Дисфункция синусового узла (сидром слабости синусового узла)

Синусовый узел (СУ) в норме автоматически вырабатывает электрические импульсы с «внутренне присущей частотой». Метод её определения и формула расчета описаны в разделе «Специальное обследование больных с нарушениями ритма сердца». Автономная нервная система модулирует эту частоту, так что парасимпатические влияния (ацетилхолин) снижают её, а симпатические (норадреналин) увеличивают. Баланс этих влияний постоянно меняется в зависимости от времени суток, положения тела, уровня физической и эмоциональной нагрузок, температуры окружающей среды , факторов запуска рефлекторных реакций и т.д. Поэтому частота синусового ритма на протяжении суток меняется в широких пределах, снижаясь в состоянии покоя, особенно во сне, и повышаясь в дневное время суток в состоянии бодрствования. При этом наряду с нормосистолией может наблюдаться как синусовая тахикардия (ЧСС больше 100 имп/мин) так и синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 имп/мин). Для характеристики этих состояний с точки зрения нормы и патологии (дисфункции синусового узла) важно не только определить допустимые пределы выраженности брадикардии, но и оценить адекватность нарастания частоты синусового ритма в ответ на предъявляемые нагрузки.
Физиологическая синусовая брадикардия может наблюдаться в дневное время суток в состоянии покоя и в ночное время в качестве преобладающего ритма сердца. Полагают, что предельное снижение частоты ритма днем в покое определяется величиной 40 имп/мин, ночью – 35 имп/мин и не зависит от пола и возраста . Допускают также развитие синусовых пауз, длительность которых до 2000 мс не редкое явление у здоровых лиц . Но их длительность не может в норме превышать 3000 мс. Часто у спортсменов высокой квалификации, а также у лиц тяжелого физического труда, у юношей регистрируют брадикардию с частотой ниже указанных, возможно в сочетании с другими проявлениями дисфункции синусового узла. Эти состояния могут быть отнесены к нормальным только в тех случаях, когда они бессимптомны и имеется адекватный прирост частоты синусового ритма в ответ на физическую нагрузку.
Оценка адекватности прироста частоты синусового ритма в ответ на нагрузку часто вызывает затруднения в клинической практике. Это обусловлено отсутствием универсальных методических подходов к определению хронотропной несостоятельности и согласованных критериев её диагностики. Наибольшее распространение приобретает так называемый хронотропный индекс, который вычисляют по результатам пробы с физической нагрузкой по протоколу максимальной по переносимости лимитированной симптомами физической нагрузки. Хронотропный индекс представляет собой отношение (%) разности между пиковой ЧСС на максимуме нагрузки и ЧСС покоя (хронотропный ответ) к разности между предсказанной по возрасту максимальной ЧСС, вычисляемой по формуле (220 – возраст)(имп/мин) и ЧСС покоя (хронотропный резерв). Полагают, что в норме величина хронотропного индекса ≥80%. Предлагаются также уточненные формулы, адаптированные к полу, наличию сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС) и приему бета-адреноблокаторов, но дискуссия о целесообразности их клинического использования продолжается.
Нормальная функция синусного узла осуществляется за счет спонтанной деполяризации его пейсмекерных N-клеток (автоматизм) и проведения возникающих импульсов транзиторными T-клетками на миокард предсердий через сино-атриальную (СА) зону (сино-атриальная проводимость). Нарушения любого из этих компонентов приводят к дисфункции синусового узла (ДСУ). В их основе лежат многочисленные причины, одни из которых, - внутренние, приводят к структурным поражениям ткани узла и перинодальной зоны (часто распространяясь и на миокард предсердий) или сводятся к первичному нарушению функции ионных каналов. Другие, внешние причины, обусловлены действием лекарственных препаратов, автономными влияниями или воздействием иных внешних факторов , которые приводят к нарушению функции СУ при отсутствии его органического поражения. Относительная условность такого разделения определяется тем, что внешние факторы всегда присутствуют при наличии внутренних причин, усиливая проявления дисфункции синусного узла.
Важнейшей внутренней причиной ДСУ является замещение ткани синусного узла фиброзной и жировой тканью, причем дегенеративный процесс обычно распространяется на перинодальную зону, миокард предсердий и атрио-вентрикулярный узел. Это определяет сопутствующие нарушения, неразрывно связанные с ДСУ. Дегенеративные изменения СУ могут быть обусловлены ишемией миокарда, включая инфаркт миокарда , инфильтративными (саркоидоз, амилоидоз , гемохроматоз , опухоли) и инфекционными процессами (дифтерия , болезнь Чагаса, болезнь Лайма), коллагенозами (ревматизм, системная красная волчанка , ревматоидный артрит , склеродермия) и другими формами воспаления (миокардит, перикардит). Кроме того, имеются основания полагать, что поражение артерии синусного узла различной природы также способно приводить к нарушению функции СУ. Но в большинстве случаев имеет место идиопатический дегенеративный фиброз, неразрывно связанный со старением. У молодых частой причиной поражения СУ является травма после перенесенной операции по поводу врожденных пороков сердца. Описаны также семейные формы дисфункции синусного узла, при которых отсутствуют органические поражения сердца, а патология СУ, обозначаемая как изолированная, связана с мутациями в генах, ответственных за натриевые каналы и каналы пейсмекерного тока (If) в клетках СУ.
К числу внешних причин, прежде всего, относится влияние лекарственных препаратов (бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых токов, сердечные гликозиды , антиаритмические препараты класса I, III и V, гипотензивные препараты и др.). Особое место занимают опосредованные автономными влияниями синдромы, такие как нейро-кардиальные обмороки, гиперчувствительность каротидного синуса, рефлекторные влияния, обусловленные кашлем, мочеиспусканием, дефекацией и рвотой. К ДСУ приводят нарушения электролитного баланса (гипо - и гиперкалиемия), гипотиреоз , редко гипертиреоз , гипотермия , повышение внутричерепного давления , гипоксия (sleep apnea). При идиопатических формах ДСУ возможным механизмом служит усиление тонуса вагуса или дефицит предсердной холинэстеразы, а также выработка антител к М2-холинорецепторам, обладающих стимулирующей активностью.
Распространенность ДСУ не может быть оценена адекватно из-за невозможности учета бессимптомных случаев и трудности дифференцировки физиологической и патологической брадикардии в популяционных исследованиях . Частота выявления ДСУ растет с возрастом , но в группе старше 50 лет она составляет всего 5/3000 (0,17%). Частота симптоматичных случаев ДСУ оценивается количеством имплантаций искусственных водителей ритма (ИВР), но эти цифры сильно варьируют в разных странах, что связано не только с демографическими особенностями и распространенностью заболевания, но и материальной обеспеченностью и особенностями показаний к имплантации. Тем не менее, на долю ДСУ приходится около половины всех имплантаций ЭКС, а частота распределения их по возрасту носит бимодальный характер с пиками в интервалах 20-30 и 60-70 лет.
Рис. 1. Электрокардиографические проявления дисфункции синусового узла, связанные с нарушением функции автоматизма. А – синусовоя брадикардия. Б – остановки синусового узла. В – длительная синусовая пауза. Г – посттахикардитическая остановка синусового узла с выскальзывающим ритмом из АВ соединения. Д - посттахикардитическая остановка синусового узла с выскальзывающими импульсами из АВ соединения и рецидивом мерцательной аритмии. Нарушения функции СУ имеют разнообразные электрокардиографические проявления. Наиболее частой формой является синусовая брадикардия (СБ). Редкий предсердный ритм при этом характеризуется возбуждением предсердий из области СУ (см. главу «Специальное обследование больных с нарушениями ритма сердца»), а при наличии аритмии интервалы R-R изменяются плавно от цикла к циклу (рис. 1А). В основе СБ лежит снижение функции автоматизма СУ.
Более выраженные нарушения автоматизма СУ приводят к остановке СУ, проявляющейся синусовой паузой различной продолжительности. Характерной особенностью этой паузы является то, что она никогда не кратна длительности предшествующего синусового цикла даже с учетом допуска на аритмию. Существуют очевидные сложности в квалификации таких пауз в качестве остановок СУ. Общепринятых количественных критериев на этот счет не существует и решение вопроса во многом зависит от степени выраженности синусовой аритмии и средней частоты предшествующего ритма. Вне зависимости от частоты и выраженности аритмии пауза длительностью больше удвоенной величины предшествующего синусового цикла определенно указывает на остановку СУ (рис. 1Б). Если же пауза короче этой величины, то для констатации остановки СУ требуется, исходя из предельной нормальной частоты 40 имп/мин, чтобы она была более 2 с, что эквивалентно превышению предшествующего цикла на 25% и более. Такие паузы, однако, могут не иметь клинического значения, и тогда критерием остановки СУ предлагается длительность паузы более 3 с, что исключает физиологический её характер.
Иного рода сложности возникают при диагностике остановок СУ при очень длительных паузах, когда нет полной уверенности в том, что в основе лежит только механизм подавления автоматизма СУ при отсутствии одновременной блокады СА проведения (рис. 1В). Использование критерия кратности здесь трудно применимо, во-первых, по причине неоднозначности выбора референтного цикла (рис. 1В), во-вторых, из-за его отсутствия в случаях развития посттахикардитической паузы и, в-третьих, по причине вмешательства выскальзывающих импульсов и ритмов (рис. 1Г, Д). Хотя полагают, что в основе посттахикардитических пауз лежит подавление автоматизма СУ частой предсердной импульсацией (overdrive suppression), не исключают также участия нарушений СА проводимости. Поэтому при обозначении продолжительных асистолий предпочитают избегать терминов, указывающих на механизм явления, часто применяя термин синусовая пауза.
Другой причиной синусовых пауз служит нарушение СА проведения. Удлинение времени СА проведения (СА блокада I степени) не имеет электрокардиографических проявлений и может быть выявлено только прямой регистрацией потенциала СУ или непрямыми методами с использованием электростимуляции предсердий. При СА блокаде II степени Мобитц тип I (с периодикой Венкебаха) происходит прогрессивное увеличение времени проведения последовательных синусовых импульсов по СА зоне до тех пор, пока не развивается полная блокада очередного импульса. На ЭКГ это проявляется циклическими изменениями интервалов P-P с прогрессивным их укорочением, после чего следует пауза, длительность которой всегда меньше удвоенного интервала P-P (рис. 2А). При СА блокаде II степени Мобитц тип II блокирование синусовых импульсов происходит без предшествующего удлинения времени СА проведения, и на ЭКГ это проявляется паузами, продолжительность которых почти в точности (учитывая допуск на аритмию) кратна длительности предшествующего интервала P-P (рис. 2Б). При дальнейшем угнетении СА проводимости снижается кратность проведения импульсов в периодиках вплоть до развития СА блокады II степени 2:1 (рис. 2В). При её устойчивом сохранении ЭКГ картина неотличима от синусовой брадикардии (рис. 2Г). Кроме того, блокированная предсердная экстрасистолия в форме бигеминии , не имея отношения к ДСУ, имитирует как синусовую брадикардию, так и СА блокаду II степени 2:1 (рис. 2Д). Искажения волны Т , указывающие на возможное присутствие преждевременного возбуждения предсердий, не всегда удается правильно интерпретировать, поскольку зазубрина на волне Т может быть естественным проявлением нарушений реполяризации на фоне редкого ритма. Проблему дифференциальной диагностики решает длительная регистрация ЭКГ с захватом переходных процессов. В случае с блокированной предсердной экстрасистолией может потребоваться пищеводная электрокардиография.

Рис. 39. Электрокардиографические проявления дисфункции синусового узла, связанные с нарушением сино-атриальной проводимости. А – СА блокада II степени тип I с периодикой 9:8. Б – СА блокада II степени тип II. В – СА блокада II степени тип I с периодами 2:1 и 3:2. Г - СА блокада II степени тип I с устойчивым развитием периодики 2:1. Д – развитие эпизода блокированной предсердной экстрасистолии в форме бигеминии, имитирующей проявления дисфункции синусового узла.
Развитие далекозашедшей СА блокады II степени проявляется продолжительными синусовыми паузами, длительность которых кратна предшествующему предсердному циклу. Но сохраняются те же проблемы диагностики механизма продолжительной паузы, что описаны для остановки СУ. Одним из провоцирующих факторов развития далекозашедшей СА блокады II степени является критическое учащение синусовой импульсации, связанное с физическими или иными нагрузками. При этом резкое снижение частоты сердечных сокращений с частоты, определяемой метаболическими потребностями, как правило, проявляется клиническими симптомами.

Рис. 3. Сино-атриальная блокада III степени с выскальзывающими ритмами из предсердий. Примечание: звездочками на фрагменте Б указаны синусовые импульсы.
Крайняя степень нарушения СА проводимости, - СА блокада III степени, проявляется отсутствием синусовых импульсов при электрической активности предсердий в виде выскальзывающих предсердных ритмов (рис. 3) или ритма из АВ соединения. Редко при этом можно наблюдать отдельные импульсы из СУ (рис. 3Б). Данное состояние, трудно дифференцируемое с остановкой СУ, не следует отождествлять с полным отсутствием электрической активности предсердий, обозначаемым как остановка предсердий (atrial standstill). Это состояние связано с электрической невозбудимостью миокарда предсердий при возможно сохраненном синусовом механизме (гиперкалиемия).
Дисфункции СУ часто сопутствует целый ряд дополнительных проявлений. Прежде всего, это выскальзывающие импульсы и ритмы, исходящие из предсердий или АВ соединения. Они возникают при достаточно продолжительных синусовых паузах, и от активности их источников во многом зависит развитие клинической симптоматики ДСУ. Как и СУ, водители ритма второго порядка подвержены влиянию автономных и гуморальных влияний, а также феномену overdrive suppression. Поскольку при ДСУ от внутренних причин характерно распространение дегенеративного процесса на миокард предсердий, это создает основу для развития предсердных аритмий, прежде всего мерцательной аритмии. В момент прекращения аритмии создаются благоприятные условия для развития длительной асистолии , поскольку автоматизм СУ и водителей ритма второго порядка находятся в угнетенном состоянии. Это, как правило, приводит к клинической симптоматике, и подобное состояние в виде синдрома тахикардии–брадикардии впервые было описано Д. Шортом в 1954 г. По причине распространенного поражения предсердий и важной роли парасимпатических влияний при ДСУ частым сопутствующим состоянием являются нарушения предсердно-желудочковой проводимости.
Дисфункция СУ и неразрывно связанные с ней клинические проявления и сопутствующие аритмии формируют клинико-электрокардиографический симптомокомплекс. Впервые Б.Лаун, наблюдая различные проявления ДСУ после электрической кардиоверсии мерцательной аритмии с характерной низкой частотой желудочковых сокращений, применил термин sick sinus syndrome, переведенный на русский язык и укоренившийся как синдром слабости синусового узла (СССУ). В дальнейшем под этим термином были объединены как сами проявления ДСУ, так и сопутствующие аритмии, включая синдром тахикардии-брадикардии, и сопутствующие нарушения предсердно-желудочкового проведения. Позднее была добавлена хронотропная несостоятельность. Происходившая эволюция терминологии привела к тому, что в настоящее время предпочтительным термином для обозначения данного синдрома является дисфункция синусового узла, а термин СССУ предлагают использовать в случаях ДСУ с клинической симптоматикой. Данный синдром включает в себя:

персистирующую, чаще выраженную, синусовую брадикардию;
остановки синусового узла и сино-атриальные блокады;
персистирующую фибрилляцию и трепетание предсердий с низкой частотой желудочковых сокращений при отсутствии медикаментозной урежающей терапии;
хронотропную несостоятельность.

Естественное течение ДСУ (СССУ) характеризуется своей непредсказуемостью: возможны длительные периоды нормального синусового ритма и длительная ремиссия клинической симптоматики. Однако, ДСУ (СССУ), прежде всего от внутренних причин, имеет тенденцию к прогрессированию у большинства больных, и СБ в сочетании с остановками СУ и СА блокадами в среднем через 13 (7-29) лет достигает степени полной остановки СА активности. В то же время смертность , непосредственно связанная с ДСУ (СССУ), не превышает 2% за 6-7 летний период наблюдения. Возраст, сопутствующие заболевания, особенно ИБС, наличие сердечной недостаточности являются важными факторами, определяющими прогноз: годичная смертность на протяжении первых 5 лет наблюдения у больных ДСУ и сопутствующими заболеваниями на 4-5% превышает таковую у больных без ДСУ одинакового возраста и с одинаковой сердечно-сосудистой патологией. Смертность же больных с ДСУ без сопутствующей патологии не отличается от группы контроля . Со временем выявляются и прогрессируют нарушения предсердно-желудочковой проводимости, однако они не бывают выраженными и не влияют на прогноз. Большее значение имеет рост числа случаев фибрилляции предсердий, оцениваемый в 5-17% в год. Именно с ней, прежде всего, связывают высокую частоту тромбоэмболических осложнений при ДСУ (СССУ), на долю которых приходится от 30 до 50 % всех случаев смерти. При этом показано, что прогноз больных с синдромом такикардии-брадикардии значительно хуже по сравнению с другими формами ДСУ. Это служит важным указанием на направления лечения таких больных и на необходимость тщательного выявления бессимптомно протекающих предсердных аритмий.
В диагностике ДСУ важнейшей задачей является подтверждение связи клинической симптоматики с брадикардией, т.е. выявление клинико-электрокардиографической корреляции . Именно поэтому важнейшими элементами обследования больного становятся тщательный анализ жалоб больного, подробно описанный в разделе «Дифференциальная диагностика обмороков», и электрокардиографическое обследование. Поскольку стандартная ЭКГ в редких случаях может быть зарегистрирована в момент развития симптомов, которые носят преходящий характер, основную роль играют методы длительного ЭКГ мониторирования. К ним относятся холтеровское мониторирование ЭКГ , использование регистраторов событий с петлевой памятью, удаленное (домашнее) мониторирование ЭКГ и имплантация ЭКГ регистраторов. Показания к их использованию см. в разделе «Специальное обследование больных с нарушениями ритма сердца». Получаемые с помощью этих методов результаты напрямую ориентируют в отношении направлений лечения. Использование одного только холтеровского мониторирования длительностью до 7 суток позволяет установить клинико-электрокардиолографическую корреляцию не менее, чем в 48% случаев. Однако в ряде случаев данная стратегия диагностики дает слишком отсроченный результат, что может быть неприемлемо в связи с тяжестью клинической симптоматики. В этих случаях применяют провоцирующие тесты, которые, к сожалению, характеризуются достаточно высокой частотой ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов.
В качестве таких методов (см. раздел «Специальное обследование больных с нарушениями ритма сердца») проба с физической нагрузкой оказывает неоценимую помощь в диагностике хронотропной несостоятельности и в выявлении ДСУ, связанной в естественных условиях с физической нагрузкой. В качестве провоцирующих нейро-рефлекторных тестов важную роль играют массаж каротидного синуса и пассивная ортостатическая проба. Для оценки роли внешних и внутренних причин ДСУ (СССУ) имеют значение фармакологические тесты. Электростимуляция предсердий для диагностики ДСУ ограничена в своем применении, что связано с низкой частотой выявления положительной клинико-электрокардиографической корреляции, а показанием к инвазивному ЭФИ служит необходимость исключения иных аритмических причин синкопальных состояний.
Лечение больных с ДСУ предполагает следующие направления: устранение брадикардии с её клиническими проявлениями, устранение сопутствующих нарушений ритма сердца и предупреждение тромбоэмболических осложнений и, разумеется, лечение основного заболевания. Бессимптомные больные с ДСУ при отсутствии органических заболеваний сердца и сопутствующих аритмий лечения не требуют. В то же время такие пациенты должны избегать лекарственных препаратов, которые могут быть назначены по причинам, не связанным с сердечно-сосудистой патологией и которые угнетают функцию СУ (препараты лития и другие психотропные средства, циметидин, аденозин и др.). При наличии органических сердечно-сосудистых заболеваний ситуация осложняется необходимостью назначения таких препаратов (бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, сердечные гликозиды). Особые проблемы могут возникнуть в связи с назначением антиаритмических препаратов для лечения сопутствующих аритмий, прежде всего, фибрилляции предсердий. Если при этом не удается добиться желаемого результата выбором лекарственных препаратов, в меньшей степени влияющих на функцию СУ, или уменьшением дозы препаратов, то усугубление ДСУ с появлением её клинических симптомов потребует имплантации ИВР. У пациентов с уже имеющейся клинической симптоматикой ДСУ вопрос об имплантации ИВР требует первоочередного рассмотрения.
Постоянная электростимуляция сердца устраняет клинические проявления ДСУ, но не влияет на общую смертность. При этом оказывается, что однокамерная предсердная стимуляция (AAIR) или двухкамерная стимуляция (DDDR) обладают преимуществами перед однокамерной стимуляцией желудочков (VVIR): повышается толерантность к физической нагрузке, снижается частота пейсмекерного синдрома и, что особенно важно, снижается частота развития фибрилляции предсердий и тромбоэмболических осложнений. Более того, выявлены преимущества двухкамерной стимуляции перед однокамерной предсердной стимуляцией, которые определяются меньшей частотой развития пароксизмов фибрилляции предсердий и меньшей частотой реимплантаций стимуляторов, которые требуются при предсердной стимуляции в связи с развитием нарушений предсердно-желудочковой проводимости. Показано также, что длительная стимуляция правого желудочка из-за диссинхронии возбуждения вызывает нарушение сократительной функции левого желудочка, и для уменьшения числа навязанных желудочковых возбуждений при двухкамерной стимуляции применяются алгоритмы, дающие преимущество собственным проведенным на желудочки импульсам. Таким образом, в настоящее время методов стимуляции первого выбора признается двухкамерная стимуляция сердца с частотной адаптацией и управлением АВ задержкой (DDDR + AVM). Показания к этому методу лечения представлены в табл. 1. Следует, однако, учитывать, что в случае развития ДСУ в связи с преходящими явно обратимыми причинами вопрос об имплантации кардиостимулятора должен быть отложен, а лечение направлено на коррекцию вызвавших состояний (передозировка лекарственных препаратов, электролитные нарушения, последствия инфекционных заболеваний, дисфункция щитовидной железы и т.д.). В качестве средств устранения ДСУ могут быть использованы препараты атропина, теофиллина, временная электростимуляция сердца. Персистирующую фибрилляцию предсердий с низкой частотой желудочковых сокращений следует рассматривать как естественное самоизлечение от ДСУ и воздерживаться от восстановления синусового ритма.
Антитромботическая терапия должна проводиться во всех случаях сопутствующих предсердных тахиаритмий в полном соответствии с рекомендациями по антитромботической терапии фибрилляции предсердий (см. соответствующий раздел Руководства). С учетом современного лечения прогноз ДСУ определяется основным заболеванием, возрастом, наличием сердечной недостаточности и тромбоэмболическими осложнениями, на частоту которых может влиять адекватная антитромботическая терапия и адекватный выбор режима электрокардиостимуляции.
Таблица 1. Показания к постоянной стимуляции сердца при дисфункции синусового узла

Самозарождение электричества в сердце кажется нереальным и невозможным, но так и есть – сердце способно самостоятельно генерировать электрические импульсы, и главенствующую роль в этом по праву играет синусовый узел.

Основа сокращения сердечной мышцы – перевод электрической энергии в кинетическую, то есть электрическое возбуждение мельчайших клеток миокарда приводит к их синхронному сокращению, способному с определенной силой и частотой выталкивать кровь в сосуды организма. Такая энергия возникает в клетках синусового узла, которые предназначены не для того, чтобы сокращаться, а для того, чтобы благодаря работе ионных каналов, пропускающих в клетку и из нее ионы калия, натрия и кальция, генерировать электрический импульс.

Синусовый узел – что это такое?

Синусовый узел также называется водителем ритма и представляет собой образование размером около 15 х 3 мм, располагающееся в стенке правого предсердия. Импульсы, возникающие в этом месте, передаются на близлежащие сократительные клетки миокарда и распространяются до следующего участка проводящей системы сердца – до атриовентрикулярного узла. Синусовый узел способствует сокращению предсердий в определенном ритме – с частотой 60-90 сокращений в минуту. Сокращение желудочков в таком же ритме осуществляется путем проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу и пучку Гиса.

Регуляция деятельности синусового узла тесно связана с вегетативной нервной системой, представленной симпатическими и парасимпатическими нервными волокнами, осуществляющими регуляцию всех внутренних органов. Последние волокна представлены блуждающим нервом, замедляющим частоту и силу сердечных сокращений. Симпатические волокна же, наоборот, ускоряют ритм и увеличивают силу сокращений миокарда. Вот почему замедление (брадикардия) и учащение (тахикардия) ритма сердца возможно у практически здоровых лиц с , или – нарушением нормальной координации вегетативной нервной системы.

Если же речь идет о поражении именно сердечной мышцы, то возможно развитие патологического состояния, называемого дисфункцией (ДСУ), или синдромом слабости синусового узла (СССУ). Данные понятия не являются практически равнозначными, но в целом речь идет об одном и том же – о брадикардии с различной степенью выраженности, способной вызвать катастрофическое снижение кровотока в сосудах внутренних органов, и, в первую очередь, головного мозга.

Причины слабости синусового узла

Ранее понятия дисфункции и слабости синусового узла объединялись, но в настоящее время принято считать, что дисфункция является состоянием потенциально обратимым и вызвана функциональными расстройствами, в то время как синдром слабости узла обусловлен органическим поражением миокарда в области водителя ритма.

Причины дисфункции синусового узла (чаще встречается в детском возрасте и у подростков):

Возрастная инволюция синусового узла – уменьшение активности пейсмекерных клеток вследствие возрастных особенностей,
Возрастная или врожденная дисфункция отделов вегетативной нервной системы, проявляющаяся не только нарушением регуляции синусовой активности, но и изменением тонуса сосудов, вследствие чего имеет место понижение или повышение артериального давления.

Причины синдрома слабости синусового узла (СССУ) у детей:

Амилоидоз с поражением сердечной мышцы – откладывание в миокарде патологического белка – амилоида,
Аутоиммунное поражение сердечной мышцы вследствие системных процессов – , системная ,
Поствирусные – воспалительные изменения в толще сердечной мышцы, захватывающие правое предсердие,
Токсическое влияние некоторых веществ – , фосфороганические соединения (ФОС), (верапамил, дилтиазем и др) – как правило, клинические проявления исчезают после прекращения действия вещества и проведения дезинтоксикационной терапии.

Причины слабого синусового узла во взрослом возрасте (как правило, у лиц старше 50 лет) – кроме возможных перечисленных выше состояний, наиболее часто развитие заболевания провоцируют:

, вследствие чего нарушается кровоток в области синусового узла,
Перенесенные с последующим развитием рубцовых изменений, затрагивающих область синусового узла.

Симптомы заболевания

Клинические признаки слабости синусового узла зависят от типа и степени возникающих нарушений в его работе. Так, по типу клинико-электрокардиографических изменений выделяют:

Упорную выраженную ,
Синдром «тахи-бради» – чередующиеся приступы редкого и быстрого сердцебиения,
Брадисистолическую форму – это состояние, которое характеризуется тем, что функции водителя ритма на себя берут мельчайшие участки электрически активной ткани в предсердиях, но вследствие этого мышечные волокна предсердий сокращаются не синхронно, а хаотично, так еще и реже, чем должно быть в норме,
– состояние, при котором возникает блок для проведения импульсов либо в самом узле, либо на выходе из него.

Клинически брадикардия начинает проявляться, когда частота сердечных сокращений составляет менее 45 – 50 ударов в минуту. К симптомам относятся повышенная утомляемость, головокружение, резкая слабость, мелькание мушек перед глазами, предобморочное состояние, особенно при физической нагрузке. При ритме менее 40 развиваются приступы МЭС (МАС, Морганьи – Адемса – Стокса) – потери сознания, обусловленные резким снижением поступления крови в головной мозг. Опасность таких приступов в том, что в это время период отсутствия электрической активности сердца составляет более 3-4 секунд, что чревато развитием полной асистолии (остановки сердца) и клинической смерти.

Синоаурикулярная блокада I степени клинически никак себя не проявляет, а вот II и III степени характеризуется приступами головокружения и обмороками.

Синдром тахи-бради проявляется резкими ощущениями перебоев в работе сердца, чувством учащенного сердцебиения (тахикардии), а затем резким замедлением пульса, вызывающего головокружение или обморок. Подобными нарушениями проявляется и мерцательная аритмия – резкие перебои в сердце с последующей потерей сознания или без нее.

Диагностика

В план обследования при подозрении на синдром синусового узла (СССУ) включены следующие методы диагностики:

– может быть информативной при выраженных нарушениях проводимости по синоатриальному соединению, так как, например, при блокаде I степени не всегда удается зафиксировать электрокардиографические признаки.

Лента ЭКГ: синдром тахи-бради – с остановкой синусового узла после приступа тахикардии, затем следует синусовая брадикардия

Суточное мониторирование ЭКГ и АД более информативно, однако тоже не всегда может зарегистрировать нарушения ритма, особенно если речь идет о коротких пароксизмах тахикардии с последующими значимыми паузами в сокращении сердца.
Запись ЭКГ после дозированной физической нагрузки , например, после проведения тредмил теста (ходьбы по беговой дорожке) или (прокрутки педалей на устойчивом велосипеде). Оценивается прирост тахикардии, которая в норме должна наблюдаться после нагрузки, а при наличии СССУ отсутствует или выражена незначительно.
Эндокардиальное ЭФИ (эндоЭФИ) – инвазивный метод исследования, суть которого состоит во введении микроэлектрода через сосуды в полость сердца и в последующей стимуляции сокращений сердца. После искусственно вызванной тахикардии оценивается наличие и степень задержек проводимости по синусовому узлу, которые проявляются на ЭКГ паузами длительностью более 3 секунд в случае наличия синдрома слабости синусового узла.
(ЧПЭФИ) – сущность метода состоит примерно в том же, только электрод вводится через пищевод в месте его анатомической близости к правому предсердию.

Лечение синдрома слабости синусового узла

Если у пациента диагностирована дисфункция синусового узла, обусловленная вегето-сосудистой дистонией, следует получить консультацию невролога и кардиолога. Обычно в таких случаях рекомендуется соблюдение здорового образа жизни и прием витаминов, седативных и общеукрепляющих препаратов. Обычно назначаются настойки валерианы, пустырника, женьшеня, элеутерококка, эхинацеи пурпурной и т. д. Также показаны глицин и магне В6.

В случае наличия органической патологии, вызвавшей развитие синдрома слабости синусового узла, особенно с опасными для жизни длительными паузами в сердечном ритме, рекомендовано медикаментозное лечение основной патологии (пороки сердца, ишемия миокарда и тд).

В связи с тем, что в большинстве случаев СССУ прогрессирует до клинически значимых блокад и длительных периодов асистолии, сопровождающихся приступами МЭС, большей части таких пациентов в качестве единственно эффективного метода лечения показана имплантация кардиостимулятора – искусственного водителя ритма.

Операция в настоящее время может быть проведена бесплатно в системе ОМС, если пациенту одобрена заявка на получение квоты.

Приступ МЭС (Морганьи Адамса Стокса) – неотложная помощь

При потере сознания (при непосредственно приступе) или резком внезапном головокружении (при эквиваленте ) пациенту необходимо посчитать пульс, или, если он с трудом прощупывается на сонной артерии, посчитать частоту сердечных сокращений с помощью прощупывания или прослушивания грудной клетки слева под соском. Если пульс менее 45-50 в минуту, следует немедленно вызвать скорую медицинскую помощь.

По приезду бригады СМП или в случае наличия у пациента необходимых медикаментов необходимо подкожно ввести 2 мл 0,1%-ного раствора атропина сульфата (часто такие пациенты имеют с собой все необходимое, зная, что приступ у них может случиться в любой момент). Это препарат нивелирует замедляющее частоту сердечных сокращений действие блуждающего нерва, благодаря чему синусовый узел начинает работать с нормальной частотой.

Если инъекция оказалась неэффективной, и пациент продолжает находиться без сознания более 3-4 минут, следует незамедлительно начинать , так как длительная пауза в работе синусового узла может перейти в полную .

В большинстве случаев ритм восстанавливается без каких-то вмешательств благодаря импульсам либо из самого синусового узла, либо из дополнительных источников возбуждения в стенке правого предсердия. Тем не менее, если у пациента развился хотя бы один приступ МЭС, следует обследоваться в стационаре и решить вопрос об .

Образ жизни

При наличии у пациента синдрома слабости синусового узла он должен позаботиться о соблюдении здорового образа жизни. Необходимо правильно питаться, соблюдать режим труда и отдыха, а также исключить занятия спортом и экстремальные физические нагрузки. Незначительные нагрузки, такие как ходьба пешком, не противопоказаны при удовлетворительном самочувствии пациента.

Пребывание в армии для юношей и молодых мужчин противопоказано, так как заболевание несет потенциальную опасность для жизни.

Прогноз

При дисфункции синусового узла прогноз благоприятнее, чем при синдроме его слабости, обусловленном органическим поражением сердца. В последнем случае возможно быстрое прогрессирование частоты приступов МЭС, что может закончиться неблагоприятным исходом. После установки кардиостимулятора прогноз благоприятный, возрастает потенциальная продолжительность жизни.

Видео: лекция по синдрому слабости/дисфункции синусового узла

Значимая связь между уровнем частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое, с одной стороны, и общей и сердечно-сосудистой смертностью, с другой стороны, отмечена во многочисленных эпидемиологических исследованиях, проводившихся за последние 25 лет. Эта связь продемонстрирована как для общей популяции, так и для больных с различными сердечно-сосудистыми нарушениями: артериальной гипертензией, острым инфарктом миокарда, хронической ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Два недавно обнародованных крупных исследования с особенно длительным периодом наблюдения существенно расширили наши представления о прогностической значимости ЧСС. В первом из них (X. Jouven et al., 2005) ЧСС в покое и при нагрузке оценивалась у 15 713 мужчин в возрасте 42-53 лет (без сердечно-сосудистых заболеваний), за которыми затем наблюдали в среднем в течение 23 лет. Отмечено, что общая смертность, частота смерти от инфаркта миокарда, а также частота внезапной смерти прогрессивно увеличивались с возрастанием ЧСС в покое (в группах с исходной ЧСС в пределах < 60, 60-64, 65-69, 70-75 и > 75 уд. в минуту), причем данный эффект не зависел от возраста, наличия сахарного диабета, уровня артериального давления, массы тела, уровня физической активности и других факторов.

Второе исследование (A. Diaz et al., 2005) включало 24 913 мужчин и женщин с предполагаемым или установленным диагнозом ИБС, средний период наблюдения за ними составил 14,7 года. Показана прямая связь между общей и сердечно-сосудистой смертностью, с одной стороны, и уровнем ЧСС в покое при начале исследования, с другой стороны. Эта связь не зависела от наличия артериальной гипертензии, сахарного диабета, курения, уровня фракции выброса ЛЖ; она была значимой для лиц обоих полов, в более и менее старших возрастных группах (≤ 65 и > 65 лет), при разных уровнях индекса массы тела (≤ 27 и > 27 кг/м 2).

С учетом этих и подобных им данных в настоящее время повышенная ЧСС рассматривается в качестве независимого сердечно-сосудистого фактора риска. Так, тахикардия впервые в 2007 г. включена в число сердечно-сосудистых факторов риска в Рекомендации по АГ Европейского общества кардиологов. Рекомендациями экспертов США по лечению больных со стабильной стенокардией (2007) повышенная ЧСС также признана фактором сердечно-сосудистого риска; для этих пациентов установлены целевые значения ЧСС (target heart rate) в пределах < 60 уд. в минуту.

Неблагоприятные эффекты повышенной ЧСС, с которыми связывают ее неблагоприятное влияние на степень сердечно-сосудистого риска (адаптировано из A. Hjalmarson, 2007; K. Foxet al., 2007):

Артерии, атеросклероз:

— увеличение ригидности стенки артерий, уменьшение их податливости и растяжимости;

— увеличение shear stress, увеличение механической нагрузки на сосудистый эндотелий;

— увеличение темпа прогрессии атеросклеротической бляшки;

— увеличение риска разрыва атеросклеротической бляшки.

Ишемия миокарда:

— увеличение потребления кислорода миокардом;

— увеличение продолжительности диастолы, уменьшение времени диастолической перфузии, увеличение соотношения между продолжительностью систолы и диастолы;

— неблагоприятное перераспределение коронарного кровотока с его снижением особенно в субэндокарде;

— неблагоприятное изменение фазового состава диастолы (в меньшей степени, чем другие фазы, укорачивается фаза изоволюмического расслабления ЛЖ, при этом относительно дольше продолжается период экстравазальной компрессии малых коронарных артерий).

Желудочковые аритмии:

— увеличение риска развития жизнеопасных желудочковых аритмий, особенно связанных с ишемией миокарда.

Прогноз:

— увеличение риска развития инфаркта миокарда, внезапной смерти, сердечно-сосудистой и общей смертности.

Общая характеристика ивабрадина

Ивабрадин — единственный разрешенный к клиническому применению представитель нового фармакологического класса — блокаторов I f -каналов пейсмейкерных клеток синусового узла. Его действие в отношении этих каналов селективно и специфично, поскольку он взаимодействует только с ними, не влияя на другие ионные каналы мембраны клеток. Благодаря воздействию на I f -каналы синусового узла ивабрадин уменьшает ЧСС при синусовом ритме в покое и при нагрузке; вследствие селективного характера этого воздействия он не оказывает влияния на симпатическую систему, не вызывает вазодилатации и гипотензии, не влияет на сократимость миокарда и проводимость. Ивабрадин не увеличивает риск развития эпизодов фибрилляции предсердий, не увеличивает частоту наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии. Стандартная начальная доза — по 5 мг 2 раза в сутки, в последующем возможен перевод на прием в дозе по 7,5 мг 2 раза в сутки. Действие ивабрадина на ЧСС длительное и устойчивое — при использовании препарата в течение многих месяцев ослабления этого эффекта не происходит.

Ивабрадин хорошо переносится и при адекватном назначении редко вызывает значимую (< 40 уд. в минуту) брадикардию. С учетом того, что ивабрадин, влияя на I f (HCN4)-каналы синусового узла, в части случаев может также слабо взаимодействовать с HCN1- и HCN2-каналами, расположенными в структурах сетчатки, у небольшого числа больных (3-5 %) могут отмечаться так называемые визуальные симптомы, которые характеризуются появлением светлых пятен в поле зрения умеренной или средней интенсивности (их возникновение провоцирует внезапное изменение освещенности). Этот эффект дозозависим; если возникает, то в первые 2 месяца лечения; по характеру — транзиторен и обычно полностью исчезает без прекращения лечения (лишь в 1 % случаев требуется отмена препарата). Для ивабрадина отсутствуют синдромы отмены, рикошета и толерантности. Препарат хорошо комбинируется практически со всеми используемыми в кардиологической практике лекарственными препаратами, за исключением верапамила и дилтиазема.

Применение ивабрадина при стенокардии

Благоприятные эффекты снижения ЧСС, достигаемого на фоне применения ивабрадина, у больных со стенокардией (адаптировано из A. Hjal-marson, 2007; K. Fox et al., 2007):

— увеличение длительности диастолы, увеличение доставки кислорода к миокарду;

— уменьшение потребления миокардом кислорода;

— улучшение фазового состава диастолы (G. Heusch, 2007) — при удлинении диастолы в целом, фаза изоволюмического расслабления удлиняется в меньшей степени, чем другие фазы диастолы; таким образом уменьшается относительное время компрессии малых коронарных артерий (этот эффект присущ ивабрадину, но не β-АБ);

— уменьшение прогрессии и риска разрыва атеросклеротических бляшек;

— уменьшение количества и интенсивности эпизодов стенокардии;

— увеличение переносимости физической нагрузки.

Ивабрадин в настоящее время является полноправным компонентом лечения больных со стабильной стенокардией, имеющих синусовый ритм (особенно при наличии противопоказаний к использованию β-АБ или при их непереносимости). Этот препарат вошел в последние Рекомендации по лечению стенокардии, представленные экспертами Европы (2006). Антианги-
нальный эффект ивабрадина достаточно существенный — для дозы 15 мг/сут. по степени выраженности он сравним с подобными эффектами 100 мг/сут. атенолола и 10 мг/сут. амлодипина или даже превосходит их. Препарат показывает высокую антиангинальную эффективность и хорошую переносимость как у пациентов со стабильной стенокардией в целом, так и в группах пожилых лиц и больных с сахарным диабетом в частности.

Возможные перспективы применения ивабрадина при ХСН. Исследования BEAUTI f UL и SHI f T

Широко известно благоприятное влияние β-АБ на прогноз при ХСН. Представители этой группы препаратов являются в соответствии с уже упоминавшимися нами международными рекомендациями стандартом в лечении больных с ХСН. Распространенной в настоящее время является точка зрения о том, что по крайней мере часть положительных эффектов β-АБ при ХСН связана с достигаемым при их применении уменьшением ЧСС. С учетом важной роли ликвидации тахикардии в уменьшении ишемии миокарда, что подробнее представлено выше, снижение ЧСС как самостоятельный подход кажется особенно привлекательным в лечении ХСН ишемического генеза. Немаловажным аргументом в пользу возможного применения ивабрадина для селективного снижения ЧСС является то, что часть больных, нуждающихся при ХСН в устранении тахикардии, имеют противопоказания к применению β-АБ (активные астма или ХОЗЛ, гипотензия, нарушения проводимости) или побочные эффекты при их использовании (например, эректильную дисфункцию). Таким образом, теоретические предпосылки применения ивабрадина при ХСН достаточно убедительны.

Данные некрупных исследований о таком применении ивабрадина уже имеются. В недавнем исследовании G. Jondeau et al. (2004) показаны позитивные гемодинамические и клинические эффекты ивабрадина в группе 65 больных с ИБС, имевших ХСН III функционального класса (средний уровень фракции выброса ЛЖ составил 40 %). Исследование было двойным слепым плацебо-контролируемым, его длительность составила 3 месяца. Больные получали стандартное лечение по поводу ХСН (ингибиторы АПФ, диуретики, при необходимости — дигоксин), к которому добавляли ивабрадин (по 10 мг 2 раза в день) или плацебо. На фоне применения ивабрадина отмечены урежение ЧСС, достоверное увеличение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой, тенденция к уменьшению объемов ЛЖ, в особенности у больных с исходной фракцией выброса ЛЖ < 35 %. У этой категории больных за период лечения изменения конечно-диастолического объема ЛЖ составили для групп ивабрадина и плацебо соответственно -22 мл и +14 мл; конечно-систолического объема соответственно -24 мл и +9 мл.

С учетом данных о благоприятных эффектах и хорошей переносимости ивабрадина при ИБС, патофизиологической оправданности селективного снижения ЧСС при ХСН, а также предварительных данных некрупных исследований о позитивном влиянии ивабрадина при ХСН были спланированы и проводятся в настоящее время исследования BEAUTI f UL и SHI f T, которые мы кратко охарактеризуем.

Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование BEAUTI f UL имеет целью сравнить ивабрадин с плацебо (при их добавлении к стандартной терапии ХСН) в отношении влияния на прогноз. В это исследование вошли 10 917 больных (средний возраст 65 лет, 37 % — с сахарным диабетом 2-го типа, 40 % — с метаболическим синдромом) с доказанной хронической ИБС при синусовом ритме с частотой ≥ 60 уд. в минуту (в среднем — 72 уд. в минуту), имеющие уровни фракции выброса ЛЖ ≤ 39 % (средний уровень фракции изгнания ЛЖ 32 %). До включения в исследование больные находились в стабильном клиническом состоянии на протяжении не менее 3 месяцев. Базисное лечение включает ингибиторы АПФ или АРАII (89 %), β-АБ (87 %), статины (76 %), антитромбоцитарные препараты (94 %). Дозы ивабрадина составляют 10 или 15 мг/сут. в зависимости от уровней ЧСС. Минимальный период наблюдения должен составить 12 месяцев. В BEAUTI f UL имеются субисследования: одно — с 24-часовым мониторированием ЭКГ — для оценки влияния ивабрадина на ЧСС и другое — с определением эхокардиографических параметров — для оценки влияния ивабрадина на структуру и функцию ЛЖ. Результаты BEAUTI f UL планируются к опубликованию в августе — сентябре 2008 г.

Еще одно крупное исследование ивабрадина при ХСН — это SHI f T, которое также является рандомизированным плацебо-контролируемым двойным слепым. В нем оценивается влияние ивабрадина (15 мг/сут.) на прогноз у 2750 больных с умеренной и тяжелой ХСН (при уровнях фракции выброса ЛЖ < 35 %).

Результаты этих двух исследований позволят более четко представить прогностическую значимость ЧСС при ХСН, а также влияние на прогноз селективного снижения ЧСС. При успешном завершении эти исследования могут добавить новый класс препаратов (селективные ингибиторы I f -каналов, в частности ивабрадин) в число рекомендованных при ХСН, а также расширить за счет этого препарата спектр лекарственных средств, способных улучшать сердечно-сосудистый прогноз.

Catad_tema Нарушения сердечного ритма и проводимости - статьи

Пульсурежающая фармакотерапия при синусовом ритме

Опубликовано в журнале, Врач, №11, 2010 В. Олейников, доктор медицинских наук, профессор, А. Кулюцин, кандидат медицинских наук, М. Лукьянова,
Медицинский институт Пензенского государственного университета

Частота сердечных сокращений является независимым фактором риска общей и кардиоваскулярной смертности. В обзоре рассмотрены благоприятное прогнозмодифицирующее влияние селективного урежения синусового ритма с использованием современного арсенала фармакологических групп.

Ключевые слова: частота сердечных сокращений, фармакологическая коррекция, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ивабрадин.

Heart rate lowering pharmacotherapy in sinus rhythm
Professor V. Oleinikov, MD; A. Kulyutsin, Candidate of Medical Sciences; M. Lukyanova
Medical Institute, Penza State University

Heart rate is an independent risk factor for overall and cardiovascular mortality. The review considers the favorable prognosis-modifying impact of selective sinus rhythm lowering, by applying the current arsenal of pharmacological groups.

Key words: heart rate, pharmacological correction, β-adrenoblockers, calcium antagonists, ivabradine.

В последние десятилетия широко обсуждается роль симпатической нервной системы (СНС) в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, в частности при артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), синдроме хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболическом синдроме (МС). Наиболее доступным для физикальной диагностики проявлением гиперсимпатикотонии служит повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС). За последние 20 лет опубликованы результаты более 20 эпидемиологических исследований с включением более 280 тыс. человек, посвященных оценке клинического значения ЧСС при синусовом ритме.

Негативный прогноз, связанный с повышенной ЧСС, распространяется на разные категории больных. Так, проспективное наблюдение за пациентами с АГ показало, что каждое увеличение ЧСС покоя на 10 в минуту ассоциировано с ростом общей и сердечно-сосудистой смертности соответственно на 20 и 14% . Ряд исследователей указывают на взаимосвязь между ЧСС в покое и смертностью у пациентов с АГ, МС и у лиц пожилого возраста . C. Pepine и соавт. в рамках международного исследования INVEST проанализировали данные, касающиеся 22 192 пациентов с АГ и стабильной ИБС, которые были рандомизированы в группы верапамила СР и атенолола . Увеличение исходной ЧСС в покое ассоциировалось с повышением риска неблагоприятных исходов (смерть от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда - ИМ, нефатальный инсульт) в течение 2,7 года наблюдения, у пациентов с ЧСС в покое более 100 в минуту риск оказался в 2 раза выше, чем при более низкой ЧСС.

ЧСС статистически значимо коррелирует с тяжестью и прогрессированием атеросклероза, что подтверждено А. Perski и соавт. при проведении коронарографии у мужчин, перенесших ИМ в молодом возрасте . Согласно результатам проведенного недавно исследования , высокая ЧСС ассоциировалась с повышенным риском коронарного атеротромбоза. В отдельных работах показано, что увеличение ЧСС в покое связано с повышенной ригидностью артерий, пониженной васкулярной растяжимостью и высокой скоростью распространения пульсовой волны . И, наконец, высокая ЧСС может свидетельствовать о дисбалансе автономной нервной системы, являясь маркером симпатической гиперактивности .

Установлено, что повышенная ЧСС сопровождается ростом сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не только среди больных, но и в общей популяции . По данным Фремингемского исследования, увеличение ЧСС в состоянии покоя ассоциируется с повышением смертности от всех причин (коронарной, внезапной, цереброваскулярной) вне связи с другими факторами риска . В результате анализа имеющейся информации большинство исследователей считают увеличение офисной ЧСС независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти .

В связи с изложенным выше в 2007 г. при Европейском обществе кардиологов (ЕОК) создана рабочая группа по ЧСС. Опубликован Консенсус рабочей группы "Частота сердечных сокращений в покое при кардиоваскулярных заболеваниях". Анализ доказательной базы о роли ЧСС как фактора риска позволил сделать следующий вывод: исследования последних лет демонстрируют непрерывное повышение риска при ЧСС, превышающей 60 в минуту . Также в 2007 г. опубликовано Руководство ЕОК "Предупреждение кардиоваскулярных заболеваний в клинической практике", где ЧСС покоя впервые признана независимым фактором риска как общей, так и кардиоваскулярной смертности .

В завершенном в 2008 г. исследовании BEAUTIFUL впервые проанализировали связь между ЧСС и прогнозом в группе больных (5438 обследованных), получавших в дополнение к стандартной терапии плацебо; анализ показал, что ЧСС >70 в минуту позволяет идентифицировать лиц с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений .

Гипотезу о роли ЧСС как модифицируемого фактора риска убедительно подтверждают исследования, посвященные фармакологической коррекции ЧСС, в которых показана прямая взаимосвязь между урежением сердечного ритма и смертностью при терапии р-блокаторами (ББ) у пациентов, перенесших ИМ или страдающих ХСН .

Системный мета-анализ, посвященный долговременным эффектам лечения ББ, убедительно продемонстрировал, что снижение ЧСС на 10,7 в минуту ассоциировано со снижением сердечно-сосудистой смертности у больных, перенесших ИМ, на 17,4% и уменьшением случаев нефатального ИМ на 18% . Наряду с напряжением стенки левого желудочка и сократимостью ЧСС является одним из главных факторов потребления кислорода миокардом.

У больных со стабильной ИБС увеличение ЧСС закономерно предшествует возникновению ишемии миокарда при физической нагрузке . Частота появления стенокардии во время ходьбы у больных, получающих лечение по поводу ИБС, зависит от средних значений ЧСС: у больных с частотой синусового ритма >80 в минуту приступы стенокардии возникают в 2 раза чаще, чем у пациентов с ЧСС 60 в минуту . Вероятность развития ишемии миокарда пропорциональна исходному уровню, амплитуде и длительности повышения ЧСС .

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что при хронической ИБС снижение ЧСС обеспечивает не только более полноценный контроль симптомов, но также улучшает выживаемость данной категории больных .

Эффект снижения ЧСС при АГ не столь однозначен. Так, в систематическом обзоре и мета-анализе, выполненных в Колумбийском университете (США) , показано, что (в отличие от пациентов с ИМ и ХСН) уменьшение ЧСС с помощью ББ у больных АГ сопровождается увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и общей смертности. В качестве возможного объяснения рассматривается нарушение синхронизации между исходящей и отраженной пульсовыми волнами, когда последняя возвращается в систолу (вместо диастолы), тем самым увеличивая центральное давление в аорте и постнагрузку на левый желудочек .

Информация о важности ЧСС в клинической практике нашла отражение в принципах контроля частоты синусового ритма и целевых границах снижения офисной ЧСС при некоторых заболеваниях и синдроме ХСН, представленных в Европейских и национальных рекомендациях. Как ни странно, другие, вполне доступные в настоящее время клинически адаптированные инструментальные методы контроля пульсурежающей терапии до сих пор вообще не рассматривались.

Целевые границы снижения ЧСС
Эффективные дозы пульсурежающих фармакологических средств, даже с одинаковым механизмом действия, могут существенно различаться у разных пациентов, поэтому в клинической практике необходимо использовать не фиксированные дозы препаратов, а вызывающие отчетливый эффект урежения ЧСС . R. Gorlin еще в 1976 г. писал, что с целью снижения частоты ритма "...необходимо во всех случаях искать эффективную дозу β-блокаторов, и реальным путем для этого служит наблюдение за степенью уменьшения пульса в покое" .

Исторически сложилось так, что наибольшее развитие в исследовательской и клинической практике получило определение ЧСС в условиях физического и эмоционального покоя - так называемая офисная ЧСС. Это объясняется простотой исследования данного показателя и достаточно высокой прогностической значимостью. Впервые попытка систематизации эпидемиологических данных о влиянии уровня ЧСС покоя на продолжительность жизни предпринята в 1945 г. Тогда точкой отсчета, выше которой возникал риск сердечно-сосудистых осложнений, считалась ЧСС 99 в минуту. Эволюция отношения к пороговому значению ЧСС в исследованиях, посвященных этому вопросу, видна из данных, представленных в таблице.

Величина порогового значения ЧСС в исследованиях разных лет

Исследование	Год	Критический уровень ЧСС, в минуту	Источник
US Army officers	1945	99	Levy R. // JAMA. - 1945; 129: 585-588
Israeli government employees	1973	90	Medalie J. // J. Chronic Dis. - 1973; 26: 329-349
Chicago Western Electric	1980	89	Dyer A. // Am. J. Epidemiol- 1980; 112: 736-749
Framingham	1985	87	Kannel W. // Am. Heart J. - 1985; 109: 876-885
NHANES	1991	84	Gillum R. // Am. Heart. J. - 1991; 121: 172-177
CASTEL	1999	80	Palatini P. // Arch. Intern. Med. - 1999; 159: 585-592
Post-MI	2005	75	Mausse O. // J. Electrocardiol. - 2005; 38: 106-112
Post-CABG	2006	70	Mehta R. // Am. Heart. J. - 2006; 152: 80126
Vascular surgeri	2006	65	Don Poldermans // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006; 48: 964-969

Очевидна тенденция к снижению условного критического уровня, что постепенно привело к офисной величине 65 в минуту .

Несмотря на большой арсенал способов как дискретной, так и перманентной оценки хронотропной функции сердца, в первую очередь холтеровского мониторирования ЭКГ, до настоящего времени не проводили контролируемых исследований, верифицирующих целевые уровни ЧСС по более информативным показателям, чем офисные. Вместе с тем использование доступной аппаратуры, позволяющей быстро обрабатывать любые массивы частотных показателей сердечного ритма, могло бы принципиально изменить наши представления о допустимых границах снижения ЧСС при различных заболеваниях. Так, по мнению Х. Copie и соавт. , ЧСС, оцениваемая при суточном мониторировании ЭКГ, имеет даже более высокое прогностическое значение, чем определение фракции изгнания левого желудочка, используемое обычно как прогностический индекс. Отсутствие эпидемиологических данных о пороговых значениях ЧСС, определяемых иными методиками, чем подсчет в покое, делает актуальным поиск новых подходов к углубленному частотному анализу синусового ритма .

Фармакологические средства пульсурежающей коррекции ЧСС
Выделяют 3 наиболее распространенные группы лекарственных препаратов, модулирующих частоту синусового ритма за счет влияния на функцию синоатриального узла: ББ, антагонисты кальция (АК), преимущественно недигидропиридинового ряда, и ингибиторы F-каналов синусового узла.

Существуют и другие классы препаратов, влияющих на ЧСС опосредованно - через сосудодвигательный центр или симпатовагальные взаимодействия. К ним можно отнести препараты центрального действия, сердечные гликозиды, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, психотропные модуляторы. Однако их влияние на ЧСС является неспецифичным, зачастую не достигает клинической значимости и трудно управляемо, поэтому применение данных классов лекарственных средств для коррекции ЧСС в практической работе нерационально.

β-адреноблокаторы.
Поскольку частота ритма сердца является клиническим маркером симпатической активности, наиболее логично для коррекции ЧСС применять лекарственные средства, способные предотвращать активацию СНС либо устранять патофизиологические эффекты уже состоявшейся гиперсимпатикотонии. Последний механизм лежит в основе фармакологических эффектов ББ, введенных в клиническую практику более 40 лет назад. Первоначально их использовали в качестве антиаритмических средств и для лечения стенокардии, в последующем круг показаний был существенно расширен. В настоящее время ББ применяют для лечения стабильной стенокардии всех функциональных классов, доказана эффективность этих препаратов при острых формах ИБС, их применяют в лечении АГ, наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма, для контроля ЧСС у больных мерцательной аритмией, они увеличивают продолжительность жизни больных с ХСН .

Не вдаваясь в нюансы механизма действия, отметим, что в основе положительного клинического эффекта всех ББ лежит их способность ослаблять физиологические и патофизиологические эффекты норадреналина и адреналина, которые опосредуются α- и β-адренергическими рецепторами.

Исследования уровня норадреналина в крови с использованием высоких экспериментальных технологий (микронейрография, спектральный анализ) позволили установить, что ББ устраняют многие токсические эффекты, характерные для катехоламинов :

перенасыщение цитозоля кальцием;

прямое некротизирующее действие на кардиомиоциты;

стимулирующее влияние на клеточный рост и апоптоз кардиомиоцитов;

прогрессирование фиброза миокарда и гипертрофии миокарда левого желудочка;

повышенный автоматизм миоцитов и фибрилляторное действие;

гипокалиемию;

проаритмическое действие;

повышенное потребление кислорода миокардом;

гиперренинемию;

тахикардию.

Общепринятой классификации ББ не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и β 1 -адреноселективности :

ББ без вазодилатирующих свойств: неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.); β 1 -селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.);

ББ с вазодилатирующими свойствами: неселективные (буциндолол, карведилол, лабетолол, пиндолол и др.); β 1 -селективные (небиволол, целипролол и др.) .

В настоящее время ББ занимают лидирующее положение среди пульсурежающих препаратов благодаря множеству подтвержденных с позиций доказательной медицины важнейших клинических эффектов у больных с различной кардиоваскулярной патологией, в основе развития которой лежит патологическая гиперактивность симпатического звена вегетативной нервной системы. Именно в отношении данного класса препаратов наиболее полно определены целевые уровни ЧСС покоя при лечении отдельных нозологических форм. Считается доказанным, что благоприятное влияние ББ на прогноз возможно лишь в случае, если они вызывают отчетливую блокаду β-адренорецепторов. О наличии последней в клинике можно судить по степени уменьшения ЧСС. Показано, что при лечении ББ оптимальной является ЧСС 55-60 в минуту . В рекомендациях Американской ассоциации кардиологов по лечению стабильной стенокардии напряжения отмечается, что у больных с тяжелой стенокардией при применении ББ можно добиваться ЧСС и <50 в минуту при условии, что "такая брадикардия не вызывает неприятных ощущений и что при этом не развивается блокада" . Менее конкретны рекомендации по применению ББ при ХСН: "...снижение ЧСС является отражением успешного применения ББ у больных с ХСН. Уменьшение ЧСС минимум на 15% от исходной величины характеризует правильное лечение ББ больных с ХСН" .

Между тем в практическом здравоохранении не всегда удается достичь адекватного контроля ЧСС при использовании ББ. Реально назначаемые их дозы часто не соответствуют рекомендуемым , что связано с опасением развития побочных эффектов, хотя при использовании высокоселективных ББ они встречаются редко. Помимо этого, ББ имеют ряд относительных и абсолютных противопоказаний , ограничивающих их применение.

Антагонисты кальция.
В широком смысле АК называют вещества, которые устраняют влияние на гладкую мускулатуру ионизированного кальция, воздействуя на движение этих ионов через мембрану клеток, либо на связывание/высвобождение их из саркоплазматического ретикулума. АК не оказывают антагонистического влияния в отношении ионов кальция, поэтому для их обозначения используют термин "блокаторы медленных кальциевых каналов" .

Различают 5 основных типов медленных кальциевых каналов . Точкой приложения АК, применяемых в кардиологии, являются медленные кальциевые каналы L-типа, локализованные преимущественно в синоатриальном узле, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, гладкомышечных клетках сосудов .

АК различаются по химической структуре, фармакокинетике и фармакологическим свойствам, вследствие чего выделяют 3 их подгруппы: фенилалкиламины (подгруппа верапамила), бензодиазепины (подгруппа дилтиазема) и дигидропиридины (подгруппа нифедипина).

В клинических и экспериментальных исследованиях показаны определенные различия в действии разных АК на тонус СНС. В частности, длительный прием дигидропиридиновых АК приводил к активации СНС, что объясняется гипотонией и рефлекторным увеличением ЧСС .

Фенилалкиламины и бензодиазепины оказывают значительно менее выраженное периферическое вазодилатирующее действие. В их эффектах преобладает отрицательное влияние на автоматизм синусового узла, замедление атриовентрикулярной проводимости, отрицательное инотропное действие вследствие влияния на сократимость миокарда. Эти свойства сближают верапамил и дилтиазем с ББ. Именно они могут быть использованы для селективного воздействия на ЧСС у пациентов без сердечной недостаточности или выраженного снижения сократимости миокарда в случаях, когда ББ противопоказаны, не переносятся или недостаточно эффективны .

В качестве препарата, потенциально способного изолированно регулировать частоту синусового ритма, испытывали блокатор кальциевых каналов T-типа - затебрадин. Однако углубленные исследования показали, что в дозах, необходимых для снижения ЧСС, препарат увеличивает продолжительность интервала QT на ЭКГ, что, как известно, может провоцировать развитие желудочковой тахикардии типа torsades de pointes .

Недигидропиридиновые антагонисты кальция урежают сердечный ритм в меньшей степени (примерно в 2 раза), чем ББ. В максимальной дозе дилтиазем урежает синусовый ритм на 6,9 в минуту, а верапамил - на 7,2, в то время как при приеме атенолола или метопролола ЧСС уменьшается на 15 в минуту . В рандомизированном клиническом двойном слепом исследовании VAMPHYRE сравнивали эффективность и влияние Изоптина СР 240 мг и амлодипина у больных АГ на симпатическую активность . Антигипертензивный эффект препаратов был сходным, однако верапамил СР в отличие от амлодипина значительнее снижал активность СНС.

Мы не обнаружили исследований, определяющих целевые уровни ЧСС при лечении АК больных с кардиоваскулярной патологией. Возможна ли экстраполяция принципов дозирования ББ на недигидропиридиновые АК, покажут специально спланированные клинические испытания. С учетом доказательной базы можно утверждать, что АК не могут в полной мере заменить ББ у больных с повышенной ЧСС на фоне ХСН . Вместе с тем при лечении больных АГ с высоким тонусом СНС, элементами МС пульсурежающие АК становятся все более серьезными конкурентами ББ вследствие способности эффективно контролировать уровень АД и метаболической нейтральности. Так, при вторичном анализе исследования ASCOT-BPLA не обнаружено доказательств того, что у больных с неосложненной АГ и высокой ЧСС антигипертензивная терапия, основанная на ББ атенололе, была более эффективной, чем терапия, основанная на АК амлодипине . Возможная диссинхрония исходящей и отраженной пульсовых волн, возникающая при контроле ЧСС ББ и ассоциированная с увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и общей смертности среди больных АГ , является веским основанием для применения в клинической практике лекарственных средств, сочетающих урежение ритма со снижением тонуса резистивных сосудов, что характерно для подгруппы недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов.

Ингибиторы F-каналов синусового узла.
Перечисленные выше классы препаратов наряду со способностью влиять на хронотропную функцию синусового узла обладают множеством как полезных, так и неблагоприятных эффектов, возникающих со стороны сердца, сосудов, других систем организма. Именно отсутствием высокой селективности фармакологических средств в воздействии на синусовый узел и объясняется использование субоптимальных дозировок урежающих ритм препаратов и, как следствие, столь редкое достижение адекватного контроля ЧСС в клинической практике .

Такое положение вещей определило интерес фармакологов к поиску новых препаратов специфического действия, способных избирательно снижать ЧСС. Среди ионных токов, участвующих в образовании потенциала действия и регуляции спонтанной диастолической деполяризации синусового узла, наиболее важен пейсмекерный ток I f . Он является смешанным и состоит из направленного внутрь клетки тока ионов натрия и (в меньшей степени) направленного наружу тока ионов калия. Поток положительно заряженных ионов внутрь клетки определяет диастолическое изменение деполяризации .

Ивабрадин - продукт научного поиска и длительных исследований по созданию селективного препарата, направленного исключительно на снижение ЧСС. С момента открытия в специализированных клетках синусового узла F-каналов и ионного I f -тока до синтеза молекулы ивабрадина, специфически ингибирующего I f -ток, прошло около 10 лет. Завершение доклинических и контролируемых клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность ивабрадина, позволило Европейскому агентству по контролю за лекарственными средствами в 2005 г. утвердить инструкцию к ивабрадину (Кораксан, Лаборатории Сервье, Франция) как первому ингибитору I f -тока, разрешенному к применению.

По механизму действия он является специфическим ингибитором ионных токов I f , уменьшающим скорость медленной спонтанной диастолической деполяризации . Особенностью фармакодинамики ивабрадина является ингибирующая активность только по отношению к открытым F-каналам. Анализ специфических свойств связывания препарата с F-каналами обусловил концепцию "зависимой терапевтической полезности", согласно которой чем чаще открываются каналы, тем выше уровень связывания ивабрадина. Таким образом, эффективность ивабрадина возрастает при увеличении ЧСС, т.е. именно тогда, когда ее снижение особенно необходимо .

В сравнении с ББ и АК ивабрадин можно назвать представителем принципиально нового класса лекарственных средств; сложившаяся доказательная база позволяет оценить значение этого препарата в клинической практике. Ивабрадин исследовали в качестве препарата для монотерапии, сравнивали с плацебо, ББ и АК, что позволило расширить представления о его достоинствах, безопасности и соотношении польза/риск . В качестве стандартного доказательства антиангинальной эффективности ивабрадина принято считать улучшение переносимости пациентом нагрузок при велоэргометрии или ином тестировании . При этом уменьшение либо исчезновение индуцированных нагрузкой ангинозных приступов должно быть верифицировано уменьшением или исчезновением ишемии, что подтверждало бы отсутствие "маскировки" стенокардии аналгезирующим действием испытуемого препарата.

Первое крупное рандомизированное двойное слепое исследование по оценке "чистого" урежения ЧСС выполняли в соответствии с приведенными принципами контроля; в нем участвовали 360 больных ИБС из различных кардиологических центров Европы, с документированным стенозирующим поражением коронарных артерий и индуцированной нагрузочными тестами депрессией сегмента ST. Ивабрадин в дозе 20 мг/сут достоверно (по сравнению с плацебо) увеличивал время до возникновения стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST. ЧСС в состоянии покоя была на 15 в минуту меньше, чем в группе плацебо. Несмотря на значительное урежение ЧСС, ивабрадин вызывал очень небольшое снижение АД .

В двойном слепом 4-месячном исследовании INITIATIVE 939 больных образовали группы, получавшие ивабрадин (10-20 мг/сут) и атенолол (50-100 мг/сут). При сопоставлении в группах антиангинальной и антиишемической эффективности достоверных различий не получено, что доказывает клиническую эффективность ивабрадина. Также было показано, что применение ивабрадина у больных с доказанной ИБС позволяет считать этот препарат одним из самых безопасных антиангинальных средств с минимальным количеством побочных эффектов .

В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании (1195 больных стабильной стенокардией) по испытанию ивабрадина и амлодипина общая продолжительность нагрузки и время до возникновения ангинозного приступа также статистически не различались .

В 2008 г. опубликованы результаты исследования BEAUTIFUL, в которое были включены почти 11 тыс. пациентов из 33 стран мира. В ходе исследования продемонстрировано, что у больных стабильной ИБС с дисфункцией левого желудочка с ЧСС >70 в минуту прием ивабрадина снижает риск всех коронарных событий на 22%, риск фатального и нефатального ИМ - на 36%, потребность в реваскуляризации - на 30%. Исследование впервые показало благоприятное влияние на прогноз селективного урежения ритма сердца в отношении коронарных событий даже у пациентов, уже получающих современное оптимальное лечение .

В настоящее время продолжается прицельное изучение клинических эффектов ивабрадина у пациентов с ХСН (исследование SHIFT), а также у больных со стабильной ИБС и сохраненной систолической функцией левого желудочка (исследование SIGNIFY).

Таким образом, очевидны хорошие перспективы применения селективного I f -ингибитора у широкого круга пациентов с полиморбидной патологией, исключающей лечение другими пульсурежающими препаратами, а также в часто встречающихся случаях, когда традиционная базовая терапия не обеспечивает эффективного контроля частоты ритма сердца. Исключительный научный интерес представляет использование ивабрадина (Кораксана) как инструмента при дальнейшем изучении клинического значения ЧСС в качестве фактора риска прогрессирования кардиоваскулярной патологии и роли ЧСС как общебиологической детерминанты продолжительности жизни.

Заслуживает внимания оценка возможности применения ивабрадина у больных с повышенной ЧСС без органической патологии сердца и сосудов, а также в аритмологии при идиопатической синусовой тахикардии.

Накапливается все больше обоснованных с позиций доказательной медицины данных о самостоятельном значении ЧСС как модифицируемом факторе кардиоваскулярного риска. Поэтому наряду с совершенствованием средств фармакологической и немедикаментозной коррекции данного показателя потребуются новые диагностические подходы к количественной оценке частоты ритма, не ограничивающиеся архаичным подсчетом пульса в состоянии покоя. Их потенциал кроется в возможности извлекать клинически важную информацию о сердечном ритме в условиях меняющихся регуляторных влияний. Данная информация позволит дифференцировать лечебную тактику контроля ЧСС при разных формах кардиоваскулярной патологии.

Триметазидин (предуктал МВ) - миокардиальный цитопротектор, оптимизирующий энергетический обмен кардиомиоцитов в условиях ишемии миокарда за счет ингибирования бета-окисления жирных кислот. Обеспечивает антиангинальный и антиишемический эффекты. Может применяться в качестве дополнительного средства и в комбинации с другими антиангинальными препаратами.

Ивабрадин (кораксан) - избирательный и специфический ингибитор If-каналов сино-атриального соединения, обладающий антиишемическим и антиангинальным эффектом благодаря снижению ЧСС. Применяется для контроля за уровнем ЧСС у пациентов с синусовым ритмом при невозможности или неэффективности бета-блокаторов и других антиангинальных препаратов.

Ключевые слова: триметазидин, модифицированное высвобождение (МВ), антиангинальный, антиишемический эффекты, If-кана- лы, кораксан.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ (ТРИМЕТАЗИДИН)

В последние годы наблюдается заметный интерес к метаболическому направлению в лечении стабильной стенокардии. Применение антиангинальных и антиишемических препаратов метаболического действия позволяет избежать неблагоприятных последствий при назначении или увеличении доз антиангинальных препаратов гемодинамического действия (нитровазодилататоров, блокаторов бетаадренорецепторов, блокаторов медленных кальциевых каналов).

Механизм действия триметазидина

Антиангинальный, антиишемическийицитопротективныйэффект триметазидина определяется (опосредуется) оптимизацией энергетического обмена кардиомиоцитов в условиях ишемии миокарда.

Миокард получает энергию в виде молекул аденозинтрифосфата (АТФ), которые синтезируются непосредственно в кардиомиоцитах через окисление энергетических субстратов в митохондриях. Расход АТФ в кардиомиоцитах динамически уравновешен его синтезом; без воспроизведения запасов АТФ в кардиомиоците хватает только на несколько сердечных сокращений. Основными энергетическими субстратами для кардиомиоцитов являются длинноцепочечные жирные кислоты (ЖК), глюкоза и лактат (2/3 АТФ синтезируются из ЖК, 1/3 - из глюкозы и лактата). В кардимиоцитах глюкоза подвергается ферментативным гликолитическим реакциям с образованием молекул АТФ, поддерживающих градиент ионов (ионной стабильности) и целостности клеточной мембраны при ишемии, или, с образованием пирувата, требующего для метаболизма меньшего потребления кислорода, чем ЖК.

Усиление окисления ЖК, тормозящее окисление пирувата в митохондриях кардиомиоцитов, лежит в основе снижения способнос-

ти миокарда противостоять ишемическому повреждению клеток. Накопление ЖК и их метаболитов в кардиомиоцитах при гипоксии оказывает цитотоксические эффекты на клеточные мембраны. Избыточное количество ЖК разобщает окислительное фосфорилирование в митохондриях, дополнительно снижая синтез АТФ, нарушает сократимость клеток и вызывает необратимые структурные изменения.

Частичное переключение метаболизма с использования миокарда в качестве энергетического субстрата ЖК на глюкозу защищает кардиомиоциты от ишемического повреждения и улучшает эффективность работы сердца. Лекарственные средства, способные ограничить использование ЖК в пользу окисления глюкозы, получили название цитопротективных антиишемических антиангинальных препаратов с метаболическим механизмом действия.

Триметазидин является частичным ингибитором бета-окисления ЖК, селективно уменьшающим активность ДЦ 3-кетоацил КоА тиолазы - фермента б ета-окисления ЖК.

Эффекты триметазидина

Применение триметазидина достоверно снижает частоту приступов стенокардии, увеличивает время выполняемой нагрузки, время нагрузки до появления депрессии сегмента ST, продолжительность пиковой нагрузки как при монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными средствами.

Увеличение коронарного резерва больных ИБС отмечается после 15-го дня регулярного приема препарата.

Сочетанное применение пропранолола, как гемодинамического антиангинального препарата, с триметазидином было эффективнее, чем применение пропранолола с изосорбида динитратом, - двух гемодинамических антиангинальных препаратов на число ангинозных приступов и переносимость нагрузочного теста.

Дополнительный антиангианльный эффект триметазидина сохраняется при длительном регулярном применении, обеспечивая хорошую переносимость и улучшение качества жизни.

Сообщаются данные о восстановлении функции гибернирующего миокарда, что может быть использовано для пациентов, не подлежащих ангиопластике, или отсутствии возможности хирургического лечения при ИБС.

У пациентов ХСН применение триметазидина приводило к улучшению локальной сократимости миокарда, увеличению фракции выброса левого желудочка как в покое, так и на пике фармакологической нагрузки, снижению функционального класса стенокардии и ХСН, увеличению дистанции 6-минутной ходьбы.

Триметазидин имеет 2 лекарственные формы: форму с обычным высвобождением и форму с модифицированным (замедленным) высвобождением (предуктал МВ). Предуктал МВ обладает фармакокинетическими и клиническими преимуществами перед обычной лекарственной формой триметазидина, обеспечивая дополнительный антиангинальный и антиишемический эффекты в течение суток с контролем ишемии ранних утренних часов.

Фармакокинетические параметры модифицированной формы высвобождения триметазидина - предуктала МВ

Модифицированная форма высвобождения триметазидина лекарственной формы предуктала МВ позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию активного вещества в течение 11 ч на уровне 75% от максимальной, что позволяет применять препарат 2 раза в день для поддержания более стабильной концентрации триметазидина в течение суток по сравнению с формой обычного высвобождения активного вещества. Гидрофильный матрикс лекарственной формы предуктала МВ при контакте с жидкостью желудочно-кишечного тракта после набухания превращается в гель, формирующий своеобразный барьер, который контролирует высвобождение триметазидина и обеспечивает равномерность и продолжительность действия препарата. Биодоступность препарата не зависит от приема пищи. Стабильная концентрация активного вещества достигается через 2-3 дня после начала регулярного приема препарата.

Объем распределения препарата составляет 4,8 л/кг, что предполагает хорошую диффузию триметазидина в ткани. Связывание с белками сыворотки крови - низкое, что обеспечивает безопасность комбинированной терапии с другими классами фармакологических средств. Лекарственное взаимодействие триметазидина не описано.

Триметазидин выводится в основном почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 7 ч, увеличивается до 12 ч у пациентов старше 65 лет. Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с клиренсом креатинина.

Печеночный клиренс снижается с возрастом. Препарат не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также пациентам с выраженными нарушениями функции печени.

В настоящее время о случаях передозировки препарата не сообщалось.

Тератогенное действие в экспериментальных исследованиях не установлено.

Триметазидин не влияет на способность к вождению автомобиля и выполнению работ, требующих высокой скорости психомоторных реакций.

Показания к применению триметазидина

Предуктал МВ является наиболее изученным препаратом с доказанным антиангинальным и антиишемическим действием.

В настоящее время это единственный миокардиальный цитопротектор, рекомендованный экспертами кардиологических обществ России, Европы, Америки для лечения стенокардии. Согласно Российским рекомендациям препарат может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности бета-блокаторов, антагонистов кальция и нитратов всем больным стабильной стенокардией напряжения.

При невозможности назначения антиангинальных классов препаратов гемодинамического действия (бета-блокаторов, антагонистов кальция и нитратов) триметазидин может иметь место в лечении стенокардии в сочетании с ивабрадином, а в случаях невозможности назначения антиангинальных препаратов других классов - препаратом монотерапии.

Наиболее обоснованные ситуации применения предуктала МВ в лечение больных стабильной стенокардией:

Недостаточная эффективность традиционных антиангинальных препаратов;

Плохая переносимость традиционных антиангинальных препаратов или наличие противопоказаний к их применению;

Сахарный диабет;

Хроническая сердечная недостаточность.

Сахарный диабет - важный фактор риска инфаркта миокарда и внезапной смерти у больных с ИБС и без нее. При сахарном диабете метаболизм в мышцах и сердце смещается в сторону утилизации жирных кислот, ограничивается утилизация глюкозы, что приводит к снижению эффективности сокращения мышечной ткани и устойчивости к ишемии. Ограничение окисления жирных кислот и стимуляция утилизации глюкозы при применении триметазидина восстанавливает равновесие между гликолизом и окислением глюкозы, увеличивает образование АТФ в условиях ограниченного потребления кислорода у больных сахарным диабетом.

Побочные действия тиметазидина и противопоказания

Редко - тошнота, рвота, возможны аллергические реакции.

Препарат противопоказан при беременности из-за отсутствия клинических данных о безопасности его применения.

Неизвестно, выделяется ли триметазидин с грудным молоком, поэтому препарат не рекомендуется в период лактации.

СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИНГИБИТОР IF-КАНАЛОВ СИНО-ТРИАЛЬНОГО СОЕДИНЕНИЯ (ИВАБРАДИН)

Ивабрадин (кораксан) - избирательный и специфический ингибитор If-каналов сино-атриального соединения с антиишемическим и антиангинальным эффектом, обусловленным снижением частоты сердечных сокращений.

Повышение частоты сердечных сокращений в значительной степени увеличивает потребность миокарда в кислороде и усилении миокардиального кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца. Крупные эпидемиологические исследования подтверждают роль высокой ЧСС покоя как строгого предиктора общей и сердечно-сосудистой смертности в группах здоровых людей, у пациентов с артериальной гипертонией, болных с метаболическим синдромом, пожилых и пациентов с ишемической болезнью сердца. Применение бета-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, выявило бесспорное преимущество снижения ЧСС в уменьшении смертности у этой группы.

Электрофизиологические свойства кардиомиоцитов

Частота сердечных сокращений определяет:

Потребление кислорода миокардом и ишемический порог миокарда;

Время диастолического наполнения коронарных артерий и время коронарного кровотока;

Повышенное симпатическое влияние катехоламинов, увеличивающие порог фибрилляции желудочков, что может приводить к повышению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности;

Проатерогенное действие.

Высокая частота сердечных сокращений как фактор низкого уровня физического развития или плохого общего состояния здоровья сопровождается более высоким уровнем коронарной, сердечно-сосудистой смертности и внезапной смерти ассоциируется с повышением смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца, подтвержденным инфарктом миокарда, у пожилых пациентов.

В механизме сокращения кардиомиоцитов или генерировании импульсов специализированными пейсмекерными клетками синусового узла определяющим является изменение потенциала между внутренней и внешней поверхностью клеточной мембраны - преходящая деполяризация мембран клеток потенциала действия.

В условиях покоя кардиомиоциты находятся в состоянии поляризации, имея постоянную разность электрического потенциала между внутренней и внешней поверхностью клеточной мембраны - трансмембранный потенциал покоя. Трансмембранный потенциал покоя, составляющий примерно -90 мВ, поддерживается, как и потенциал действия, ионными цитоплазматическими токами ионного Na-K насоса через мембраны клеток и межклеточные соединения.

Деполяризация клетки возникает при поступлении положительно заряженных ионов внутрь клетки, продолжается до уравновешивания электрохимического градиента и определяет потенциал действия, перемещающийся по проводящим путям и на уровне миокардиальных клеток стимулирующий мышечное сокращение.

В электрофизиологическом состоянии кардиомиоцитов выделяют фазы быстрой деполяризации, быстрой реполяризации, плато, медленной реполяризации, относящиеся к потенциалу действия, и фазу потенциала покоя (рис. 17.1). В специализированных клетках сердца, обладающих пейсмекерными свойствами, фаза медленной

реполяризации переходит в фазу спонтанной диастолической (пейсмекерной) деполяризации, которая доводит мембранный потенциал до порогового напряжения, в результате чего запускается потенциал действия (рис. 17.2). Спонтанная диастолическая деполяризация возникает за счет действия ионного Na-K-насоса, где поток положительно заряженных ионов внутрь клетки определяет диастолическое изменение деполяризации.

Механизм действия кораксана

Ивабарадин (кораксан) - представитель нового класса препаратов, избирательно и специфически ингибирующий If-каналы синоатриального соединения, антиишемический и антиангинальный результат которого обусловлен эффектом снижения частоты сердечных сокращений.

При поддержании мембранного потенциала на уровне -35 мВ, т. е. при закрытых If-каналах, связывания кораксана с клетками синусового узла не происходит. Способность ингибировать f-каналы совершается при более отрицательном значении трансмембранного потенциала, когда канал находится в открытом состоянии. В таком случае кораксан способен достичь связывающего участка, расположенного внутри поры f-канала, подавить If-ток и обеспечить эффективное снижение частоты сердечных сокращений.

Рис. 17.1. Электрофизиология кардиомиоцитов. 0 - фаза быстрой деполяризации, 1 - фаза быстрой реполяризации, 2 - фаза плато, 3 - фаза медленной реполяризации, 4 - фаза потенциала покоя

Рис. 17.2. Потенциал действия клеток синусового узла

Специфическое свойство связывания кораксана с открытыми f-каналами определило концепцию «зависимой терапевтической полезности»:

Уровень связывания кораксана зависит от уровня открытия f-каналов и частоты сердечных сокращений;

Эффективность кораксана возрастает при большей частоте сердечных сокращений.

Кораксан уменьшает амплитуду If-токов в зависимости от концентрации.

Действуя на уровне синусового узла, избирательно подавляя ионные If-токи открытых If-каналов, кораксан снижает скорость спонтанной диастолической деполяризации без изменения максимального диастолического потенциала, увеличивая интервал времени между потенциалами действия и снижая частоту сердечных сокращений в зависимости от степени ее выраженности и пропорционально концентрации активного вещества.

В концентрации кораксана, в 100 раз превышающей терапевтическую (10 мк/моль), отмечалось легкое снижение активности кальциевых каналов L-типа, не приводящее к значительному подавлению тока ионов кальция. Эти данные позволяют предположить отсутствие негативного инотропного эффекта кораксана на сокра-

тительную функцию миокарда, однако для применения кораксана у больных с систолической дисфункцией миокарда необходимы дополнительные клинические подтверждения.

Влияние кораксана на кальциевые каналы Т-типа в формировании потенциала действия синусового узла выявлено не было.

Влияние кораксана на I-калиевый ток фазы реполяризации потенциала действия отмечалось только при превышении терапевтической концентрации более чем в 30 раз.

Антиишемический и гемодинамические эффекты кораксана

Антиишемический и антиангинальный эффекты кораксана (5 мг, 7,5 мг или 10 мг 2 раза в день) по контролю приступов стенокардии, уменьшению ишемии миокарда у пациентов со стабильной стенокардией сравним с антиангинальными и антиишемическими эффектами атенолола и амлодипина (100 мг и 10 мг в сутки, соответственно). Частота сердечных сокращений и величина двойного произведения (ЧСС х АД) в покое и при максимальной физической нагрузке как показатель потребления кислорода миокардом были значительно ниже в группе пациентов, получавшей кораксан, по сравнению с группой, получавшей амлодипин.

Частота неблагоприятных побочных эффектов была сравнимой, кораксан показал высокую переносимость.

Антиангинальный эффект кораксана сохраняется при длительном регулярном применении без развития фармакологической толерантности. Не выявлено развития синдрома отмены после прекращения приема препарата.

Преимущества препарата особенно проявляются при необходимости контроля частоты сердечных сокращений пациентов, имеющих противопоказания к назначению блокаторов бета-адренорецепторов.

Гемодинамический эффект кораксана определяется увеличением интервала времени между двумя потенциалами действия синусового узла, обеспечивая снижение частоты сердечных сокращений без системных гемодинамических эффектов, дозозависимо уменьшая потребление кислорода миокардом, обеспечивая улучшение регионарной сократимости миокарда в зоне сниженного коронарного кровотока. На фоне терапии кораксаном не происходит изменения среднего артериального давления, снижения сократительной

способности миокарда, сохраняется изохорный тип скорости расслабления миокарда левого желудочка (что важно для сохранения объема левого желудочка при сердечной недостаточности). В случае дисфункции левого желудочка при неадекватной тканевой перфузии в условиях необходимости применения препаратов положительного инотропного действия, эти препараты могут усилить выраженность тахикардии и гипотонии (добутамин) или, стимулируя бета-1 адренорецепторы, увеличить высвобождение норэпинефрина (допамина), что вызовет усиление миокардиальной ишемии. В такой ситуации применение ивабрадина сыграет важную роль в ограничении частоты сердечных сокращений без снижения положительного инотропного эффекта, обеспечивая улучшение миокардиального кровотока при стабилизации гемодинамики пациентов с сердечной недостаточностью или в условии кардиогенного шока. Преимущества ивабрадина выявляются и при лечении пациентов с постуральным ортостатическим синдромом, синусовой узловой re-entry тахикардией, чрезмерной синусовой тахикардией, когда не возможно назначение блокаторов бета-адренорецепторов или блокаторов медленных кальциевых каналов - препаратов с отрицательным инотропным и/или гипотензивным эффектом, которые могут усилить симптоматику заболевания.

Влияние кораксана на интервал QT. Удлинение интервала QT для препаратов с отрицательным хронотропным эффектом связано с более высоким риском смертности как у пациентов с заболеваниями сердца, так и в общей популяции. Удлинение интервала QT является предрасполагающим фактором возникновения потенциально фатальной желудочковой тахикардии (torsade de pointes) за счет изменения процесса реполяризации желудочков. Данные изучения влияния ивабрадина на показатель коррегированного (соотнесенного с ЧСС) интервала QT (QTc) подтвердили отсутствия изменений интервала QTc на фоне терапии ивабрадином.

У пациентов со стабильной стенокардией и нормальными электрофизиологическими параметрами применение ивабрадина не выявило значимого замедления проведения импульсов по предсердиям или желудочкам сердца. Эти результаты демонстрируют способность ивабрадина сохранять рефрактерный период предсердий, время атриовентрикулярного проведения, длительность периода реполяризации.

Не рекомендуется сочетанное применение кораксана с препаратами, удлиняющими интервал QT: хинидином, дизопирамидом, бепредилом, соталолом, ибутилидом, амиодароном, пимазидом, зипразидом, сертиндолом, мефлохином, галофантрином, пентамидином, цисапридом, эритромицином.

Совместное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, может усилить урежение ЧСС, что требует повышения кардиоконтроля.

Фармакокинетические свойства кораксана

Препарат быстро всасывается после перорального приема. Пиковая концентрация в плазме достигается через 1-1,5 ч независимо от дозы препарата. Изменение кинетики препарата после приема пищи не имеет клинического значения. Биодоступность препарата после перорального приема приближается к 40% независимо от дозы препарата.

Средний объем распределения препарата у пациентов составляет 1,4 л/кг. Связь с белками плазмы около 70%.

Средняя концентрация в плазме при достижении равновесного состояния составляет 10 мг/мл. Равновесная концентрация препарата достигается в течение 24 ч.

Препарат подвергается активному метаболизму, идентифицировано 22 метаболита.

Основной метаболизм происходит в печени с участием цитохрома CYP3A4, сочетанное назначение мощных ингибиторов CYP3A4 приводит к повышению максимальной концентрации и времени полувыведения препарата, с увеличением выраженности снижения частоты сердечных сокращений. Применение индукторов печеночного метаболизма способно уменьшить площадь под фармакокинетической кривой препарата, не оказывая влияние на электрокардиографические параметры.

Время полувыведения кораксана в условиях регулярного приема составляет около 2 ч. Выводится в виде метаболитов в равной степени печенью и почками. Менее 10% перорально принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.

Побочные эффекты

Нарушение зрительного восприятия

Наиболее частыми побочными эффектами при применении кораксана являются зрительные изменения восприятия (фотопсии), умеренно выраженные, спонтанно исчезающие в ходе терапии.

Фотопсии как проходящие изменения яркости в ограниченной зоне зрительного поля они инициировались резким изменением интенсивности освещения, при рассматривании блестящих предметов в ярком свете, возникали у 14,5% пациентов. Только у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения или изменения обычного распорядка дня.

Механизм возникновения фотопсий - ингибирование f-каналов в клетках сетчатки.

Частое побочное явление представляет собой расплывчатость зрения. Побочные эффекты со стороны зрения могут явиться ограничением применения препарата пациентами, управляющими различными видами транспортных средств или работающии на конвейерных производственных линиях.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - брадикардия, AV блокада I степени, желудочковая экстрасистолия; редкие - сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия.

Со стороны желучно-кишечного тракта: редкие - тошнота, запор, диарея.

Общие нарушения: частые - головная боль, головокружения, редкие - одышка, мышечные судороги.

Лабораторные изменения: редкие - гиперурикемия, эозинофилия, повышение уровня креатинина в плазме крови.

Показания и противопоказания

Преимущества кораксана при сопутствующих состояниях

Стабильная стенокардия + БА/ХОБЛ

Стабильная стенокардия + сексуальная дисфункция

Стабильная стенокардия + периферический атеросклероз

Стабильная стенокардия + симптомы слабости

Стабильная стенокардия + депрессия

Стабильная стенокардия + нарушения сна

Стабильная стенокардия + отсутствие эффекта БАБ

Стабильная стенокардия + умеренные нарушения A-V проведения

Стабильная стенокардия + СД со значительными колебаниями гликемии

Стабильная стенокардия + нормальное АД Предупреждения к назначению кораксана

Синусовая аритмия A-V-блокада II степени

Комбинирование с другими препаратами, снижающими ЧСС

Артериальная гипотония

Острый период инсульта ХСН II стадии по NYHA

Умеренная печеночная недостаточность

Тяжелая почечная недостаточность

Пигментная дегенерация сетчатки

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных компонентов препарата

ЧСС в покое менее 60 ударов в минуту (до начала лечения)

С-А блокада

A-V-блокада III степени

Наличие искусственного водителя ритма

Острый инфаркт миокарда

Кардиогенный шок

Нестабильная стенокардия

Выраженная артериальная гипотония (АД ниже 90/50 мм рт.ст.)

ХСН III-IV стадии по NYHA

Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пьюга)

Одновременное применение с сильными ингибиторами цитохрома Р 4503А4 (противогрибковые средства группы азолов - кетаконазол, интраконазол; макролиды - кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин; ингибиторы ВИЧ-протеаз - нелфинавир, ритонавир; нефозадон)

Беременность, кормление грудным молоком.

Кораксан зарегистрирован Европейским агентством по регистрации лекарственных средств в июле 2005 г. и Фармакологическим комитетом России в ноябре 2005 г. как симптоматическое лечение стабильной стенокардии у больных с синусовым ритмом, имеющих противопоказание или непереносимость к бета-адреноблокаторам.