не возникает необходимость отмены терапии.

В порядке снижения частоты: часто — <1/10 и >1/100; нечасто — <1/100 и >1/1000; редко — <1/1000; очень редко — <1/10000.

Общие симптомы: слабость, утомляемость, головная боль, боль в животе, озноб, повышение температуры тела.

Со стороны ЖКТ: снижение аппетита, запор, тошнота, рвота, сухость во рту; нечасто — бруксизм, обратимое повышение активности печеночных ферментов; редко — желудочно-кишечное кровотечение; очень редко — панкреатит.

Со стороны нервной системы: головокружение, бессонница, возбуждение, сонливость; часто — необычные сновидения, тревога, спутанное состояние сознания, повышение мышечного тонуса, парестезия, тремор; нечасто — апатия, галлюцинации, миоклонус; редко — атаксия, нарушения речи, в т.ч. дизартрия, мания или гипомания (см. «Особые указания»), проявления, напоминающие нейролептический злокачественный синдром, судорожные припадки (см. «Особые указания»), серотонинергический синдром; очень редко — бред, экстрапирамидные расстройства, в т.ч. дискинезия и дистония, поздняя дискинезия, психомоторное возбуждение/акатизия (см. «Особые указания»).

Со стороны ССС: артериальная гипертензия, расширение кровеносных сосудов (приливы крови), учащенное сердцебиение; нечасто — ортостатическая гипотензия, обмороки, тахикардия; очень редко — аритмия по типу «пируэт», удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны органов чувств: нарушения аккомодации, мидриаз, нарушение зрения, шум в ушах; нечасто — нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — кровоизлияния в кожу (экхимозы) и слизистые оболочки; редко — тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения; очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения, панцитопения.

Со стороны кожных покровов: потливость, кожный зуд и сыпь; нечасто — реакции светочувствительности, ангионевротический отек, макуло-папулезные высыпания, крапивница; редко — алопеция, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочеполовой системы: нарушения эякуляции, эрекции, аноргазмия; нечасто — снижение либидо, нарушение менструального цикла, меноррагия, задержка мочи; редко — галакторея.

Со стороны обмена веществ: повышение уровня холестерина сыворотки крови, снижение массы тела; нечасто — гипонатриемия, синдром недостаточной секреции АДГ, нарушение лабораторных проб функции печени; редко — гепатит; очень редко — повышение уровня пролактина.

Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия; нечасто — мышечный спазм; очень редко — рабдомиолиз.

У детей наблюдались следующие побочные эффекты: боль в животе, боль в груди, тахикардия, отказ от пищи, снижение массы тела, запор, тошнота, экхимозы, носовое кровотечение, мидриаз, миалгия, головокружение, эмоциональная лабильность, тремор, враждебность и суицидальные мысли.

После резкой отмены венлафаксина или снижения его дозы могут наблюдаться: утомляемость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, головокружение, понос, бессонница, беспокойство, тревога, дезориентация, гипомания, парестезии, потливость. Эти симптомы обычно слабо выражены и проходят без лечения. Из-за вероятности возникновения этих симптомов очень важно постепенно снижать дозу препарата (как и любого другого антидепрессанта), особенно после приема высоких доз. Длительность периода, необходимого для снижения дозы, зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также индивидуальной чувствительности пациента.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Одновременное применение ингибиторов МАО и венлафаксина противопоказано. Прием препарата Велаксин® можно начинать не менее чем через 14 дней после окончания терапии ингибиторами МАО. Если применялся обратимый ингибитор МАО (моклобемид), этот интервал может быть короче (24 ч). Терапию ингибиторами МАО можно начинать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Велаксин®.

Одновременное применение венлафаксина с литием может повысить уровень последнего.

При одновременном применении с имипрамином фармакокинетика венлафаксина и ОДВ не изменяется. В то же время их одновременное применение усиливает эффекты дезипрамина — основного метаболита имипрамина — и его другого метаболита — 2-ОН-имипрамина, хотя клиническое значение этого феномена неизвестно.

Галоперидол: совместное применение повышает уровень галоперидола в крови и усиливает его эффекты.

При одновременном применении с диазепамом фармакокинетика препаратов и их основных метаболитов существенно не изменяется. Также не обнаружено влияние на психомоторные и психометрические эффекты диазепама.

При одновременном применении с клозапином может наблюдаться повышение его уровня в плазме крови и развитие побочных эффектов (например судорожные припадки).

При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика суммы активных компонентов (рисперидон и его активный метаболит) существенно не изменяется.

Снижение умственной и двигательной активности под влиянием алкоголя не усиливалось после приема венлафаксина. Несмотря на это, как и в случае приема других препаратов, влияющих на ЦНС, во время терапии венлафаксином не рекомендуется употребление алкогольных напитков.

На фоне приема венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при электросудорожной терапии, т.к. опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментами цитохрома Р450: фермент CYP2D6 системы цитохрома Р450 преобразует венлафаксин в активный метаболит ОДВ. В отличие от многих других антидепрессантов, дозу венлафаксина можно не снижать при одновременном введении с препаратами, подавляющими активность CYP2D6, или у пациентов с генетически обусловленным снижением активности CYP2D6, поскольку суммарная концентрация венлафаксина и ОДВ при этом не изменится.

Основной путь выведения венлафаксина включает метаболизм с участием CYP2D6 и CYP3A4; поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении венлафаксина в сочетании с лекарственными препаратами, угнетающими оба эти фермента. Такие лекарственные взаимодействия еще не исследованы.

Венлафаксин — относительно слабый ингибитор CYP2D6 и не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4; поэтому не следует ожидать его взаимодействия с другими препаратами, в метаболизме которых участвуют эти печеночные ферменты.

Циметидин подавляет метаболизм первого прохождения венлафаксина и не оказывает влияние на фармакокинетику ОДВ. У большинства пациентов ожидается лишь незначительное повышение общей фармакологической активности венлафаксина и ОДВ (более выражено у пожилых пациентов и при нарушении функции печени).

Клинические исследования не обнаружили клинически значимые взаимодействия венлафаксина с антигипертензивными (в т.ч. бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками) и противодиабетическими препаратами.

Лекарственные препараты, связанные с белками плазмы крови: связывание с белками плазмы составляет 27% — для венлафаксина и 30% — для ОДВ, поэтому не следует ожидать лекарственных взаимодействий, обусловленных связыванием с белками.

При одновременном приеме с варфарином может усиливаться антикоагулянтный эффект последнего, при этом удлиняется ПВ и повышается MHO.

При одновременном приеме с индинавиром изменяется фармакокинетика индинавира (с 28% уменьшением AUC и 36% снижением Cmax), а фармакокинетика венлафаксина и ОДВ не изменяется. Однако клиническое значение этого эффекта неизвестно.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: изменения ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножки пучка Гиса, расширение комплекса QRS), синусовая или желудочковая тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия, судорожные состояния, угнетение сознания (снижение уровня бодрствования). При передозировке венлафаксина при одновременном приеме с алкоголем и/или другими психотропными препаратами, сообщалось о летальном исходе.

Лечение: симптоматическое. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендуется непрерывный контроль жизненно важных функций (дыхание и кровообращение). Назначение активированного угля для снижения всасывания препарата. Не рекомендуется вызывать рвоту в связи с опасностью аспирации. Венлафаксин и ОДВ не выводятся при диализе.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток. Этот риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, и им следует выдавать лишь небольшое количество капсул препарата, чтобы снизить риск возможного злоупотребления и/или передозировки.

Велаксин® не следует применять при лечении детей и подростков моложе 18 лет. Повышение вероятности суицидального поведения (попытка суицида и суицидальные мысли), а также враждебности в клинических испытаниях чаще наблюдается среди детей и подростков, получающих антидепрессанты, по сравнению с группами, получающими плацебо.

Сообщалось об агрессивном поведении во время приема венлафаксина (особенно в начале курса лечения и после отмены препарата).

Применение венлафаксина может вызвать психомоторное возбуждение, которое клинически напоминает акатизию, характеризуется беспокойством с потребностью двигаться, часто в сочетании с неспособностью сидеть или стоять на месте. Это чаще всего наблюдается на протяжении первых нескольких недель лечения. При возникновении этих симптомов повышение дозы может оказать неблагоприятный эффект, и следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения приема препарата.

Как и все антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью больным с манией и/или гипоманией в анамнезе, т.к. препарат может вызвать усиление их признаков. В этих случаях необходимо медицинское наблюдение.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с судорожными припадками в анамнезе. При возникновении судорожных припадков или повышении их частоты лечение венлафаксином следует прервать.

Подобно избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина, венлафаксин следует применять с осторожностью при одновременном применении с антипсихотическими препаратами, т.к. могут развиться симптомы, напоминающие нейролептический злокачественный синдром.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении сыпи, крапивницы или других аллергических реакций.

У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение АД, в связи с чем рекомендуется регулярный контроль АД, особенно в начале курса лечения или при повышении дозы.

Во время приема венлафаксина описаны отдельные случаи ортостатической гипотензии. Пациенты, особенно пожилые, должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия.

Венлафаксин может вызвать повышение частоты сердечного ритма, особенно во время приема высоких доз. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с состояниями, которые могут усиливаться при повышении частоты сердечного ритма.

Не проведено достаточных исследований применения венлафаксина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью, поэтому применять данный препарат этим пациентам следует с осторожностью.

Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин может повысить риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки, поэтому при лечении больных, предрасположенных к кровотечениям, необходима осторожность.

Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения объема крови (в т.ч. у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции АДГ.

Во время приема венлафаксина отмечены случаи мидриаза, поэтому пациенты с предрасположенностью к повышению ВГД или имеющие риск закрытоугольной глаукомы нуждаются в тщательном медицинском наблюдении.

При почечной и печеночной недостаточности необходима особая осторожность. В некоторых случаях требуется снижение дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Безопасность и эффективность применения венлафаксина со средствами, снижающими массу тела, в т.ч. фентермином, не установлены, поэтому их одновременное применение (как и применение венлафаксина в качестве монотерапии для снижения массы тела) не рекомендуется. Клинически значимое повышение уровня холестерина сыворотки крови отмечено у некоторых пациентов, получающих венлафаксин на протяжении не менее 4 мес. Поэтому при длительном приеме препарата целесообразно проводить контроль уровня холестерина сыворотки крови.

После прекращения приема препарата, особенно внезапного, часто возникают симптомы отмены (см. «Побочные действия»). Риск возникновения симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, в т.ч. длительности курса и дозы, а также скорости снижения дозы. Симптомы отмены, такие как головокружение, сенсорные нарушения (в т.ч. парестезии и ощущение прохождения электрического тока), нарушения сна (в т.ч. бессонница и необычные сновидения), возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, потливость, головная боль, диарея, учащенное и усиленное сердцебиение и эмоциональная неустойчивость, обычно имеют небольшую или среднюю выраженность, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Они обычно наблюдаются в первые дни после отмены препарата, хотя были отдельные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, случайно пропустивших одну дозу. Обычно эти явления проходят самостоятельно в течение 2 нед; однако у некоторых пациентов они могут быть более продолжительными (2-3 мес или больше). Поэтому перед отменой венлафаксина рекомендуется постепенно снизить его дозу в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от состояния пациента (см. «Способ применения и дозы»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует учитывать, что любая лекарственная терапия психоактивными препаратами может снизить способность вынесения суждений, мышления или выполнения двигательных функций. Об этом следует предупредить пациента перед началом лечения. При возникновении таких эффектов степень и длительность ограничений должны быть установлены врачом.

ФОРМА ВЫПУСКА

Капсулы пролонгированного действия. По 10 или 14 капс. в блистере из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги. 2 блистера по 14 капс. или 3 блистера по 10 капс. картонной пачке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ. В сухом месте, при температуре ниже 30°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ. 5 лет.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Инструкция по

медицинскому применению лекарственного средства

• 
  Данное лекарственное средство является предметом дополнительного мониторинга. Это позволяет быстро выявлять новую информацию по безопасности. Специалисты здравоохранения были проинформированы о необходимом сообщении любой подозреваемой побочной реакции. О том, как сообщать информацию о побочных эффектах, смотрите раздел 4.8.

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 мг, таблетка, покрытая пленочной оболочкой.

Кораксан ® (Coraxan ®) 7,5 мг, таблетка, покрытая пленочной оболочкой.

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 мг

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержащая 5 мг ивабрадина (в виде ивабрадина гидрохлорида 5,390 мг).

Вспомогательное вещество с известным эффектом: 63,91 мг лактозы моногидрата.
Кораксан ® (Coraxan ®) 7,5 мг

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержащая 7,5 мг ивабрадина (в виде ивабрадина гидрохлорида 8,085 мг).

Вспомогательное вещество с известным эффектом: 61,215 мг лактозы моногидрата.
Полный перечень вспомогательных веществ см.в разделе 6.1.

3. Фармацевтическая форма
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой.
Кораксан ® (Coraxan ®) 5 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета, с насечками с двух боковых сторон и гравировкой на двух сторонах. На одной стороне – в виде лого фирмы , с другой – цифра 5.

Таблетку можно разделить на две равные дозы.

Кораксан ® (Coraxan ®) 7,5 мг: треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета, c гравировкой на двух сторонах. На одной стороне в виде лого , на другой – цифры 7,5.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
4.1 T ерапевтические показания

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Ивабрадин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, у взрослых пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту. Ивабрадин показан:

Взрослым пациентам с непереносимостью или противопоказаниями к бета-блокаторам

Или в комбинации с бета-блокаторами у пациентов, состояние которых не полностью контролируется приемом оптимальной дозы бета-блокатора.

Ивабрадин показан для лечения хронической сердечной недостаточности NYHA II-IV класса с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 ударов в минуту в комбинации со стандартной терапией, включая терапию бета-блокаторами, или при противопоказаниях или непереносимости бета-блокаторов (см. раздел 5.1).

4.2 Режим дозирования и способ приема

Дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеются в различных дозировках, с содержанием 5 мг или 7,5 мг ивабрадина.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии:

Рекомендуется принимать решение о начале лечения или титрации дозировки при наличии серии измерений ЧСС: ЭКГ или 24-часового амбулаторного мониторинга.

Начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов младше 75 лет. Если после 3-4 недель лечения у вас сохраняются симптомы заболевания, дозы 2,5 мг или 5 мг дважды в день хорошо переносятся и частота сердечных сокращений в покое составляет более 60 ударов в минуту, то дозировка может быть увеличена.

Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в день.

При отсутствии уменьшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения, лечение ивабрадином должно быть прекращено.

Также необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если наблюдается только незначительное уменьшение симптомов и нет клинически значимого уменьшения частоты сердечных сокращений в течение трех месяцев.

Если во время лечения частота сердечных сокращений не превышает 50 ударов в минуту (уд/мин) в состоянии покоя, или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или гипотензия, доза должна быть титрована в сторону уменьшения, при необходимости, вплоть до минимальной 2,5 мг два раза в день (половина таблетки 5 мг два раза в день). После снижения дозы частота сокращений должна подвергаться мониторингу (см. раздел 4.4). Cледует прекратить лечение, если частота сердечных сокращений остается ниже 50 уд/мин или симптомы брадикардии не проходят.
Лечение хронической сердечной недостаточности:

Лечение должно быть начато только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы лечащий врач имел опыт в ведении больных с хронической сердечной недостаточностью.

Обычная начальная рекомендуемая доза ивабрадина составляет 5 мг два раза в день. После двух недель лечения доза может быть увеличена до 7,5 мг два раза в день, если частота сердечных сокращений в покое постоянно выше 60 ударов/мин или снижена до 2,5 мг два раза в день (половина таблетки 5 мг два раза в день), если частота сердечных сокращений в покое постоянно ниже 50 ударов/мин, или при наличии симптомов, связанных с брадикардией, таких как головокружение, усталость или гипотензия. Если частота сердечных сокращений между 50 и 60 ударов/мин, то необходимо оставить дозу 5 мг два раза в день.

Если в течение лечения частота сердечных сокращений менее 50 ударов/мин в покое или пациент испытывает симптомы, связанные с брадикардией, то доза может быть титрована в сторону следующего понижения дозы у пациентов, получающих 7,5 мг дважды в день или 5 мг дважды в день. Если частота сердечных сокращений в покое постоянно выше 60 ударов/мин, то доза может быть титрована в сторону следующего повышения дозы у пациентов, получающих 2,5 мг дважды в день или 5 мг дважды в день.

Лечение должно быть прекращено, если частота сердечных сокращений остается ниже 50 ударов/мин или сохраняются признаки брадикардии (см. раздел 4.4).
Особые популяции:

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте 75 лет и старше следует назначать более низкую дозировку (2,5 мг два раза в день, т.е. по одной половинке таблетки 5 мг два раза в день), при необходимости дозу можно титровать в сторону увеличения.

Почечная недостаточность:

Для пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина более 15 мл/мин корректировки дозы не требуется (см. раздел 5.2.).

Данные о пациентах с клиренсом креатинина ниже 15 мл/мин отсутствуют, поэтому при назначении ивабрадина пациентам этой группы следует соблюдать осторожность.

Печеночная недостаточность:

Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью корректировки дозы не требуется. При назначении ивабрадина пациентам с умеренной печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Назначение ивабрадина противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, так как исследований с участием этой популяции не проводилось и его прием может вызвать резкое увеличение системной экспозиции (см. разделы 4.3 и 5.2).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность ивабрадина в лечении хронической сердечной недостаточности у детей в возрасте до 18 лет не изучена. Доступные данные описаны в разделах 5.1 и 5.2, но не может быть дано никаких рекомендаций по способу дозирования.

Способ приема

Таблетки следует принимать перорально два раза в день, т.е. по одной таблетке утром и вечером во время еды (см. раздел 5.2).
4.3 Противопоказания

• 
  Повышенная чувствительность к ивабрадину или одному из вспомогательных веществ (перечисленных в разделе 6.1)
• 
  Частота сердечных сокращений в состоянии покоя ниже 70 ударов в минуту до начала лечения
• 
  Кардиогенный шок
• 
  Острый инфаркт миокарда
• 
  Тяжелая гипотензия (
• 
  Тяжелая печеночная недостаточность
• 
  Синдром слабости синусового узла
• 
  Синоатриальная блокада
• 
  Нестабильная или острая сердечная недостаточность
• 
  Наличие электрокардиостимулятора (сердечные сокращения вызываются только электрокардиостимулятором)
• 
  Нестабильная стенокардия
• 
  Атриовентрикулярная блокада III степени
• 
  Комбинированная терапия с сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4, такими как азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, интраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном (см. разделы 4.5 и 5.2)
• 
  Комбинированная терапия с верапамилом или диалтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и обладают свойствами снижения ЧСС (см.раздел 4.5)
• 
  Беременность, кормление грудью и женщины фертильного возраста, не использующие надежных методов контрацепции (см. раздел 4.6)

4.4 Особые указания и предосторожности при приеме

Особые предупреждения:

Недостаточная польза клинического исхода у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не имеет положительного влияния на сердечно-сосудистые исходы (например, инфаркт миокарда или кардиоваскулярная смертность) (см. раздел 5.1).
Измерение частоты сердечных сокращений

Принимая во внимание значительные колебания частоты сердечных сокращений в течение времени, периодическое измерение частоты сердечных сокращений, ЭКГ или 24-часовой мониторинг должны быть проведены перед началом лечения и перед титрацией дозы. Это также относится к пациентам с низкой частотой сердечных сокращений, особенно, когда частота сердечных сокращений ниже 50 ударов в минуту или после снижения дозы (см. раздел 4.2).

Сердечная аритмия

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий, высока вероятность того, что он теряет свою эффективность в случае наступления тахиаритмии (например, наджелудочковой или желудочковой пароксизмальной тахикардии). Поэтому назначение ивабрадина не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими видами сердечных аритмий, которые приводят к снижению функции синусного узла.

У пациентов, леченных ивабрадином, риск развития фибрилляции предсердий повышен (см. раздел 4.8). Фибрилляция предсердий была распространена среди пациентов, принимающих одновременно амиодарон или сильнодействующие анти-аритмические средства класса I. Рекомендуется проводить регулярный клинический мониторинг пациентов, проходящих лечение ивабрадином, на предмет обнаружения фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), при наличии клинических показаний мониторинг должен включать мониторинг ЭКГ (например, в случае усиленной стенокардии , учащенного сердцебиения, нерегулярного пульса).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а также должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу, если это произойдет.

Если фибрилляция предсердий разовьется в течение лечения, то необходимо произвести оценку соотношения польза-риск дальнейшего лечения ивабрадином.

За пациентами с хронической сердечной недостаточностью с дефектами внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и с желудочковой дисинхронией должен быть установлен тщательный мониторинг.

Применение у пациентов с атриовентрикулярной блокадой II степени

Назначение ивабрадина пациентам с атриовентрикулярной блокадой II степени не рекомендуется.

Применение у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений

Не следует назначать терапию ивабрадином пациентам, у которых перед началом лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя составляет менее 70 ударов в минуту (см. раздел 4.3).

Если во время лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя постепенно снижается до уровня ниже 50 уд/мин и сохраняется на этом уровне или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или гипотензия, то дозу следует титровать на снижение или прекратить лечение, если сохраняются симптомы брадикардии или ЧСС на уровне ниже 50 уд/мин (см. раздел 4.2).

Комбинированная терапия с блокаторами кальциевых каналов

Одновременный прием ивабрадина с блокаторами кальциевых каналов , замедляющими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказан (см. раздел 4.3 и 4.5). При комбинированном приеме ивабрадина с нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как амлодипин, проблем, связанных с безопасностью приема, отмечено не было. Дополнительной эффективности ивабрадина при комбинированном приеме с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов установлено не было (см. раздел 5.1).

Хроническая сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность должна быть стабильной для принятия решения о лечении ивабрадином. Ивабрадин должен приниматься с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью IV класса по классификации NYHA из-за ограниченного количества данных в этой популяции.

Инсульт

Не рекомендуется прием ивабрадина сразу после инсульта, так как данные о подобных ситуациях отсутствуют.

Зрение

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки. Нет свидетельств того, что лечение ивабрадином оказывает долгосрочное токсическое воздействие на сетчатку (см. раздел 5.1). В случае обнаружения неожиданных нарушений зрительной функции следует рассмотреть вопрос об отмене лечения. При назначении ивабрадина пациентам с пигментным ретинитом (retinitis pigmentosa) следует соблюдать осторожность.

Предосторожности при приеме

Пациенты с гипотензией

Данных о пациентах с легкой или умеренной гипотензией мало, поэтому при назначении ивабрадина пациентам этой группы следует соблюдать осторожность. Назначение ивабрадина противопоказано пациентам с тяжелой гипотензией (артериальное давление

Фибрилляция предсердий – сердечные аритмии

При фармакологической кардиоверсии у пациентов, проходящих терапию ивабрадином, не было выявлено риска наступления (чрезмерной) брадикардии при восстановлении синусного ритма. Однако, по причине отсутствия достаточного количества данных, следует рассмотреть в течение 24 часов после приема последней дозы ивабрадина возможность проведения в несрочном порядке кардиоверсии прямым током.

Применение у пациентов с врожденным синдромом QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT

Пациентам с врожденным синдромом QT или пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT, следует избегать назначения ивабрадина (см. раздел 4.5). Если такая комбинация необходима, следует проводить тщательный мониторинг работы сердца.

Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное ивабрадином, может усилить удлинение интервала QT, что может стать причиной тяжелой аритмии, в частности , Torsade de Pointes .

Пациенты с гипертензией, требующие корректировки лечения кровяного давления

В исследовании SHIFT больше пациентов испытывало эпизоды повышения давления в группе леченных ивабрадином (7,1%), по сравнению с группой плацебо (6,1%). Наиболее часто эти эпизоды были кратковременными и отмечались после изменения лечения повышенного давления, эти эпизоды были транзиторными и никак не влияли на эффект лечения ивабрадином. В случае изменения лечения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, леченных ивабрадином, необходим контроль кровяного давления в соответствующем интервале (см. раздел 4.8).

Вспомогательные вещества

Таблетки содержат лактозу, поэтому приема данного препарата должны избегать пациенты с редко встречающимися проблемами наследственной непереносимости лактозы, дефицитом лактазы Лаппа или плохой абсорбцией глюкозы-галактозы.
4.5 Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия

Фармакодинамические виды взаимодействия:

• 
  сердечно-сосудистые препараты, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон),
• 
  препараты, не предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, удлиняющие интервал QT (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлокин, галофантрин, пентамидин, сизаприд, эритромицин в/в).

При приеме ивабрадина следует избегать одновременного приема сердечно-сосудистых препаратов и препаратов, не предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, удлиняющих интервал QT, так как удлинение интервала QT может привести к осложнениям при чрезмерном сокращении частоты сердечных сокращений. Если такая комбинация необходима, то следует проводить тщательный мониторинг работы сердца (см. раздел 4.4).
Предостережения при комбинированном приеме

Калийсберегающие диуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может увеличить риск аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардию, в результате сочетание гипокалиемии и брадикардии может спровоцировать наступление тяжелых аритмий, особенно у пациентов с синдромом длинного QT-интервала, как с врожденным, так и с индуцированным.

Фармакокинетические виды взаимодействия:

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Метаболизм ивабрадина происходит только с участием цитохрома CYP3A4, при этом ивабрадин является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было показано, что ивабрадин не влияет ни на метаболизм, ни на концентрацию в плазме других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Допускается, что ингибиторы и индукторы CYP3A4 взаимодействуют с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетику в значительной, с клинической точки зрения, мере. В ходе исследований взаимодействия различных медицинских препаратов было установлено, что ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ивабрадина в плазме, а индукторы – приводят к ее снижению. Повышенные уровни концентрации ивабрадина в плазме могут сопровождаться риском наступления чрезмерной брадикардии (см. раздел 4.4).

Противопоказания к комбинированному приему

Противопоказан комбинированный прием с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, интраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном (см. раздел 4.3). Такие мощные ингибиторы CYP3A4 как кетоконазол (200 мг один раз в день ежедневно) и джозамицин (1 г два раза в день) приводили к увеличению средней экспозиции ивабрадина в плазме в 7-8 раз.
С умеренными ингибиторами CYP3A4: специальные исследования взаимодействия, проводившиеся с участием здоровых добровольцев и пациентов, показали, что одновременное применение ивабрадина с веществами, снижающими ЧСС, дилтиаземом или верапамилом, приводило к увеличению экспозиции ивабрадина (увеличение AUC в 2 – 3 раза), а также к дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Прием ивабрадина одновременно с этими лекарственными препаратами противопоказан (см. раздел 4.3 4).

Грейпфрутовый сок: экспозиция ивабрадина увеличивалась в два раза при одновременном приеме с грейпфрутовым соком. Поэтому прием ивабрадина с грейпфрутовым соком следует избегать.

Предостережения при комбинированном приеме

• 
  с умеренными ингибиторами CYP3A4: комбинированный прием ивабрадина с другими умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с флуконазолом) возможен при начальной дозе 2,5 мг два раза в день и при условии, что частота сердечных сокращений в состоянии покоя составляет более 70 уд/мин, с проведением мониторинга ЧСС;
• 
  с индукторами CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, Hypericum perforatum [зверобой продырявленный]) могут привести к снижению экспозиции и активности ивабрадина. Одновременный прием медицинских препаратов, являющихся индукторами CYP3A4, может привести к необходимости коррекции дозы ивабрадина. Было показано, что прием ивабрадина 10 мг два раза в день в комбинации со зверобоем продырявленным приводит к сокращению AUC ивабрадина в 2 раза. Необходимо сократить потребление зверобоя продырявленного во время лечения ивабрадином.

Другие виды комбинированного применения

По результатам специальных исследований фармакологического взаимодействия следующие медицинские препараты не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина: ингибиторы протонного насоса (омепразол, ланзопразол), силденафил, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы (симвастатин), блокаторы кальциевых каналов группы дигидропиридинов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, было выявлено, что ивабрадин не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику аспирина.

В опорных клинических испытаниях III фазы отсутствовали ограничения на прием нижеперечисленных медицинских препаратов, которые, следовательно, комбинировались с ивабрадином в обычном порядке и не приводили к возникновению обеспокоенности в отношении безопасности приема: ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-блокаторы, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонного насоса, пероральные противодиабетические препараты, аспирин и другие антитромбоцитарные препараты.

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

4.6 Фертильность, беременность и кормление грудью

Женщины фертильного возраста

Женщины фертильного возраста должны применять надежную контрацепцию во время лечения (см. раздел 4.3).

Беременность

Данные о приеме ивабрадина женщинами во время беременности либо недостаточны, либо отсутствуют. Исследования на животных указывают на репродуктивную токсичность. Эти исследования выявили эмбриотоксический и тератогенный эффект (см. раздел 5.3). Потенциальный риск при применении человеком неизвестен, поэтому прием ивабрадина во время беременности противопоказан (см. раздел 4.3).

Кормление грудью

Опыты на животных показывают, что ивабрадин выделяется в молоко, поэтому прием ивабрадина противопоказан при кормлении грудью (см. раздел 4.3).

Женщины, которым необходимо лечение ивабрадином, должны прекратить грудное вскармливание и выбрать другой способ кормления ребенка.
Фертильность

Исследования на крысах не показали никакого эффекта ни на самцах, ни на самках (см. раздел 5.3).

4.7 Влияние на способность вождения автотранспорта и управления механизмами

Было проведено специальное исследование с участием здоровых добровольцев. Его целью было оценить возможное влияние ивабрадина на способность вождения автотранспорта. Доказательств того, что ивабрадин влияет на качество вождения автотранспорта, получено не было. Однако в постмаркетинговом опыте применения сообщалось о случаях нарушения способности вождения из-за визуальных симптомов. Ивабрадин может вызвать проявление временных световых ощущений, в основном, в виде фосфенов (см. раздел 4.8). Возможность наступления таких световых ощущений следует учитывать при вождении автотранспорта или управлении механизмами в ситуациях , когда могут произойти внезапные изменения освещенности, особенно при вождении в ночное время.

Ивабрадин не влияет на способность управления механизмами.
4.8 Побочное действие

Резюме профиля безопасности

В целях изучения ивабрадина проводились клинические исследования, в которых приняло участие около 45 000 человек.

Наиболее частые побочные эффекты ивабрадина: световые ощущения (фосфены) и брадикардия, которые зависят от дозировки и связаны с фармакологическим эффектом препарата.
Таблица со списком побочных эффектов:

В ходе клинических исследований были выявлены следующие нежелательные побочные реакции, оценка которых основана на нижеследующих данных о частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до

Органы и системы организма	Частота	Нежелательные реакции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Нечасто	Эозинофилия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Нечасто	Гиперурикемия
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головная боль, в основном в течение первого месяца лечения Головокружение, возможно связанное с брадикардией
	Нечасто*	Обморок, возможно связанный с брадикардией
Нарушения со стороны органа зрения	Очень часто	Световые ощущения (фосфены)
	Часто	Нарушения четкости зрения
	Нечасто*	Двоение в глазах Ухудшение зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Нечасто	Вертиго
Нарушения со стороны сердца	Часто	Брадикардия Атриовентрикулярная блокада I степени (увеличенный интервал PQ на ЭКГ) Желудочковые экстрасистолы Фибрилляция предсердий
	Нечасто:	Трепетание Наджелудочковые экстрасистолы
	Очень редкие	Атриовентрикулярная блокада II степени. Атриовентрикулярная блокада III степени Синдром слабости синусового узла
Нарушения со стороны сосудов	Часто	Неконтролируемое кровяное давление
	Нечасто*	Гипотензия, возможно связанная с брадикардией
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто	Одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Нечасто	Тошнота Диарея Боль в животе
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Нечасто*	Ангиотек
	Редкие*	Эритема Крапивница
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Нечасто	Мышечные судороги
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Нечасто*	Астения, возможно связанная с брадикардией Утомление, возможно связанное с брадикардией
	Редкие*	Недомогание, возможно связанное с брадикардией
Лабораторные и инструментальные данные	Нечасто	Повышенный креатинин в крови Удлинение QT-интервала на ЭКГ

*Частота, подсчитанная из клинических исследований для побочных явлений, выявленных в спонтанных сообщениях

Описание избранных побочных реакций:

Световые ощущения (фосфены): отмечены у 14,5% пациентов, описываются как кратковременное ощущение повышенной освещенности на ограниченной части поля зрения. Обычно они возникают при резкой смене освещенности. Фосфены также могут быть описаны как ореол, декомпозиция изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), цветные световые вспышки или множественность изображения (ретинальная персистенция). Фосфены обычно отмечаются в течение первых двух месяцев лечения, после чего они могут возникать вновь. Обычно фосфены описывались как явления легкой или умеренной степени. Все фосфены прекращались во время лечения или по его окончании, из них в большинстве случаев (77,5%) они прекращались во время лечения. Фосфены привели к изменению повседневной жизни или прекращению лечения менее чем 1% пациентов.

У 3,3% пациентов сообщалось о брадикардии в первые 2-3 месяца после начала лечения. 0,5% пациентов испытывали тяжелую брадикардию: 40 ударов/мин или меньше.
В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, в сравнении с 3,8% в группе плацебо. В анализе группы двойных слепых контролируемых исследований фазы II/III продолжительностью не менее 3 месяцев, включавших более 40 000 человек, заболеваемость фибрилляцией предсердий была 4,86% у пациентов, леченных ивабрадином, по сравнению с 4,08% в контрольных группах, что соответствует степени риска 1,26, 95% ДИ .
Сбор сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях:

Сбор сообщений о подозрении на нежелательные реакции после регистрации лекарственного препарата имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы/риска лекарственного препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозрениях на нежелательные реакции через национальную систему сбора информации.

4.9 Передозировка

Симптомы

Передозировка может привести к тяжелой и длительной брадикардии (см. раздел 4.8).

Лечение

При тяжелых формах брадикардии следует проводить симптоматическое лечение в стационаре. При брадикардии со слабой гемодинамической переносимостью следует проводить симптоматическое лечение, которое может включать в себя внутривенное введение бета-стимулирующих агентов, таких как изопреналин. При необходимости может быть назначена временная электрокардиостимуляция.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
5.1 Фармакодинамическое действие
Фармакотерапевтическая группа: Прочие средства для лечения заболеваний сердца, код АТХ: C01EB17.
Механизм действия

Механизм действия ивабрадина заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла сердца, что приводит к удлинению спонтанной диастолической деполяризации и дозозависимому снижению ЧСС. Данный агент не влияет ни на время внутрипредсердного, атриовентрикулярного или внутрижелудочкового проведения, ни на сократительную способность миокарда , ни на желудочковую реполяризацию.

Ивабрадин также может взаимодействовать с I h каналами сетчатки глаза, сходными с I f каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. В определенных обстоятельствах (например, быстрые изменения освещенности) ивабрадин частично ингибирует электрический импульс I h , что иногда у некоторых пациентов приводит к возникновению световых ощущений. Эти световые ощущения (фосфены) описываются как кратковременное ощущение повышенной яркости на ограниченной части поля зрения (см. раздел 4.8).
Фармакодинамические эффекты
Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина у человека является специфическое, дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений. Анализ снижения ЧСС при дозах, превышающих 20 мг два раза в день, указывает на тенденцию к наступлению эффекта плато, что сокращает риск наступления тяжелой брадикардии (менее 40 уд/мин) (см. раздел 4.8).

При обычно рекомендуемой дозировке уменьшение ЧСС в состоянии покоя и при физической нагрузке составляет приблизительно 10 уд/мин. Это ведет к снижению нагрузки на сердце и потребления кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет ни на внутрисердечную проводимость, ни на сократительную способность (без отрицательного инотропного действия), ни на реполяризацию желудочков:

• 
  клинические электрофизиологические исследования показали, что ивабрадин не влияет ни на время атриовентрикулярного и внутрипредсердного проведения, ни на интервалы QT ;
• 
  у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка, LVEF , от 30 до 45%) ивабрадин не оказывал негативного воздействия на LVEF .

Клиническая эффективность и безопасность
Противоангинальное и противоишемическое действие ивабрадина изучалось в ходе пяти двойных слепых рандомизированных испытаний (три в сравнении с плацебо и по одному в сравнении с атенололом и амлодипином). Всего в этих испытания принимали участие 4 111 пациентов, страдающих стабильной стенокардией, 2 617 из них получали ивабрадин.
Было показано, что, судя по параметрам проведенных тестов с физической нагрузкой, эффективность ивабрадина в дозировке 5 мг два раза в день проявляется в течение 3-4 недель после начала лечения. Также подтвердилась эффективность дозировки 7,5 мг при приеме два раза в день. В частности, в сравнительном исследовании с использованием компаратора атенолола было установлено дополнительное преимущество перед дозировкой 5 мг два раза в день: при самой низкой активности препарата общая продолжительность физической нагрузки увеличивалась приблизительно на 1 минуту после одного месяца приема дозировки 5 мг два раза в день, последующее увеличение продолжительности почти на 25 секунд происходило после дополнительного трехмесячного периода с форсированным титрованием до 7,5 мг два раза в день. В ходе этого исследования противоангинальные и противоишемические преимущества ивабрадина подтвердились на пациентах в возрасте 65 лет и старше. Эффективность дозировок 5 и 7,5 мг при приеме два раза в день наблюдалась на протяжении всех исследований по параметрам тестирования с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до наступления ограниченной стенокардии, время до наступления стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм). Эта эффективность сопровождалась снижением частоты приступов стенокардии приблизительно на 70%. При приеме ивабрадина два раза в день обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 часов.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов, при приеме ивабрадина в комбинации с атенололом 50 мг один раз в день, был показан его дополнительный эффект на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 часов после перорального приема).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 725 пациентов не было выявлено дополнительной эффективности ивабрадина по сравнению с амлодипином при самой низкой активности препарата (12 часов после перорального приема дозы), при этом дополнительная эффективность была показана при пиковой активности препарата (через 3-4 часа после перорального приема дозы).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 1277 пациентов ивабрадин демонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в ответе на лечение (определяемую как снижение, по крайней мере, 3-х приступов стенокардии в неделю и/или увеличение времени депрессии ST сегмента на 1 мм, по крайней мере, на 60 с в течение тредмил-теста) на фоне приема амлодипина 5мг/сут или нифедипина GITS 30 мг/сут (через 12 часов приема ивабрадина внутрь) после 6 недельного периода лечения (OR=1.3, 95% ДИ ; p=0,012). Ивабрадин не показал дополнительной эффективности на вторичные конечные точки EET параметров в течение всего периода действия препарата, в то время как на пике (3-4 часа после приема ивабрадина внутрь) была продемонстрирована дополнительная эффективность.
В ходе исследований эффективности ивабрадин полностью сохранял свою эффективность в течение 3-4 месячных курсов лечения. Признаков развития фармакологической толерантности (потери эффективности) во время лечения или синдрома отмены при внезапном прекращении лечения не наблюдалось. Противоангинальное и противоишемическое действие ивабрадина было вызвано дозозависимым снижением ЧСС и значимым уменьшением так называемого двойного произведения (частота сердечных сокращений, помноженная на систолическое артериальное давление) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Влияние препарата на артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов было ничтожно малым и не являлось клинически значимым.
Продолжительное снижение частоты сердечных сокращений было показано при участии пациентов, которые получали ивабрадин в течение не менее года (n = 713). Влияния на метаболизм глюкозы или жиров не наблюдалось.
Противоангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина сохранялась у пациентов с диабетом (n = 457), профиль безопасности при этом был аналогичен профилю безопасности всей популяции.
Было проведено крупное исследование BEAUTIFUL с участием 10 917 пациентов с коронарной болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ При апостериорном анализе подгруппы пациентов с симптомами стенокардии при рандомизации (n=1507) не было получено сигналов по безопасности касательно сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0% по сравнению с плацебо 15,5%, р=0,05).
Крупное исследование SIGNIFY было проведено с участием 19102 пациентов с болезнью коронарных артерий и без клинических проявлений сердечной недостаточности (LVEF>40%), получавших оптимальную базовую терапию. Терапевтическая схема с применением более чем утвержденной дозировкой (начальная доза 7,5 мг дважды в день (5 мг дважды в день, если возраст ≥75 лет) и титрация до 10 мг дважды в день). Основным критерием был композит кардиоваскулярной смертности и нефатального инфаркта миокарда. Исследование не показало различий в первичной композитной конечной точке (PCE) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,08, р=0,197). О брадикардии сообщалось у 17,9% пациентов в группе ивабрадина (у 2,1% - в группе плацебо). 7,1% пациентов в исследовании получали верапамил , дилтиазем или сильные ингибиторы CYP 3A4.

Небольшое статистически значимое увеличение PCE было обнаружено в заранее определенной подгруппе пациентов со стенокардией класса II или выше по ССS исходно (n=12049) (ежегодная частота 3,4% против 2,9%, относительный риск ивабрадин/плацебо 1,18, p=0,018), но не в подгруппе общей стенокардии с классом ≥ I (n=14286) (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,11, р=0,110).

Использование дозировки в исследовании выше одобренной не полностью объясняет эти результаты.
SHIFT было большим мультицентровым, международным, рандомизированным двойным слепым плацебо контролируемым исследованием с участием 6505 взрослых пациентов со стабильной ХСН (в течение ≥ 4 недель).

В исследовании принимала участие популяция пациентов с сердечной недостаточностью класса II-IV по классификации NYHA, со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ≤35%) и с частотой сердечных сокращений ≥70 ударов/мин. Пациенты получали стандартное лечение, включая бета-блокаторы (89%), ингибиторы АПФ и/или ангиотензин II антагонисты (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые агенты (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лечение 7,5 мг дважды в день. Средняя последующая продолжительность лечения составляла 22,9 месяцев.

Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением количества сердечных сокращений в среднем на 15 ударов/мин от базового значения 80 ударов/мин. Разница в сердечных сокращениях между ивабрадином и плацебо составила 10,8 уд/мин на 28 день, 9,8 уд/мин на 12 месяц и 8,3 уд/мин на 24 месяц.

Исследование продемонстрировало клинически и статистически значимое снижение риска на 18% по отношению к первичной композитной точке сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности (относительный риск: 0,82, 95% CI -p
Эффект лечения на первичную композитную конечную точку, её компоненты и вторичные конечные точки.

	Ивабрадин (N=3241)	Плацебо (N=3264)	Относительный риск	Значение р
Первичная композитная конечная точка	793 (24.47)	937 (28.71)	0.82
Компоненты композита: СС смертность Госпитализация из-за ухудшения СН	514 (15.86)	672 (20.59)	0.91 0.74
Другие вторичные конечные точки: Все причины смерти Смерть от СН - Госпитализация по любой причине Госпитализация по СС причине	113 (3.49) 977 (30.15)	151 (4.63) 1122 (34.38)	0.90 0.74 0.89 0.85	0.003 0.0002

Снижение в первичной точке наблюдалось равным образом независимо от пола, NYHA класса, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности, наличия диабета или гипертензии в истории болезни.

В подгруппе пациентов с ЧСС˃75 уд/мин (n=4150) наблюдалось большее снижение в первичной композитной точке на 24% (относительный риск: 0,76, 95% CI - p Наблюдалось значительное улучшение по первичной композитной конечной точке во всех группах пациентов, получающих бета-блокаторы (относительный риск: 0,85, 95% CI ). В подгруппе пациентов с ЧСС˃75 уд/мин и на рекомендуемых целевых дозах бета-блокаторов не наблюдалось статистически значимой пользы на первичную конечную точку (относительный риск: 0,97, 95% CI ) и на другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию из-за ухудшения сердечной недостаточности (относительный риск: 0,79, 95% CI ) или смерть от сердечной недостаточности (относительный риск: 0,69, 95% CI ).
Наблюдалось значительное улучшение класса NYHA в последнем значении, у 887 (28%) пациентов на ивабрадине было улучшение по сравнению с 776 (24%) пациентами, принимавших плацебо (р=0,001).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов были проведены специфические офтальмологические исследования, с целью задокументировать функцию систем колбочек и палочек, а также афферентных зрительных путей (т.е. электроретинограмма, статическое и кинетическое зрительные поля, цветное зрение, острота зрения). У пациентов, принимающих ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии более 3 лет, ивабрадин не показал ретинальной токсичности.

Педиатрическая популяция:
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено на 116 пациентах педиатрической популяции с хронической сердечной недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) (из них 17 в возрасте 6-12 месяцев, 36 – 1-3 года и 63 – 3-18 лет). 74 пациента получали ивабрадин (соотношение 2:1) дополнительно к оптимальной базисной терапии.

Начальная доза составляла 0,02 мг/кг два раза в день в возрастной подгруппе 6-12 месяцев, 0,05 мг/кг два раза в день в возрастной подгруппе 1-3 года и 3-18 лет менее 40 кг, а также 2,5 мг два раза в день в возрастной подгруппе 3-18 лет и ≥ 40 кг. Доза была адаптирована в зависимости от терапевтического ответа с максимальными дозами 0,2 мг/кг два раза в день, 0,3 мг/кг два раза в день и 15 мг два раза в день, соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли перорально в жидкой лекарственной форме или таблетках два раза в день. Отсутствие фармакокинетической разницы между двумя формами было показано в открытом рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном с оценкой двух периодов у 24 взрослых здоровых добровольцев.

В течение периода титрования в срок от 2 до 8 недели достигнуто снижение частоты сердечных сокращений на 20% без брадикардии у 69,9% пациентов в группе ивабрадина , по сравнению с 12,2% в группе плацебо (Отношение шансов: E = 17,24; ДИ 95% ).
Средние дозы ивабрадина, позволяющие достичь урежения сердечного ритма на 20%, составили 0,13 ± 0,04 мг /кг два раза в день, 0,10 ± 0,04 мг / кг два раза в день и 4,1 ± 2,2 мг два раза в день для возрастных субпопуляций 1-3 года, 3-18 лет с массой тела менее 40 кг, 3-18 лет и с массой тела ≥ 40 кг, соответственно.

Через 12 месяцев наблюдения средняя фракция выброса левого желудочка возросла с 31,8% до 45,3% в группе ивабрадина по сравнению с динамикой с 35,4% до 42,3% в группе плацебо. Наблюдалось улучшение класса NYHA у 37,7% пациентов в группе ивабрадина по сравнению с 25,0% пациентов в группе плацебо. Различия не были статистически значимыми.

Профиль безопасности в течение одного года наблюдения был аналогичен описанному у взрослых пациентов с застойной сердечной недостаточностью.
Долгосрочные эффекты ивабрадина на рост, половое созревание и общее развитие, а также долгосрочная эффективность терапии ивабрадином в детском возрасте для уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не были изучены.
Европейское Медицинское Агентство отклонило обязательную подачу результатов исследований Кораксана при лечении стенокардии во всех субпопуляциях педиатрических популяций.

Европейское Медицинское Агентство отклонило обязательную подачу результатов исследований Кораксана при лечении хронической сердечной недостаточности у детей в возрасте от 0 до 6 месяцев.

5.2 Фармакокинетические свойства
При попадании в организм ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (>10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который in viv o не показал склонности к биологическому преобразованию. Было установлено, что N-деметилированный метаболит ивабрадина является основным активным метаболитом у человека.

Aбсорбция и биодоступность

Ивабрадин быстро и почти полностью абсорбируется при пероральном приеме, пиковое значение его содержания в плазме достигается приблизительно через 1 час при приеме натощак. Абсолютная биодоступность таблеток ивабрадина с пленочным покрытием составляет около 40% вследствие эффекта первого прохождения через кишечник и печень.

Прием пищи замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию в плазме на 20-30%. Рекомендуется принимать таблетку во время еды, чтобы снизить интраиндивидуальные колебания экспозиции (см. раздел 4.2).

Распределение

Ивабрадин приблизительно на 70% связывается с белками плазмы, и объем распределения у пациентов в стационарном состоянии близок к 100 л. Максимальная концентрация в плазме при постоянном приеме в рекомендованной дозировке 5 мг два раза в день составляет 22 нг/мл (CV=29%). Средняя концентрация в плазме в стационарном состоянии составляет 10 нг/мл (CV=38%).

Биотрансформация

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления исключительно цитохромом P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-деметилированный метаболит (S 18982), его экспозиция составляет приблизительно 40% от исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP3A4. Ивабрадин обладает низким аффинитетом в отношении CYP3A4, он не оказывает клинически релевантной индукции или ингибиции на CYP3A4 и, таким образом, маловероятно, чтобы он был способен изменить метаболизм субстрата CYP3A4 или его концентрацию в плазме. И наоборот, мощные ингибиторы и индукторы могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. раздел 4.5).

Выведение

Основной период полувыведения ивабрадина из плазмы составляет 2 часа (70-75%от площади AUC), а окончательный период полувыведения – 11 часов. Общий клиренс составляет приблизительно 400 мл/мин, почечный клиренс – около 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и с калом. Около 4% от пероральной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного продукта.

Линейность/ нелинейность

Кинетика ивабрадина для всех дозировок от 0,5 до 24 мг является линейной.

Отдельные категории популяции:

• 
  Пожилые: фармакокинетических различий (AUC и Cmax) между пациентами пожилого (≥ 65 лет) или очень пожилого возраста (≥ 75 лет) и популяцией в целом не наблюдалось (см. раздел 4.2).
• 
  Нарушение функции почек : влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 до 60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина очень ограничено, это связано с низким участием почечного клиренса (около 20 %) в общем выведении ивабрадина и его основного метаболита S 18982 (см. раздел 4.2).

- Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) несвязанная АUC ивабрадина и основного активного метаболита была приблизительно на 20% выше, чем у лиц с функцией печени в норме. Данных недостаточно для того, чтобы сделать выводы о пациентах с умеренной печеночной недостаточностью. Данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью нет (см. разделы 4.2 и 4.3).

Педиатрическая популяция: Фармакокинетический профиль ивабрадина у педиатрических больных с хронической сердечной недостаточностью в возрасте от 6 месяцев до 18 лет аналогичен фармакокинетике, описанной у взрослых, когда схема титрования основывается на возрасте и весе.

Связь между фармакокинетикой (ФК) и фармакодинамикой (ФД)

Анализ связи между ФК и ФД показал, что снижение ЧСС находится почти в линейной зависимости от роста концентрации в плазме ивабрадина и метаболита S 18982 в дозах вплоть до 15-20 мг при ежедневном двукратном приеме. При более высоких дозах ЧСС уже не снижается пропорционально концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию к достижению плато. Высокая экспозиция ивабрадина, которая может наступить при комбинированном приеме с мощными ингибиторами CYP3A4, может привести к резкому снижению ЧСС, хотя этот риск снижается благодаря умеренным ингибиторам CYP3A4 (см. раздел 4.3, 4.4 и 4.5). Взаимосвязь параметров ФК/ФД ивабрадина у педиатрических пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью похожа на взаимосвязь параметров ФК/ФД, описанных у взрослых.

5.3 Доклинические данные о безопасности
Согласно доклиническим данным, основанным на традиционных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, потенциала генотоксичности и канцерогенности, специфический риск для человека отсутствует. Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не выявили влияния ивабрадина на фертильность самцов и самок крыс. Когда во время вынашивания в период органогенеза животные получали препарат в дозах, близких к терапевтическим, это приводило к более частому развитию дефектов сердца у плода крыс и небольшому количеству случаев развития плодов с эктродактилией у кроликов.

Когда собаки получали ивабрадин (в дозах 2, 7 или 24 мг/кг/день) в течение одного года, у них наблюдались обратимые изменения функции сетчатки, которые, однако, не сопровождались нарушениями зрительных структур. Эти данные совпадают с фармакологическим эффектом ивабрадина, что связано с его взаимодействием с гиперполяризированными токами I h в сетчатке, которые по своим характеристикам во многом сходны с током водителя сердечного ритма I f .

Другие долгосрочные исследования повторного применения и исследования канцерогенности не выявили никаких клинически релевантных изменений.
Оценка риска для окружающей среды

Оценка риска ивабрадина для окружающей среды проводилась в соответствии с Европейскими руководящими указаниями.

Результаты этих оценок говорят об отсутствии риска ивабрадина для окружающей среды и о том, что ивабрадин не представляет собой угрозы для окружающей среды.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1 Список вспомогательных веществ

Центральная часть

Моногидрат лактозы

Магния стеарат (E 470 B)

Кукурузный крахмал

Мальтодекстрин

Диоксид кремния, коллоидный безводный (Е 551)

Пленочное покрытие

Гипромеллоза (E 464)

Титана диоксид (E171)

Макрогол 6000

Глицерин (E 422)

Магния стеарат (E 470 B)

Железа оксид желтый (Е 172)

Проект
Приложение

к Решению Евразийской экономической комиссии

от _______________№ _____

ТРЕБОВАНИЯ К ИНСТРУКЦИИ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Список сокращений…………………………………………………………	3
Общие требования к инструкции по медицинскому применению лекарственных средств……………………………………………..........
Общие требования к оформлению инструкции по медицинскому применению лекарственных средств…………………………………...
Требования к построению и изложению текста инструкции по медицинскому применению лекарственных средств…………………..
Приложение 1. Примеры группировочных названий для классификации нежелательных побочных реакций по системам организма……………...
Приложение 2. Классификация нежелательных побочных реакций в соответствии с поражением органов и систем органов (медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA)……………..
Приложение 3. Классификация нежелательных побочных реакций по частоте развития (ВОЗ)……………………………………………………..

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:
АТХ - анатомо-терапевтическо-химическая (классификация)

в т.ч. - в том числе

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

др. - другие (-ой,-ая)

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЛП - лекарственный препарат

МБк - мегабеккерель

мГр - миллигрей

мЗв - миллизиверт

МКБ - Международная статистическая классификация болезней и

проблем, связанных со здоровьем

МНН - международное непатентованное название/наименование

НПР - нежелательная побочная реакция

ССС - сердечно-сосудистая система

т.п. - тому подобные (-ая, -ое)

MedDRA - медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности

(Medical Dictionary for Regulatory Activities)
1. ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К ИНСТРУКЦИИ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Требования, изложенные в настоящем документе, распространяются на инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата/лекарственного средства (далее – лекарственный препарат или ЛП), которая предназначена для специалистов и потребителей.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата (далее – инструкция) должна содержать следующую информацию:

1. Наименование/название лекарственного препарата (торговое, международное непатентованное или химическое наименование/название);

2. Лекарственная форма с указанием количественного содержания или активности действующих веществ и перечень вспомогательных веществ;

3. Описание внешнего вида;

4. Фармакотерапевтическая группа лекарственного препарата (АТХ);

5. Фармакологические свойства (фармакодинамика, фармакокинетика) или иммунологические (биологические) свойства для иммубиологических лекарственных препаратов;

6. Показания к медицинскому применению;

7. Режим дозирования, способ введения, при необходимости время приема лекарственного препарата, продолжительность лечения (в том числе у детей до и после одного года);

8. Возможные побочные реакции при медицинском применении лекарственного препарата;

9. Противопоказания для медицинского применения;

10. Меры предосторожности при медицинском применении;

11. Симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке;

12. Указание, при необходимости, особенностей действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене;

13. Указание, если необходимо, о действиях врача и пациента при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата;

14. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами;

15. Указание возможности и особенностей медицинского применения лекарственного препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми до и после одного года, взрослыми, имеющими хронические заболевания;

16. Сведения о возможности влияния лекарственного препарата на способность управления транспортными средствами и занятию другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции;

17. Срок годности/срок хранения и указание на запрет применения лекарственного препарата по истечению срока годности;

18. Условия хранения;

19. Указание на необходимость хранения ЛП в местах, недоступных для детей;

20. Информация об организациях, в которые могут быть направлены претензии по качеству лекарственного препарата (наименование организации, телефон, факс, почтовый и электронный адреса);

21. Название/наименование, юридический и фактический адреса организации-производителя лекарственного препарата, включая лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение;

22. Условия отпуска;

23. Указание, при необходимости, специальных мер предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов.
2. ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К ОФОРМЛЕНИЮ ИНСТРУКЦИИ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Текст инструкции печатается на государственном и русском языке символами не менее 8 кегля – шрифтом такого размера, чтобы строчный символ «х» имел не менее 1,4 мм в высоту, причем расстояние между строками должно быть не менее 3 мм. Названия разделов выделяют полужирным шрифтом. Тип выбранной печати должен гарантировать максимальную четкость.

При предоставлении текста инструкции на экспертизу рекомендуется придерживаться следующего порядка оформления:

• 
  текст инструкции набирается символами 14 кегля
• 
  шрифт «Times New Roman»
• 
  полуторный интервал
• 
  левое поле – 2 см, правое, нижнее и верхнее поля по 1 см.

Следует избегать использования слов, набранных заглавными буквами. Пунктуация должна быть простой: с использованием запятых, точек, тире и перечисления. Текст не должен содержать орфографических ошибок и опечаток.

Изложение текста должно быть четким, конкретным, кратким, без повторения (в пределах одного раздела) и исключать возможность различного толкования. Инструкции, переведенные с других языков, должны быть адаптированы к медицинской терминологии государственного и русского языка.

В разделах, затрагивающих профиль эффективности и безопасности ЛП, рекомендуется подробно описывать состояния, при которых пациент должен обратиться к врачу (например, не ограничиваться термином «агранулоцитоз» или «гипогликемия», а дополнительно указать их проявления доступным для пациента языком); по возможности объяснять специальные термины.

Информация должна соответствовать названию раздела.

Сокращение слов в тексте и надписях под рисунками, схемами и др. иллюстрациями без предварительной расшифровки и/или перевода на государственный язык и русский язык не допускается.

В качестве дополнительной меры могут использоваться пиктограммы, если они разъясняют ситуацию для пациента.

Текст инструкции рецептурного ЛП может содержать следующую информацию:

• 
  
• 
  Если у Вас возникли вопросы, обратитесь к врачу.
• 
  Это лекарство назначено лично Вам, его не следует передавать другим лицам, поскольку оно может причинить им вред даже при наличии тех же симптомов, что и у Вас.

Текст инструкции безрецептурного ЛП может содержать следующую информацию:

Внимательно прочитайте эту инструкцию перед тем, как начать прием/использование этого лекарства.

Это лекарство отпускается без рецепта. Для достижения оптимальных результатов его следует использовать, строго выполняя все рекомендации, изложенные в инструкции.

• 
  Сохраните инструкцию, она может потребоваться вновь.
• 
  Если у вас возникли вопросы, обратитесь к врачу.
• 
  Обратитесь к врачу, если у Вас состояние ухудшилось или улучшение не наступило через... дней (при возможности указания подобных сведений).

Инструкция не должна содержать ссылок на конкретные результаты клинических исследований данного ЛП и указаний на его преимущества перед другими ЛП (допускается только приведение конкретного сравнения по скорости наступления эффекта, его длительности и т.п. параметрам). Инструкция не должна содержать информацию рекламного характера.
3. ТРЕБОВАНИЯ К ПОСТРОЕНИЮ И ИЗЛОЖЕНИЮ ТЕКСТА ИНСТРУКЦИИ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Заголовок: «ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА» и далее приводится торговое название ЛП в именительном падеже.

Торговое название/наименование: указывают торговое название/наименование ЛП, составленные с учетом законодательства государства-члена Таможенного союза.

МНН: указывают на русском или английском языках, а при его отсутствии – указывают «не имеет».

Химическое название: указывается для монокомпонентных ЛП.

Лекарственная форма: указывается название лекарственной формы, согласно гармонизированным национальным фармакопейным стандартам.

Состав: приводится полный состав всех действующих/активных (количественный) и вспомогательных 1 (качественный 2) веществ, входящих в состав лекарственного препарата.

Все действующие/активные и вспомогательные вещества должны быть указаны с учетом солевой, гидратной, эфирной и т.п. формы, в которой данное вещество включено в состав лекарственного препарата. Если вспомогательное вещество имеет индекс «Е» по Международной классификации, то он указывается в скобках после названия вспомогательного вещества.

В случае, если активное вещество включено в виде соли, гидрата, эфира приводится его количественное содержание в единицах массы в пересчете на активное начало (основание, кислоту или безводную соль). Допускается не указывать пересчет на основание, кислоту, безводную соль, когда режим дозирования приведен по солевой, гидратной, эфирной форме.

Для трансдермальных форм должна быть указана общая масса активного вещества в лекарственной форме с указанием ее площади. Дополнительно допускается указание скорости высвобождения действующего/активного вещества в единицах массы за единицу времени (данная информация обязательно должна быть отражена в разделе «Фармакокинетика» и дозировке).

Для мягких лекарственных форм должно быть указано содержание массы действующего/активного вещества в единице дозы, для недозированных мягких лекарственных форм – в 1 г.

Если компонент состава не является индивидуальным химическим соединением, то приводится полный список составляющих его веществ (для сложных компонентов, состоящих из нескольких веществ - пленкообразующие покрытия, оболочка капсулы, премиксы и т.п.), или источник получения (для компонентов природного происхождения, например, «полипептиды коры головного мозга крупного рогатого скота»).

Для компонентов растительного происхождения название указывается по следующему принципу: название производящего растения - родовое и видовое (при необходимости), затем – сырьевая часть растения и лекарственная форма). Например: «Аниса плодов экстракт».

Для гомеопатических препаратов названия активных субстанций указывается на латинском языке и государственном/русском языке с использованием транслитерации.

Фармакотерапевтическая группа: указывается групповая принадлежность ЛП по классификации АТХ ВОЗ.

Описание: приводятся основные характеристики ЛП – внешний вид, цвет; при необходимости – запах, вкус, в соответствии с данными, представленными в нормативной документации по контролю качества ЛП.

Характеристика препарата (вводится при необходимости) : указываются дополнительные данные, характеризующие активный (-ые) компонент (-ы), которые не могут быть помещены в др. разделы (например, способ получения). Например, для биотехнологических продуктов должны быть приведены характеристики клеточной системы, а также сделано указание на использование технологии рекомбинантной ДНК (в случае ее применения).

Физико-химические свойства (только для радиофармацевтических препаратов): указывают название радионуклида, период полураспада, тип распада, основной энергетический спектр радионуклида с указанием выхода, классификацию радионуклида по степени радиационной опасности, метод его получения, радиохимическую и радионуклидную чистоту препарата.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика 3 : приводятся основные фармакологические, химиотерапевтические или др. биологические свойства входящих в состав препарата лекарственных веществ, на которых основано его применение в медицинской клинической практике для лечения, профилактики, диагностики болезней и др.

Приводятся сведения о механизме фармакологического (-их) эффекта (-ов) действующих лекарственных веществ, из которого (-ых) вытекают все основные свойства ЛП при его использовании в клинической практике: показания к применению, противопоказания и побочные действия. Указывается время начала, максимума и продолжительности действия ЛП, развитие его стабильного действия.

Приводят сведения об особенностях действия ЛП при различных формах и стадиях течения заболевания, у людей разных возрастных групп (детский возраст, пожилой возраст), у беременных женщин, кормящих матерей, при нарушении функций различных систем организма (ЖКТ, печени, почек, ССС и др.).

Рекомендуется изложить сведения об особенностях действия ЛП 4 при различных формах и стадиях течения болезни, у людей разных возрастных групп - беременных женщин, кормящих матерей, при нарушении функций различных систем организма (ЖКТ, печени, почек, ССС и др.).

Фармакокинетика 5 : в этом разделе должна быть представлена информация о всасывании, распределении по тканям и органам, особенностях метаболизма, элиминации и др. фармакокинетические характеристики ЛП, из которых вытекают доза и интервал времени между повторным применением ЛП:

- всасывание: приводятся данные о характере и скорости всасывания ЛП или его основных компонентов в месте ведения и влиянии на этот процесс различных модифицирующих факторов. Например, для препаратов принимаемых внутрь, влияние на их всасывание приема пищи, наличие отклонений от нормального функционирования (повышенная или пониженная кислотность желудочного сока и др.) или воспалительных процессов в пищеварительном тракте. Необходимо привести сведения об абсолютной и относительной биодоступности. При парентеральном ингаляционном, ректальном, введении, или наружном применении ЛП важно обозначить отличительные черты или особенности таких путей введения, которые имеют существенное значение для эффективного и безопасного применения конкретного ЛП.

Приводится информация о возможности рециркуляции препарата (кишечно-печеночная циркуляция или печеночная рециркуляция).

В этом разделе должны быть указания о времени достижения максимальной концентрации в крови и органах-мишенях, продолжительности поддержания терапевтической концентрации (с учетом нормальной или нарушенной функции органов и систем, ответственных за выведение ЛП).

- распределение: приводятся данные о распределении действующего фармакологического вещества в кровяном русле (связь с белками, свободная фракция), степень накопления в разных тканях (особенно в пораженных органах, суставных и других полостях), проникновение через гематоэнцефалический барьер, плаценту, в молоко матери. Желательно привести данные по способности препарата к кумуляции материального или функционального характера.

- метаболизм: эффект «первичного прохождения» (пресистемного метаболизма), скорость и уровень превращений в печени и др. тканях, период полувыведения (Т ½), общий клиренс, информация по изоформам ферментов, метаболизирующих ЛП, фармакологическая активность метаболитов, путь выведения метаболитов в активном или индифферентном виде и т.п. Следует приводить информацию о влиянии на скорость метаболизма фармакологического вещества пищи, приема алкогольных напитков, др. ЛП, суточных ритмов, климатических условий, влияние профессиональных и других факторов.

- выведение: пути элиминации из организма (почки, кишечник, дыхательные пути, потовые железы, грудное молоко и т.д.) и их удельное соотношение. Приводят сведения о скорости элиминации, способности к накоплению на пути экскреции и характеристику кумуляции (материальная или функциональная) препарата. Обязательно указывают данные о влиянии состояния органов системы выведения на скорость выведения и режим дозировки препарата. Указываются преимущественные и альтернативные пути выведения ЛП, с учетом их элиминации при экстракорпоральных методах воздействия на кровь (в т.ч. гемодиализ, перитонеальный диализ).

Указывают сведения о линейности или нелинейности фармакокинетики ЛП в зависимости от дозы (времени), если кинетика нелинейна, указывают причины нелинейности. Указывают информацию по взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики («доза-эффект»).

Указывают на влияние возраста пациента (дети, люди пожилого возраста), массы тела, пола, генетических и др. факторов на фармакокинетические параметры препарата.

Минздрав РФ издал приказ № 724н от 21 сентября 2016 г. «Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов».
Требования к инструкциям по медицинскому применению лекарственных препаратов предъявляются к медицинским препаратам, заявления о государственной регистрации которых представлены в Минздрав РФ после вступления в силу приказа № 724н.
В приказе сказано, что инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата должна содержать следующие сведения:
- наименование лекарственного препарата;
- лекарственная форма с указанием наименований и количественного состава действующих веществ и качественного состава вспомогательных веществ;
- описание внешнего вида лекарственного препарата для медицинского применения;
- физико-химические свойства (для радиофармацевтических лекарственных препаратов);
- фармакотерапевтическая группа, код лекарственного препарата для медицинского применения по анатомо-терапевтическо-химической классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения, или указание «гомеопатический лекарственный препарат»;
- фармакодинамика и фармакокинетика (за исключением фармакокинетики гомеопатических лекарственных препаратов и растительных лекарственных препаратов);
- показания для применения;
- противопоказания для применения;
- меры предосторожности при применении;
- указание возможности и особенностей применения лекарственного препарата для медицинского применения беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми, взрослыми, имеющими хронические заболевания;
- режим дозирования, способы введения и применения, при необходимости время приема лекарственного препарата для медицинского применения, продолжительность лечения, в том числе у детей до и после одного года;
- возможные нежелательные реакции при применении лекарственного препарата для медицинского применения;
- симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке;
- взаимодействие с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами;
- формы выпуска лекарственного препарата;
- указание (при необходимости) особенностей действия лекарственного препарата для медицинского применения при первом приеме или при его отмене;
- описание (при необходимости) действий врача и (или) пациента при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата для медицинского применения;
- возможное влияние лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами;
- срок годности и указание на запрет применения лекарственного препарата для медицинского применения по истечении срока годности;
- условия хранения;
- указание на необходимость хранения лекарственного препарата для медицинского применения в местах, недоступных для детей;
- указание (при необходимости) специальных мер предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов для медицинского применения;

Условия отпуска;
- наименования и адреса производственных площадок производителя лекарственного препарата;
- наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя.
Разрабатываемая производителем инструкция входит в состав регистрационного досье на лекарственный препарат для медицинского применения (далее - лекарственный препарат), согласовывается с Минздравом и выдается одновременно с регистрационным удостоверением лекарственного препарата.
В тексте инструкции могут использоваться рисунки, схемы, пиктограммы, иллюстрации, таблицы, графики разъясняющего характера.
Отмечено, что инструкция не должна содержать подробные результаты клинических исследований лекарственного препарата, статистические показатели, описание дизайна, демографические характеристики, а также указаний на его преимущества перед другими лекарственными препаратами.

Теги: Инструкция по медицинскому применению лекарственных препаратов, регистрационное удостоверение, меры по оказанию помощи при передозировке