Когда возможна длительная ремиссия при рмж. Рецидив рака молочной железы: что делать, если болезнь настигла вновь, и как часто это происходит? Информирован — значит вооружен

Лечение рака груди в современной медицине имеет хорошие результаты, и смертность от этого заболевания снижается. Однако у некоторых пациенток после выполнения мастэктомии или других вариантов операции развивается рецидив рака молочной железы - возвращение признаков опухоли после ее лечения.

Виды рецидивов

Различают 3 типа такого состояния:

• Местный

Он возникает, когда опухолевые клетки через некоторое время снова появляются на первоначальном месте злокачественного новообразования. Такое состояние рассматривается не как распространение рака, а как признак недостаточности первичного лечения. Даже после мастэктомии на груди остаются части жировой и кожной ткани, что делает возможным рецидив в послеоперационном рубце, хотя это случается редко.

Более высокий риск рецидивирования имеют женщины, которым были проведены органосохраняющие операции, например, лампэктомия, или только облучение.

• Региональный

Это более тяжелое состояние, указывающее на распространение опухолевых клеток по лимфатическим путям через подмышечные лимфоузлы в грудные мышцы, ткани под ребрами и грудиной, во внутригрудные, шейные и надключичные лимфатические узлы. Последние две из указанных локализаций вновь возникшего патологического процесса, как правило, указывают на более агрессивную форму злокачественного процесса.

Частота рецидивов, проявляющихся региональным распространением опухолевых клеток, довольно велика и составляет от 2 до 5% случаев злокачественных образований молочной железы.

• Отдаленный

Под этим термином подразумевается появление метастазов в других органах. При этом вероятность излечения значительно снижается.

Из опухолевого очага раковые клетки попадают в подмышечные лимфоузлы. В 65-75% случаев отдаленного рецидивирования они распространяются из лимфоузлов в кости. В более редких случаях возникают метастазы в легкие, печень, мозг или другие органы.

В некоторых случаях спустя долгое время после излечения первичного очага рак груди возникает снова, но в другой железе. При этом он имеет иное гистологическое строение и другие характеристики. Такие пациентки рассматриваются как впервые заболевшие.

Частота развития

В первые 5 лет, прошедших после без использования дополнительных методов лечения лишь у 60% женщин не появляется новых признаков заболевания. Если проведена только операция, вероятность рецидива рака молочной железы максимальна в первые 2 года после нее и составляет почти 10%.

Исследователи изучили данные историй болезни почти 37000 пациенток и выяснили, что чаще всего развиваются рецидивы при 1 стадии онкозаболевания, так как в этом случае нередко не применяется радикальная операция, а также последующее лечение гормональными средствами.

Общая частота рецидивирования и смертность продолжает оставаться на высоком уровне в течение 10 лет, причем значительный процент случаев происходит в первые 5 лет после лечения. Если у пациентки не были вовлечены подмышечные лимфоузлы (1-я стадия), но она не получала гормональную терапию, вероятность возвращения болезни в течение 10 лет после операции составляет 32%. При поражении лимфоузлов (2-я стадия) этот риск увеличивается уже до 50% при условии только хирургического лечения.

В отличие от других форм рака, злокачественная опухоль молочных желез не считается вылеченной, если в течение ближайших 5-ти лет не появилось новых признаков патологического процесса. Рецидив может возникнуть и через 10, и через 20 лет после первоначального диагноза, однако такая вероятность со временем снижается.

Факторы риска

Рецидивирующее течение при новообразованиях груди возникает в том случае, если клетки первичной опухоли сохраняются в этой области или других участках тела. Позднее они вновь начинают делиться и образуют злокачественный очаг.

Химиотерапия, облучение или гормональные препараты, применяемые после первичной диагностики рака, используются для уничтожения возможно оставшихся после операции злокачественных клеток. Однако в некоторых случаях такое лечение оказывается неэффективным.

Иногда оставшиеся раковые клетки годами находятся в неактивном состоянии. Затем они начинают вновь расти и распространяться.

Причины рецидива рака молочной железы неясны, но замечена связь такого состояния с различными характеристиками опухоли. Выявлен ряд общих факторов, которые могут помочь предсказать вероятность возобновления заболевания.

Индикаторы риска:

• Вовлечение лимфатических узлов

Распространение опухоли в подмышечные и иные лимфоузлы при первичном диагнозе, большое количество пораженных лимфатических узлов. Если лимфоузлы не были вовлечены, это означает благоприятный исход для пациентки.

• Размер опухоли

Чем больше размер исходного новообразования, тем выше риск рецидивирования. Особенно часто в таких случаях возникает рецидив после частичного удаления железы и связанных с ней лимфоузлов.

• Степень дифференцировки

Это оценка опухолевых клеток под микроскопом. Имеется 3 основных характеристики, определяющих злокачественность рака груди: скорость деления клеток, их гистологический тип (протоковая более агрессивна, чем тубулярная опухоль), изменение размера и формы клеток. Если образование отнесено к III классу (низкодифференцированный рак), частота рецидивирования выше, чем при дифференцированном новообразовании.

• Статус HER2/neu

Этот ген контролирует образование белка, способствующего росту раковых клеток. При обнаружении такого протеина необходим более тщательный контроль после операции для раннего выявления предраковых изменений в оставшихся клетках и своевременного лечения.

Пациенткам с высоким уровнем HER2/neu требуется иммунотерапия препаратом трастузумаб (Герцептин), часто в сочетании с дополнительной химиотерапией. Герцептин назначается также при неэффективности химиопрепаратов или гормональных средств.

• Сосудистая инвазия

Наличие опухолевых клеток в сосудах опухоли повышает риск рецидивирования.

• Статус гормональных рецепторов

Если опухоль имеет рецепторы к эстрогену (ER+) или прогестерону (PgR+), риск рецидивирования на фоне дополнительной терапии ниже.

• Индекс пролиферации

Это важный прогностический фактор. Белок Ki-67 образуется при делении клеток. Повышение его концентрации ассоциировано с более высокой частотой рецидивирования и сокращением продолжительности жизни.

Группа низкого риска

Эксперты международной группы по изучению рака груди установили, что при положительном ER- или PgR-статусе пациентка может быть отнесена к группе низкого риска по рецидивированию при соблюдении следующих условий:

• рак не распространился на лимфоузлы;
• опухоль меньше 2 см в диаметре;
• ядра раковых клеток небольшого размера, мало изменены по цвету и другим характеристикам по сравнению с нормальными (высокодифференцированные опухоли);
• отсутствует инвазия опухоли в кровеносные сосуды;
• отсутствует ген Her2/neu.

Даже для небольших опухолей, отнесенных к категории самого низкого риска, при отсутствии дополнительной терапии 10-летний риск рецидивирования составляет 12%.

Категории риска

Эксперты предлагают относить пациенток к таким категориям риска:

Как избежать рецидива рака молочной железы?

Полностью обезопасить пациентку от этого современная медицина не в состоянии.

Тем не менее, многие исследования показали, что профилактика рецидива может осуществляться с помощью дополнительной гормональной терапии. Она уменьшает вероятность возвращения заболевания по крайней мере на 30% и существенно повышает показатели долгосрочной выживаемости.

Для дополнительной (адъювантной) гормонотерапии используются антиэстрогены (Тамоксифен) и ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол и экземестан). Преимущество отдается последней группе препаратов. Они назначаются после операции.

Чтобы не допустить повторного развития онкозаболевания, после хирургического вмешательства также должна быть проведена современная .

Клинические признаки

Любая пациентка, перенесшая операцию по поводу злокачественного образования груди, должна знать, как проявляется рецидив, и вовремя обращаться в таком случае к онкологу. Нужно помнить, что его симптомы могут возникнуть через много лет, когда женщина уже снята с диспансерного учета.

Признаки рецидива зависят от типа рака молочной железы.

Местный рецидив

Опухоль появляется в той же области, что и первоначально. Если была проведена , злокачественные клетки могут распространиться в оставшейся ткани железы. После мастэктомии новообразование может появиться в области рубца.

Симптомы:

• неравномерная плотность железы или образование в ней «шишек»;
• изменения кожи на груди, ее воспаление, покраснение;
• выделения из соска;
• появление одного или нескольких безболезненных узелков под кожей в области рубца;
• возникновение области утолщенной кожи рядом с рубцом после мастэктомии.

Региональный рецидив

При этом раковые клетки размножаются в ближайших лимфатических узлах. Проявляется это как образование уплотнения («шишки») или отека в области под мышкой, над ключицей или на шее.

Отдаленные метастазы

Раковые клетки развиваются в других органах – костях, легких, печени, мозге. Наиболее частые признаки:

• упорная постоянная не поддающаяся лечению боль в костях, спине;
• постоянный кашель;
• одышка, затрудненное дыхание;
• потеря аппетита, снижение веса;
• сильная головная боль;
• судорожные припадки и другие.

Диагностика

Врач может заподозрить рецидивирование на основании клинических симптомов, данных физического обследования или . При этом дополнительно назначаются такие исследования:

1. Визуализирующие, то есть позволяющие «увидеть» опухоль или метастазы: магнитно-резонансная, компьютерная, позитронно-эмиссионная томография, рентгенография, радиоизотопное сканирование.
2. Биопсия с последующим гистологическим анализом: она необходима для определения, является ли новая опухоль рецидивом или другим случаем заболевания, а также для выявления чувствительности к гормональной или таргетной терапии.

Лечение

Его варианты зависят от многих факторов, включающих размер опухоли, ее гормональный статус, ранее перенесенные вмешательства, общее состояние организма, а также цели лечения и предпочтения пациентки.

При местном рецидивировании требуется хирургическое лечение. Так как оно обычно возникает после органосохраняющей операции, пациентке выполняется удаление всей железы. После ранее выполненной мастэктомии проводится удаление опухоли с частью окружающих здоровых тканей. Также иссекаются подмышечные лимфоузлы.

ПРОГРЕСС В ЛЕКАРСТВЕННОМ ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

А.М. Гарин
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Большинство больных раком молочной железы (РМЖ) умирают от отдаленных метастазов. В США во время первичной диагностики болезни диссеминация обнаруживается в 6% случаев (Parker, 1997). В России IV стадия болезни фиксируется при первичном приеме пациента у онколога в 2 раза чаще. На долю III и IV стадий приходится более 40%.

Из числа больных, оперированных по поводу ранних стадий РМЖ, у 30-50% пациенток развивается метастазирование, причем сроки его разные, от нескольких месяцев до нескольких лет.

Вообще для диссеминированного РМЖ свойственна высокая вариабельность сроков жизни, проявлений метастазирования, ответа на терапию.

Известно, например, что метастазирование в кости отмечается у 30-40% больных. Медиана выживаемости у этих пациентов близка к 4 годам. Эндокринная терапия активна у 35-45%, химиотерапия менее чем у 30% больных, у 18% регистрируются рентгенологические доказательства эффекта (Hortobagyi, 1996). Медиана выживаемости больных с легочными метастазами и плевритом характеризуется 2 годами (Sahn, 1988). Метастазы в мозг встречаются у 20-30% больных, менее 10% из них доживают до 1 года. (Harris, 1996).

Лекарственное лечение - основной метод терапии этих больных. Хирургические вмешательства возможны при солитарных метастазах, облучение приемлемо для локального контроля крупных метастазов, при угрозе патологического перелома, для снятия болевого синдрома и т.д.

В настоящее время четко обозначены критерии отбора больных для химиотерапии и для эндокринной терапии.

Первый метод показан при агрессивном течении, наличии висцеральных метастазов или большом количестве опухолевых очагов, при негативных рецепторах эстрадиола и прогестерона в опухоли, при повышенной экспрессии Her-2-neu, при коротких сроках безметастатического периода болезни, чаще у молодых менструирующих женщин.

Эндокринная терапия, наоборот, должна назначаться при длительном периоде безметастатического течения болезни после операции, у пациентов с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли, при отсутствии висцеральных метастазов и преобладании костных или мягкотканных очагов, при отсутствии гиперэкспрессии Her-2-neu.

Лекарственная терапия может привести к полной ремиссии у 15% больных диссеминированным РМЖ. Лишь некоторые из этих пациентов имеют шанс прожить 5 лет (Greenberg, 1996). У остальных больных полная ремиссия улучшает качество жизни и продлевает медиану выживаемости до 3 лет. Частичная ремиссия и стабилизация опухолевого роста обеспечивают контроль симптомов, улучшают качество жизни и увеличивают показатели 1- и 2-годичной выживаемости.

Значимость достижения полной ремиссии при неоадъювантной терапии, например, продемонстрировали Pierga et. al. Из 936 пациентов (Т2-3, N0N1M0), получавших неоадъювантную химиотерапию, 145 ответили полной ремиссией. 10 лет выжили из них 76%. Среди 401 больных, у которых удалось добиться частичной ремиссии, этот срок выжили 60%, а среди не ответивших на химиотерапию - 53% (2000).

Арсенал химиотерапевтических препаратов для лечения РМЖ к началу нового века существенно обновился. Сейчас он включает в себя из старого багажа антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин), алкилирующие агенты (циклофосфан, тиотэф - редко, митомицин - редко, цисплатин, карбоплатин); из антиметаболитов - фторурацил, метотрексат.

Среди новых препаратов - таксаны, винорельбин, гемцитабин, капецитабин, герцептин.

Подробнее остановимся на эффектах сравнительно новых препаратов доцетаксела, паклитаксела, винорельбина, гемцитабина, капецитабина и герцептина.

До 90-х годов считалось, что максимальный эффект, равный 40%, при I линии диссеминированного РМЖ обуславливают антрациклины (доксорубицин и эпирубицин) (Henderson, 1989).

К началу нового века максимальн6ая непосредственная активность при I линии зарегистрирована для доцетаксела у 68,5% больных, а при второй линии - у 46%. Последний результат был получен в рандомизированном исследовании с участием 326 больных, при этом эффект от доксорубицина был в 27% случаев (Trudeau, 1997; Chan, 1997).

При местно-распространенном раке начальная химиотерапия комбинацией "таксотер+доксорубицин" при массивных опухолях (в среднем 60 см2) и подмышечных метастазах (8,5 см2) привела к эффекту у 75% пациентов после 2 курсов и у 90% больных - после 4 курсов (Malhotra, 2001).

В рандомизированных исследованиях таксотер в комбинации с доксорубицином или эпирубицином был на 10-22% эффективнее по сравнению со стандартными антрациклиновыми комбинациями CAF, FEC или АСОР при проведении неоадъювантной химиотерапии. В трех цитируемых исследованиях приняли участие 436 больных (Hutcheon, 2000; Luporsi, 2000; Vinholes, 2001).

В рамках крупных рандомизированных исследований было проведено сравнение режимов:

а) доксорубицин + доцетаксел (АТ) vs доксорубицин + циклофосфамид (АС);
б) доцетаксел + доксорубицин + циклофосфамид (ТАС) vs фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид (FAC);
в) эпирубицин + таксотер (ЕТ) vs фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид (FEC).

Непосредственный эффект комбинаций на основе доцетаксела был на 13-28% выше. (Nabholtz, 2001; Bonnetere, 2001).

Популярна комбинация "таксотер+винорельбин" для второй линии терапии, эффект достигается у 35-40%, обычно ремиссия не превышает 5-6 месяцев.

Необычно высокие результаты были сообщены на ASCO 2000 Gralow (США). Эффект отмечен у 59% больных (почти половина пациентов ранее получала таксол), в том числе полный - у 31%. Время до прогрессирования составило 11,7 месяцев.

В качестве II линии также применялись комбинации топотекана и доцетаксела, инфузий фторурацила и доцетаксела, цисплатина и доцетаксела, гемцитабина и доцетаксела. Эффект соответственно был зарегистрирован у 50%, 65%, 47% и 59%.

Паклитаксел при раке молочной железы изучен более тщательно, чем доцетаксел. В пилотных исследованиях в режиме монотерапии существует большой разброс данных. При I линии эффект регистрировался у 29-62% больных с медианой времени до прогрессирования 8-9 месяцев. При П линии эффект наблюдался в 19-41% больных при продолжительности ремиссии 8 месяцев. Высокоэффективными оказались комбинации паклитаксела с антрациклинами. При I линии терапии эффект от комбинаций таксола с доксорубицином или эпирубицином варьировал от 74% до 86% при средней продолжительности ремиссии в 8 месяцев (Tjulandin et.al., 1996).

Однако, в cравнительных исследованиях по изучению эффективности комбинаций доксорубицин + таксол (АТ) vs AC и эпирубицин + таксол (ЕТ) vs эпирубицин + циклофосфамид (ЕС) различий в общей эффективности, продолжительности ремиссий и медиане выживаемости не было (Lucк, 2000).

В двух крупных исследованиях было показано, что эффект комбинаций АТ или ЕТ при использовании в неоадъювантной терапии превышает таковой при назначении режимов АС и ЕС соответственно на 19% и 5% (Fumoleau, 2000; Hiccart, 2000).

Результативность комбинаций таксола и винорельбина весьма вариабельна: от 32% до 60%, продолжительность эффекта 7-8 месяцев, медиана выживаемости 17 месяцев (Рolizos, 2000).

Высоко эффективно сочетание таксола и гемзара при I линии терапии (68%), при II линии - 55% (Llombart, 2000).

При использовании комбинации гемцитабина, доксорубицина и паклитаксела при I линии терапии общий эффект был зарегистрирован в 80% случаев, в том числе полный - у 37% больных с медианой продолжительности эффекта 13 месяцев (Sanchez-Rovira).

Винорельбин, признанный в Европе ингибитор полимеризации тубулина, обладает выразительным противоопухолевым эффектом при терапии как не леченных ранее больных, так и у получавших ранее химиотерапию (35% и 32% соответственно). Кроме комбинации с таксанами, о которых упоминалось выше, изучалось его сочетание с инфузиями фторурацила. При этом эффект регистрировался более чем у 60% пациентов, продолжительность ремиссии составила 12,3-16 месяцев, а медиана выживаемости - 28 месяцев (Dieras, 1996).

Эффективным препаратом для терапии РМЖ является модулятор фторурацила - капецитабин. Тимидин фосфорилаза, которой больше в опухолях, чем в нормальных тканях, является активатором капецитабина и, по существу, отвечает за избирательность повреждения опухолевой клетки. Показано, что малотоксичной капецитабин при II линии терапии позволяет добиться эффекта у 28% больных. Препарат изучается в комбинациях с таксолом, таксотером, гемцитабином, винорельбином, доксорубицином. Например, с помощью комбинации таксотер + эпирубицин + капецитабин при первой линии терапии эффект достигнут у 21 из 22 больных (Venturini, 2001).

Рецептор фактора роста Her-2/neu является мишенью гуманизированных химерных рекомбинантных антител. Препарат получил название герцептина или трастузумаба. Повышенная экспрессия Her-2 и его белка обнаруживается при РМЖ у 25% больных. Экспрессия Her-2/neu ассоциируется со стимуляцией митотической активности опухолевых клеток, модуляцией метастазирования. У таких больных уже на ранних этапах болезни чаще обнаруживаются метастазы в регионарных лимфоузлах, болезнь протекает агрессивно, пациенты не реагируют на терапию гормонами, антиметаболитами, циклофосфамидом. Продолжительность жизни таких больных короче, адъювантное лечение не антрациклиновыми схемами не эффективно. Эффективность даже активных комбинаций снижается. Например, Colomer с соавт. среди больных без экспрессии Her-2/neu получили эффект от комбинации гемцитабин + паклитаксел в 85% случаев, а у пациенток с гиперэкспрессией этого белка - только в 40% случаев; различалась и медиана эффекта - 10,5 месяцев и 6 месяцев.

Konecny et.al. показали, что при отсутствии гиперэкспрессии Her-2/neu комбинации ЕС и ЕТ одинаково эффективны, при Her-2/neu+ эффективность комбинации на основе таксола (ЕТ) более чем на 20% выше (Konecny, 2001).

В чистом виде герцептин обладает эффектом при Her-2/neu+ у 15-20% больных, а медиана выживаемости составляет 15 месяцев (Baselga, 1997). Однако, будучи добавленным к таксанам, антрациклинам или их комбинации, он значительно усиливает эффект в этой неблагоприятной прогностической группе, делает более продолжительной медиану выживаемости, увеличивает показатели 1- и 2-годичной выживаемости этих пациенток.

С помощью эндокринных препаратов обычно добиваются успеха через 2 месяца после начала терапии. Исключение составляют LH-RH агонисты, введение которых уже через месяц приводит к кастрационному синдрому. Если объективного эффекта или хотя бы задержки опухолевого роста после 3 месяцев применения гормонов не отмечено, нужно либо сменить линию эндокринной терапии, либо перейти на использование химиопрепаратов.

50% больных, ответивших на I линию гормонального лечения, отвечают и на II линию. (Muss, 1992; Гарин, 2000).

Предыдущее десятилетие ознаменовалось "борьбой" между тамоксифеном и ароматазными ингибиторами за право доминировать в I линии гормонотерапии диссеминированного РМЖ у пациенток в менопаузе. Вообще, мне лично кажется, что прекращение синтеза эстрогенов вследствие ингибиции ароматазы более надежно, чем блокирование части рецепторов антиэстрогенами.

При сравнении аримидекса с тамоксифеном при первой линии в канадско-американском исследовании было показано, что клиническое улучшение отмечено от применения первого препарата в 59%, а от второго - в 45,6% случаев. На 4 месяца длиннее было время до прогрессирования в группе больных, получавших аримидекс (Nabholtz, 1999).

Огромное исследование (907 больных) было предпринято для сравнения эффективности тамоксифена и летрозола (фемары) при гормонотерапии I линии. Непосредственный эффект от тамоксифена зарегистрирован у 20% больных, от летрозола - в 30% случаев, клиническое улучшение - соответственно в 38% и 49% случаев, время до прогрессирования составило 5,8 и 9,1 месяца соответственно (Mouridsen et.al., 2001).

Стероидный инактиватор ароматазы аромазин (экземестан) также оказался несколько активнее тамоксифена: 58% больных, получавших экземестан, ответили эффектом или стабилизацией болезни по сравнению с 31% в группе тамоксифена; время до прогрессирования составило соответственно 8,9 и 5,2 месяцев (Paridaeus, 2000).

В итальянской работе 2001 года анализируется улучшение, обусловленное эндокринной терапией аримидексом, летрозолом и экземестаном при проведении II линии гормонотерапии: частота объективных эффектов и стабилизации составила при приеме аримидекса 85%, летрозола - 69%, экземестана - 80% (Carlini, 2001).

Аромазин активен при висцеральном метастазировании, а также у лиц, резистентных к фемаре или аримидексу.

Тамоксифену пришлось выдержать атаку и других конкурентных антиэстрогенов идоксифена, дролоксифена, ралоксифена, торемифена. Ни один из этих препаратов не продемонстрировал клинических преимуществ перед тамоксифеном.

Особое место среди антиэстрогенов занимает фазлодекс. Препарат имеет стероидную структуру и от эстрадиола отличается длинной цепью в 7-ой позиции, обладающей антагонистическими свойствами. В отличие от дериватов тамоксифена, фазлодекс не проявляет даже слабой эстрогенной активности и вызывает полную деградацию эстрогенных и прогестероновых рецепторов. При изучении фазлодекса в рамках II фазы было показано, что препарат приводит к частичной ремиссии в 37% случаев и к клиническому улучшению - у 69% больных (Howell, 1995).

В двух больших мультицентровых рандомизированных исследованиях с участием 851 больной проведено сравнение эффективности фазлодекса и аримидекса. В американском исследовании 0021 клинический эффект (полные регрессии + частичные регрессии + стабилизация >24 недели), достигнутый при приеме фазлодекса (42,3%), превышал эффект от аримидекса (36,1%) на 6,3%; более выразительной была разница в продолжительности эффекта 19,3 месяцев для фазлодекса и 10,5 месяцев для аримидекса. Очень важны наблюдения об активности фазлодекса у резистентных к тамоксифену больных (Osborne C.K. в печати).

В Европейском кооперированном исследовании была замечена небольшая разница в частоте общего эффекта от фазлодекса (36,9%) и аримидекса (29,7%). Эквивалентными были частота клинического улучшения и время до прогрессирования.

Организовано новое глобальное исследование, в котором планируется сравнить эффект тамоксифена и фазлодекса при первой линии эндокринной терапии.

Заканчивая доклад, хочу обозначить реальные, как мне кажется, цели лекарственной терапии диссеминированного РМЖ:

• увеличение медианы выживаемости наших пациенток до 4 лет;
• увеличение частоты полных эффектов химиотерапии, ибо только эта категория больных имеет шанс прожить 5 лет;
• поддержание качества жизни, контроль симптомов;
• увеличение показателей 2- и 3-летней выживаемости.

К перспективным направлениям относится несомненно поиск молекулярно-биологических мишеней для новых препаратов. В конце 90-х годов использование молекулярной технологии для анализа ДНК нормальных и опухолевых клеток позволило понять механизмы, через которые лекарственная терапия повреждает опухолевые клетки; идентифицированы внутриклеточные изменения, которые могут сказаться либо на чувствительности опухолей к химиотерапии, либо на резистентности к ней.

Больших достижений следует ожидать от подбора ключей к процессам ангиогенеза, сигнальной трансдукции, регуляции клеточного цикла и физиологической смерти, процессов метастазирования и т.д.

Список литературы:

1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М., 2000.

2. Bonneterre J. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 163.

3. Carlini P. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 2003.

4. Chan S., Oncol 1997, 11 (Suppl.):19-24.

5. Colomer R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 373.

6. Dieras V., et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14(12):3097-3104.

7. Fumoleau P. et.al. 4th Pan European Canc.Symp.,2000, 25-27.

8. Gralow et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 410.

9. Greenberg PAC, et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14:2197.

10. Harris J.S. Diseases of the Breast; 1996.

11. Henderson J.C., et.al. J. Clin. Oncol 1989;7:560-571.

12. Hortobagyi G.N. Ca 1995; 45:199-226.

13. Hortobagyi G.N. et.al. New. Engl. J.Med. 1996; 33:1785-1791.

14. Howell A., et.al. Eur. J. Canc. 1998; 34, Suppl 5, ab.4.

15. Hutcheon A.W. et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 317.

16. Konecny G., et.al. Proc. ASCO 2001, ab.88.

17. Llombart A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 426.

18. Lower E., et.al. Chest 1992; 102:1113-1117.

19. Luck H.J., et.al. Proc ASCO 2000, ab. 280.

20. Luporsi E. et.al. Proc. ASCO 2000, ab.355.

21. Malhotra V., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 1771.

22. Mouridsen H., et.al. J. Clin. Oncol. 2001; 19:10, 2596-2606.

23. Muss H.B. Breast Canc. Res. 1992, 21:15-21.

24. Nabholtz J.M., Sat. Sym. Astra Zeneca, ASMO 10, 1999.

25. Nabholtz J.M., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 83.

26. Paridaens R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 316.

27. Parker S.L., et.al. Ca 1997, 47:5-27.

28. Piccart M.J., et.al. Ann. Oncol. 2000, 11:155, ab. 172.

29. Pierga J., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 352.

30. Polyzos A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 46.

31. Ratanatharathorn V., et.al. Canc. Treat. Pev, 1991; 18:261-276.

32. Sahn S.A., et.al. Ann Int. Med. 1988; 108:345-349.

33. Sanchez-Rovira P. et.al., Proc. ASCO 2000, ab. 423.

34. Trudeau M.E. Anticancer Drugs 1996; 7:9-12.

36. Venturini M., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 1938.

37. Vinholes J., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 101.

Если у человека с онкологическим заболеванием после лечения не находят признаков рака, врачи обычно говорят о ремиссии (исчезновении симптомов), а не излечении. Почему? К сожалению, при онкологических заболеваниях никогда с уверенностью нельзя сказать, что в организме не осталось раковых клеток: на исследованиях их может быть не видно, но потом они разрастутся и нужно будет снова проходить лечение. Так бывает, например, если остались неиссеченными края опухоли или по организму распространились метастазы. которые на момент постановки диагноза ещё не были заметны. То есть рак может рецидивировать в другом месте. Поэтому после операции нередко врач назначает химиотерапию или лучевую терапию, чтобы уничтожить оставшиеся раковые клетки.

Если рак возвращается, то обычно это происходит в первые два года. Если рецидив не случился в первые пять лет, скорее всего, он уже не произойдёт. Но нужно сказать, что риск повторного развития рака выше, чем первичного, так как химиотерапия и лучевая терапия сами по себе повышают риск развития онкологических заболеваний.

Как предотвратить рецидив?

Случится ли рецидив после ремиссии, зависит от разных факторов. И поведение бывшего пациента также может влиять на это.

Рецидив рака простаты

Если рак предстательной железы (РПЖ) рецидивирует, то чаще всего это происходит в первые пять лет. Поэтому после окончания лечения важно каждые полгода проводить тесты на онкомаркер ПСА (простат-специфический антиген). Также необходимо ежегодно проводить пальцевое ректальное исследование, если во время лечения применялась лучевая терапия. Кроме того, рекомендуется через год после окончания лечения сделать биопсию простаты. Дальнейшая тактика наблюдения определяется врачом.
Нужна ли какая-то особая диета, чтобы снизить риск рецидива? По всей видимости, потребление жиров, особенно насыщенных, влияет на возвращение рака простаты. Другими словами, многие сыры, необезжиренное молоко, сливочное масло, сосиски, бекон, говядина, пицца, - это то, что стоит исключить из рациона.
Что касается физической активности, есть данные, указывающие на её помощь в снижении риска рецидива рака предстательной железы.
Известно, что ожирение при диагностике рака простаты ухудшает прогноз: в частности, обычно опухоль в этом случае более агрессивна, склонна к более широкому распространению. Однако непонятно, улучшит ли перспективы похудение после постановки диагноза и снизит ли это риск рецидива.

Рецидив рака молочной железы

Риск рецидива онкологии молочной железы во многом зависит от степени поражения до начала лечения, наличия гормональных рецепторов у опухоли, возраста пациентки и т. д. При раке молочной железы есть несколько больше способов профилактики, чем при других видах онкологических заболеваний. Например, известно, что удаление молочных желёз (и поражённой, и здоровой) снижает риск рецидива. Если опухоль имеет гормональные рецепторы, женщине уже во время лечения могут назначить гормональную терапию, которая продолжится даже при ремиссии (до 5 лет). В дальнейшем рекомендуется проходить обычные для женщин этого возраста исследования (то есть УЗИ молочных желёз до 45 лет и маммографию - после), а также осмотры у врача с той частотой, с которой рекомендует доктор.

Стоит ли после выхода в ремиссию как-то менять свой образ жизни? Установлено, что умеренная физическая нагрузка (не менее 9 часов в неделю, эквивалентные по энергозатратам трём часам ходьбы в среднем темпе) способствует лучшему прогнозу. Однако рекомендаций по наиболее подходящему виду активности нет.

Если у женщины на момент обнаружения рака молочной железы диагностировано ожирение. то при последующей ремиссии риск рецидива оказывается больше. Набор веса после выздоровления также может способствовать повторному развитию заболевания. При этом остаётся неясным, можно ли снизить риск рецидива, похудев после постановки диагноза. Другими словами, при раке молочной железы помочь себе во многом можно до обнаружения РМЖ - поддержание нормального веса скажется на дальнейшем состоянии здоровья.
Что касается рациона, то неясно, влияет ли он на рецидив рака молочной железы. Но врачи рекомендуют употреблять больше фруктов и овощей.

Рецидив колоректального рака (рак кишечника)

После окончания лечения колоректального рака II или III стадии необходимо с частотой, рекомендуемой врачом, проходить медицинский осмотр и анализы на раково-эмбриональный антиген (РЭА), а также ежегодно компьютерную томографию (КТ) и колоноскопию. Спустя 5 лет после окончания лечения можно престать делать анализ на РЭА и КТ. Если лечение включало лучевую терапию, то возможно образование новых опухолей в области живота, хотя это бывает нечасто.

Нужно ли менять образ жизни, чтобы снизить риск рецидива колоректального рака? Серьёзных данных по вторичной профилактике (то есть профилактике рецидива) этого онкологического заболевания нет. Но врачебные ассоциации рекомендуют придерживаться тех же правил, что при первичной профилактике.

1. Нужно быть физически активным, меньше сидеть.
2. Необходимо ограничить потребление алкоголя до 1 порции (14 г чистого спирта) для женщин и двух порций для мужчин в день. То есть, например, женщинам не рекомендуется пить больше 150 мл вина в день, а мужчинам - 300 мл.
3. Лучше бросить курить: курение повышает риск развития колоректального рака и ухудшает прогноз, если заболевание диагностировано.
4. Избегать «западной» диеты: большого количества мяса, в том числе красного, различных сладостей и т. д.
5. Возможно, стоит похудеть. Известно, что лишний вес повышает риск рецидива колоректального рака, но нет исследований, доказывающих, что похудение после постановки этого диагноза улучшает прогноз.

Другие виды онкологических заболеваний

На основе имеющихся результатов исследований Американское онкологическое общество (The American Cancer Society) разработало рекомендации для людей, вышедших в ремиссию:

1. Постарайтесь сохранять нормальный вес или похудейте, если имеются лишние килограммы. Здоровым считается индекс массы тела до 25 кг/м2 (то есть свой вес в килограммах нужно разделить на свой рост в метрах, возведённый в квадрат).
2. Занимайтесь физическими упражнениями. Как минимум 30 минут в день, не меньше 5 дней в неделю.
3. Питайтесь правильно, ешьте как минимум 5 порций фруктов и овощей в день. Сколько это? Одной порцией считается 2 мелких плода (например, 2 сливы), 1 средний плод (например, яблоко), половина большого плода (например, полгрейпфрута). Если речь идёт о приготовленных овощах, то 3 столовые ложки с горкой - это и есть одна порция. Картофель не учитывается, так как содержит очень много крахмала. Рекомендуется исключить из рациона красное мясо.
4. Ограничьте потребление алкоголя до 1 порции в день для женщин и двух для мужчин. Одна порция - это 14 г чистого спирта, то есть 150 мл вина или 350 мл пива.

Считается также, что солнечное излучение негативно сказывается на риске рецидива. Поэтому не рекомендуется посещать солярии, а за 20 минут до выхода на яркое солнце пользоваться солнцезащитным средством.

Также важно помнить, что витамины и пищевые добавки не имеют доказанной эффективности в предотвращении рецидива, а некоторые даже небезопасны. Например, большие дозы витамина A, принимаемого в таблетках, повышают риск развития рака лёгкого у курильщиков, а витамин E увеличивает вероятность возникновения рака простаты.
Если говорить о других заблуждениях, то женщинам не стоит бояться беременеть: это никак не влияет на риск рецидива.

Джейн Е. Хенни, Винсент Т. ДеВита ( Jane Е. Henney , Vincent Т. DeVita , Jr .)

Фиброцистоз . С каждым менструальным циклом в организме женщины рецидивирует двухфазная гормональная стимуляция. В первую фазу ткань молочных желез пролиферирует под воздействием эстрогенов, а во второй фазе прогестероны активизируют альвеолярную секрецию, вслед за которой наступает период инволюции. У большинства женщин эти изменения настолько незначительны, что не вызывают какой-либо симптоматики. Однако у некоторых женщин каждой менструации предшествуют воспалительные реакции, проявляющиеся в уплотнении молочных желез, застойных явлениях в них и болезненности. Эти изменения более типичны для нерожавших женщин и могут стихать после рождения ребенка в период лактации.

При подозрении на кисту молочной железы необходимо в амбулаторных условиях под местной анестезией получить ее аспират, но в некоторых случаях приходится прибегать к помощи экстренной биопсии. Ее проводят в том случае, если: 1) невозможно получить жидкость; 2) в отделяемом кисты содержится большое количество крови; 3) после аспирации жидкости из кисты опухоль исчезает не полностью; 4) после аспирации в течение последующих дней накапливается жидкость. Цитологическое исследование аспирата в диагностическом плане малоинформативно.

В последние годы репродуктивного периода жизни продолжающиеся в течение каждого менструального цикла стимуляция и инволюция молочных желез могут привести к развитию в них диффузного и узелкового фиброза и образованию разнообразных по размеру кист, что называют хроническим кистозным маститом. Это состояние железы может симулировать карциному, но его отличительным признаком служат непостоянные боли, несколько стихающие после менструации. Тем не менее на этом фоне может развиться и карцинома, которая маскируется диффузной узелковостью, свойственной кистозному маститу. Более того, карцинома чаще развивается у женщин с хроническим фиброкистозом, в связи с чем не следует откладывать биопсию подозрительных участков в надежде на то, что узлы исчезнут в конце следующего менструального цикла.

Местное лечение при раке молочной железы (I и II стадии). Основные принципы. Еще лет 10 тому назад считали, что единственным методом лечения при раке молочной железы служит радикальная мастэктомия, при которой удаляли молочную железу, большую и малую грудные мышцы, ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы, а при центральной локализации опухоли - и цепочку ипсилатеральных надключичных и медиастинальных лимфатических узлов. Этот метод обосновывался тем, что раковая опухоль, начиная развиваться из единственного очага, спустя значительный период времени обязательно метастазирует в подмышечные лимфатические узлы, а из них распространяется далее гемато- и лимфогенным путем. Исходя из этого и считали необходимым не допустить распространения опухоли, удалив первичный очаг и окружающие ткани.

Результаты многочисленных исследований позволили кардинально изменить концептуальные основы этого подхода. Согласно современной концепции, раковая опухоль локализуется в самой молочной железе в течение очень непродолжительного периода и вскоре диссеминирует по кровеносным и лимфатическим сосудам. В свете современных представлений основным методом лечения служат удаление первичного опухолевого очага при минимальном изменении формы железы и обеспечении возможности контролировать ее состояние хирургическим методом и проведение рентгенотерапии, а также возможность контроля за отдаленными микроочагами опухоли путем проведения адъювантной системной терапии. В настоящее время нет какого-то универсального и оптимального метода лечения, который можно было бы рекомендовать всем больным. По статистическим данным, в США ежегодно примерно у 50 000 женщин выявляют раковую опухоль размером до 4 см в диаметре, всем им можно рекомендовать органосохраняющее лечение.

Выбор хирургического метода. Радикальная мастэктомия, о которой уже упоминалось, не только не приносит пользу и не увеличивает срок жизни больной, но часто из-за удаления малой грудной мышцы сопровождается отеком руки и рубцовой деформацией и сморщиванием грудной клетки, вследствие чего затрудняются подбор и установка косметического протеза молочной железы. При других хирургических подходах получают сходные результаты в отношении выживаемости больных, но при этом достигается более приемлемый косметический эффект. Радикальная мастэктомия иногда бывает показана больным с локальной инфильтративной опухолью молочной железы.

После удаления молочной железы женщинам могут быть предложены разные формы наружных протезов, но часто они бывают очень грубыми и неудобными. Значительно более эффективна в этом отношении реконструктивная операция. Время ее проведения и косметический результат должны удовлетворять всем пожеланиям больной.

В США наиболее распространена модифицированная радикальная мастэктомия. От радикальной мастэктомии она отличается тем, что при ней, помимо молочной железы, удаляют цепочку подмышечных лимфатических узлов, сохраняя грудные мышцы. Небольшие по размеру молочные железы целесообразно полностью удалить с последующей ее субэквентной реконструкцией, поскольку количество удаленной ткани даже при более щадящей операции, например при квадрантэктомии или сегментарной резекции, может привести к деформации молочной железы.

Тотальная, или простая, мастэктомия представляет собой операцию, при которой удаляется молочная железа, но сохраняются большая и малая грудные мышцы, а цепочка подмышечных лимфатических узлов иссекается при отдельном доступе к ним. При сравнительных клинических испытаниях было установлено, что выживаемость больных после этой операции сравнима с таковой после радикальной мастэктомии. Тотальная, или простая, мастэктомия без иссечения подмышечных лимфатических узлов обычно не рекомендуется, так как врач, не получивший информации об их состоянии, не может правильно провести адъювантную терапию.

Сегментарная мастэктомия (люмпэктомия) и тилектомия заключаются в удалении первичной опухоли и минимального количества окружающих тканей. Обе эти операции имеют целью сохранить большую часть молочной железы. Их рекомендуется производить женщинам, у которых опухоль не достигает 2 см в диаметре, локализуется в периферических отделах железы, а остающейся после операции ткани железы вполне достаточно для достижения эстетического эффекта. Оценить результаты сегментарной мастэктомии можно только при проведении перспектированных рандомизированных исследований. Больных произвольно разделили на три группы. Женщинам первой группы производили сегментарную мастэктомию, второй группы - сегментарную мастэктомию с последующим облучением, а третьей группы - тотальную мастэктомию. У женщин всех групп были удалены подмышечные лимфатические узлы, а тем, у которых в них были обнаружены метастазы, была проведена противоопухолевая химиотерапия. При обследовании больных через 5 лет было выявлено, что сегментарная мастэктомия с последующим облучением, а также дополнительная адъювантная химиотерапия, проведенная больным с метастазами в подмышечные лимфатические узлы, представляют собой наиболее оптимальный метод лечения женщин, размер первичной опухоли у которых не превышает 4 см, а края резецированной ткани не содержат опухолевых клеток. Отдаленные результаты лечения показали, что в этой группе больных уровень выживаемости выше по сравнению с женщинами, которым произвели только тотальную мастэктомию.

При квадрантэктомии удаляют квадрант молочной железы, в котором локализуется первичный опухолевый очаг с поверхностным кожным лоскутом и фасцией большой грудной мышцы. При этом не было выявлено различий в выживаемости в течение 9 лет среди двух групп, одним из которых была произведена только тотальная мастэктомия, а другим - квадрантэктомия с удалением подмышечных лимфатических узлов и последующим облучением. По эффективности операции не отличаются от исключительно травмирующей радикальной мастэктомии, а при локальных рецидивах раковой опухоли эффективным становится последующая операция или облучение.

Лучевая терапия. Другим неоперативным способом осуществления местного регионарного контроля за развитием опухоли служит облучение, к помощи которого с этой целью прибегают в течение уже более 50 лет. Специалисты США оценивали результаты облучения женщин, больных раком молочной железы I и II стадий. В эту группу входили 357 женщин, леченных путем внешнего местного тангенциального и центрального облучения в дозах 44-50 Гр (ежедневно по 2 Гр 4-5 раз в течение недели) с дополнительными 10-20 Гр от каждого внешнего луча имплантированного радия. Было выявлено, что через 6 лет после облучения его эффект был сходен с таковым после обширной операции.

Однако при этом была выделена подгруппа больных повышенного риска местного рецидива. К гистологическим признакам относятся слабая дифференциация ядер клеток, интенсивный клеточный митоз и внутрипротоковая карцинома в первичном опухолевом очаге и прилегающих тканях. Несмотря на то что молочная железа после первичного курса облучения остается интактной, оно может спровоцировать фиброз и уплотнение облученной железы, а также ее уменьшение, что у женщин с небольшими по размеру молочными железами может обусловить косметический дефект. Это лечение несколько повышает риск злокачественного перерождения в облучаемой области, однако результаты длительного наблюдения за больными, прошедшими курс послеоперационного облучения, свидетельствуют о том, что этот риск невелик. Об излечении больной первичным раком молочной железы после операции или облучения судят по результатам исследования ипсилатеральных подмышечных лимфатических узлов. Выявление хотя бы в одном из них признаков раковой опухоли служит прямым показанием для проведения дальнейшего лечения.

Дополнительные методы лечения. Основные положения. Поскольку только 80 % женщин в I стадии и 65 % во II стадии болезни выживали в течение 5 лет после операции, клиницисты начали поиск других методов повышения эффективности лечения болезни. К ним относятся послеоперационная лучевая терапия и разные способы и виды гормонального лечения. Облучение имело целью удлинение продолжительности жизни больного путем местного регионарного контроля за опухолью, тогда как гормональное лечение в виде профилактического удаления яичников ставило перед собой задачу влиять на раковую опухоль уже при свершившемся ее системном диссеминировании. Ни один из этих методов не увеличивает продолжительности жизни больного. Облучение неэффективно, поскольку воздействует только на местный очаг. Гормонотерапия не сопровождается эффектом, вероятно, потому что она не проводится избирательно только по отношению к больным, положительным по эстрогеновым рецепторам, и не всегда доступна. Результаты экспериментов на животных позволили предположить, что химиопрепараты при системном введении могут оказаться эффективными при микрометастазах рака молочной железы.

Выбор химиопрепарата. Было проведено два рандомизированных исследования эффективности химиопрепаратов в послеоперационном периоде, одно из которых было начато в 1972 г. специалистами NSABP , а второе - сотрудниками ракового института Милана в 1973 г. Первая группа исследователей изучала действие мелфалана ( L -фенилаланин горчицы, или L -ФАГ), по сравнению с плацебо, а вторая - комбинированное действие циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила (ЦМФ). Примерно через 10 лет наблюдений было отмечено, что продолжительность жизни без рецидивов достоверно увеличилась у больных обеих групп, особенно у женщин, у которых в процесс были вовлечены один-три лимфатических узла. Дополнительное лечение химиопрепаратами оказалось малоэффективным в отношении предупреждения появления отдаленных метастазов, а их местное действие сравнимо с таковым, оказываемым облучением в послеоперационном периоде.

В дальнейшем группа американских специалистов из NSABP изучала действие мелфалана в сочетании с 5-фторурацилом (5-ФУ) в сравнении с действием только мелфалана. Мелфалан в сочетании с 5-ФУ оказался более эффективным у женщин в возрасте не только до 50 лет, но и старше, у которых в процесс было вовлечено четыре лимфатических узла или более; уровень смертности в течение 5 лет после операции среди них снизился на 40 %. В третьей группе больных изучали действие мелфалана в сочетании с 5-ФУ по сравнению с действием мелфалана в сочетании с 5-ФУ и метотрексатом. При этом не было выявлено каких-либо преимуществ действия трех препаратов перед действием двух препаратов. У больных четвертой группы в трехкомпонентной комбинации химиопрепаратов метотрексат был заменен на тамоксифен (антиэстроген), что сопровождалось удлинением как периодов, в течение которых рецидивы не наступали, так и общей продолжительности жизни больных. При этом значительно улучшалось и состояние женщин в возрасте старше 50 лет, у которых в процесс было вовлечено четыре лимфатических узла или более. Пять других дополнительных методов лечения еще находятся в стадии разработки.

Целый ряд других исследователей также провели многочисленные клинические испытания. Так, например, в конце 1985 г. в Британском подкомитете по изучению рака молочной железы были проведены сравнительные исследования (примерно 100 наблюдений) эффективности либо антиэстрогенов, либо цитотоксических препаратов (контролем служили нелеченые больные). Результаты этих наблюдений свидетельствуют о снижении уровня смертности среди леченных тем или другим методом женщин, однако наиболее результативным было лечение женщин, находившихся в предклимактерическом периоде и получавших цитотоксические препараты по классической сочетанной схеме (ЦМФ) или же в незначительной ее модификации. Дополнительное системное лечение химиопрепаратами способствует значительному снижению уровня ранней смертности среди женщин в возрасте до 50 лет и эффективно при раке молочной железы у женщин в постклимактерическом периоде; у последних уровень ранней смертности снижается при лечении только антиэстрогенами. На расширенной конференции по проблемам рака молочной железы в Национальном институте здоровья пришли к единому мнению о том, что все женщины, у которых в процесс вовлечены лимфатические узлы, должны дополнительно получать химиопрепараты, из которых наиболее подходящий в отношении оптимального лечения конкретной больной может быть подобран в условиях клиники. Еще одним доказательством эффективности дополнительной химиотерапии при раке молочной железы служит снижение уровня смертности среди женщин разных возрастных групп, представительниц европеоидной популяции, проживающих в США. Так, например, в течение 1976-1981 гг. он снизился на 20 % среди больных женщин в возрасте до 50 лет. Уровень смертности при раке молочной железы значительно выше у нерожавших женщин в возрасте старше 25 лет по сравнению с нерожавшими в возрасте 20-25 лет. Поскольку в начале 60-х годов в США отмечалась тенденция к поздней рождаемости детей (женщины пользовались для этого контрацептивами), естественно было бы предположить повышение уровня смертности от рака молочной железы среди этих женщин в 1976-1981 гг. Однако этот прогноз не подтвердился, что, вне всякого сомнения, связано с широким использованием для их лечения дополнительных химиопрепаратов, что позволяет ежегодно сохранить жизнь примерно 5000 больных раком молочной железы.

Сотрудники института рака в Милане считают, что у женщин в постклимактерическом периоде исход заболевания во многом предопределяется количеством получаемых химиопрепаратов. В течение 5 лет без рецидивов выживали 77 % женщин, получивших 85 % от необходимой (запланированная) дозы препаратов. Число выживших в течение 5 лет без рецидивов уменьшалось до 48 % при получении ими 65 % от требуемой дозы химиопрепаратов. Число подобных больных соответствовало числу больных раком молочной железы, не получавших дополнительной химиотерапии. Анализ результатов дополнительной адъювантной терапии с использованием значительных доз тех или иных химиопрепаратов свидетельствует о корреляции между количеством принимаемых препаратов и ремиссией в течение 3 лет без рецидива у женщин, прошедших курс интенсивной химиотерапии. Это свидетельствует о необходимости раннего начала дополнительной терапии и ее эффективности в отношении прогноза. Кратковременные курсы химиотерапии могут быть так же эффективными, как и длительные, и легче переносятся больными. Как свидетельствуют данные миланской группы исследователей, 6-месячный курс лечения эффективен так же, как и курс, проводимый в течение 12 мес.

Выбор метода дополнительного лечения. Классическое лечение в течение 6-12 мес с помощью циклофосфамида, метотрексата и 5-ФУ (ЦМФ) наиболее апробировано и, вероятно, относится к наиболее распространенной схеме лечения при раке молочной железы. Несмотря на то что при нем эффективны сочетания химиопрепаратов, наибольшие надежды при лечении женщин в постклимактерическом периоде связывают с сочетанием циклофосфамида с метотрексатом, 5-ФУ, винкристином и преднизолоном (ЦМФВП). Несмотря на то что тот или иной набор препаратов следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния больной, все же сочетание ЦМФВП можно рекомендовать женщинам со II стадией рака молочной железы (с вовлечением в процесс лимфатических узлов), находящимся в периоде предменопаузы, а также в периоде постменопаузы, но отрицательным в отношении эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Дополнительная химиотерапия обычно не показана больным с I стадией (без вовлечения в процесс лимфатических узлов) болезни, однако они нуждаются во всестороннем клиническом обследовании. Одним из основных прогностических признаков служит степень дифференцирования ядер клеток раковой опухоли. Она имеет даже большее прогностическое значение, нежели другие признаки, например стадия болезни, статус больной в отношении менструального цикла или уровень эстрогеновых рецепторов, позволяющих определить степень злокачественности (агрессивность) опухоли, по которой можно прогнозировать как продолжительность ремиссии, так и общий прогноз. Последующие исследования должны, по-видимому, показать целесообразность использования этого теста для выбора оптимального лечения больных.

Побочные реакции при лечении химиопрепаратами. К наиболее распространенным побочным реакциям относятся чувство недомогания и слабость, тошнота и рвота. Тошнота и рвота часто могут быть купированы приемом фенотиазина как до начала лечения, так и во время него. Алопецию можно предупредить или уменьшить ее проявления путем охлаждения волосистой части головы с помощью предназначенного для этой цели чепца, надеваемого за 30 мин до приема химиопрепаратов и снимаемого через 30 мин после их приема. Отдаленные побочные реакции в настоящее время полностью не определены, но они, по-видимому, неопасны для больной. Так, по данным сотрудников NSABP , из 8483 женщин, находящихся под наблюдением, только у 36 (0,4 %) впоследствии развился лейкоз, а у 7 (0,1 %) -миелопролиферативный синдром. Суммарный риск лейкоза до развития метастатических процессов или после него или до появления второй первичной опухоли или после него составил 0,27 % через 10 лет. Необходимо определить кардиотоксичность препаратов антрациклинового ряда. Несомненно, катамнестические наблюдения должны быть продолжены для того, чтобы определить соотношение терапевтического эффекта и степени риска при проведении любой схемы химиотерапии.

Дополнительное облучение. Широко распространенная в прошлом радиотерапия, проводимая в послеоперационном периоде, эффективна только в отношении снижения числа регионарных рецидивов раковой опухоли. Если у больной в процесс вовлекается четыре лимфатических узла или более, то частота местных рецидивов составляет 15-25 %. При вовлечении в процесс одного-трех лимфатических узлов их частота достигает 5-10 %, а если метастазы в узлах не определяются, она не достигает 2-8 %. При послеоперационном облучении частота регионарных рецидивов может быть менее 5 %, но оно не влияет на продолжительность жизни больных. Частота местных рецидивов у женщин, леченных после операции химиопрепаратами, та же, что и у женщин после курса местной радиотерапии, но у первых увеличивается и срок жизни. Облучение целесообразно проводить при регионарных рецидивах после курса химиотерапии, поскольку оно в 60-70 % случаев тормозит развитие повторной раковой опухоли.

Облучение непосредственно после операции целесообразно проводить лишь в том случае, если определяются остатки опухоли, размер первичной опухоли превышал 5 см или в случае недифференцированной и «воспалительной» формы опухоли.

Дополнительная гормонотерапия. Предыдущие попытки применения гормонов в качестве дополнительных препаратов без предварительного определения эстрогеновых рецепторов не увенчались успехом. Однако в одном из исследований были получены положительные результаты. Через 10 лет наблюдений было отмечено, что продолжительность жизни была больше у женщин в периоде пременопаузы со II стадией рака молочной железы, у которых в результате облучения (по 20 Гр в течение 5 дней) были разрушены яичники и которые после операции получали преднизолон в дозе 7,5 мг/сут на фоне регионарного облучения. Выживаемость в этой группе женщин составила 77 % в отличие от 61 % среди женщин, которым после операции был проведен лишь курс рентгенотерапии. Эффективность антиэстрогенов, например тамоксифена, в качестве дополнительных средств до настоящего времени недостаточно изучена. Однако анализ мировых данных, проведенный в 1985 г. в Бетезде (шт. Мэриленд), убедительно свидетельствует о снижении уровня смертности больных женщин в периоде постменопаузы, получавших в качестве дополнительного лечения тамоксифен. Снижение уровня смертности среди женщин в периоде постменопаузы было еще более заметным, если им проводили адъювантную комбинированную химиотерапию. Лечение антиэстрогенами в дополнение к химиотерапии наиболее эффективно у женщин в периоде постменопаузы, положительных по эстрогеновым рецепторам, и у женщин с осложненными опухолями, т. е. с первичным очагом более 3 см в диаметре и/или вовлечением в процесс четырех лимфатических узлов и более. В настоящее время еще обсуждаются вопросы о том, какое конкретно сочетание химиопрепаратов должно быть использовано в дополнение к антиэстрогенам, а также какова должна быть продолжительность лечения антиэстрогенами (постоянно или же в течение 1-2 лет). Несмотря на это, в настоящее время лечение ими в течение по крайней мере 2 лет можно считать методом выбора.

Лечение при диссеминированном раке молочной железы. Несмотря на то что число женщин с IV стадией рака молочной железы не достигает 10 %, примерно у 1/3-1/2 из всех больных, которым была либо произведена операция, либо проведено облучение, болезнь, как правило, рецидивирует. В связи с этим для определения прогноза и выбора соответствующего метода лечения при метастазировании опухоли необходимо учитывать ее объем и локализацию, статус больной по эстрогеновым рецепторам и скорость прогрессирования болезни. Почти половина больных с метастазами опухоли реагируют на химиотерапию, причем у 1/3 из них наступает полная ремиссия. Несмотря на удлинение в целом продолжительности их жизни, период ремиссии обычно ограничивается 6-12 мес.

Рецепторы гормонов и гормональное лечение. Общепринятые методы гормональной терапии при раке молочной железы ставят своей целью подавление активности эстрогенов или их предшественников. У большинства больных первоначальный уровень эстрогеновых рецепторов (ЭР) остается неизменным, а их уровни в первичном и метастатическом очаге сходны. У женщин в периоде менопаузы уровень этих рецепторов может измениться в ту или другую сторону, т. е. они становятся либо положительными, либо отрицательными по ЭР. Несмотря на то что, согласно статистике, положительные по ЭР женщины более чувствительны к снижению уровня эстрогенов в организме, все же положительный или отрицательный в этом отношении статус в целом не должен влиять на выбор лечения. Больные женщины, у которых ЭР не определяются, могут реагировать на препараты, снижающие активность эстрогенов, а женщины с ЭР могут не реагировать на них. Если во время рецидива не была получена ткань для определения ЭР, план лечения должен основываться на предыдущих результатах исследования ткани молочной железы. Даже если уровень ЭР остается невыясненным, то в 30 % случаев удается добиться улучшения состояния больных, которое обычно продолжается в течение 12-18 мес после проведения гормональной либо подавляющей, либо, наоборот, активизирующей эстрогенную активность терапии. При отсутствии данных об ЭР к клиническим признакам, позволяющим прогнозировать эффективность гормонотерапии, относятся состояние постменопаузы, ремиссии без развития рецидивов в течение более 2 лет, метастазы в мягкие ткани или кости и эффективность гормонов при проведенном до этого лечении. Обычно реакция на гормонотерапию наступает не сразу: в 90 % случаев примерно через 8 нед. Во время лечения может развиться гиперкальциемия, свидетельствующая о его эффективности. На рентгенограмме появляются изменения в костях, соответствующие гормонотерапии, т. е. заживления остеобластических очагов, которые часто ошибочно принимают за прогрессирующую опухоль.

Антиэстрогены. Эти аналоги эстрогена представляют собой препараты выбора при раке молочной железы. Они связывают ЭР, подобно эстрогенам транслоцируются вместе с рецептором в ядро опухолевой клетки, блокируя действие эстрогенов. Тамоксифен в дозе 10 мг дважды в день считается антиэстрогеном выбора. Несмотря на то что 60 % больных, у которых определяются ЭР, реагируют на антиэстрогены, они малоэффективны при лечении больных с метастазами во внутренние органы, особенно в печень. К обычным побочным реакциям на тамоксифен относятся незначительная тошнота, рвота, а в редких случаях - резкое повышение температуры тела. Исключительно редко обычные дозы тамоксифена вызывают помутнение роговой оболочки и дегенерацию сетчатки.

Медикаментозная адреналэктомия (влияние аминоглютетимида). Женщинам в периоде постменопаузы с целью уменьшения выработки эстрогенов рекомендуется лечение аминоглютетими-дом. Он эффективен примерно у половины женщин, ранее высокочувствительных к гормональному лечению. Медикаментозная адреналэктомия с помощью аминоглютетимида (АГ) служит альтернативой хирургической адреналэктомии и угнетает функцию надпочечников, снижая продукцию эстрогенов путем подавления в них синтеза андрогенов и истощения субстратов для ароматизации эстрогенов. Несмотря на то что при медикаментозной адреналэктомии достигается тот же эффект, что и при хирургической (в настоящее время к помощи последней прибегают очень редко), АГ может быть отменен в случае его неэффективности без развития у больной перманентного гипоадреналового статуса. Рекомендуемая доза АГ составляет 250 мг каждые 6 ч. Гидрокортизон в дозе 20-40 мг/сут назначают с целью имитировать действие глюкокортикоида и подавить рефлекторное повышение активности АКТГ. Гидрокортизон более предпочтителен по сравнению с дексаметазоном, поскольку метаболизм этого препарата усиливается под влиянием АГ, в результате чего снижается терапевтическая ценность стероида. К побочным реакциям на АГ относятся повышенная сонливость, высыпания на коже, преходящая атаксия и головокружение, которые чаще бывают внезапными и быстро регрессируют.

Эстрогены. В тех случаях, когда больная прекращает реагировать на тамоксифен или АГ, то единственно возможным вариантом гормонального лечения становятся эстрогены. Такие эстрогены, как диэтилстильбэстрол в дозе 15 мг/сут и этинилэстрадиол в дозе по 3 мг/сут, особенно эффективны при лечении женщин в периоде постменопаузы с метастазами в мягкие ткани и медленно прогрессирующими метастазами во внутренних органах. Остро развившиеся побочные эффекты эстрогенов, например тошнота, рвота и гематурия, купируются циклическим приемом прогестерона.

Андрогены. Некоторым женщинам в периоде пременопаузы можно назначать андрогены, но чаще их используют для лечения женщин в периоде постменопаузы с метастазами в кости.

Хирургические подходы. После внедрения в клиническую практику антиэстрогенов и аминоглютетимида стали реже прибегать к помощи хирургического лечения, в том числе овари-, адренал- и гипофизэктомии.

Овари- и орхэктомия. Женщины в периоде пременопаузы, у которых после проведенного лечения тамоксифеном или другими гормональными препаратами развился рецидив, но без признаков метастазов в печени или распространения по лимфатическим путям в легкие, могут стать кандидатами на овариэктомию. Она эффективна у 50 % положительных по ЭР женщин, тогда как орхэктомия эффективна всего у 20 % мужчин. В среднем продолжительность реакции на этот вид лечения составляет 15-18 мес.

Адренал- и гипофизэктомия. Если после проведенного курса лечения антиэстрогенами и/или овариэктомии у женщин в периоде пременопаузы опухоль рецидивировала, в некоторых случаях прибегают к помощи гипофизэктомии. Хирургическую адреналэктомию производят крайне редко только больным с непереносимостью препаратов, используемых для медикаментозной адреналэктомии.

Химиотерапия. Больным, у которых гормоны оказались неэффективными, или истощенным, или отрицательным по ЭР, а также тем, у которых быстро прогрессирует метастазирование во внутренние органы, назначают химиотерапию. После лечения только одним из химиопрепаратов, например 5-фторурацилом, метотрексатом, доксорубицином или циклофосфамидом, наступает частичный эффект всего у 20-40 % больных. Несмотря на то что наиболее выраженный терапевтический эффект наступает после лечения доксорубицина гидрохлоридом и циклофосфамидом, может быть использовано сочетание цитостатиков, обеспечивающих лишь частичный эффект. Полный терапевтический эффект при лечении чаще всего используемыми сочетаниями препаратов регистрируется У 50-70 % больных, а у 15-20 % достигается полная ремиссия. Таким образом, комбинированная химиотерапия представляет собой метод выбора при метастазах раковой опухоли молочной железы. При лечении по схеме Купера, включающей сочетанное применение (ЦМФВП), эффект достигался у 90 % больных, при этом почти у всех из них он был полным. Однако результаты многочисленных клинических исследований, в которых использовали те же самые препараты в разных сочетаниях, свидетельствуют о том, что терапевтический эффект получают у 40 % больных и только у 10-20 % наступает полная ремиссия. Анализ оказывающих терапевтическое действие доз этих сочетаний препаратов в сравнении с используемыми в классической схеме Купера свидетельствует о тесной корреляции между снижением дозы и уменьшением числа больных, реагирующих на нее. Эта корреляция одинакова при всех сочетаниях химиопрепаратов. Средняя продолжительность ремиссии составляла примерно 1 год, а частичной регрессии опухоли - 6-9 мес. Повторные курсы лечения после начального, вызвавшего кратковременный эффект, могут на очень непродолжительный срок облегчить состояние лишь у 25-40 % больных. Большая частота рецидивов и снижение переносимости лекарственных веществ при повторном введении свидетельствуют о приобретенном или врожденном снижении клеточной резистентности. В этих случаях необходимо тщательное тестирование состояния клеточного иммунитета с помощью моноклональных антител. В некоторых онкологических центрах при применении больших доз химиопрепаратов и проведении аутотрансплантации костного мозга удается добиться длительной ремиссии у большинства больных.

К клиническим признакам эффективности химиопрепаратов относится ремиссия в течение более 2 лет у женщин в периоде пре- и постменопаузы. Результаты химиотерапии во многом зависят от локализации метастазов: она наиболее эффективна при метастазах в мягкие ткани, например в кожу и лимфатические узлы, менее эффективна при метастазах во внутренние органы и почти неэффективна при метастазах в кости, хотя боли при этом нередко уменьшаются.

Выбор того или другого сочетания препаратов зависит от двух факторов: переносимости разных препаратов, а также анамнестических данных, свидетельствующих о противопоказаниях к использованию любого из них, входящих в схему лечения. У больных с метастазами рака, получавших в качестве вспомогательного средства лечения мелфалан, последний может впоследствии перекрестно реагировать с другими лекарственными веществами, такими как доксорубицин или входящими в схему ЦМФ. В то же время больные, ранее лечившиеся сочетанием ЦМФ, поддаются лечению другими сочетаниями препаратов, в состав которых входит доксорубицин. Но маловероятно, что они будут реагировать на стандартные дозы одного препарата после неудачи комбинированного лечения. Эти схемы лечения можно рекомендовать больным с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, но лишь в том случае, если они не реагируют на сочетание химиопрепаратов, не содержащих антрациклин. Максимальная общая доза доксорубицина должна составлять 550 мг/м.

Лечение больных с осложнениями. Кости скелета. У больных с далеко зашедшим раком молочной железы часто появляются боли в костях, в которых выявляют деструктивные процессы. Сканирование костей представляет собой наиболее чувствительный тест, позволяющий выявить ранние признаки метастазов в них, но не отличается результативностью при бессимптомном процессе. Как только у больной начинают нарастать клинические проявления костной патологии, соответствующий участок кости подвергают рентгенологическому исследованию. И только в том случае, если при нем не выявляют патологии костей, проводят их сканирование.

Облучение ограниченного участка кости сопровождается уменьшением болей. По мере прогрессирования болезни, перед тем как назначить облучение, рассматривают вопрос о целесообразности введения наркотиков и оценивают общее состояние больной. С целью предупреждения возможных переломов длинных трубчатых костей можно также проводить облучение их соответствующих участков. Общая доза радиации при этом составляет 20-40 Гр в течение 3-4 нед. Если размер деструктивных очагов в длинных трубчатых костях составляет примерно 2,5 см и более, необходимо провести их внутреннюю фиксацию, а иногда прибегают к помощи операции по замещению головки бедренной кости.

При жалобах больной на боли в спине необходимо провести тщательное неврологическое обследование. При подозрении на метастаз рака в позвоночник проводят компьютерную томографию, а иногда и миелографию для того, чтобы исключить компрессию спинного мозга в результате перелома позвонка или метастазов рака в твердую мозговую оболочку. Паралич предпочтительнее предупреждать, нежели лечить больную после его развития.

Гиперкальциемия. Уровень кальция в крови при раке молочной железы повышается по многим причинам. Метастазы в кости скелета, обусловливающие их деструкцию, могут стать причиной гиперкальциемии, но ее выраженность не обязательно коррелирует со степенью разрушения костной ткани. Реакция организма на гормонотерапию, его дегидратация и иммобилизация больной из-за усиленной реабсорбции кальция из костной ткани, как и продолжительное лечение преднизолоном, также могут обусловить гиперкальциемию при раке молочной железы.

Выраженность симптоматики вынуждает безотлагательно определить оптимальные методы коррекции гиперкальциемии. Наиболее часто встречающиеся симптомы (тошнота, рвота, отсутствие аппетита, сонливость, спутанность сознания, ступор и наконец, кома) можно ошибочно принять за побочные реакции лечения или терминальную стадию рака. Больным с незначительным повышением уровня кальция и вялой клинической симптоматикой может быть достаточным обильное питье и/или введение диуретиков, например фуросемида, и препаратов, повышающих их активность. Если гиперкальциемия обусловлена приемом используемых в качестве дополнительных средств гормональных препаратов, то рекомендуется лечение глюкокортикоидами (дробно 40-100 мг преднизолона или его аналогов) У больных с явлениями гиперкальциемии медикаментозные средства, содержащие кальции, тиазиды и антациды, а также литий, повышающий уровень кальция в сыворотке, должны быть незамедлительно заменены. В этих случаях следует откорригировать также дозы таких препаратов, как дигоксин, действие которых зависит от содержания кальция. Необходимо отметить, что эффективность лечения при раке молочной железы, как и при других злокачественных опухолях, во многом зависит от того, насколько налажен терапевтический контроль за осложнениями в частности за гиперкальциемией. Поскольку при упомянутых подходах к снижению уровня кальция в крови эффект наступает только через несколько дней или недель, то при выраженной гиперкальциемии больным вводят быстро внутривенно пликамицин (митрамицин) из расчета 25 мкг/кг. Этот препарат снижает уровень кальция в сыворотке в течение 48 ч, этот эффект продолжается в течение недели и более. Однако, если за этот период желаемый эффект не был достигнут, препарат вводят повторно в тех же дозах (но не более двух вливаний в неделю). Пликамицин в этих дозах редко вызывает побочные реакции.

Центральная нервная система. Изменения поведения больной или же признаки неврологической патологии центрального или периферического генеза должны вызывать подозрение о вовлечении в процесс головного или спинного мозга. В этом случае необходимо провести полное неврологическое обследование больной, включая компьютерную томографию и спинномозговую пункцию. При выявленных очагах методом выбора при лечении становится облучение всего объема головного мозга. При единичных метастатических очагах следует рассмотреть возможность их хирургического удаления с последующим облучением головного мозга в этих случаях необходимо провести цитологическое и бактериологическое (с целью выявления оппортунистической инфекции) исследование спинномозговой жидкости. При локализации раковых метастазов в мягких мозговых оболочках рекомендуется введение метотрексата в спинномозговой канал.

Орган зрения. Рак молочной железы довольно часто метастазирует в интра- и ретроорбитальные ткани. Видимые изменения с проптозом или без него у больной, страдающей раком молочной железы, служат показанием для выяснения их причины. Параорбитальные метастазы могут быть выявлены при тщательном обследовании глазного дна, тогда как ретроорбитальные - только с помощью компьютерной томографии.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского

Long-term tumor remission under trastuzumab treatment for HER2 positive metastatic breast cancer – results from the HER-OS patient registry
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4230522/

В этом исследовании мы исследовали пациентов с прогрессирующим заболеванием в течение как минимум 2 лет после диагностики неоперабельного локального рецидивного или метастатического рака молочной железы при непрерывном лечении трастузумабом. Наша основная цель состояла в том, чтобы оценить долгосрочный результат пациентов с долговременным ответом на трастузумаб.

268 пациентов с HER2-положительным неоперабельным локально рекуррентным или метастатическим раком молочной железы и не прогрессирующим заболеванием в течение по меньшей мере 2 лет при лечении трастузумабом были задокументированы ретроспективно или перспективно в реестре HER-OS, инструментах онлайн-документации, в период с декабря 2006 года по сентябрь 2010 года 71 Немецкие онкологические центры. Конечной точкой исследования было время прогрессирования опухоли.

В целом, 47,1% пациентов (95% доверительный интервал (ДИ): 39,9-54,1%) оставались в состоянии ремиссии более 5 лет, а среднее время до прогрессирования составляло 4,5 года (95% ДИ: 4,0-6,6 года). Более низкий возраст (менее 50 лет) и хорошее состояние работоспособности (ECOG 0) во время начала лечения трастузумабом, а также полная ремиссия после первоначального лечения трастузумабом были связаны с более длительным периодом прогрессирования. Прерывание терапии трастузумабом коррелировало с более коротким временем прогрессирования.

HER2-положительные пациенты, которые первоначально реагируют на паллиативное лечение трастузумабом, могут достичь долговременной ремиссии опухолей в течение нескольких лет.

Хотя большинство больных раком молочной железы можно излечить от их заболевания, до 20% будет развиваться метастатический рак молочной железы (MBC). Рецептор фактора роста эпидермиса человека 2 (HER2) сверхэкспрессируется или усиливается в 15% опухолей молочной железы и связан с более агрессивным поведением опухоли, более короткой безболезненной и общей выживаемостью . Показано, что Trastuzumab (Herceptin®), моноклональное антитело, направленное против HER2, улучшает выживаемость в сочетании с химиотерапией по сравнению с лечением, не основанным на трастузумабе . Поэтому он стал стандартным лечением при адъюванте и метастатическом HER2-положительном раке молочной железы. Хотя большинство пациентов с МВС, получавших схемы на основе трастузумаба, развиваются в течение одного года , у немногих пациентов наблюдается длительная ремиссия . Ограниченные данные были опубликованы в отношении долгосрочной ремиссии при лечении трастузумабом и обычно основаны на сообщениях о случаях заболевания или небольших числах пациентов . Аспекты, такие как клинические прогнозные факторы долгосрочного ответа на трастузумаб или оптимальная продолжительность терапии трастузумабом у пациентов с МВС, получающих стабильный ответ, еще не сообщаются. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить долгосрочный результат пациентов с долговременным ответом на трастузумаб. Кроме того, факторы, которые могут быть связаны с долгосрочной ремиссией опухолей при трастузумабе, были идентифицированы в исследовательском анализе.

Пациенты с HER2-положительным неоперабельным локально рекуррентным или метастатическим раком молочной железы и прогрессирующим заболеванием в течение не менее 2 лет при непрерывной терапии трастузумабом (полный или частичный ответ или стабильное заболевание) отвечали критериям включения, которые должны быть задокументированы в базе данных HER-OS. Положительный статус HER2 определяли как окрашивание иммуногистохимическим (IHC) окрашиванием 3+ или иммуногистохимическим окрашиванием 2+ и положительной флуоресцентной гибридизацией in situ (соотношение FISH, HER2 / CEP17> 2,2). В период с декабря 2006 года по сентябрь 2010 года 447 пациентов, получавших лечение трастузумабом, были зарегистрированы в 71 немецком медицинском центре в базе данных HER-OS, онлайн-платформе документации для пациентов с прогрессирующим раком молочной железы HER2. База данных для реестра была создана комиссией по обзору (см. Вклад авторов) в виде сборника отчетов о случаях. Проект выполнил критерии неинтервального исследования в соответствии с законодательством Европейского сообщества и Германии и поэтому не требовал голосования этического комитета . Пациенты дали информированное согласие на проверку их медицинской документации в соответствии с руководящими принципами обзорной комиссии. В общедоступной базе данных HER-OS (владелец Roche Pharma AG, Германия) была включена документация по демографическим данным, клинико-патологические данные первичной опухоли, стратегии лечения и сопутствующие заболевания. Лечение трастузумабом, дальнейшая противоопухолевая терапия и статус опухоли регистрировались каждые 6 месяцев после начала лечения трастузумабом. Допускается ретроспективная, а также частичная ретроспективная документация. Данные пациентов были анонимизированы.

Конечной точкой исследования было время прогрессирования опухоли (ТТП). База данных HER-OS была закрыта в сентябре 2010 года. Период наблюдения до прогрессирования заболевания или окончания исследования составил 41,2 месяца (медиана, диапазон: 24,3-117,1 месяца).

Только 268 из 447 пациентов (60,0%) имели полную документацию по предшествующим методам лечения, отвечали критериям включения, не прогрессировали в течение по меньшей мере 2 лет после начала лечения трастузумабом и поэтому считались пригодными для дальнейшего анализа.

Поскольку это исследование было неинтерактивным, пациентов лечили по выбору врача. Медики выбрали интервалы и дозы лечения трастузумабом, а также комбинацию трастузумаба с другими химиотерапевтическими или эндокринными лечениями. Врач также определил интервалы наблюдения за сердцем, которые в основном выполнялись через 6-месячные интервалы.

Статистический анализ был сфокусирован на сводном и подробном описании данных. Если не указано иное, проценты отображались как скорректированные значения, так что пациенты с отсутствующими данными не принимались во внимание.

Первичная переменная результата исследования была временем прогрессирования опухоли (ТТП). Непараметрические оценки выживших функций вычислялись методом Каплана-Мейера. Различия в распределении времени анализировали с использованием теста лоренгета Peto. При многовариантном анализе, включающем все параметры одномерного анализа, прямой выбор выполнялся с входом 0,25 и пребыванием 0,15. Результаты считались статистически значимыми при p-значении ≤0.10. Анализы в подгруппах были сделаны post-hoc и должны рассматриваться как поисковые. Статистический анализ выполнялся с помощью программы SAS ™ версии 9.2.

Медианный возраст при диагностике рака молочной железы составлял 53,8 года (диапазон 29-86 лет). 27,2% пациентов (n = 64) имели метастазы при первом диагнозе рака молочной железы. 37,5% пациентов (n = 94) были отрицательными гормональными рецепторами. Из этих пациентов с неметастатическим заболеванием при диагнозе 76,6% (n = 131) получали химиотерапию в адъювантной установке, 42,7% (n = 73) — схему, содержащую таксаны. 50,9% (n = 87) получали адъювантную эндокринную терапию, 8,2% (n = 14) адъювантное лечение трастузумабом. Медиана безрецидивной выживаемости для 131 пациента с неметастатическим заболеванием при диагнозе составила 3,3 года (диапазон: 1 месяц — 15,5 года).

Во время рецидива заболевания или возникновения метастатического заболевания 15,3% (n = 41) из 268 женщин страдали от неоперабельного локального рецидивирующего заболевания, 52,2% (n = 140) от отдаленных метастазов и 32,5% (n = 87) от обоих, Метастазы были преимущественно обнаружены в кости (n = 102, 38,1%), печени (n = 88, 32,8%) и легких (n = 75; 28,0%). Метастазы головного мозга присутствовали только у 2,2% зарегистрированных пациентов (n = 6).

В целом, пациенты имели хороший статус работы в начале терапии трастузумабом. 49,8% (n = 115) имели статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ЭКОГ) 0. 42,2% (n = 108) пациентов имели нормальный вес, а 51,6% (n = 132) имели избыточный вес или ожирение, а 6,3% (n = 16) были недостаточными.

Почти каждый пятый пациент (19,4%) имел соответствующие сопутствующие заболевания, которые были преимущественно гипертонией (10,1% всех пациентов) или сердечной аритмией (2,6% всех пациентов).

В таблицах 1 и 2 представлены подробные характеристики пациентов во время диагностики рака молочной железы и в начале лечения паллиативным трастузумабом. Таблица 1
Характеристики пациента при диагностике рака молочной железы

Состояние заболевания до начала лечения трастузумабом

Хотя введение трастузумаба в виде недельного и трехнедельного вливаний было сбалансировано в начале паллиативного лечения, большинство пациентов переходили на трехнедельные интервалы во время терапии (84,0%).

У 78,4% женщин трастузумаб был начат в сочетании с химиотерапией (n = 169, 63,1%) или с эндокринным лечением (n = 92, 34,3%). Наиболее часто применяемыми химиотерапевтическими агентами были таксаны (40,3%, 20,9% паклитаксел, 19,4% доцетаксела), винорелбин (22,4%) и антиметаболиты (17,2%, 12,7% капецитабина, 2,6% гемцитабина, 1,9% фторурацила). Антрациклины также сочетались с трастузумабом у 2,6% женщин (2,2% доксорубицина, 0,4% эпирубицина). В случае эндокринной терапии в сочетании с трастузумабом пациенты получали в основном ингибитор ароматазы или тамоксифен. У 21,6% женщин (n = 58) трастузумаб использовали в качестве одного агента.

17 пациентов (6,4%) получали более низкие дозы трастузумаба из-за прерывания терапии, в основном из-за других заболеваний. Наиболее частыми причинами прерывания терапии трастузумабом были желание пациента (1,5%) или сердечное неблагоприятное событие (1,1%). Пациенты, перенесшие прогрессирование в течение 6 месяцев после прерывания трастузумабом (n = 3), были исключены из дальнейшего анализа.

Для включения в исследование потребовался клинический ответ на лечение трастузумабом. 38,7% пациентов (n = 103) имели полную ремиссию, 32,0% (n = 85) частичную ремиссию и 29,3% (n = 78) стабильное заболевание как лучший ответ на лечение трастузумабом. Ремиссия (полная или частичная) была зарегистрирована после медианного времени в 7,3 месяца с начала лечения.

До конца исследования 126 пациентов (47,0%) имели прогрессирующее заболевание при непрерывном лечении трастузумабом с предполагаемым средним временем прогрессирования (ТТП) 4,5 года (95% ДИ: 4,0-6,6 года). По оценкам, 47,1% пациентов (95% ДИ: 39,9-54,1%) сохраняли ремиссию более 5 лет, 40,5% (95% ДИ: 32,1-48,7%) в течение более 7 лет и 29,2% (95 % CI: 15,1-44,8%) более 9 лет (таблица 3, рисунок 1). Таблица 3
Время прогрессирования опухоли в конце каждого года во время наблюдения

Вероятность прогрессирования при паллиативном лечении трастузумабом.

Пациенты, которые были моложе (возраст

В многофакторном анализе прерывание лечения трастузумабом оказывалось связанным с более коротким ТТП (р = 0,0015, данные не показаны).

В нашей группе пациентов, которые ответили, по меньшей мере, на 2 года на лечение трастузумабом на неоперабельный локальный рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, может быть достигнута долгосрочная ремиссия опухолей в течение нескольких лет. Среднее время прогрессирования в нашей группе исследований составляло 4,5 года. Мы могли бы определить, что младший возраст (в возрасте до 50 лет) и хорошее состояние работоспособности (ECOG 0) при начале лечения трастузумабом были связаны с более длительным ТТП. Прерывание лечения трастузумабом коррелировало с более коротким ТТП при одномерном и многомерном анализе.

У терапии Трастузумаба повышенная частота ответов и время выживания в метастатической обстановке . Мы можем сообщить о полной ремиссии 38,7% у пациентов с HER2-положительным, получающих лечение трастузумабом для лечения рака молочной железы. Насколько нам известно, мы первыми описали клиническую когорту пациентов с распространенным заболеванием рака молочной железы, которые в течение нескольких лет получают лечение трастузумабом.

Длительное наблюдение после 3-5 лет является исключительным в метастатической литературе о раке молочной железы, так как средний диапазон выживаемости составляет от 2 до 4 лет. В то время как большинство пациентов с метастатическим раком молочной железы временно реагируют на обычные методы лечения, большинство из них развивают признаки прогрессирующего заболевания в течение 12-24 месяцев терапии первой линии . Тем не менее, некоторые пациенты, которые достигают полной ремиссии после химиотерапии, остаются в этом состоянии в течение продолжительных периодов времени, а некоторые даже за 20 лет . Tomiak et al. сообщили, что 20% пациентов с метастатическим раком молочной железы, достигших полной ремиссии с химиотерапией, были живы и без прогрессирования заболевания более 5 лет . В другом ретроспективном анализе 147 женщин в пременопаузе с метастатическим раком молочной железы, получавших химиотерапию, 28% пациентов, как сообщается, были живы после периода наблюдения 5 лет . В группе из 1581 пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклином в течение максимум 2 лет в 1970-х и 1980-х годах, были описаны полные показатели ремиссии 16,6%. 3% пациентов оставались в полной ремиссии более 5 лет . Долгосрочные выжившие, описанные в этих исследованиях, обычно были молодыми, имели превосходный статус работы и ограниченную метастатическую болезнь. В соответствии с этими результатами мы смогли показать, что из всех клинико-патологических параметров, возраст начала лечения трастузумабом (в возрасте до 50 лет), хорошего состояния работоспособности (ECOG 0) и первоначального ответа на лечение трастузумабом (полная ремиссия) были связаны с более длительным ТТП. Однако у пациентов с только частичным или стабильным заболеванием была длительная опухоль. Интересно отметить, что в нашей группе пациентов сайт рецидива заболевания не ассоциировался с ТТП (неработоспособное рецидивирование локуориального заболевания по сравнению с метастазами в кости против висцеральных метастазов).

Поскольку наша база данных была задокументирована в нескольких учреждениях, она отражает реальность медицинского обслуживания пациентов с положительным MBC HER2 в период с 2006 по 2010 год. Большинство пациентов получили трастузумаб в сочетании с химиотерапией или эндокринной терапией, тогда как 20% пациентов получали только трастузумаб как монотерапия. Согласно опубликованным данным, трастузумаб в качестве одноагентной терапии первой линии в МВЦ показал эффективность. 57% ответивших пациентов имели стабильное заболевание более 12 месяцев . Сообщалось, что у HER2 положительных пациентов с MBC, которые прогрессировали по крайней мере в одном цитотоксическом режиме, сообщалось о частоте ответа 48% (19% полной или частичной ремиссии, 29% стабильной болезни) с монотерапией трастузумабом . В этом исследовании одна треть пациентов жила более трех лет с монотерапией трастузумабом.

Мы смогли продемонстрировать, что прекращение терапии или прерывание следует избегать, поскольку это связано с более коротким ТТП в нашей группе пациентов. Непрерывное подавление пути HER2 может быть важным и уже было продемонстрировано преимуществом применения трастузумаба вне прогрессии . Наши данные подтверждаются ретроспективной когорты из 84 пациентов, получавших трастузумаб для MBC в двух разных учреждениях. Одно из учреждений прекратило лечение трастузумабом после двух лет ответа, в этом учреждении длительные показатели ответа были ниже, чем в учреждении, которое продолжало лечение трастузумабом после двух лет ответа (длительные показатели ответа 6 против 11%) . Хотя может быть и польза от более длительного лечения трастузумабом в метастатической обстановке, продолжительность лечения трастузумабом пока неясна.

Исследование было разработано, чтобы найти новые гипотезы относительно долгосрочной ремиссии. Поэтому уровень значимости p

Хотя доля метастатических больных раком молочной железы с длительной ремиссией опухолей мала, мы подтверждаем, что положительные пациенты с HER2, которые первоначально реагируют на паллиативное лечение трастузумабом, могут достичь долговременной ремиссии опухолей в течение нескольких лет.

Конкурирующие интересы

FJ получил гонорары спикеров, В. М. получил финансирование исследований и вознаграждение от Roche. AS и WA участвуют в Консультативном совете от Roche. Все остальные авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

IW анализировал и интерпретировал данные и составлял рукопись, ВМ участвовала в интерпретации данных, а составление рукописи, WM, WS, AS, MK и FJ представляло обзорную комиссию, помогало в сборе данных и критически пересматривало рукопись. Все авторы дали окончательное одобрение версии для публикации.

Эта работа была поддержана неограниченным исследовательским грантом от Roche Pharma AG, Гренцах, Германия. Статистический анализ проводили Anfomed GmbH, Möhrendorf, Германия.