Наследственное заболевание что за болезнь. Наследственные болезни человека

Во всех случаях говоря о наследственных заболеваниях, мы подразумеваем нарушение строения ДНК в клетках (как первопричина – нарушение строения ДНК в половой клетке). В зависимости от масштабов этого нарушения выделяют:

– МОНОГЕННЫЕ наследственные болезни (до 1 500 наименований) – заболевания, обусловленные нарушением деятельности и поражением одного определенного гена (генные мутации).

– ХРОМОСОМНЫЕ болезни (до 500 наименований) – заболевания, обусловленные нарушением структуры отдельных хромосом, или нарушением нормального количества хромосом в клетке (хромосомные абберации).

– ПОЛИГЕННЫЕ болезни – заболевания, обусловленные наличием дефектной комбинации генов в организме, из которых взятый в отдельности каждый из них является в сущности нормальным, но их сочетание функционирует нормально в определенных условиях существования, которые не предъявляют повышенных требований к организму. При изменении условий существования, при необходимости более напряженного функционирования, данная комбинация генов оказывается несостоятельной для адекватного выполнения функций, в связи с этим иногда данную группу болезней называют МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫМИ (МНОГОФАКТОРНЫМИ) БОЛЕЗНЯМИ. Этим подчеркивается зависимость возникновения этих заболеваний от действия факторов внешней среды. Одна из теоретических концепций, пытающихся объяснить механизм развития этих болезней, предполагает нарушение механизмов регуляции работы генов. К данным заболеваниям относятся гипертоническая болезнь, атеросклероз, онкологические болезни, ревматизм, сахарный диабет, псориаз, шизофрения.

МОНОГЕННЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ: локализация дефекта в каком-то определенном гене предопределяет конкретный биохимический дефект функционального белка. Фенотипически последствия этих нарушений могут проявляться в виде:

– нарушений обмена веществ (молекулярные болезни);

– нарушений физиологических функций (дальтонизм, несвертывание крови);

– нарушение морфогенеза (ахондроплазия).

Эта группа заболеваний самая многочисленная по количеству нозологических форм. В настоящее время известно свыше полутора тысяч болезней и синдромов. Вместе с тем среди совокупности заболеваний, обусловленных наследственной патологией, их процент не столь высок.

О характере и вероятности передачи этих заболеваний из поколения в поколение можно судить исходя из двух позиций:

1) способность особей, пораженных данным недугом, к репродуктивной функции. Если она снижена и маловероятно появление потомства, то чаще всего данное заболевание возникает спорадически как вновь сформировавшаяся мутация. В качестве примера можно назвать заболевание – АХОНДРОПЛАЗИЯ. 90 % ее возникает за счет спорадических мутаций. Тяжелые формы гемофилии не дают дожить человеку до детородного возраста и их появление тоже может быть спорадическим. Ежегодно в Англии наблюдается до 30 новых спорадически возникших гемофилий.

2) поскольку при моногенных наследственных болезнях идет речь о передаче из поколения в поколение только одного признака, то к ним могут быть применены законы классической генетики. В связи с этим выделяют следующие типы и механизмы передачи наследственных моногенных болезней:

– АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЙ тип наследования. При этом типе наследования заболевания действие мутантного гена проявляется практически всегда. Больные девочки и мальчики рождаются с одинаковой частотой. Степень проявлений может быть различна от характера пенетрантности гена, гомо- или гетерозиготности. Эти заболевания чаще связаны с нарушением образования структурных белков, но иногда и некоторых других (синдром Марфана, несовершенный десмогенез, элиптоцитоз и др).

– АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНОЕ наследование. Действие мутантного гена проявляется в гомозиготном состоянии. По этому типу наследования передаются заболевания, обусловленные дефектами ферментных белков – энзимопатии (фенилкетонурия и др.).

– РЕЦЕССИВНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ, сцепленное с Х-хромосомой. Действие мутантного гена проявляется только при ХУ наборе, т.е. только у мальчиков. Болезнь может, конечно, развиться и при ситуации ХХ, но при условии, что имеет место гомозиготность по данному патологическому признаку или при 45Х кариотипе. Тот и другой случаи представляют собой скорее казуистику, чем закономерность. Они встречаются крайне редко. По этому типу наследуются ряд гемофилий и некоторые типы мышечных дистрофий.

– ДОМИНАНТНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ, сцепленное с Х-хромосомой. Доминантный патологический ген проявляется в любом варианте набора половых хромосом: ХХ, ХУ, ХО. Проявления не зависят от пола, но тяжелее протекают у мальчиков. У больного отца все сыновья здоровы, все дочери больны. От матери патологический ген передается половине дочерей и сыновей. Конкретная патология: фосфат-диабет, витамин-Д-резистентный рахит.

Наследование в связи с половыми хромосомами может осуществляться:

а) через гомологические участки X- и Y-хромосом одинаково у разных полов. Наследуются пигментная ксеродерма, спастическая параплегия;

б) галандрическое наследование (через негомологичный участок Y-хромосомы). Передаются болезни от отца к сыновьям – волосатость ушей, перепонки между пальцами;

в) через негомологичный участок Х-хромосомы. Наследуются рецессивные для женщин и доминантные (в силу гомизиготности) для мужчин заболевания – гемофилия, дальтонизм, ихтиоз;

г) наследование через плазмогены (гены цитоплазмы яйцеклетки), например, синдром Лебера (атрофия зрительного нерва).

По фенотипическим проявлениям моногенные наследственные болезни могут быть следствием нарушения различных функциональных белков:

– энзимопатии (болезни обмена веществ) – недостаточность тех или иных ферментов. Первичный дефект расшифрован при 150 энзимопатиях. Такие де­фекты выявлены в метаболических путях всех классов веществ:

– нарушения углеводного обмена: галактоземии, гликогенозы, мукополисахаридозы;

– нарушения обмена липидов: сфинголипидозы, гиперлипопротеидемии;

– наследственные дефекты обмена аминокислот. Список этих нарушений приближается к 60,и хотя каждый из дефектов встречается не так уж часто (1:20 000; 1:100 000) в сумме они составляют значительную прослойку наследственной патологии;

– наследственные дефекты обмена витаминов;

– наследственные дефекты обмена пуринов и пиримидинов;

– синдромы мальабсорбции;

– наследственно обусловленные дефекты структурных белков. Они приводят к нарушениям формирования отдельных тканей: костной – остеогенез, остеодисплазии; формированию гистологически незрелых тканевых структур (почек);

– наследственные дефекты образования иммунных белков, т.е. генетически обусловленные иммунодефициты. Наиболее тяжелые варианты – агаммаглобулинемии – полное выпадение механизмов гуморальной защиты при помощи антител. При аплазии вилочковой железы – выпадение клеточного иммунитета. Наиболее тяжелые варианты – сочетанное выпадение этих двух механизмов специфической защиты генетического постоянства организма. В эту же группу патологических состояний относятся и дефекты системы комплемента;

– наследственные заболевания, обусловленные нарушением синтеза транспортных белков. Это, прежде всего, нарушения образования гемоглобина, точнее образование гемоглобина с патологической структурой. Классикой стал пример с серповидно-клеточной анемией, при которой имеет место замена глутаминовой кислоты на валин. Существует еще целый ряд гемоглобинопатий – состояний, при которых нарушается транспорт кислорода. Но может быть нарушен транспорт и других соединений – болезнь Вильсона (нарушен транспорт меди) и т.п.;

– наследственная патология свертывающей системы крови. Недостаток антигемофильного глобулина – фактора VIII приводит к развитию гемофилии А, при нарушении тромбопластического компонента – фактора IХ возникает гемофилия В. Известен еще ряд наследственно обусловленных нарушений свертывания крови;

– нарушение транспорта веществ через клеточные мембраны – дефекты транспортных трансмембранных белков. С патологией этой группы функциональных белков связаны нарушения переноса ионов, низкомолекулярных соединений через мембраны клеток нефрона, клеток кишечника. Например, нарушения всасывания глюкозы или галактозы, серьезные последствия для организма могут иметь дефекты натрий-калиевого насоса. Нарушение транспорта аминокислоты цистина в почках (нарушение механизма обратного всасывания) приводит к развитию нефролитиаза – почечно-каменной болезни с образованием цистиновых камней ввиду малой растворимости этой аминокислоты в водной фазе.

Почечный диабет – почечная глюкозурия связана с нарушением ее реабсорбции, т.е. трансцеллюлярного транспорта во внутренние среды организма. Достаточно часто встречающаяся патология – муковисцероз – (конечно по сравнению с другими наследственными болезнями) также, вероятно, представляет собой нарушение трансмембранного переноса и экзокринной функции желез слизистых оболочек.

В эту группу следует отнести и еще ряд разновидностей нарушения синтеза различных функциональных белков: нарушения синтеза пептидных гормонов, нарушения синтеза рецепторных белков и др.

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Количественные изменения в хромосомном наборе могут сводиться к кратным изменениям хромосомного набора: триплоидии, тетраплоидии и т.д. Такие варианты мутаций крайне редки, они нежизнеспособны и заканчи­ваются выкидышем на ранних стадиях развития эмбриона.

Возможны изменения числа хромосом в парах: нулесомия – отсутствие одной пары (нежизнеспособны), моносомия – отсутствие одной хромосомы из пары, трисомия – появление одной дополнительной хромосомы в паре, полисомия – число хромосом в паре выше 3.

Изменение числа хромосом в парах имеют различный уровень жизнеспособности:

– нарушения числа хромосом с 1 по 12 пары летальны;

– аномалии с 13 по 18 пару сублетальны;

– в отдельных случаях жизнеспособны аномалии на уровне 21 пары и половых хромосом.

Природа бдительно стоит на страже генетической чистоты популяции:

– считается, что не менее половины зачатий не заканчиваются рождением ребенка. В первые две недели (на стадии бластоцисты) гибнут до 40 % оплодотворений. Они же не диагносцируются;

– исследование кариотипов спонтанных выкидышей показывает, что в среднем до 50 % из них имеют хромосомные аномалии (до 69 % в ранние сроки). Например, только 1/3 трисомий по 21 паре хромосом заканчивается рождением ребенка, а 2/3 –выкидышами.

– в 100 % спонтанных абортов 50 % – трисомии, 25 % – полиплоидии, 20 % – моносомии (по Х), 5 % – другие аномалии.

Структурные перестройки хромосом (делеции, транслокации, инверсии и т.п.), какого бы вида они не были, вызывают нарушение развития организма, вследствие недостатка или избытка наследственной информации.

Структурные или числовые нарушения по той или иной парам хромосом могут быть идентифицированы по различным клиническим проявлениям. Вместе с тем, поскольку в этих ситуациях речь идет о нарушении воспроизведения генетической информации не одного гена, а совершенно неопределенного большого количества генов с самыми различными вариантами генетической информации, то для клиники хромосомных болезней характерно множественность и разнообразность нарушений самого различного плана: биохимических, физиологических, морфологических, нарушение развития и строения целых органов и систем. В большинстве случаев, даже появившись на свет живыми, младенцы с хромосомными дефектами нежизнеспособны, т.к. имеют, как правило, генетические дефекты иммунной системы, механизмов поддержания гомеостаза и т.д. У одного ребенка насчитывается не менее 20 врожденных аномалий.

Несколько лучше обстоят дела при мозаичных формах наследственных болезней, при которых в популяциях соматических клеток наряду с патологическими кариотипами встречаются и клетки с нормальным кариотипом.

Совершенно по иному, чем в случаях с моногенными наследственными болезнями, обстоит вопрос с возможностью передачи хромосомных болезней по наследству. Считается, что в подавляющем большинстве случаев хромосомные болезни возникают спорадически, и только 3 – 5 % хромосомных болезней нас­ледуются от родителей. Этот процент выше в тех случаях, когда идет речь о небольших структурных изменениях в хромосомах (транслокациях). В спорадических случаях в возникновении ряда хромосомных аббераций играет роль возраст родителей. Например, частота болезни Дауна существенно возрастает с возрастом матери (особенно велика опасность появления таких детей у женщин старше 40 лет).

Возможность передачи хромосомной абберации (хромосомной наследственной болезни) определяется способностью данного конкретного больного при данной патологии к репродуктивной функции:

– болезнь Дауна – сохранена репродуктивная функция у женщин, мужчины стерильны;

– моносомия по Х-хромосоме – женщина стерильна;

– болезнь Клайнфельтера – мужчина стерилен (кариотип ХХУ и другие варианты с увеличенным содержанием Х). Вместе с тем репродуктивная функция у женщин с трисомией Х может быть сохранена.

Репродуктивная функция сохраняется у лиц со сбалансированными транслокациями отдельных хромосом, у которых это нарушение фенотипически не проявляется. Появление у молодых родителей ребенка с болезнью Дауна может быть связано с наличием у одного из них сбалансированной транслокации по 21 хромосоме.

Общее количество хромосомных болезней и синдромов приближается к 500. Частота их различна, например, для болезни Дауна она составляет 1 на 700 – 800 рождений.

Болезнь Дауна (трисомия по 21 паре хромосом). Нарушение чаще (в 80 %) развивается при первом миотическом делении, чаще у матери, с возрастом многократно учащается. Помимо этого учащению забо­левания способствуют факторы урбанизации, инфекции, токсоплазмоз, эндокринные заболевания, психические травмы. После появления у женщины первого ребенка, больного болезнью Дауна, последующие роды нежелательны, т.к. вероятность рождения больного ребенка существенно возрастает.

Клинические симптомы проявляются в виде типичных аномалий строения, пороков сердца, сосудов, дерматоглифика – на ладони вместо трех сгибательных полос две глубокие поперечные складки. Нарушения умственного развития до уровня идиотии. Чрезвычайно трудно обучаются мануальным навыкам обслуживания, например, практически невозможно научить завязывать шнурки.

Трисомия по 22-й паре . Казалось бы, рядом расположенная небольшая по объему лишняя хромосома, вряд ли могла помешать жить. Но это совсем не так. Всего описано несколько десятков случаев трисомии 22. Считают, что возможная частота их составляет 1:50 000 рождений. Вместе с тем у спонтанных абортусов трисомия 22 составляет до 10 % (очень большой процент).

Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом , также встречаются с высокой степенью частоты, около 1,6 на 1000 рождений. Наиболее часто встречающиеся аномалии по половым хромосомам: Х-полисомия при отсутствии У-хромосомы.

Наиболее распространенный вариант – трисомия Х; говорить о других вариантах не стоит, т.к. например трисомия Х на 1998 год в России встретилась всего 31 раз.

У большинства женщин с трисомией Х имеет место нормальный физический и умственный статус, достаточная плодовитость, не отмечается отклонений в половом развитии. Отклонения устанавливаются при тщательном обследова­нии, интеллект у них чаще сохранен, но может быть на нижней границе нор­мы, но среди них чаще встречается шизофрения.

Тетра- и пента-Х-сомия. Тоже может быть сохранена плодовитость, но частота формирования различных нарушений строения, отклонений половой сферы и т.д. нарастает.

СИНДРОМ КЛЯЙНФЕЛЬТЕРА : здесь надо выделять две группы, отличающиеся по своим проявлениям форм: ХХ и большее число Х-хромосом при одной У и Х при единственной Х- хромосоме, УУ и большее количество У-хромосом.

ХХУ-комплект : мальчики, поскольку формирование мужского пола определяется наличием У-хромосомы (частота 1,5 на 1000 рождений мальчиков). Генетический дисбаланс, обусловленный избытком Х-хромосом, проявляется в период полового созревания и приводит к недоразвитию мужской половой сферы. Гипогонадизм проявляется как в недоразвитии вторичных половых признаков (при высоком росте женский тип строения скелета, гинекомастия, неполное оволосение лица, подмышечных впадин, области наружных половых органов), так и в бесплодии, олигоспермии, азооспермии.

С повышением числа Х-хромосом нарастает тяжесть нарушений, возможно развитие умственной отсталости.

ХУУ-комплект (частота 1 на 1000 мальчиков). Обнаруживают их, как правило, случайно, поскольку это мужчины с нормальным физическим, психическим и интеллектуальным развитием, с сохраненной способностью к размноже­нию, хотя у женщин, зачавших от них, отмечается более высокий процент внутриутробных смертей.

Отмечается довольно интересный факт, что в контингенте правонарушителей частота такого кариотипа (избыток У) встречается гораздо чаще, т.е. приходится говорить о генетически обусловленных отклонениях в социальном поведении.

Х-моносомия : частота 0,7:1000. Моносомия Х – наиболее частая причина из группы наследственных болезней, при которой имеет место половое недоразвитие женщины. Среди этой группы больных очень часто встречаются мозаики, немозаичная моносомия Х встречается 0,1:1000. Основным проявлением при моносомии Х является синдром Шерешевского-Тернера , который характеризуется тремя группами отклонений:

– гипогонадизм и недоразвитие половых признаков;

– врожденные соматические пороки развития;

– низкий рост.

Наиболее выражены и часто встречаются нарушения со стороны половой сферы:

– отсутствие яичников;

– гипоплазия матки и фаллопиевых труб;

– первичная аменорея;

– недоразвитие грудных желез;

– бесплодие.

Полные трисомии аутосом : только в отдельных случаях рождаются живые младенцы, но множественность нарушений приводит к их смерти уже в первые годы жизни. В случаях мозаицизма продолжительность жизни может быть существенно увеличена.

Частичные трисомии и моносомии по аутосомам известны под названием специфических наследственных синдромов. Также характеризуются полиморфизмом нарушений, хотя можно выделить определенные группы признаков, преобладающих при нарушении структуры конкретных хромосом.

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Характер и тяжесть проявления хромосомных болезней зависят:

– от вида аномалии: количественное или структурное нарушение. Естественно, что количественные нарушения протекают с большими проявлениями и тяжелее;

– от хромосомы: чем больше хромосома (меньше ее порядковый номер),тем тяжелее нарушения. Легче всего протекают нарушения на уровне половых хромосом возможно потому, что У-хромосома не обладает большим запасом генетической информации, а из Х-хромосом одна обычно инактивируется.

Общими для всех хромосомных болезней являются:

– черепно-лицевые дисморфии;

– врожденные пороки развития внутренних и наружных органов;

– замедленный рост и развитие;

– отставание психического развития, слабоумие;

– нарушение функций нервной и эндокринной систем.

При этом, как уже упоминалось:

– поражения аутосом протекают тяжелее, чем половых хромосом;

– случаи мозаицизма протекают легче, чем чистые случаи аббераций по той или иной хромосоме.

Фенотипически проявление хромосомных аббераций, т.е. формирование клинического синдрома, зависит от многих факторов:

– от генотипа организма;

– от индивидуального вовлечения в абберацию той или иной хромосомы или того или иного участка;

– от типа абберации;

– от размера нарушения (недостатка или избытка);

– от степени мозаичности по абберантным клеткам и ряда других факторов.

МНОГОФАКТОРНЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Дефектность комбинации генов (при скорее нормальном, чем патологическом состоянии каждого из них) проявляется при взаимодействии с внешней средой. При этом не только в каждом случае конкретной болезни, но и применительно к каждому больному приходится устанавливать относительную роль генетического состояния больного и факторов внешней среды.

Совершенно определенно можно утверждать, что не существует фатальной неизбежности возникновения полигенных наследственных болезней, но вероятность их возникновения велика, в особенности при неблагоприятном соче­тании воздействующих факторов внешней среды.

Многофакторные (мультифакториальные) наследственные болезни составляют до 90 % хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека. Однако, наши познания в области конкретного взаимодействия индивидуальных генов со средовыми факторами пока еще очень малы. Истины ради следует отметить, что пока еще генетика не внесла достойного вклада в профилактику этих болезней.

Одним из факторов, затрудняющих конкретную работу с этой группой больных, является большое разнообразие проявлений этих болезней по выраженности и клиническим признакам. В группе таких больных есть наследственно обусловленные, но не больные, лица с субклиническими формами проявлений (почти здоровые) до выраженных клинических форм, равно как и развитие и возникновение их при равных условиях внешней среды могут отличаться.

Обоснованные научные подходы к профилактике этой группы болезней пока только разрабатываются: выявление объективных факторов предрасположения; определение коэффициента наследования; определение фенотипической депрессии (разнообразия) и т.д. Для примера, риск заболеть шизофренией составляет: при болезни одного родителя – 10 %, если больны оба родителя 40%, для сибсов в спорадических случаях – 12,5 – 20 %.

Особый интерес представляет раздел генетики, изучающий НАСЛЕДСТВЕННО ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НА ДЕЙСТВИЕ ВНЕШНИХ ФАКТОРОВ. В 50-х годах были впервые обнаружены наследственно обусловленные патологические реакции на некоторые лекарственные препараты и был выделен раздел генетики под названием ФАРМАКОГЕНЕТИКА, который, в сущности, представляет часть ЭКОГЕНЕТИКИ. Дело в том, что внешняя среда постоянно пополняется новыми и новыми факторами, с которыми человек не взаимодействовал в процессе эволюции, и если какой-то ген ранее распространялся в популяции в связи с его определенными преимуществами в тех условиях внешней среды, то в новых, изменившихся условиях он может обусловить патологическую реакцию.

ФАРМАКОГЕНЕТИКА изучает значение наследственности в реакции организма на лекарства. Данные фармакогенетики необходимы для понимания толерантности (отсутствие ответа) и повышенной чувствительности организма отдельных больных к различным лекарствам. Одна и та же стандартная доза, введенная различным больным через определенное время обнаруживается в плазме:

– у одних в концентрациях ниже оптимальной;

– у других в предполагаемой оптимальной;

– у третьих в токсической.

Это объясняется тем, что судьба лекарства в организме зависит от активности различных ферментов и всей совокупности метаболических реакций, генетически детерминированных и это определяет их скорость всасывания, метаболизма, распределения, выведения и т.д. Для практики важно знать возможность возникновения патологических реакций в ответ на прием лекарственных препаратов. Перечень таких генетических дефектов и их проявлений в настоящее время довольно обширен:

– недостаточность Г-6-фосфатдегидрогеназы (примахин, сульфаниламиды) – гемолиз эритроцитов;

– аномальность холинэстеразы (миорелаксанты – дитилин) – остановка дыхания до одного часа у больных в послеоперационном периоде;

– злокачественная гипертермия (ингаляционные анестетики – фторотан, этиловый эфир) – гипертермия до 44°, в 2/3 случаев – гибель.

В целом же эта группа пациентов в обычных условиях существования – нормальные, здоровые люди.

Определенные изменения реакции организма на лекарственные препараты имеет место у больных теми или иными наследственными болезнями. Более того, у них может быть извращенная реакция. Например, при подагре прием этанола, диуретиков, салицилатов резко обостряет заболевание. При наследственных синдромах с гипербилирубинемией применение эстрогенов, например в составе пероральных противозачаточных стедств, может вызвать развитие сформированной клинической картины желтухи. При несовершенном остеогенезе дитилин, фторотан и т.п. вызывают повышение температуры.

Касаясь вопросов экогенетики, следует сказать, что:

– загрязнение атмосферы пылью производств, химических веществ сказывается на работе ряда ферментов и биоактивных веществ;

– некоторые пищевые добавки, а подчас и естественные пищевые продукты (лактоза, белки злаковых) при наследственной недостаточности вызывают формирование ряда клинических проявлений. Возможна реакция на красители и консерванты.

ПРОФИЛАКТИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Профилактика наследственных болезней должна вестись комплексно и по нескольким направлениям:

– оздоровление внешней среды и уменьшение влияния мутагенных факторов. Здесь следует иметь ввиду и факторы производства, и лекарственные препараты, и пищевые добавки (красители, консерванты), и бытовое использование химических соединений (этанол, никотин, токсины), и профилактика инфекционных (особенно вирусных) заболеваний;

– оздоровление собственного тела. Повышение резистентности к факторам внешней среды, закаливание, физическая культура, рациональное питание;

– прерывание беременности на ранних стадиях развития при установлении наследственной патологии при внутриутробной диагностике (пренатальной диагностике).

По показаниям возможно проведение манипуляций амниоцентеза, начиная с 12 – 16 недель беременности и получение до 10-12 мл околоплодной жидкости. Она может быть подвергнута биохимическому анализу и в ней может быть обнаружено увеличение ряда б/х субстратов, может быть произведено культивирование клеток и исследование кариотипа (например, у беременных старше 35 лет);

– все нужно делать своевременно, в т.ч. и заводить детей, не откладывая эту процедуру на более поздние сроки.

Диагностика наследственных заболеваний

1) Клинико-генеалогическое обследование. Детальное клиническое обследование пациента и выявление особенностей его родословной.

2) Цитологическое исследование кариотипов. При подозрении на мозаицизм следует исследовать различные ткани.

3) Биохимические методы диагностики.

4) Иммуногенетические методы диагностики и ряд других.

Методы просеивающей (скрининг) диагностики. Возможности методов велики. Существуют самые различные экспресс-тесты, позволяющие установить диагноз. Но встает вопрос о целесообразности проведения поголовного и по всем возможным болезням выявления. Сейчас считают, что скрининг необходимо проводить ограниченно, по определенным группам заболеваний:

– когда несвоевременное начало лечения приводит к тяжелым последствиям (фенилкетонурия);

– когда заболевание встречается относительно часто (не менее 1 случая на 50 000);

– когда заболевание поддается профилактике или лечению.

Лечение наследственных болезней

1) Симптоматическое лечение:

– хирургическое – устранение врожденных дефектов;

– реконструктивная хирургия;

– муколитики при муковисцерозе;

– переливание крови при гемолитических анемиях.

2) Патогенетическое лечение:

– коррекция обмена:ограничение или исключение из пищи вещества или фактора среды;

– очистка организма от продукта, образующегося в ходе деятельности патогенного звена (выведение, плазмоферез и т.д.);

– метаболическое ингибирование;

– возмещение продукта;

Пример с фенилкетонурией. Следует помнить, что к зрелому возрасту чувствительность нервной системы к продуктам распада фенилаланина существенно снижается и ограничение в диете может быть снижено или отменено.

– лечение продуктами гена, т.е. возмещение того, что не производится; возмещение фермента; трансплантация органа (вилочковая железа, панкреас и т.д.).

3) Адаптирование среды как метод лечения – устранение факторов риска из окружающей нас среды.

Лекция № 6

Воспаление как типовой патологический процесс.
Причины и пусковые механизмы воспаления.
Физико-химические процессы в очаге воспаления.
Биологическое значение воспаления

Представление о воспалении были известны уже древним врачам. Термин inflammatio – воспаление возник в Древнем Риме. Признаки, внешние проявления воспалительной реакции были описаны римским энциклопедистом Цельсом. Он назвал 4 признака воспаления: краснота (rubor), припухлость (tumor), местный жар (color), боль (dolor). Пятый признак назвал Гален – это нарушение функции – functio laesa. Однако, несмотря на то, что описание воспаления было сделано в столь древние времена, понимание сути воспаления еще до сих пор не до конца раскрыто. Существовало и существует множество теорий, концепций объясняющих этот сложнейший процесс.

ТЕОРИИ ВОСПАЛЕНИЯ

· Гиппократ представлял воспаление как защитную реакцию, которая предотвращает распространение вредного для организма фактора на весь организм.

· В XVIII веке английский ученый Джон Гунтер выдвинул основополагающее определение воспалительной реакции: «Воспаление – это реакция тканей на повреждение».

· Известно представление Р. Вирхова о воспалении. Им создана так называемая нутритивная теория (nutritio – питание) воспаления. Его теория объясняла происхождение повреждений в клетках, тем, что клетки приобретают чрезмерную способность поглощать питательные вещества и в результате возникают повреждения по типу различных дистрофий. Нутритивная теория не имела успеха и довольно быстро ее сменила

· Сосудистая теория, которая принадлежала Ю. Конгейму. Конгейм первый изучил нарушения кровообращения в очаге воспаления на различных объектах: на языке лягушки, на брыжейке, ухе кролика, и считал эти сосудистые реакции основополагающими в развитии воспаления.

· Совершенно новый подход к пониманию воспаления связан с именем Мечникова И.И., который создал теорию, которая получила название биологической . Он считал главным в развитии воспаления фагоцитоз – клеточную реакцию, направленную на уничтожение повреждающего агента. Заслуга Мечников в том, что он изучил эту реакцию, в ходе эволюции начиная с простейших, одноклеточных организмов. У одноклеточных функции питания и защиты едины: одноклеточное поглощает питательные вещества и поглощает повреждающий фактор и переваривает его если не способно переварить, то погибает. У многоклеточных функцию защиты осуществляет специальные клетки мезенхимального происхождения. Эта функция также представляет собой внутриклеточный процесс переваривание, фагоцитоз. А с развитие кровообращения эту функцию выполняют лейкоциты. Мечников разделил фагоциты на микрофаги (нейтрофилы) и макрофаги (моноциты).

· Иммунологическая теория возникла в связи с открытием антител и рассматривает воспаление как проявление иммунитета.

· С начала ХХ столетия, когда было установлено участие нервной системы в патогенезе воспаления, возникли гипотезы, отдающие первостепенную роль нервному фактору – рефлекторным механизмам, нарушению трофической функции нервной системы. Так, по вазомоторной (нервно-сосудистой) теории Г. Риккера (1924), первичным в возникновении воспаления является расстройство функции сосудодвигательных нервов. В зависимости от степени их раздражения, и, следовательно, развивающейся сосудистой реакции складывается такое соотношение между тканью и кровью, которое ведет к возникновению воспалительной гиперемии и стаза и соответственно обуславливает интенсивность и характер нарушений обмена веществ.

· В 30-х годах XX века возникла физико-химическая теория воспаления Г. Шаде. Он изучил изменения в тканях, которые сопровождаются ацидозом, гиперкапнией, гиперионией и т.д. Вот эти явления он и считал сутью воспаления.

· Следующая теория связана с именем американского ученого В. Менкина. Он открыл медиаторы воспаления . Из воспалительного экссудата были выделены более 10 биологически активных веществ, поэтому его теория называется биохимической. Каждому из этих веществ Менкин определил специфическую функцию. Так, например, им был выделен «некрозин», вызывающий некроз ткани, «пиренхим» повышавший температуру тела, лейкотаксин – фактор хемотаксиса, притягивающий лейкоциты и т.д. Однако более поздние исследования показали, что медиаторы, выделенные Менкиным, были недостаточно хорошо очищены, поэтому большинство называний отпало, возникли другие представления о медиаторах.

· Д.Е. Альперн (1959) особое внимание уделял вопросу о единстве местного и общего в воспалении, о зависимости очага от реактивности организма. Им предложена нервно-рефлекторная схема патогенеза воспаления, в которой роль различных сосудисто-тканевых реакций предстает в их взаимосвязи под инициирующим и регулирующим влиянием нервной системы, ее рефлекторных механизмов с участием гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы.

Воспалительных болезней чрезвычайно много, они различны по тяжести, клиническим проявлениям.

Итак, воспаление – это местная реакция тканей на повреждение, которая характеризуется нарушением микроциркуляции, изменением реакции соединительной ткани и элементов системы крови. Реакция направлена на ограничение, локализацию очага повреждения, уничтожения повреждающего фактора и восстановление повреждающей ткани. Организм жертвует часть ради сохранения целого.

Причинами воспаления могут быть самые разнообразные факторы: механические повреждения, физические факторы, такие как гипертермия, ожоговая болезнь, действие низких температур, химически повреждающие агенты, но главным фактором все же являются инфекционные агенты. Как правило, первично воспаление вызывается химическими, механическими, физическими факторами, а вторично присоединяется инфекция. Особое место занимает аллергическое воспаление, где повреждающим фактором является комплекс антиген-антитело.

ПАТОГЕНЕЗ. Несмотря на многообразие факторов, вызывающих воспалительную реакцию ответ на повреждение – закономерности, которые происходят в тканях однотипно. Они представлены единством трех основных явлений:

1. Альтерация (повреждение).

2. Экссудация (нарушение микроциркуляции).

3. Пролиферация (восстановление поврежденных тканей).

Все эти явления взаимосвязаны, идут параллельно, поэтому мы говорим не о 3-х стадиях, а о 3-х явлениях.

АЛЬТЕРАЦИЯ. Различают альтерацию первичную и вторичную. Первичная альтерация возникает в ответ на действие повреждающего фактора. Вторичная альтерация возникает в динамике воспалительного процесса и обусловлена в основном нарушениями кровообращения. Проявления альтерации:

· нарушение биоэнергетических процессов в тканях. Отвечают на повреждение все элементы поврежденной ткани: микроциркуляторные единицы: артериолы, капилляры, венулы, соединительная ткань – волокнистые структуры и клетки соединительной ткани, тучные клетки, нервные клетки. Нарушение биоэнергетики в этом комплексе проявляются в снижение потребности кислорода тканью, снижается тканевое дыхание. Повреждение митохондрий клеток является важнейшей предпосылкой для этих нарушений. В тканях преобладает гликолиз. В результате возникает дефицит АТФ, дефицит энергии. Преобладание гликолиза ведет к накоплению недоокисленных проду

9.1 Понятие, классификация и особенности наследственной патологии

Патология – это любое отклонение от нормального течения биологических процессов – обмена веществ, роста, развития, размножения.

Наследственная патология – отклонение от нормы с установленным фактом наследования, то есть передачи от поколения к поколению. Следует различать врожденную патологию – присутствующую от рождения индивидуума – от наследственной патологии. Врожденная патология может быть обусловлена действием факторов внешней среды – недостатком питательных веществ и кислорода во время внутриутробного развития, родовыми травмами, инфекциями и так далее. Установление в соответствие с требованиями генетического анализа (глава II) факта наследования аномального признака является единственным основанием признания наследственного характера патологии.

Существует два типа классификации наследственной патологии. Первый (принятый преимущественно в отечественной литературе) – клинический тип. Согласно этому типу классификации существует четыре группы заболеваний:

Группа I – это собственно наследственные болезни - хромосомные и генные заболевания (синдромы Эдвардса и Патау, фенилкетонурия, муковисцедоз);

Группа II – болезни с выраженной наследственной предрасположенностью, в патогенезе которых проявление наследственных факторов определяется действием специфических внешних обстоятельств (артериальная гипертензия, сахарный диабет, подагра);

Группа III – заболевания, которые определяются преимущественно факторами внешней среды, но в патогенезе которых некоторую роль играют наследственные факторы (глаукома, атеросклероз, рак молочной железы);

Группа IV – болезни, к которым наследственность на первый взгляд не имеет отношения (пищевые отравления, переломы, ожоги).

Следует отметить, что часто используемые понятия «семейные» и «спорадические» заболевания не имеют прямого отношения к наследственности. Семейные заболевания наблюдаются у родственников, но могут быть вызваны и действием одинаковых внешних причин, например, характером питания. Спорадические случаи наблюдаются у отдельных индивидуумов, но могут быть обусловлены и редким сочетанием аллелей или возникшей de novo мутацией.

Вторая система классификации – генетическая – является общепринятой в зарубежной литературе и в последнее время находит все более частое применение и в литературе на русском языке. Согласно этой системе выделяют пять групп:

Группа I – генные болезни, определяемые мутациями в определенных генах. Это преимущественно моногенные признаки с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным, сцепленным с полом доминантным, сцепленным с полом рецессивным, голандрическим и митохондриальным типом наследования (глава II);

Группа II – хромосомные болезни, то есть геномные и хромосомные мутации (глава V);

Группа III – болезни с наследственной предрасположенностью, в патогенезе которых играют роль средовые и наследственные факторы, имеющие моногенный или полигенный тип наследования (миопия, патологическое ожирение, язва желудка).

Группа IV – генетические болезни соматических клеток, зачастую связанные со злокачественными новообразованиями (ретинобластома, опухоль Вильмса, некоторые формы лейкемии);

Группа V – болезни генетической несовместимости матери и плода, которые развиваются в результате иммунной реакции матери на антигены плода (несовместимость по резус-фактору и некоторым другим эритроцитарным системам антиген-антитело).

Наследственные заболевания могут начать свое проявление в разном возрасте. Характер манифестации (времени проявления первых симптомов болезни) является специфическим для разных форм наследственной патологии. Как правило, для наследственных заболеваний характерно хроническое (продолжительное) прогредиентное (с нарастанием степени выраженности симптомов) течение.

9.2 Хромосомные болезни

К этой группе относят заболевания, вызванные аномалиями числа или структуры хромосом. Около 1% новорожденных имеют аномальный кариотип, а среди мертворожденных встречаемость аберраций числа или структуры хромосом – 20%. Общими характерными чертами хромосомных болезней являются: низкий вес при рождении, задержка развития, низкий рост, микроцефалия, микрогнатия, нарушения остеогенеза, аномальное расположение глаз. Более подробное описание хромосомных болезней приведено в разделах 5.8 и 5.9.

9.3 Генные болезни

Генными болезнями называют патологические состояния, причиной которых являются генные мутации. Чаще всего это понятие применяют к моногенным заболеваниям.

Для этой группы характерна гетерогенность – одинаковые заболевания могут быть вызваны мутациями в разных генах. Общими принципами развития патологии на уровне генов могут быть:

Выработка аномального белкового продукта;

Отсутствие нормального белка;

Недостаточное количество нормального белка;

Избыток нормального белкового продукта.

По характеру нарушений гомеостаза (постоянства внутренней среды организма) выделяют следующие группы генных болезней:

1. Болезни аминокислотного обмена.

Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний - недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот.

Фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы – аутосомно-рецессивное заболевание. Проявляется в возрасте 2-4 месяцев, первые симптомы – вялость, судороги, экзема, «мышиный» запах (запах кетонов). Постепенно развиваются тяжелые поражения головного мозга, приводящие к резкому снижению интеллекта вплоть до идиотии. Если с первых дней жизни полностью исключить (или существенно ограничить количество) фениаланин из рациона больного ребенка до полового созревания, симптомы не развиваются. Болезнь обусловлена мутациями в гене PAH , который кодирует фенилаланин-4-гидроксилазу. Ген PAH локализован в HSA12q24.1. Описано несколько десятков мутаций этого гена в разных популяциях. Существуют диагностические системы на основе ПЦР, которые позволяют выявлять гетерозиготное носительство. В последнее время разрабатываются новые подходы к лечению феникетонурии - заместительная терапия фениаланинлиазой – растительным ферментом, который катализирует расщепление фенилаланина на безвредные метаболиты, - и генная терапия путем встраивания в геном нормального гена фениаланингидроксилазы.

Алкаптонурия – аутосомно-рецессивное нарушение обмена тирозина и накопления в тканях организма (суставные хрящи, сухожилия) гомогентизиновой кислоты. Манифестация происходит в детском возрасте. Первый симптом – потемнение мочи. Часто развивается мочекаменная болезнь и пиелонефрит. Накопление продуктов распада гомогентизиновой кислоты приводит к поражению суставов (в первую очередь коленных и тазобедренных). Отмечается потемнение и повышенная хрупкость соединительной ткани. Характерно потемнение склер и ушных раковин. Мутации в гене HGD – оксидазы гомогентизиновой кислоты – являются причиной этого заболевания. Этот ген содержит 14 экзонов и локализован в HSA3q21-23. Описано около 100 различных миссенс-мутаций, мутаций типа сдвига рамки считывания и изменения сайта сплайсинга, которые связаны с этим заболеванием.

Глазо-кожный альбинизм 1 – отсутствие или существеный недостаток пигмента кожи, волос, радужной и пигментной оболочек глаза (Рисунок IX, 1).

Рисунок IX, 1. Представитель негроидной расы - альбинос. По материалам сайта http://upload.wikimedia.org/wikipediacommons/99a/Albinisitic_man_portrait

Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Проявляется в различной степени депигментации кожи, волос, радужной и пигментной оболочек глаза, снижением остроты зрения, светобоязни, нистагме, частых солнечных ожогах. Различные миссенс-мутации, мутации типа сдвига рамки считывания и нонсенс мутации в гене тирозиназы (TYR , HSA11q24) ответственны за это заболевание.

2. Нарушения обмена углеводов

Галактоземия – отсутствие или существенное снижение активности фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы и ее производных, которые оказывают токсическое действие на центральную нервную систему, печень и хрусталик глаза. В первые дни и недели жизни наблюдаются желтуха, увеличение печени, нистагм, гипотония мышц, рвота. Со временем развивается катаракта, отставание в физическом и умственном развитии. Характерна непереносимость молока.

Болезнь имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Несколько форм этого заболевания обусловлены различными мутантными аллелями гена GALT (галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы), локализованного в районе HSA9p13. Миссенс-мутации в разной степени снижают активность фермента, что определяет разную степень выраженности симптомов заболевания. Например, галактоземия Дурте протекает почти бессимптомно, отмечается только склонность к расстройствам печени.

Болезнь Гирке (гликогеноз I типа, гликогеновая болезнь I типа) – неспособность превращения глюкозо-6-фосфата в глюкозу, которая приводит к нарушению синтеза и разложения гликогена. Депонирование гликогена происходит, обратный процесс – нет. Развивается гипогликемия. Накопление избыточного количества гликогена в печени и почках приводит к печеночной и почечной недостаточности. Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Причина заболевания – мутация в гене G6PC , который кодирует фермент глюкозо-6-фосфатазу. Описано 14 мутантных аллелей этого гена, которые связаны с болезнью Гирке. Существуют молекулярно-генетические тесты для выявления гетерозиготного носительства и пренатальной диагностики этого заболевания.

3. Нарушения липидного обмена

Болезнь Ниманна-Пика типов А и Б - снижение активности фермента кислой лизосомальной сфингомиелиназы, который кодируется геном SMPD1 (HSA11p15.4-p15.1). Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Нарушение липидного метаболизма приводит к накоплению липидов в печени, легких, селезенке, нервных тканях. Характерна дегенерация нервных клеток, нарушение деятельности нервной системы, повышенный уровень холестерина и липидов в крови. Тип А летален в раннем детском возрасте. Тип Б протекает более мягко, больные как правило доживают до взрослого состояния. Разные типы обусловлены разными мутациями в гене SMPD1.

Болезнь Гоше (гликозилцерамидный липидоз) - накопление глюкоцереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы, которая кодируется геном GBA (HSA1q21). Относится к группе лизосомных болезней накопления. Некоторые формы заболевания проявляются в тяжелых поражениях печени, селезенки, нервной и костной тканей.

4. Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена

Синдром Леша-Нихена – сцепленное с полом рецессивное заболевание, при котором резко возрастает содержание мочевой кислоты во всех жидкостях тела. Последствием этого является задержка развития, умеренная умственная отсталость, приступы агрессивного поведения с самоповреждением. Недостаточность ферментативной активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы по причине мутаций в гене HPRT1 (HSAXq26-q27.2) лежит в основе этого заболевания. Описаны несколько мутаций в том же гене, следствием которых является подагра (нарушение пуринового обмена и отложение мочекислых соединений в тканях).

5. Нарушения обмена соединительной ткани

Синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене FBN1 (HSA15q21.1), ответственном за синтез фибриллина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клиническая полиморфность заболевания объясняется большим числом мутантных аллелей, каждый из которых может проявляться в гетерозиготном состоянии. Для больных характерен высокий рост, астеническое телосложение (непропорционально длинные конечности), арахнодактилия (длинные тонкие пальцы), слабость связочного аппарата, отслойка сетчатки глаза, подвывих хрусталика, пролапс митрального клапана (Рисунок IX, 2).

Рисунок IX, 2. Синдром Марфана. По материалам сайта http://www.spineinfo.ru/infosources/case/cases_14.html.

Мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозаминогликанов (мукополисахаридов), вызванных недостаточностью некоторых лизосомных ферментов. Эти заболевания относят к лизосомным болезням накопления. Они проявляются в различных дефектах костной и соединительной тканей. Мукополисазаридоз типа I (синдром Хурлера) – аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате дефицита фермента альфа-L-идуронидазы из-за мутаций в гене IDUA (HSA4q16.3). Это приводит к накоплению белково-углеводных комплексов и жиров в клетках организма. В результате у больных наблюдается малый рост, существенная задержка умственного развития, увеличение печени и селезенки, пороки сердца, помутнение роговицы, деформация костей и огрубение черт лица (Рисунок IX, 3).

Рисунок IX, 3. Синдром Хурлера. По материалам сайтаhttp://medgen.genetics.utah.edu/photographs/pages/hurler_syndrome.htm.

Мукополисахаридоз типа II (синдром Хантера) – сцепленное с полом рецессивное заболевание, которое обусловлено дефектом фермента идуронатсульфотазы из-за мутации в гене IDS (HSAXq28). Веществами накопления являются дерматан- и гепарансульфаты. Характерны грубые черты лица, скафоцефалия, шумное дыхание, низкий грубый голос, частые острые респираторные вирусные инфекции (Рисунок IX, 4) . В возрасте 3-4 лет появляются нарушения координации движений - походка становится неуклюжей, дети при ходьбе часто падают. Для больных характерны эмоциональная лабильность и агрессивность. Наблюдаются также прогрессирующая тугоухость, узелковые поражения кожи спины, остеоартриты, поражения роговицы.

\

Рисунок IX, 4. Синдром Хантера. По материалам сайта http://1nsk.ru/news/russia/23335.html.

Мукополисахаридоз типа III (синдром Санфилиппо, болезнь Санфилиппо)- заболевание, вызванное накоплением гепарансульфата. Для него характерна генетическая гетерогенность – существуют 4 типа этой болезни, вызванные мутациями в 4-х разных генах, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме накапливаемого вещества. Первые симптомы болезни в виде нарушений сна появляются у детей старше 3 лет. Постепенно развивается апатия, отмечается задержка психомоторного развития, нарушения речи, черты лица становятся грубыми. Со временем дети перестают узнавать окружающих. Для больных арактерны задержка роста, контрактуры суставов, гипертрихоз, умеренная гепатоспленомегалия. В отличие от синдромов Хурлера и Хантера при болезни Санфилиппо преобладает умственная отсталость, а поражения роговицы и сердечно-сосудистой системы отсутствуют.

Рисунок IX, 5. Синдром Санфилиппо. По материалам сайта http://runkle-science.wikispaces.com/Sanfilippo-syndrome.

Фибродисплазия (оссифицирующий миозит, параоссальная гетеротопическая оссификация, болезнь Мюнхеймера) - заболевание соединительной ткани, связанное с ее прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1 (HSA2q23-q24), который кодирует рецептор активина А. Тип наследования – аутосомно-доминантный. Заболевание проявляется врожденными дефектами развития - прежде всего искривленными большими пальцами стоп и нарушениями в шейном отделе позвоночника на уровне позвонков с2 - с7. Заболевание имеет прогредиентный характер, приводит к значительным нарушениям функционального состояния опорно-двигательного аппарата, глубокой инвалидизации больных и смерти преимущественно в детском и молодом возрасте (Рисунок IX, 6). Болезнь еще называют «болезнь второго скелета», так как там где в организме должны происходить штатные противовоспалительные процессы, начинается рост кости.

Рисунок IX, 6. Фибродисплазия. По материалам сайта http://donbass.ua/news/health/2010/02/15.

6. Нарушения циркулирующих белков

Гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Различают две группы гемоглобинопатий. Для первой характерно изменение первичной структуры белка глобина, что может сопровождаться нарушениями его стабильности и функции (например, серповидноклеточная анемия ). При гемоглобинопатиях второй группы структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (например, β -талассемия ).

7. Нарушения обмена веществ в эритроцитах

Наследственный сфероцитоз - врождённая недостаточность липидов оболочки эритроцитов. Для заболевания характерен аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный тип наследования в зависимости от мутации гена SPTA1 (HSA1q21), который кодирует эритроцитарный α-1 спектрин. Аномалия этого белка приводит к повышению концентрации ионов натрия внутри эритроцита, и проникновению в него избытка воды из-за повышения осмотического давления. Вследствие этого образуются сферические эритроциты – сфероциты, которые в отличие от двояковогнутых нормальных эритроцитов, не обладают способностью изменять форму в узких участках кровотока, например при переходе в синусы селезенки. Это приводит к замедлению продвижения эритроцитов в синусах селезенки и отщеплению части мембраны эритроцита с образованием микросфероцитов. Разрушенные эритроциты поглощаются макрофагами селезенки. Гемолиз эритроцитов приводит к гиперплазии клеток пульпы и увеличению селезенки. Одним из основных клинических симптомов является желтуха. Основными симптомами наследственного сфероцитоза являются увеличение селезенки (обычно выступает из-под подреберья на 2 - 3 см) и желтуха. Иногда наблюдаются признаки замедленного развития, нарушения лицевого скелета, башенный череп, седловидного носа, высокого стояния неба, нарушения расположения зубов, узких глазниц.

8. Наследственные болезни обмена металлов

Болезнь Коновалова-Вильсона (гепатоцеребральная дистрофия) – аутосомно-рецессивное нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим поражениям центральной нервной системы и внутренних органов. Заболевание обусловлено низким или аномальным синтезом церулоплазмина (белка, транспортирующего медь) из-за недостаточности ферментативной активности медь-переносящей АТФазы. Мутации (их описано около 200) в гене ATP7B (HSA13q14-q21) приводят к изменениям β-полипептида этого фермента, что является генетической основой этой патологии. Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, её накопление в нервной, почечной, печёночной тканях и роговице, вследствие чего происходит токсическое повреждение медью данных органов. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз. В почках в первую очередь страдают проксимальные канальцы. В головном мозге поражаются в большей степени базальные ганглии, зубчатое ядро мозжечка и черная субстанция.

9. Нарушения всасывания в пищеварительном тракте

Муковисцидоз (кистозный фиброз) - аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Причиной являются мутации гена CFTR (HSA7q31.2), который кодирует трансмембранный регулятор кистозного фиброза. Заболевание характеризуется поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта.

Непереносимость лактозы (гиполактазия) – аутосомно-рецессивное патологическое состояние плохого усвоения лактозы (молочного сахара), генетической основой которого являются мутации в регуляторной и кодирующей областях гена LCT (HSA2q21), который кодирует лактазу. Этот фермент экспрессируется преимущественно в ресничных клетках кишечника и отвечает за расщепление лактозы на галактозу и глюкозу. Основными симптомами лактазной недостаточности являются метеоризм, боли в животе, диарея, рвота. У детей лактазная недостаточность может проявляться хроническими запорами, беспокойством и плачем после еды. В разных популяциях человека частоты мутантных аллелей варьируют от 1 до 100%.

10. Гормональные нарушения

Тестикулярная феминизация (синдром Морриса) – сцепленное с полом рецессивное заболевание, когда при мужском кариотипе (46, XY) проявляется женский фенотип. Экспрессивность варьирует. При неполной феминизации гонады развиваются по мужскому типу, но некоторые половые признаки соответствуют женскому полу с разной степенью выраженности - гипертрофированный клитор, неполное закрытие шва мошонки, мошонкообразные большие половые губы, укороченное влагалище (Рисунок IX, 7). При полной феминизации основным симптомом является отсутствие менструаций и полового оволосения при хорошо развитых молочных железах и женском фенотипе. Причиной заболевания являются различные мутации в гене AR (HSAXq11-q12), который кодирует рецептор андрогена.

Рисунок IX, 7. Вид наружных половых органов при неполной тестикулярной феминизации. По материалам сайта http://www.health-ua.org/img/woman/tabl/8_17.jpg.

Андрогенитальный синдром (женский псевдогермафродитизм) – эндокринное нарушение с аутосомно-рецессивным типом наследования, при котором больная имеет наружные половые органы мужского типа и женскую гормональную структуру. У больных увеличен клитор, который становится похож на мужской половой член с одним уро-генитальным отверстием, отсутствует наружный вход во влагалище, малые половые губы отсутствуют, большие губы похожи на «разрубленную» мошонку. При этом внутренние половые органы могут иметь нормальный вид. Генетической основой заболевания являются мутации гена CYP21 (HSA6q21.3), который кодирует фермент 21-гидроксилазу группы цитохрома П450, участвующий в синтезе гормонов альдостерона и кортизола.

9.4 Молекулярные маркеры в изучении наследственной патологии

Значительная часть наследственных болезней и болезней с наследственной предрасположенностью имеют не моногенную природу. Их можно отнести к количественным признакам, то есть тем, которые имеют непрерывный ряд изменчивости и могут быть измерены – например, рост, вес, длина конечностей. Аллели большого числа генов вносят вклад в проявление таких признаков, поэтому их называют полигенными. Проследить их наследование и выявить гены, аллели которых участвуют в патологических процессах, можно при помощи генетических маркеров. Выявление сцепленного наследования (ассоциации) фенотипических признаков с генетическими маркерами позволяет найти районы хромосом, оказывающие решающее влияние на изучаемые процессы (позиционное клонирование), и получить надежные системы для молекулярной диагностики (молекулярное маркирование). В настоящее время наиболее распространенными маркерами в генетике человека являются микросателлитные локусы (рисунок IX, 8; раздел 8.1) и мононуклеотидные полиморфные сайты – SNP (рисунок IX, 9), основные особенности которых показаны в таблице IX, 1.

Анализ экспрессии генов (всех или группы) на биочипах в тканях, имеющих отношение к определенному наследственному заболеванию, в норме и патологии часто позволяет выявить гены-кандидаты для изучаемой болезни. Хромосомную локализацию последовательностей ДНК, влияющих на количественный признак (QTL), можно определить на основе совместного наследования с несколькими близко расположенными маркерами. Если удается найти маркеры, ограничивающие QTL с двух сторон, то на основе данных геномного сиквенса (разделы 7.7 и 8.4) можно составить список генов, являющихся позиционными кандидатами для QTL изучаемого заболевания. При одновременном использовании анализа экспрессии и исследования ассоциаций заболевания с молекулярными маркерами можно определить наиболее вероятные гены-кандидаты – те, которые окажутся в обоих списках.

Степень восприимчивости к определенным лекарственным препаратам и эффективность их применения варьирует в широких пределах. При одном и том же заболевании подходящий для конкретного индивидуума препарат часто подбирают методом проб и ошибок. Кроме потери времени такой подход иногда наносит непоправимый вред здоровью. В настоящее время для большого количества лекарственных средств разработаны системы маркеров на основе SNP, позволяющие a priori (до опыта) предсказать реакцию индивидуального организма на то или иное химическое вещество. Ассоциации отдельных аллельных вариантов ДНК-маркеров с особенностями биохимических реакций являются основой индивидуальной терапии (Рисунок IX, 10).

Рисунок IX, 8. В микросателлитных локусах единицей изменчивости является группа нуклеотидов.

Рисунок IX, 9. Вмононуклеотидных полиморфных сайтах (SNP) единицей изменчивости является один нуклеотид.

Таблица IX, 1. Сравнение основных характеристик SNP и микросателлитов.

Рисунок IX, 10. Принцип подбора индивидуальной терапии на основе полиморфизма мононуклеотидных повторов - SNP.

Контрольные вопросы и задания к главе IX

1. К какой группе наследственных заболеваний можно отнести муковисцедоз?

2. Может ли у гетерозиготы по мутации гена SPTA1 быть наследственный сфероцитоз?

3. Какое наследственное заболевание вызвано накоплением гепарансульфата?

4. Почему число возможных аллелей SNP четыре?

Дополнительная литература к главе IX

Н.П. Бочков. Клиническая генетика // М.: Гэотар-Мед. 2002. – 457 С.

Ученые утверждают, что внешний вид человека, состояние здоровья и прочие индивидуальные особенности зависят от двух главных факторов: и влияния окружающей среды. Причем на долю генетики приходится 70%.

Большинство заболеваний в той или иной мере связаны с наследственностью: иногда из-за генетики повышается риск развития определенной болезни, но есть и ряд недугов, непосредственно связанных с поломкой в генетическом аппарате. Однако не все потеряно: у каждого из нас есть шанс повлиять на свою судьбу, ведь 30% здоровья зависит от образа жизни, характера питания, физических нагрузок и усилий врачей.

Особенности болезней, передающихся по наследству

Врожденные и наследственные болезни - не одно и то же, хотя и те, и другие берут начало с момента рождения младенца.

Врожденные болезни формируются в результате нарушения течения беременности, влияния алкоголя, никотина, некоторых лекарств и заболеваний ( , вирусный гепатит, ). При этом плод изначально был здоров.

Болезни с наследственной предрасположенностью не оставляют ребенку даже призрачного шанса. В этом случае поломка происходит гораздо раньше - на этапе передачи генетического материала от родителей к детям.

Второй особенностью наследственных недугов является невозможность полного излечения. Пневмонию и ангину можно вылечить приемом антибиотиков, воспаленный аппендикс или желчный пузырь - удалить. А вот исправить генетический материал пока не представляется возможным. Ученые пытаются исправлять генетический материал, но до внедрения наработок в широкую практику пока далеко.

Единственным возможным способом лечения наследственных болезней является терапия, направленная на устранение симптомов и улучшение качества жизни. В ряде случаев дает эффект медикаментозная профилактика обострений, но прогноз все равно остается неутешительным. Наследственные болезни, к великому сожалению, до сих пор неизлечимы.

5 самых популярных наследственных заболеваний

Близорукость - самая частая наследственная болезнь

1. Близорукость

Это, пожалуй, одна из наиболее распространенных болезней, напрямую передающихся по наследству. Конечно, неправильная поза при чтении, частый просмотр телевизора, ежедневное многочасовое сидение перед экраном ноутбука и отсутствие в рационе достаточного содержания тоже играют роль в ухудшении зрения.

Однако в одном и том же классе школы найдутся дети, которые ведут себя одинаково - при этом один уже в очках, а другой четко видит. Главная причина близорукости - отягощенная наследственность.
Причина болезни - особенность мышц, способствующих вытягиванию глазного яблока. В результате изображение фокусируется не на сетчатке глаза, а ближе, и человек видит нечетко.

Если мать или отец страдали миопией, то вероятность передачи ребенку составляет 30-40%, а если оба - то 70%. Заболевание чаще проявляется в период активного роста - в подростковом возрасте, но заболеть может уже и младший школьник.

Это классическое наследственное заболевание. Существуют несколько подвидов гемофилии, при которых поломка приводит к нарушению выработки отдельных факторов свертывания. Степень тяжести также неодинакова. Выделяют три вида заболевания: гемофилия А, В и С.

Мутация, которая привоит к гемофилии, сцеплена с X хромосомой. У женщин две X хромосомы, поэтому, если в одной из них есть эта аномалия, то дама не болеет, а просто становится носительницей. История насчитывает всего 60 случаев, когда патология затрагивала сразу две хромосомы, и женщина заболевала.

Практически все больные гемофилией - мальчики, ведь у них одна Х хромосома. Одним из самых известных гемофиликов был малолетний царевич Алексей Николаевич. Ко дню расстрела в 14 лет мальчик находился в крайне тяжелом состоянии.

3. Тромбофилия

Тромбофилия - патологическое состояние, при котором повышается свертываемость крови. Есть множество разновидностей тромбофилии, при которых мутации происходят в отдельных звеньях свертывающей системы (например, дефицит антитромбина, протеина C и S, и антифосфолипидный синдром).

Многим кажется, что это состояние редкое и их оно не коснется. И, тем не менее, именно тромбофилия часто приводит ишемическим инфарктам, инсультам, тромбоэмболиям легочной артерии, тромбозам сосудов у людей до 40 лет.

Нередко тромбофилию выявляют при обследовании по поводу привычных выкидышей и не вынашивания беременности у женщин. К сожалению, велика вероятность, что данное состояние унаследуют дети больных.

Этот недуг встречается у одного из 2500 новорожденных, что не так уж и редко. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. То есть для того, чтобы родился больной ребенок, малыш должен получить неправильный ген от матери и отца одновременно.

От 2 до 5% людей во всем мире являются носителями муковисцидоза, и даже понятия об этом не имеют. Если они встретят такого же, как он, то могут родить больного ребенка с вероятностью 25%.
Муковисцидоз связан со снижением выработки секрета всеми железами организма. В результате нарушается работа дыхательной и пищеварительной системы. В частности, не выделяется секрет из просвета бронхов при респираторных заболеваниях, и отсутствует выработка ферментов для переваривания пищи поджелудочной железой.

Лечение заключается лишь в заместительной терапии, а прогноз остается неблагоприятным. В Европе такие люди доживают до 40 лет, в России - максимум до 28.

5. Миодистрофия

Это страшное заболевание включает в себя сразу несколько подвидов (Эрба-Рота, Ландузи, Дюшенна). Суть болезни заключается в прогрессирующей мышечной слабости, постепенно приводящей к полному обездвиживанию человека.

Однако, учитывая тот факт, что болезнь передается с рецессивным геном, ребенок с миодистрофией может родиться у внешне здоровых родителей Достаточно, чтобы вероятность носительства у родителей составила 25%.

Как правило, первые признаки миопатии Дюшенна врачи выявляют в возрасте 6 месяцев. Иногда их даже «списывают» на осложнение вакцинации АКДС, что в корне неверно, ведь болезнь наследственная. Юношеская форма Эрба-Рота дебютирует в 14-16 лет.

Лечение миодистрофии симптоматическое, и направлено лишь на улучшение качества и максимального продления жизни.

Можно ли предотвратить генетические заболевания

Ученым пока не известны способы излечения генетических заболеваний, однако такие попытки предпринимаются по всему миру

Предотвратить появление наследственных болезней на сегодняшний день невозможно. Однако можно пройти обследование на наиболее распространенные виды мутаций, и выявить вероятность рождения ребенка с патологией в конкретной паре.

Дальше многое зависит от поведения родителей. Изменение образа жизни, конечно, не повлияет на генетический материал, однако в ряде случаев снижает риск тяжелых проявлений болезни.
Поэтому не стоит бояться генетических тестов: чем раньше будет поставлен диагноз, тем легче будет помочь ребенку. Если вы не знаете, в какую лабораторию обратиться, бесплатно подберет лабораторию, в которой можно сделать генетический тест на врожденные болезни по приемлемой цене.

У каждого здорового человека есть 6-8 поврежденных генов, однако они не нарушают функций клеток и не приводят к заболеванию, поскольку являются рецессивными (непроявляющимися). Если же человек наследует от матери и отца два сходных аномальных гена, он заболевает. Вероятность подобного совпадения чрезвычайно мала, но она резко возрастает, если родители являются родственниками (то есть имеют похожий генотип). По этой причине частота генетических аномалий высока в замкнутых группах населения.

Каждый ген в человеческом организме отвечает за выработку определенного белка. Из-за проявления поврежденного гена начинается синтез аномального белка, что приводит к нарушениям функций клеток и пороку развития.

Установить риск возможной генетической аномалии может врач, расспросив вас о заболеваниях родственников «до третьего колена» как с вашей стороны, так и со стороны вашего мужа.

Генетических заболеваний великое множество, причем некоторые - очень редкие.

Список редких наследственных болезней

Приведем характеристики некоторых генетических заболеваний.

Синдром Дауна (или трисомия 21) - хромосомное заболевание, характеризующееся умственной отсталостью и нарушением физического развития. Возникает заболевание вследствие наличия третьей хромосомы в 21-й паре (всего человек имеет 23 пары хромосом). Это самое распространенное генетическое заболевание, встречающееся примерно у одного из 700 новорожденных. Частота синдрома Дауна возрастает у детей, рожденных женщинами старше 35 лет. Больные этой болезнью имеют особый облик и страдают умственной и физической отсталостью.

Синдром Тернера - заболевание, поражающее девочек, характеризуется частичным или полным отсутствием одной или двух Х-хромосом. Заболевание встречается у одной из 3000 девочек. Девочки с таким заболеванием обычно очень маленького роста и у них не функционируют яичники.

Синдром Х-трисомии - заболевание, при котором девочка рождается с тремя Х-хромосомами. Встречается данное заболевание в среднем у одной из 1000 девочек. Характеризуется синдром Х-трисомии незначительной задержкой умственного развития и в некоторых случая бесплодием.

Синдром Клайнфелтера - заболевание, при котором у мальчика имеется одна лишняя хромосома. Заболевание встречается у одного мальчика из 700. Больные синдромом Клайнфелтера, как правило, имеют высокий рост, каких-то заметных внешних аномалий развития нет (после полового созревания затруднен рост волос на лице и несколько увеличены молочные железы). Интеллект у больных обычно нормальный, но часто встречаются нарушения речи. Мужчины, страдающие синдромом Клайнфелтера, обычно бесплодны.

Муковисцидоз - генетическое заболевание, при котором нарушаются функции многих желез. Муковисцидоз поражает людей только европеоидной расы. Приблизительно каждый двадцатый белый человек имеет один поврежденный ген, способный в случае его проявления вызвать муковисцидоз. Заболевание возникает, если человек получает два таких гена (от отца и от матери). В России муковисцидоз, по разным данным, встречается у одного новорожденного из 3500-5400, в США - у одного из 2500. При данном заболевании повреждается ген, отвечающий за выработку белка, который регулирует перемещение натрия и хлора через оболочки клеток. Происходит обезвоживание и увеличение вязкости секрета желез. В результате густой секрет блокирует их деятельность. У больных муковисцидозом плохо усваиваются белок и жир, как следствие - сильно замедляются рост и набор веса. Современные методы лечения (прием ферментов, витаминов и специальная диета) позволяют половине больных муковисцидозом прожить более 28 лет.

Гемофилия - генетическое заболевание, характеризующееся повышенной кровоточивостью вследствие дефицита одного из факторов свертывания крови. Заболевание наследуется по женской линии, при этом поражает в подавляющем большинстве мальчиков (в среднем одного из 8500). Гемофилия возникает, когда оказываются поврежденными гены, отвечающие за активность факторов свертывания крови. При гемофилии наблюдаются частые кровоизлияния в суставы и мышцы, что может в итоге приводить к их значительной деформации (то есть к инвалидности человека). Люди, страдающие гемофилией, должны избегать ситуаций, способных привести к кровотечению. Больным гемофилией нельзя принимать препараты, снижающие свертываемость крови (например, аспирин, гепарин, а также некоторые обезболивающие средства). Для профилактики или прекращения кровотечения больному вводят концентрат плазмы, содержащий большое количество недостающего фактора свертывания.

Болезнь Тея Сакса - генетическое заболевание, характеризующееся накоплением в тканях фитановой кислоты (продукта расщепления жиров). Заболевание встречается в основном среди евреев-ашкенази и канадцев французского происхождения (у одного новорожденного из 3600). Дети с болезнью Тея-Сакса с раннего возраста отстают в развитии, затем у них наступают паралич и слепота. Как правило, больные доживают до 3-4 лет. Методов лечения данного заболевания не существует.

Список генетических заболеваний * Основные статьи: наследственные заболевания, Наследственные болезни обмена веществ, Ферментопатия. * В большинстве случаев приведен также код, указывающий на тип мутации и связанные с ней хромосомы.См. также… … Википедия

Ниже приведён список символических лент (cимволическая, или уведомляющая ленточка, от англ. Awareness ribbon) небольшой кусок ленты, сложенный в петлю; используется для демонстрации отношения носителя ленты к какому либо вопросу или… … Википедия

Эта страница глоссарий. См. также: Список генетических пороков развития и заболеваний Термины генетики в алфавитном поряд … Википедия

Служебный список статей, созданный для координации работ по развитию темы. Данное предупреждение не устанавл … Википедия

Раздел генетики человека, посвященный изучению роли наследственных факторов в патологии человека на всех основных уровнях организации жизни от популяционного до молекулярно генетического. Основной раздел М.г. составляет клиническая генетика,… … Медицинская энциклопедия

Наследственные заболевания заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в программном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы. Термин употребляется в отношении полиэтиологических заболеваний, в отличие … Википедия

Заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в программном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы. Термин употребляется в отношении полиэтиологических заболеваний, в отличие от более узкой группы Генные… … Википедия

Наследственное заболевание заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в программном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы. Термин употребляется в отношении полиэтиологических заболеваний, в отличие от… … Википедия

Наследственные нарушения обмена включают в себя большую группу наследственных заболеваний, затрагивающих расстройства метаболизма. Такие нарушения составляют значительную часть группы метаболических расстройств (метаболические заболевания).… … Википедия

Книги

• Детские болезни , Белопольский Юрий Аркадьевич. Здоровье ребенка любого возраста - особая задача для врача, ведь растущий организм требует большего внимания и большей бдительности в отношение болезней. Плановыедиспансеризации, выявление…
• Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний , В. Н. Горбунова, В. С. Баранов. В книге изложены современные представления о структуре генома человека, методах его изучения, исследования генов, мутации которых приводят к тяжелой наследственной патологии: рассмотрены…