Вторая стадия канцерогенеза называется. Стадии канцерогенеза

Канцерогенез — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли.

Канцерогенез - многостадийный и часто обратимый процесс, поэтому переход из одной стадии канцерогенеза в другую (как вперед, так и назад) также зависит от множества внешних и внутренних факторов, которые могут и способствовать, и противодействовать этому процессу.

Процесс канцерогенеза можно представить следующим образом.

В организме в результате воздействия на него физических агентов, химических факторов, психологического стресса, гормональных влияний, вирусов нарушается работа клетки. Происходит перенапряжение клеточных систем, их частичное разрушение и повреждение. В результате возникших изменений включаются механизмы восстановления клетки или система самоуничтожения, если повреждения настолько сильны, что восстановить их невозможно. Но при избыточном действии какого-либо фактора, или при других нарушениях этих механизмов происходит накопление нарушений в структуре клетки, в первую очередь в генетическом материале. Это ведет к патологической работе клетки, накапливаются новые нарушения и таким образом формируется порочный круг, который в заключении и приводит к образованию злокачественной клетки, таким образом процесс канцерогенеза завершается.

Каждая опухолевая клетка характеризуется определенным комплексом нарушений на различных уровнях - генном, хромосомном, клеточном, геномном.

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.

Канцерогенез — сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма.

Развитие рака и других опухолей

В основе канцерогенеза, в том числе и развития рака, лежит повреждение структуры ДНК.

Противостоит канцерогенезу мощная система репарации (восстановления) повреждений. Следовательно, возможность запуска опухолевого роста будет зависеть как от количества и свойств канцерогена, так и от качества работы систем восстановления. Именно поэтому снижение поступления канцерогенов дает существенный профилактический эффект, а «плохая наследственность» требует более внимательного наблюдения пациентов.

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом, как для понимания природы опухолей, так и для нахождения новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.

Канцерогенез — это сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. Из всех предложенных доныне теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (различные мутации). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и, в конце концов, к возникновению опухоли. Именно это и делают канцерогены.

Канцероген, по определению экспертов Всемирной организации здравоохранения - это агент, способный вызывать или ускорять развитие злокачественного новообразования независимо от механизма его действия или степени специфичности эффекта.

Канцерогенами могут выступать самые различные факторы. По своему происхождению они разделяются на химические, биологические и физические.

Химические канцерогены

В природе существует несколько миллионов природных и синтезированных человеком химических веществ и соединений. Человек активно контактирует с десятками тысяч. Среди множества химических агентов, несомненно, канцерогенными признаны несколько десятков. Они присутствуют в окружающей среде, выделяются в процессе промышленного производства или являются продуктами жизнедеятельности живых организмов.

Химические канцерогены могут оказывать свое действие сами по себе (прямые канцерогены) или нуждаются для этого в активации (это происходит в процессе обмена веществ в организме человека).

Физические канцерогены

Это агенты физической природы. Наиболее широкая группа их относится к различным видам ионизирующего излучения: рентгеновские лучи, гамма лучи, различные элементарные частицы атома - протоны, нейтроны, альфа и бета частицы. Физические канцерогены являются компонентом естественной среды или являются продуктом жизнедеятельности человека.

В некоторых случаях постоянное механическое травмирование тканей человека может способствовать развитию злокачественной опухоли.

Биологические канцерогены

В начале 20 века активно развивалась и пропагандировалась инфекционная теория развития злокачественных новообразований, которая в то время была отвергнута.

Во второй половине 20 века с развитием медицинской и микробиологической науки к этой проблеме вернулись вновь. Результатом исследований было открытие нескольких вирусов, способных прямо или опосредованно вызывать возникновение злокачественных опухолей, как у животных, так и у человека.

Не все раковые заболевания вызваны вирусами. Но связь их с некоторыми формами опухолей несомненна. Рак шейки матки ассоциирован с заражением вирусом папилломы человека (ВПЧ) 16 и 18 типов, вирус Эпштйен-Барра может способствовать развитию лимфом. Хроническое инфицирование вирусами гепатитов В и С (особенно!) очень часто провоцирует развитие цирроза печени с исходом в рак печени.

Группа агентов, вызывающих развитие злокачественных опухолей весьма разнообразна по происхождению и многочисленна. Борьба с ограничением их воздействия на организм человека - основная задача первичной профилактики рака. Это достигается как усилиями самого человека (отказ от вредных привычек, правильное питание), так и государственными социально-гигиеническими мероприятиями.

Следите за своим здоровьем, будьте внимательны.

(495) 50-253-50 - бесплатная консультация по клиникам и специалистам

• Канцерогенез - Процесс канцерогенеза

Cancer - рак, (здесь - раковая опухоль), genesis - происхождение, возникновение. Канцерогенез - наука, представляющая современные воззрения на происхождение опухолей, не только раковых. Более широкое и этимологически правильное для отечественной онкологии название процесса - бластогенез. В иностранной литературе часто оба понятия считаются идентичными.

В любом многоклеточном организме на протяжении всего процесса жизнедеятельности происходит обновление клеточного состава тканей, при этом объем определенной ткани или органа является относительно постоянным. Естественная гибель клеток, происходящая за счет апоптоза, контролируется организмом. Восполнение утраченных клеток происходит за счет размножения и дифференцировки стволовых клеток, которые находятся под строгим контролем. Этот процесс контролируется факторами роста. Контроль осуществляется путем нескольких механизмов, часть которых расшифрована, но многие процессы остаются еще не ясными. Стволовые клетки могут до определенного момента находиться в недифференцированном состоянии или имеют исходно минимальные признаки дифференцировки, а при получении определенного сигнала подвергаются превращению в клетку соответствующей ткани. В процессе размно- жения они могут накапливать генетические изменения, которые постепенно увеличивают опасность перерождения клетки и превращения ее в опухолевую. Нарастает функциональный дисбаланс между генами, контролирующими апоптоз клеток.

Этиология и патогенез опухолей изучаются в разделе экспериментальной онкологии. Для этого используются различные модели опухолевой патологии у животных: спонтанные и индуцируемые воздействием канцерогенов, а также перевиваемые опухоли и культуры опухолевых тканей. Экспериментальные данные показывают, что любая опухоль, в том числе дисэмбриогенетическая, может быть воспроизведена у животного при применении канцерогенных воз- действий. Современные методы биохимии и иммунологии, цитологии, электронной микроскопии позволяют на молекулярном уровне

изучать изменения генетического аппарата клетки в процессе малигнизации.

Несмотря на активное изучение этиологии и патогенеза опухолей, в современных представлениях об этих проблемах остается много нерешенных вопросов. Так, признаки клеточной атипии сопровождают размножение клеток и при физиологических процессах, но до определенного момента клетки не являются опухолевыми. Таким образом, отправной точкой следует считать мутагенное воздействие некоего фактора на хромосомный аппарат клетки.

Опухоли - особый вид патологии, который довольно широко распространен в живой природе. Опухоли известны и у растений, и у всех классов животных. Они характеризуются автономным ростом и размножением клеток в очаге заболевания, при этом вначале рост опухоли происходит из первоначального зачатка, без вовлечения в этот процесс окружающих неизмененных клеток.

По современным представлениям, опухоли появляются в результате нарушения в каком-либо месте регуляции процессов размножения. При нарушении этого контроля может возникнуть избыток ткани соответствующей дифференцировки (гиперплазия). По клиническим наблюдениям, чаще всего это случается в среднем и пожилом возрасте, в связи с этим рак обычно проявляет себя как болезнь пожилых. Со временем в клетках этой зоны накапливаются мутации, появляются признаки доброкачественной, а затем злокачественной опухоли.

Злокачественная опухоль, новообразование - особая форма роста тканей, обладающая определенными специфическими свойствами. Признаками злокачественности в настоящее время признаются следующие.

1. Безудержный, не поддающийся контролю со стороны организма-носителя процесс размножения клеток. Каждая клетка нормальной ткани обладает свойством апоптоза. Апоптоз - генетически запрограммированная гибель клетки через определенный промежуток времени. Без воздействия извне опухолевая клетка не погибает, или гибнет только вместе с ее носителем.

2. Способность к метастазированию. Метастазирование - явление, при котором опухолевые клетки отрываются от основного очага, разносятся по организму лимфой или кровью. Некоторые клетки, отделившиеся от первичной опухолевой массы, переместившиеся с током лимфы или крови в другие регионы тела, дают начало росту

вторичных опухолей - метастазов. Клетки опухоли слабо сцеплены между собой, легко отделяются от возникшего конгломерата и попадают в сосудистое русло, однако факт попадания клетки в сосудистое русло еще не означает, что разовьется метастаз. Известно, что, несмотря на наличие опухолевых эмболий, метастазы в некоторых органах (селезенка, миокард, скелетные мышцы) развиваются редко. Таким образом, появление метастаза нельзя свести только к механической закупорке капилляров опухолевыми эмболами. Клетка должна попасть во внеклеточное пространство, что случается благодаря свойствам опухолевой клетки разрушать эндотелий сосудов. Метастазы рака в своем развитии проходят также фазу промоции. Происходит распространение опухолевого процесса по организму.

3. Инвазивный, инфильтративный, местнодеструирующий рост. Инфильтративный рост опухоли - проникновение опухолевых клеток в окружающие неизмененные ткани. Главным признаком злокачественной опухоли является ее выход за пределы территории, предназначенной для данной ткани. Если опухоль врастает в подле- жащую ткань, происходит инвазия внедрение опухолевых клеток - первый признак злокачественной опухоли.

Все последующие поколения клеток злокачественной опухоли, так же как исходные, имеют все перечисленные свойства: способность к безостановочному процессу размножения, инфильтративному росту и метастазированию.

Два последних признака не являются абсолютно специфичными. Например, своего рода отсевы (метастазы) может давать гнойный очаг (септикопиемия), эндометриоз (разрастания эндометрия в разных органах). Инвазивный рост характерен для нервных элементов и меланобластов в эмбриональном периоде развития, трофобластов во время беременности. Механизм этих процессов различен, но важен факт, что такие свойства не являются характерными только для опухолей.

Опухоль, бластома (от греч. blastos - росток, зародыш), новооб- разование - патологический процесс, сопровождающийся избыточным, нерегулируемым разрастанием тканей, которые состоят из качественно изменившихся, утративших дифференцировку клеток организма. Канцерогенез, бластогенез, неогенез, онкогенез - (neos - новый, onkos - опухоль, genesis - происхождение, возникновение) - термины, обозначающие процесс превращения нормальной клетки в опухолевую. Опухолевая трансформация, (бластрансформация) -

критический этап онкогенеза, т.е. момент окончательного превращения нормальной клетки в опухолевую. Он с трудом поддается фиксации в эксперименте, а в клинических условиях практически неуловим. Другим признаком злокачественности является распространение опухолевых клеток в окружающие ткани, туда, где быть клеток данной ткани не должно. Этот второй признак опухоли, инвазивный рост, характерен только для злокачественных опухолей.

Одна из важнейших характеристик опухолей - морфологическая. Она сообщает, из какой ткани развилась опухоль. Число известных сегодня видов опухолей составляет около двухсот. Рак - одна из разновидностей злокачественных опухолей, а именно злокачественная опухоль, исходящая из клеток эпителиальной ткани (слизистые оболочки, кожа, эпителий желез). Различают несколько вариантов строения рака: плоскоклеточный, базальноклеточный, аденокарцинома и др., развивающиеся из различных слоев и видов эпителия. Наиболее частым является железистый рак - аденокарцинома. Слизистые оболочки имеются в большинстве внутренних органов, соответственно рак может потенциально возникнуть в любом из них.

Злокачественные опухоли, исходящие из клеток тканей, имеющих мезенхимальное происхождение (мышцы, хрящи, кости, жировая клетчатка и т.д.), называют саркомами. Саркомы более часто развиваются у молодых людей. Рак встречается в 10-15 раз чаще, чем саркома, чаще заболевают лица пожилого возраста. Кроме рака и саркомы, существует множество других злокачественных опухолей: меланомы, разнообразные опухоли кроветворной ткани.

3.1. ТЕОРИИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

Увеличение объема тканей в области патологического очага (припухлость) сопровождает некоторые другие неопухолевые патологические процессы - травмы, воспаление и т.п. Это связано с отеком и лимфоцитарной инфильтрацией поврежденного участка. Интенсивное размножение клеток также встречается при различных физиологических и патологических процессах: при заживлении ран, продуктивном воспалении, регенерации, организации гематом и инкапсуляции инородных тел, гиперплазии и т.д. Во всех этих случаях оно имеет приспособительный и защитный характер. Истинные опухоли растут за счет количественного увеличения трансформированных клеток.

Теоретические предположения о природе опухолей высказывались давно, но гипотезы, на основании которых могли выполняться научные исследования, появились только в XVIII-XIX вв. с возник- новением микроскопии и появлением гистологии. Представления о структуре тканей и возможность изучения их глубоких слоев с помощью лучей Рентгена были также серьезным стимулом для развития онкологии.

Ранний этап представлений о природе онкологических заболеваний связан с именами Вирхова, Конгейма, Фишера-Вазельса и др. На основе большого клинического материала Р. Вирхов (1867) высказал предположение об этиологическом значении повторных механических и химических повреждений для возникновения раковых опухолей. Конгейм (1877) высказал предположение о дистопии зародышевых зачатков как причине развития опухолей. По теории Фишера-Вазельса (1929) особое значение в процессе онкогенеза придавалось регенерации, которая может спровоцировать транс- формацию клеток в опухолевые. Теория химического канцерогенеза подтверждалась клиническими наблюдениями. Еще в конце XVIII века П. Потт описал рак мошонки у трубочистов. В 1916 г. опубликованы классические исследования Ямагивы и Ичикавы, показавших возможность получения индуцированных каменноугольным дегтем опухолей животных.

В настоящее время существуют различные теории и гипотезы онкогенеза - наследственная, химическая, вирусная, хромосомная и т.д., из которых ни одна пока не может считаться единой, общепринятой. Все теории отражают лишь различные стороны одного процесса - повреждения генома клетки.

К настоящему времени доказано, что любая живая клетка содержит в структуре ДНК протоонкогены. Это участки генома клетки, некие полипептидные соединения, которые при тех или иных условиях переходят в активную форму - онкогены. Последние, в свою очередь, обусловливают бласттрансформацию клетки (злокачественное перерождение, канцерогенез), которая дает начало росту опухоли. Факторов, способствующих переходу протоонкогена в активную форму, великое множество - химикаты, радиация, инсоляция, вирусы и т.п.

При опухолевой трансформации наблюдаются процессы, для обозначения которых пользуются нижеследующими специальными терминами. Для понимания процессов, происходящих в опухолевой ткани, требуется различать их содержание.

Гиперплазия - увеличение количества клеток без их качественных изменений. Пролиферация - размножение. Дисплазия - процесс, при котором обнаруживается атипическая пролиферация, нарушение формы структурирования и организации клеточных пластов, это явление упоминается наиболее часто для оценки степени опухолевой трансформации ткани в целом. В зависимости от выраженности ядерной и клеточной атипии различают дисплазию низкой, умеренной и высокой степени, при этом изменяются структура и форма клеток, они имеют разную величину и форму. Дисплазия обычно сопровождается явлениями дистопии (наслоение, погружение) клеточных слоев. Тогда как для каждой отдельной клетки отмечают степень атипии на пути ее превращения в опухолевую.

В опухолевой клетке, как правило, резко изменяются ее ультраструктурные свойства. Изучение клеток опухоли при электронной микроскопии позволяет проследить наличие значительно большего количества митохондрий, обеспечивающих клетку энергией и увеличивающих интенсивность процессов обмена. Появляются аномальные митохондрии, изменяются их форма, величина и расположение. Появляются дополнительные ядра в клетке. Часто опухолевые клетки являются многоядерными, а соотношение цитоплазмы и ядра обычно меняется в сторону увеличения ядра. Прослеживается резкий атипизм ультраструктуры всех органелл клетки, он выражается и в увеличении их количества и формы. В опухолевой клетке появляется значительное количество лизосом и повышение их функциональной активности, направленной на обеспечение жизнедеятельности опухолевой клетки за счет гидролиза белков, жиров, углеводов и образования исходных продуктов, которые клетка не может синтезировать.

Значительно выраженная степень атипии, определяемая при световой и ультраструктурной микроскопии, обозначается термином «анаплазия». Анаплазия ткани - отсутствие дифференцировки клетки, утрата клетками способности формировать нормальные тканевые структуры и потеря ими специализированной функции, возвращение ее к более примитивному типу.

Эти морфологические детали в известной мере сближают опухолевые анаплазированные и эмбриональные клетки и указывают на их большую метаболическую активность. В применении к опухолям этот термин не точен, так как клетки не возвращаются к ранее пройденным этапам эволюции. В ходе онкогенеза клетки приобретают

иную чем в норме при регенерации или эмбриогенезе дифференцировку, поэтому более правильно употреблять термин «катаплазия». Катаплазия клеток (каtа - приставка, обозначающая движение сверху вниз) - приближение к более примитивному строению, незрелой ткани. Кроме того, в опухолях можно наблюдать явления метаплазии, которая представляет собой замещение одного вида зрелой ткани другим, развивающимся из того же зародышевого листка, - это патология клеточной дифференцировки. Апоптоз - процесс запрограммированной гибели клетки, является основным естественным средством защиты от избыточной пролиферации и прогрессирования опухоли. Автономность - бесконтрольность роста.

Процесс онкогенеза имеет свои закономерности и стадии. Основные стадии таковы: инициация, промоция, деление измененной клетки и, наконец, собственно рост опухоли. В фазу инициации происходят необратимые нарушения генотипа клетки: мутации, хромосомные перестройки, клетка становится предрасположенной к трансформации. Этот скрытый период имеет разную длительность и различный исход. Такая клетка может остаться и какое-то время существовать среди неизмененных клеток, может погибнуть, не превратившись в опухолевую.

Далее на этой же доклинической стадии по завершении фазы инициации наступает фаза промоции. Происходит усиленная трансформация протоонкогенов в онкогены. Вторая фаза характерна тем, что клетка приобретает фенотип, соответствующий измененному генотипу. Фенотип трансформированной клетки реализуется в процессе ее жизнедеятельности в виде атипии, той или иной степени внешних изменений. Этот этап также обратим, клетка может вернуться к нормальному фенотипу. Чтобы трансформированный фенотип стал устойчивым, необходимо длительное воздействие канцерогенов.

Инициация и промоция обусловлены действием канцерогенов внешней или внутренней среды. Вторая фаза доклинического рака завершается делением такой трансформированной клетки. Это и есть начало роста собственно опухоли, который почти сразу приобретает автономный характер. Следующий этап - закрепление нарушенного генотипа в дочерних клетках - клонирование. Затем начинает формироваться колония трансформированных клеток. Появившаяся колония опухолевых клеток своими размерами еще не превышает образования диаметром 1- 2 мм. В таком виде эта колония может существовать неопределенное время. Его продолжительность

напрямую зависит от степени утраты механизмов апоптоза и степени иммунного ответа. Значительная роль на этом этапе принадлежит ангиогенезу, что обеспечивает поступление питательных веществ к месту развития опухоли. Этот процесс зависит от выработки соответствующего фактора роста эндотелия сосудов. Выработка ферментов, называемых металлопротеиназами, разрушает межклеточное вещество. На этом месте происходят рост сосудов и усиленное размножение измененных клеток, наступает собственно фаза опухолевого роста. Колония опухолевых клеток получает условия для дальнейшего роста и распространения и выхода из первичного очага. Накопление массы опухоли происходит не только за счет интенсивного размножения клеток, но и за счет более длительного срока жизни, а также за счет усиленного обеспечения опухоли пластическими средствами, что происходит за счет процессов неоангиогенеза.

На этой стадии онкогенеза характер деления клеток отличается от всех физиологически обусловленных видов размножения. Онкоген кодирует матричную РНК, и начинается синтез какого-либо гормона, специфического белка, например эпидермального фактора роста. Одновременно на поверхности клетки появляется избыточное количество рецепторов к этому белку. Таким образом, происходит стимуляция клеткой собственного деления, однако до конца механизмы переключения с программы апоптоза на другую программу остаются не ясными.

Рецепторы принимают сигнал синтезированного белка, далее этот сигнал передается в ядро клетки и достигает того же онкогена. Последний нарушает процессы естественной регуляции количества вырабатываемого белка и вместо ограничения его синтезирования возникает замкнутый круг избыточной продукции, который принято называть апокринной стимуляцией клетки. На определенном этапе эффект апокринной стимуляции одной клетки из-за постоян- ной выработки стимулирующих ростовых факторов преобразуется в паракринную стимуляцию соседних клеток. Вначале увеличивается количество рецепторов на их поверхности, затем сигнал передается в ядро клетки, стимулируя там гены, ответственные за выработку тех же факторов. Происходит нарушение репарации ДНК, дифференцировки и апоптоза клеток, что и приводит на поздних стадиях канце- рогенеза к развитию предрака и рака.

Меняются биохимические свойства клеток, утративших нормальную дифференцировку. Биохимическая анаплазия опухолей выра-

жается рядом особенностей обмена, отличающих их от нормальных тканей. Ткань опухоли богата холестерином, гликогеном и нуклеиновыми кислотами. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных каталитических систем, т.е. цитохромоксидазы и каталазы. Выраженные гликолитические процессы сопровождаются накоплением в ткани молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли также усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой преобладают явления анаэробного гликолиза. На поверхности опухолевых клеток может меняться набор гормональных и других специфических рецепторов.

Опухолевая прогрессия - изменение свойств опухоли по мере ее роста. Обычно она связана с нарастанием одного или нескольких из перечисленных свойств в сторону большей агрессивности, например происходит утрата чувствительности опухоли к лечению гормонами и др. лекарственными препаратами. Эти явления связаны с накоплением и углублением генетических нарушений, происходящих в опухолевых клетках. Опухолевая прогрессия идет в направлении усиления признаков малигнизации.

3.2. ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА. ЭКЗОГЕННЫЕ И ЭНДОГЕННЫЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

Современной наукой однозначно доказано, что любая живая клетка на Земле содержит в себе протоонкогены (особые полипеп- тидные субстанции), которые при тех или иных условиях переходят в активную форму - онкогены. А вот онкогены уже и выстраивают бластный, злокачественный вариант клетки, который дает начало росту опухоли. Факторов, способствующих переходу протоонкогена в активную форму, великое множество - химикаты, радиация, инсоляция, вирусы и т.п. Все эти факторы и являются по своей сути канцерогенами.

В соответствии с современными представлениями канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления генетических мутаций и др. нарушений ДНК, приводящих к нарушению клеточного цикла, дифференцировки, апоптоза, а также к неэффективному функционированию клеточного иммунитета. Канцерогенез претерпевает несколько этапов накопления генетических изменений различной длительности, причем время, необходимое для окончательной транс-

формации клетки в опухолевую, различается не только при разных опухолях, но и у отдельных индивидуумов. В значительной мере это связано с длительностью экспозиции канцерогена, его дозой, а также сопротивляемостью организма.

Воздействие канцерогена может быть длительным в малых дозах или однократным, но большой интенсивности (солнечное излучение, радиация). Факторы, способствующие переходу протоонкогена в активную форму, называют канцерогенными.

По определению экспертов ВОЗ (1979), «канцероген - это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимые изменения и повреждения в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют контроль над соматическими клетками». Среди них различают эндогенные и экзогенные канцерогены. Экзогенные канцерогенные факторы принято делить на механические, физические, химические, радиационные, вирусные. Из множества причин, повышающих риск развития злокачественной опухоли в организме, значимость их как возможного ведущего фактора неравнозначна. Подсчитано, что особенности питания в развитии рака являются ведущими и составляют от 30-35%. Курение определяет развитие рака в 30%, вирусные агенты - в 17%, алкоголь - в 4%, загрязнения окружающей среды - в 2%, отягощенная наследственность - в 1-2%.

Наиболее значимыми в развитии предопухолевой, следовательно, и опухолевой патологии являются воздействия механических факто- ров (хроническая травма) и различных химических веществ, поступающих в организм с пищей, а также курение. Итак, 80-90% всех форм рака у человека - результат действия факторов окружающей среды: химических веществ, вирусов, физических агентов (рентгеновских, радиевых и ультрафиолетовых лучей). Для радиационного воздействия принята безпороговая концепция канцерогенеза. Даже минимальные дозы облучения могут спровоцировать бласттрансформацию. Под влиянием облучения могут развиться опухоли в разных органах. Наибольшим считается риск возникновения гемобластозов на коже, в костях, в легких, молочной и щитовидной железах и др.

К канцерогенным веществам относятся представители различных классов химических соединений: полициклические углеводороды, азокрасители, ароматические амины, нитрозамины и др. Известно большое число канцерогенных агентов, относящихся к полициклическим углеводородам (3,4-бензпирен, 20-метилхолан-

трен, 9,10-диметил-1,2-бензантрацен и др.), обладающих местным опухолеродным действием, к аминоазотсоединениям (ортоамино- азотолуол и др.), имеющим избирательное органотропное действие и к некоторым другим классам соединений. В основном это полициклические ароматические углеводороды, которые образуются при горении угля, нефти, бензина, табака. Канцерогены поступают в организм человека ингаляционным путем, а также с пищей и водой. Наиболее распространенный канцероген - 3,4-бензпирен, появившийся как следствие урбанизации и промышленной деятельности человека, используется как индикатор загрязнения воздуха.

Мутация в генах и изменение их функции может происходить под влиянием различных причин, в бытовых условиях ведущими фак- торами риска для развития рака являются неправильное питание и курение. Наиболее значимым, широко распространенным и потенциально устранимым канцерогенным фактором считают курение. По оценкам ВОЗ, с курением табака ассоциируются приблизительно 80-85% случаев рака легкого, 80% рака губы, 75% рака пищевода, 40% мочевого пузыря, 85% рака гортани. Яркий показатель значимости курения в развитии разных опухолей имеет борьба с табакокурением в США, в результате которой число онкологических заболеваний снижается примерно на 0,5% в год. По распространенности курения Россия занимает одно из первых мест в мире. Примерно 50-60% мужчин являются активными курильщиками, очень велико количество курящих женщин.

Еще более мощный канцероген, потребляемый человеком, - этиловый спирт. Каждый отдельный фактор может вызвать 2-3-крат- ное повышение риска, а при сочетании их они повышают риск более чем в 15 раз. Выявлено, что употребление более 100 мл чистого алкоголя в день способствует развитию опухолей органов пищеварения, молочной железы и ряда других заболеваний. Связь употребления алкоголя с повышенным риском развития опухолей полости рта, глотки, пищевода, гортани, печени, молочной железы, легкого, толстой кишки доказана материалами многочисленных эпидемиологических исследований. Довольно длительное время утверждение о вреде курения даже среди онкологов не встречало понимания. Простейшее по методологии исследование (интервьюирование пациентов, проходящих обследование в связи с предполагаемыми опухолями, с последующим сопоставлением с окончательными диагнозами) выявило сильную связь с курением рака легких, а в

последующем и органов полости рта, глотки и гортани, предстательной железы, почки и т.д.

К экзогенным факторам относятся различные вещества, попадающие в организм с продуктами питания, в ряде случаев и с питьевой водой. С ними в организм человека поступают как вещества, способствующие канцерогенезу, так и тормозящие его. Увеличение потребления клетчатки, пектинов и фетатов, содержащихся в овощах и фруктах, способствует связыванию канцерогенов.

Нормальное поступление в организм витаминов и микроэлементов необходимо для стабильной работы системы обезвреживания канцерогенов и репарации ДНК. Эпидемиологические исследования показали, что витамин А и каротин играют значительную профилактическую роль в развитии эпителиальных новообразований. В профилактических мероприятиях восполнение дефицита каротина обеспечивают за счет соответствующих пищевых добавок. Ослабляет устойчивость организма к канцерогенным воздействиям также и недостаточное употребление и усвоение других витаминов особенно С, Е, В 2 и РР, регулирующих процессы ороговения и обусловливающих состоятельность общего иммунитета. Дефицит этих веществ является серьезным фактором риска для развития плоскоклеточного рака верхних дыхательных путей, пищеварительного тракта и легких.

К экзогенным следует отнести и различные неблагоприятные экологические ситуации, индивидуальные и бытовые условия, при- вычки, особенности питания. 30-70% случаев рака толстой кишки связаны с избыточным потреблением жиров, соли, нитритов и нитратов, копченостей и консервантов, дефицитом клетчатки и витаминов, избыточной энергетической ценностью пищи. Доказана роль жиров, особенно насыщенных, в этиологии и патогенезе рака молочной железы, предстательной железы, толстой и прямой кишки, легкого.

К генотоксическим канцерогенам, активаторам и коканцерогенам относятся продукты, загрязненные нитритами, нитратами, солями тяжелых металлов, мышьяком, бериллием, кадмием, свинцом, никелем и др. Изучение таких веществ имеет значение не только с позиций выяснения этиологии опухолей, но имеет и другие задачи - устранение их из окружающей среды человека с целью предупреждения образования опухолей.

Исследования в области вирусологии привели к открытию ряда вирусов, вызывающих опухоли у животных. В настоящее время

доказано, что некоторые опухоли человека имеют вирусную природу. Это вирус Эпштейн-Барр, вызывающий рак носоглотки и лимфому Беркита. Вирус гепатита В и С ассоциирован в настоящее время с гепатоцеллюлярным раком. Эти вирусы являются вторым по значимости после курения канцерогенным фактором в мире. До 80% всех первичных злокачественных опухолей печени связывают с этими агентами. На практике была показана значимость профилактики гепатоцеллюлярного рака. Широкое проведение специфической вакцинации существенно снижает риск развития гепатоцеллюлярного рака среди населения с высоким уровнем инфицирования.

Четыре семейства вирусов определены как этиологические агенты злокачественных опухолей человека. Рак шейки матки, гортани, полового члена, вульвы, заднего прохода, кожи ассоциируют с папилломавирусом человека (НРV-16, НРV-18, НРV-33). Более того, известно, что онкогенные вирусы не имеют видовой специфичности (Зильбер Л.А., 1967, Свет-Молдавский Г.Я., 1967). Установлено, что вирусы группы герпеса являются синергистами с вирусами папилломы человека в этиологии новообразований гениталий. Этот факт позволяет объяснить механизм реализации многих факторов риска. Замечена значимость в развитии опухолей гениталий таких факторов, как социально-экономический статус и половая распущенность. Явно прослеживается зависимость относительного риска от числа сексуальных партнеров и насыщенности сексуального анамнеза. Это определяет и позволяет разрабатывать меры профилактики и ранней диагностики таких заболеваний. Например, инфицирование вирусом папилломы человека и связанные с этим изменения в эпителии шейки матки являются основанием для формирования групп риска.

С вирусами, содержащими ДНК, ассоциированы некоторые виды лимфом, с ретровирусами, содержащими РНК, связывают развитие Т-клеточного лейкоза. К настоящему времени накоплены достаточно веские доказательства вирусного происхождения некоторых других опухолей: менингиомы, глиобластомы, меланомы, ЛГМ, саркомы Капоши. Считается, что факта заражения вирусом папилломы человека недостаточно для развития опухоли. Необходимо воздействие некоторых кофакторов экзоили эндогенного характера для акти- вации вирусного канцерогенеза. Доказано, что такими экзогенными кофакторами могут быть курение, а также дополнительные вирусные инфекции, например простого герпеса (herpes symplex).

В некоторых случаях контакт с определенным веществом провоцирует развитие определенного вида рака. Так, наиболее частым фактором, провоцирующим развитие мезотелиомы плевры - редкая опухоль, развивающаяся в полости плевры, перикарда или брюшины, - является контакт с асбестом. Время, прошедшее между таким контактом и развитием опухоли, может составлять 20 лет и более. Четкой связи между интенсивностью и длительностью контакта с асбестом и локализацией развития опухоли не отмечено. Большинство авторов склонны считать, что опухоли брюшины развиваются после более длительного контакта. Часто эти опухоли поздно диагностируются, хотя отличаются относительно медленным развитием.

Контакт с бериллием (производство мельхиора) провоцирует развитие хронических воспалительных изменений в легких, на фоне которых развивается профессиональный рак легкого, реже рак других органов. Бериллиоз характеризуется образованием гранулем в дистальных отделах легких с преимущественной локализацией в нижних и средних отделах. Фактически это системное заболевание, так как вовлечены лимфатические узлы, печень, селезенка, почки, кожа, миокард и др.

Онкогенное действие рентгеновских лучей и различных радиоактивных источников замечено и активно изучается с самого начала их применения в медицине. Радиоактивный йод вызывает развитие рака щитовидной железы и т.д. Процесс прогрессирования от низкой степени атипии к высокой степени может занимать от нескольких месяцев до нескольких лет. Развитие рака представляет собой многоступенчатый и нередко довольно длительный процесс. Чаще возникновению опухоли предшествует появление предопухолевых образований. Прогрессирование предопухолевой патологии обусловлено продолжающимся действием канцерогенных факторов. Прекращение этого действия может предотвратить озлокачествление, даже когда предопухолевому заболеванию по пути к раковому пере-

рождению осталось претерпеть незначительную трансформацию. Различие здоровой и атипичной опухолевой клетки прослеживается и на субклеточном уровне. Стандартный набор 46 хромосом может быть больше или меньше. Меняются расположение и длина локусов в хромосомах, протоонкогены переходят в онкогены, что приводит к развитию опухоли. Достаточно надежным объективным критерием оценки степени дисплазии в настоящее время признано содержание ДНК в клеточном ядре (плоидность клетки). Диплоидный набор хро- мосом свидетельствует о более высокой степени дифференцировки клетки. По мере «естественного» развития опухолей, как первичных, так и метастатических, проявляется тенденция к накоплению и усугублению признаков злокачественности.

В первичной опухоли и метастазах уровень степени злокачественности бывает различным. Обычно в метастатических опухолях степень нарушения дифференцировки клеток более значительная, чем в первичной опухоли, т.е. клетки в метастазах менее зрелые, чем в первичной опухоли и это проявляется более стремительным ростом метастаза, чем первичной опухоли. Время появления метастазов после распознавания первичной опухоли может быть различным. Иногда метастазы развиваются очень быстро и диагностируются до выявления первичной опухоли, хотя чаще они развиваются через 1-2 года. В ряде случаев через 7-10 лет после удаление первичной опухоли развиваются так называемые поздние, латентные, дремлющие метастазы.

Таким образом, опухоль - патология, обусловленная повреждением генетического аппарата клетки, что вызывает нарушения процессов деления, дифференцировки, возобновления клеточного состава. В настоящее время выделяют следующие ступени канцерогенеза. На ранних этапах это изменения на уровне клетки-предшественницы, или стволовой клетки данной ткани, за которыми следуют повреждения ДНК, мутация в геноме соматической клетки, приводящая к активации протоонкогенов, и инактивации генов апоптоза и геновсупрессоров. Особенно важное значение в этом процессе придается мутации генов, кодирующих синтез белков факторов роста и белков, блокирующих эти факторы, а также белков, регулирующих процесс апоптоза, ответственных за подавление и уничтожение дефектных клеток. Происходит нарушение репарации ДНК, пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток, что и приводит на поздних стадиях канцерогенеза к развитию предрака и рака.

В клетках большинства опухолей генетические дефекты носят множественный характер. В большей степени канцерогенным действием обладают мутации на ранних этапах клеточной дифференцировки. Процесс озлокачествления является многоэтапным, сопровождается комплексным повреждением генов. Интересна двухэтапная теория канцерогенеза, разработанная A.G. Knudson (1971). Согласно этой теории первая мутация в генетическом аппарате может происходить на этапе половой клетки. Поскольку возникшая мутация наследуется, это приводит к формированию клона клеток с высоким риском опухолевой трансформации. Последующие генетические повреждения происходят намного позже в соответствующей ткани-мишени. Этим обусловлены семейные, наследственные формы рака. В связи с этим различают спорадические формы рака, когда оба этапа повреждения произошли в течение жизни, и наследственно обусловленные формы, когда второй «удар» пришелся на уже подготовленный от рождения генетический клеточный аппарат.

Процесс бласттрансформации постоянно происходит в организме. За сутки в организме может образовываться около миллиона мутировавших клеток, что составляет объем около 0,1 см. При адекватном подъеме иммунного напряжения опасные для организма клетки погибают, и опухоль не возникает. Часть из них трансформируется в нормальные, а большинство уничтожается организмом, так как они распознаются как чужеродные. Почему возникает сбой в системе иммунитета и очередная потенциально опухолевая клетка не уничтожается, остается пока не ясным. Чем старше организм, тем больше оснований ожидать возникновения нарушений процессов иммунитета в разных органах. Потому опухоли все-таки остаются болезнью пожилых людей.

Развитие злокачественной опухоли может продолжаться в течение нескольких лет. Известны средние темпы роста опухолей. От образования первой раковой клетки до опухоли диаметром 2 см при раке молочной железы проходит около 3 лет (Denox, 1970). По другим данным, для рака молочной железы среднее время удвоения клетки - 272 дня. Это означает, что для того, чтобы развилась опухоль размером в один кубический сантиметр, необходимо около 10 лет. Рак желудка в среднем растет несколько быстрее. Считается, что от начала заболевания раком желудка до клинического его проявления проходит приблизительно 2-3 года. Рак легкого до размеров 1,0- 1,5 см в диаметре развивается в течение 6-8 лет, а рак желудка -

в течение 5-7 лет. Начальная и доклиническая стадии рака шейки матки, по данным В.К. Винницкой (1979), продолжаются 12-15 лет. Иногда встречаются молниеносные формы роста - в пределах нескольких месяцев.

Эндогенные факторы. Возникновение опухолей возможно и на фоне изменений внутренней среды организма, в частности из-за нарушения гормонального баланса. Наиболее важное значение имеют именно гормональные факторы. Общепризнанной является роль эстрогенов в развитии рака молочной железы. Заместительная терапия эстрогенами, проводимая при ряде патологических состояний, ведет к повышению риска развития рака эндометрия. Длительные хронические заболевания, снижающие иммунитет, пороки эмбриогенеза т.д. относятся к эндогенным факторам риска развития онкологических заболеваний. Свойствами канцерогенов обладают также некоторые эндогенные продукты обмена: стероидные гормоны, метаболиты триптофана и др. при их избыточном накоплении или качественном изменении. Известен факт стимуляции онкогенеза при ожирении, что всегда сопровождается избытком эстрогенов.

Появлению злокачественной опухоли могут способствовать такие эндогенные факторы, как наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, перенесенные заболевания и снижение иммунологического статуса. Установлено, что опухолевый рост сопровождается поражением Т- и В-лимфоцитов и снижением показателей общей иммунологической реактивности организма. Достаточно часто в клинической практике наблюдаются длительные воспалительные процессы, которые сопровождаются выраженными процессами пролиферации. Нередко опухоль развивается на фоне доброкачественного новообразования.

3.3. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Наиболее распространенными представлениями о причинах опухолевых заболеваний является так называемая полиэтиологическая теория, предполагающая возможность развития опухоли под влиянием различных перечисленных выше опухолеродных факторов.

Кроме полиэтиологической, самостоятельное значение имеет вирусная теория, так как есть представление, что вирусы играют роль в возникновении всех опухолей, а различные канцерогенные агенты имеют лишь содействующее значение. По мнению некоторых

вирусологов (Жданов В.М.), онкогенное действие могут оказывать вирусы-сапрофиты или вирусы, вызывающие инфекционные заболевания (вирусы герпеса, аденовирусы и пр.).

Согласно этой теории, в клетке имеются различные вирусы, которые находятся в состоянии биологического равновесия с клеткой и целым организмом. Патологические процессы не возникают до тех пор, пока это равновесие не нарушается. Клетка и вирус постоянно испытывают воздействие различных факторов внешней и внутренней среды (физические и химические), и при определенных условиях вирус приобретает способность проникать в геном клетки. Это приводит к целому ряду патологических изменений в клетке, чаще к ее гибели, но возможен и онкогенный эффект. Нарушается механизм апоптоза, жизненный цикл клетки не завершается в срок. Все это говорит о больших трудностях при поисках противовирусной профилактики опухолей.

Единственным конкретным направлением профилактики рака остается предупреждение воздействия на организм тех многочис- ленных физических и химических факторов внешней и внутренней среды, которые провоцируют онкогенное действие вирусов на клетку. На этом основаны главные направления современной профилактики злокачественных опухолей.

Относительно новой является теория тканевого механизма канцерогенеза. Она основана на нарушении тканевого гомеостаза в результате длительной хронической пролиферации, вызывающей нарушение дифференцировки клеток. Тканевая теория канцерогенеза является альтернативной к господствующей в настоящее время мутационной (клонально-селекционной) концепции рака, согласно которой опухолевые клетки - результат мутаций и последующей селекции и клонирования клеток, имеющих кардинальные отличия не только от клетки-предшественника, но и от стволовой клетки, входящей в состав данной ткани. Есть достаточно данных о том, что стволовые клетки и клетки-предшественники («коммитированные» клетки) обладают определенной «злокачественностью» даже в отсутствие канцерогенного воздействия на ткань.

Суммарно основные положения тканевой теории канцерогенеза выглядят следующим образом. Канцерогенное (повреждающее) воздействие на ткань вызывает, с одной стороны, гибель определенного количества клеток, а с другой - стимулирует компенсаторную хроническую пролиферацию. В ткани резко увеличивается кон-

центрация факторов роста и снижается концентрация кейлонов, контролирующих деление стволовых клеток. Количество стволовых и коммитированных клеток в ткани возрастает. Возникает так назы- ваемая «эмбрионализация» ткани, клетки теряют трансмембранные рецепторы и молекулы адгезии, а «злокачественность» стволовых и коммитированных клеток проявляется в полной мере в отсутствие тканевого контроля над митотическим циклом. Возникает злокачественная опухоль, развивается процесс метастазирования.

Тканевая теория канцерогенеза логично обосновывает происхождение опухолей на фоне некоторых предраковых состояний, но вряд ли она может быть в полной мере привлечена для объяснения вирусного канцерогенеза и опухолевых трансформаций клеток в результате достоверных мутаций ДНК под влиянием, например, радиационных факторов. В тканевой теории рака решающее значение придается изменению межклеточных и межтканевых соотношений, что не отрицается и в полиэтиологической теории, но в последней этим факторам не придается столь решающего значения. Как это чаще всего бывает, истина, очевидно, лежит посередине: мутационная и тканевая теории канцерогенеза дополняют одна другую и могут быть использованы для создания единой теории происхождения злокачественных опухолей.

Рост и развитие опухоли находятся в несомненной зависимости от состояния реактивности организма. Устойчивость к воздействию канцерогенов индивидуальна, в целом зависит от иммунитета и кор- релирует с общей сопротивляемостью организма. Доказана способность организма обезвреживать канцерогены до определенных пределов, чем и определяется различие в дозе и сроках их воздействия, вызывающих в итоге развитие опухоли. Это стало совершенно очевидным, когда в опухолевых клетках были открыты специфические опухолевые антигены, причем разные в различных опухолях. Клетки опухоли, содержащие чужеродные организму антигены, вызывают в нем образование гуморальных противоопухолевых антител, однако их роль в развитии защитного противоопухолевого иммунитета незначительна.

Гораздо большее значение имеет клеточный иммунитет, развивающийся по типу трансплантационного иммунитета. Морфологически этот процесс проявляется накоплением в строме опухоли и особенно в пограничной с опухолью ткани иммунокомпетентных клеток: Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов. Клинико-мор-

фологические наблюдения показывают, что в тех случаях, когда строма опухоли богата иммунокомпетентными клетками, опухоль развивается медленно. При отсутствии такой инфильтрации опухоли растут быстро, и рано наблюдается метастазирование. Кроме того, замечено, что на ранних стадиях развития опухоли, еще до появления метастазов, отмечаются признаки антигенной стимуляции в регионарных лимфатических узлах в виде гиперплазии лимфатических фолликулов с увеличением размеров их центров размножения. Установлено также, что лимфоциты крови больных с опухолевым процессом обладают непосредственным цитотоксическим действием по отношению к клеткам опухоли, разрушая их в культуре ткани.

Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,

5.1. Канцерогенез: общая характеристика стадий развития и атипизма малигнизированных клеток

Канцерогенез - это многоступенчатый процесс накопления изменений в геноме клеток, приводящий к появлению «асоциальных клеток», характеризующихся морфологическим, функциональным, биохимическим атипизмом, автономным ростом, «ускользанием» клеток от гуморальных и нервных влияний .

Касаясь стадий канцерогенеза, необходимо отметить ряд последовательных этапов развития неоплазии, в частности, стадию инициации, стадию размножения опухолевых клеток, или промоции, стадию опухолевой прогрессии .

Стадия инициации характеризуется онкогенной трансформацией клеток под влиянием экзогенных или эндогенных факторов. В то же время возможен и эпигеномный механизм воздействия канцерогенов .

Как известно, многие химические канцерогены, а также воздействие физических и биологических факторов на организм могут вызывать мутации ДНК, провоцирующие экспрессию протоонкогенов или депрессию (утрату) антионкогенов .

При эпигеномном характере действия канцерогенов экспрессия онкогенов возникает в связи с нарушением регуляции клеточного роста без повреждения самого генетического материала . При эпигенетическом коканцерогенном эффекте патогенных факторов возникает инактивация белков - продуктов антионкогенов- или активация пострецепторных ростовых факторов. Такое воздействие, как правило, не вызывает развития опухоли, но усиливает ростовые эффекты других факторов, способствуя пролиферации мутантных клеток и формированию неоплазии.

Эффект канцерогенов-мутагенов называется инициирующим, а коканцерогенов - активирующим.

Прямой генотоксический эффект канцерогенов возникает в процессе алкилирования, делеции, транслокации, амплификации генов. Если мутация затрагивает гены, регулирующие клеточное размножение, клетка становится инициированной, то есть потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для фенотипического проявления этого свойства дополнительных воздействий.

Существует множество химических соединений, так называемых промоторов, хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к развитию второй стадии канцерогенеза - промоции, то есть интенсивному размножению малигнизированных клеток и формированию опухоли.

В механизмах развития промоции важная роль отводится нарушениям взаимодействия онкогенов и антионкогенов, что приводит к синтезу онкобелков в увеличенном количестве или качественно измененном составе. Активация протоонкогенов может происходить в результате точковых мутаций в самом протоонкогене, транслокации протоонкогена или его амплификации .

В патогенезе неоплазии, в частности, стадии промоции, важная роль отводится ограничению синтеза белков-супрессоров пролиферации, в связи с подавлением активности генов р53, pRb, индукторов апоптоза, ДНК-репарирующих ферментов, а также гиперэкспрессии Myc, Ras.

Заключительной фазой канцерогенеза является стадия опухолевой прогрессии. Понятие об опухолевой прогрессии введено L.Foulds (1948). Последняя характеризуется не только количественным увеличением опухолевых клеток, но и необратимыми качественными изменениями свойств неопластических клеток.

В процессе опухолевой прогрессии происходит смена доминирующего вначале субклона онкогенно-трансформированных клеток на генетически устойчивые клоны к гуморальному, нервному влиянию, иммунным и лекарственным воздействиям.

Автономия злокачественных клеток обеспечивается за счет нескольких процессов:

1) секреции малигнизированной клеткой митогенов, вызывающих аутокринную стимуляцию пролиферации клеток, в частности, ?-фактора роста опухоли, тромбоцитарного фактора и?-фактора роста опухоли;

2) количественных и качественных изменений рецепторов к факторам роста, что приводит к снижению или повышению чувствительности опухолевых клеток к действию физиологических регуляторов роста клеток;

3) нарушения передачи сигнала к клеточному росту на пострецепторном уровне;

4) экспрессии онкогенами транскрипционных факторов.

«Ускользание» опухоли от иммунного ответа обеспечивается за счет индукции синтеза блокирующих антител, выделения иммуносупрессорных цитокинов.

Многостадийность канцерогенеза предполагает возникновение последовательных мутаций в значительном количестве доминантных или рецессивных онкогенов или развитие коканцерогенного (синканцерогенного) эффекта под влиянием различных инициирующих факторов - канцерогенов физической, химической, биологической природы.

Общая характеристика атипизма опухолевых клеток

В процессе многостадийного канцерогенеза опухолевые клетки приобретают признаки морфологического, функционального и метаболического атипизма. Последний обстоятельно описан в ряде работ .

Тканевой атипизм опухолевых клеток проявляется в снижении их адгезивных способностей вследствие необратимого фосфорилирования белков цитоскелета; при этом нарушается фиксация клеток к межклеточному веществу. Неопластические эпителиальные клетки не образуют базальных мембран и не прикрепляются к ним, утрачивая покровную функцию. Отсоединение от тканевого матрикса опухолевых клеток не вызывает их апоптоза, в отличие от нормальных клеток. Злокачественные клетки выделяют массу цитокинов, вызывающих их аномальную васкуляризацию. В то же время малигнизированные клетки лишены и адекватной иннервации .

Атипизм в культуре тканей проявляется отсутствием контактного торможения роста, ослаблением адгезивности, способностью размножаться в полужидкой среде .

К морфологическим особенностям опухолевых клеток необходимо отнести нарушение структуры и функции цитоплазматических, митохондриальных, лизосомальных мембран, формирование более высокого дзета-потенциала клеток, уменьшение количества мембранных рецепторов и изменения их структуры, появление новых рецепторов, в связи с чем возникает ослабление, усиление или извращение нервных и гуморальных влияний на трансформированные клетки .

Характерными признаками клеточного атипизма являются геномные и хромосомные мутации в виде полиплоидии, ануэплоидии, делеции, дупликации, транслокации, инверсии. Генные мутации при канцерогенезе столь же стереотипны и могут носить характер мягких и жестких мутаций.

Общеизвестными признаками клеточного атипизма являются возрастание ядерно-цитоплазматического соотношения, аномалии форм и размеров клеток в целом, увеличение количества свободных, не связанных с эндоплазматическим ретикулумом рибосом, изменение структур митохондрий и лизосом .

Биохимический атипизм раковых клеток проявляется снижением антиоксидантного потенциала, наличием в митохондриях аномальной кольцевой или одноцепочечной ДНК .

Одним из проявлений биохимического атипизма является обратный эффект Пастера, характеризующийся преобладанием анаэробного гликолиза над аэробным в условиях оптимальной доставки к малигнизированным клеткам кислорода и глюкозы. Для опухолевых клеток характерна чрезмерная активация пентозного цикла окисления глюкозы - основного поставщика рибозо-5-фосфата, необходимого для синтеза нуклеиновых кислот. Опухолевые клетки интенсивно поглощают из кровотока глюкозу, жирные кислоты, холестерин, липопротеиды, используя их в процессе внутриклеточных метаболических реакций и тем самым вызывая развитие «раковой» кахексии у ряда больных.

Опухолевые клетки потенциально бессмертны (феномен иммортализации) в связи с высокой активностью теломеразы - фермента, восстанавливающего исходную длину теломер после удвоения ДНК, а также в связи с подавлением апоптоза малигнизированных клеток.

Молекулярно-клеточные механизмы биологических особенностей опухолевых клеток и формирование их атипизма будут представлены далее.

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

5607 0

Понятие о том, что злокачественные опухоли возникают в результате стадийных изменений, основано на эпидемиологических, экспериментальных и молекулярно-биологических исследованиях.

Много лет назад, до открытия онкогенов и антионкогенов, онкоэпидемиологии предположили, что заболеваемость раком, возрастающая по мере старения человека, объясняется тем, что канцерогенез проходит через ряд независимых стадий, а поскольку мутация - это случай, то процесс обычно длится много лет.

Уже не вызывает сомнений, что латентный период рака (от начальный изменений в клетке до первых клинических проявлений) может длиться до 10-20 лет.

Развившееся позднее учение об онкогенах и антионкогенах подтвердило это и заложило прочную основу под концепцию стадийного, или этапного, или многошагового канцерогенеза.

Согласно этой концепции, формирование злокачественной опухоли - не одноразовое событие, а цепь последовательных взаимосвязанных событий, каждое из которых обусловлено воздействием определенных факторов, как внешних, так и внутренних. В ходе этих событий имеет место последовательное накопление повреждений генома клеток, что приводит к качественным сдвигам в их структуре и функции, и. в конечном счете, к нарушениям дифференцировки и обретению присущих опухоли свойств.

В настоящее время в канцерогенезе различают три стадии, зачастую накладывающихся друг на друга. Первая, необратимая, стадия называется инициацией, а вызывающие ее канцерогены - инициаторами. Вторую, обратимую, стадию назвали промоцией, а соответствующие агенты - промоторами. Третью стадию - формирования злокачественной опухоли со всеми присущими ей свойствами - прогрессией (рис. 3.22).

Рис. 3.22. Стадии канцерогенеза.

В течение каждой из стадий действуют определенные этиологические факторы, каждая из них отличается специфическими морфологическими проявлениями и характеризуется особыми изменениями в геноме.

Инициация (или опухолевая трансформация) - это первый шаг, сущность которого составляет быстрое (минуты, часы), необратимое и нелетапьное изменение генома соматических клеток в виде мутаций.

При этом происходит активация онкогенов или подавление антионкогенов и соответственно увеличенное воспроизводство белков онкогенов и утрата белков регуляторных генов (антионкогенов). Однако трансформированные таким образом клетки остаются неактивными без дополнительного стимула к пролиферации. Считается, что дальнейший процесс канцерогенеза на этом этапе может оборваться.

Промоция - следующий шаг, заключающийся во взаимодействии между трансформированной клеткой и рядом факторов-промоторов. В результате происходит отбор клеток с выеокой репродуктивной активностью и образуется достаточно обширный клон измененных клеток, наделенных основными свойствами злокачественности, то есть появляются основные фенотипические признаки опухоли.

Иными словами, формируется первичный опухолевый узел. Однако принято считать, что образовавшаяся на этом этапе опухоль не способна к инфильтрирующему росту и метастазированию.

Прогрессия заключается в возникновении дополнительных изменений в структуре генома, когда мутации и селективный отбор клеточных клонов (субклонов), наиболее приспособленных к меняющимся условиям существования и наиболее агрессивных в отношении организма хозяина, приводят к возникновению морфологически выявляемой опухоли, уже наделенной истинно злокачественными свойствами - инфильтрирующим (инвазивным) ростом и способностью метастазировать. Ниже приводится более подробная характеристика отдельных стадий канцерогенеза.

Стадия инициации

В стадии инициации происходят необратимые, передающиеся по наследству, нарушения генотипа (мутации) нормальной клетки при воздействии нелегальной дозы канцерогена (инициатора).

Канцероген не является специфическим мутагеном, т.е. взаимодействует с ДНК различных генов, но только активация онкогенов и/или инактивация генов-супрессоров может инициировать последующее превращение нормальной клетки в опухолевую.

Однако, как указывалось выше, не всегда вызванные канцерогеном мутации ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. И в тоже время, даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу.

В конечном итоге, под воздействием канцерогенов происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и возникает предопухолевая (трансформированная) клетка с наследственно закрепленными свойствами, отличающими ее от нормальной по ряду признаков.

Так, трансформированные клетки отличаются от нормальных по своему социальному поведению и биохимическим свойствам. Социальное поведение клеток - это их взаимоотношения с матриксом, на котором они растут, и между собой. Особенности социального поведения трансформированных клеток связаны в первую очередь с нарушением их морфологии и движения. Трансформированные клетки способны продуцировать факторы роста, стимулирующие их же собственное (аутокринное) размножение.

В трансформированных клетках усиливается активный транспорт Сахаров, анаэробный гликолиз, изменяется состав поверхностных гликопротеидов и липидов. Важнейшим свойством трансформированных клеток является их бессмертие, без этого свойства они не могли бы формировать опухоль.

Наконец, потомство трансформированной клетки способно к промоции, в ходе которой проходит соответствующий отбор на способность преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки,

Таким образом, понятия «трансформированная» и «опухолевая» клетки не строго идентичны. Трансформированные клетки не проявляют такие признаки злокачественности, как инвазивный рост и метастазирование.

Вместе с тем, для возникновения «настоящей» злокачественной клетки одной инициации недостаточно, необходимы дополнительные стимулы (промоторы), что и происходит на следующей стадии канцерогенеза.

Стадия промоции

Не восстановленные мутации ДНК в инициированных (трансформированных) клетках представляют собой первые важные ступени в канцерогенезе, но для его завершения этого недостаточно. Необходимо, чтобы возникшая мутация стала фиксированной, т.е. должна воспроизвестись в клетках-потомках и размножиться.

Поэтому для закреплений инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации. Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях и составляет суть стадии промоции.

Понятно, что при быстром делении клеток вероятность повреждения генов резко возрастает, а, значит, популяция таких клеток способна быстро накапливать все большее количество новых мутаций, из которых могут возникнуть их злокачественные варианты.

Факторы и вещества, определяющие переход в стадию промоции и стимулирующие размножение инициированных клеток, называются промоторами. Так как функция промоторов заключается в стимуляции деления инициированных клеток, то их еще называют митогенами.

Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения экзо- и эндогенного характера (некоторые лекарственные препараты, поверенная соль, гормоны, желчные кислоты, факторы роста и т.д.).

Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Однако результат от комбинации «инициатор-промотор» в десятки и сотни раз превышает канцерогенные воздействия каждого из факторов, взятых в отдельности.

Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов - активирующим. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК. Промоторный эффект обратим. В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно ооратное развитие канцерогенеза, по крайней мере, на раннем его этапе и может наступить регрессия опухоли.

Отмечена определенная органотропность промоторов, так, смецифическим-промотором рака молочной железы и матки являются экстрогены и т.д. В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию, и др.

Итак, если воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или инактивацию антионкогена, то последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и клональному размножению таких клеток-мутантов. Это приводит к образованию критической массы инициированных клеток, высвобождению их из-под тканевого контроля, клональному отбору жизнеспособных клеток, что создает большие возможности для реализации инициированными клетками потенций малигнизированных.

Но для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов и только в строго последовательном сочетании - вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов (рис. 3.23).

Рис. 3.23. Схема последовательности воздействия канцерогенных факторов в канцерогенезе. И - инициирующий и П - промотирующий факторы

В случае применения промотора до инициации или когда пауза между воздействием инциатора и промотора слишком велика, опухоль не возникает.

Конечным результатом стадии промоции является завершение процесса злокачественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли.

Следует отметить, что термины «инициация» и «промоция» обозначают лишь события в указанных фазах, а не механизмы канцерогенеза. Каждая из указанных стадий включает множество звеньев, приводящих к активации протоонкогенов и/или инактивации генов-супрессоров и синтезу онкобелков. При этом развертывается целая панорама событий, в которых участвуют каскады разнообразнейших молекулярных процессов.

Стадия прогрессии

Третья стадия опухолевой трансформации - прогрессия. Если первые две стадии можно рассматривать как доклинические проявления опухолевого роста, то опухолевая прогрессия проявляется в уже сформированной опухоли. Для перехода неопластического процесса в фазу пpoгрессии необходимы несколько повторных мутаций (первые происходят при инициации).

Исходя из принципа моноклонального возникновения рака, постулирующего происхождение всех клеток опухоли из одной единственной трансформированной стволовой клетки, логично предположить, что опухоль по своему строению должна бы быть однородной, т.е. должна состоять из клеток, обладающих одинаковыми морфологическими и функциональными характеристиками. Однако на самом деле это далеко не так.

Изначальная моноклональность опухоли не означает стандартности ее клеток. Обычно опухолевые клетки отличаются друг от друга значительно больше, чем дифференцированные клетки соответствующей нормальной ткани, что дает основание говорить о полиморфизме большинства новообразований. Общеизвестно, что в ходе своего развития многие опухоли становятся все более агрессивными и увеличивают потенциал злокачественности.

Иными словами, в процессе эволюции неоплазм наблюдается комплекс скачкообразных качественных изменений, которые принято характеризовать как их прогрессию. Учение о прогрессии опухолей, сформулированное I. Foulds (1976), оказалось одной из наиболее глубоких концепций, развиваемых современной онкологией.

Было показано, что в ходе роста неоппастические клетки с одной стороны автономизируются от организма, но с другой - находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, т.е. эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение, и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия».

Опухолевая прогрессия - это не просто увеличение опухоли в размерах, это качественное изменение с появлением по существу новой, с разнообразными свойствами опухопи, несмотря на ее моноклональное происхождение.

В настоящее время прогрессия понимается как изменение совокупности признаков опухоли (карио-, гено-, и фенотипа, дифференцировки клеток) в направлении все большего последовательного усиления злокачественности.

Прогрессия подразумевает, что в результате разнообразных воздействий первичный клон опухолевых клеток даёт начало множеству субклонов, существенно отличающихся от него в морфофункциональном отношении. Общая направленность этих отличий, выражается в поразительной приспособляемости к меняющимся условиям существования и придании опухоли преимуществ в конкурентной борьбе с организмом за выживание.

Кроме того, растущая опухоль стремится к обогащению такими субклонами, которые «выбивают лишних» в конкурентных межклеточных взаимоотношениях. В этом смысле внутриопухолевая селекция имеет направленный, адаптационный характер, т.к. проявляется в отборе клеток, наиболее приспособленных к дальнейшему выживанию, росту, инвазии и метастазированию.

Считается, что прогрессия является следствием множественных накапливающихся мутаций в клетках опухоли. При этом часть из них могут быть летальными и приводить к "выпадению" субклона, другие - обеспечить ему доминирующую роль, но в опухоли всегда имеется достаточный материал для отбора, тем более, если учесть мутагенный характер лечебных воздействий на нее.

Процесс возникновения и развития структурно-функциональных различий при делении изначального клона на субклоны называется дивергенцией опухолевых клеток (лат. divergens - расходящийся в разные стороны). При этом темпы формирования мутантных субклонов для разных опухолей весьма различны.

Таким образом, в результате многолетней профессии неопластический процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью, т.е. гено- и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли «от плохого к худшему».

Отбор наиболее злокачественных клеток, способных лучше выживать, - это не путь прогресса, а путь антиэволюции и разрушения организма, при котором высокосложная клетка может деградировать до примитивно простой, обеспечивающей только саму себя, но не организм.

Так. путем отбора клеточных популяций и непрерывным их развитием в направлении все большей автономии, формируются субклоны, способные ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию, устойчивые к лучевой и лекарственной терапии и т.д. (рис. 3.24).

Рис. 3.24. Схема опухолевой профессии [Моисеенко В.И. и соавт. 2004].

Примером лекарственной устойчивости может служить генерация опухолью клеток с MDR1-геном, что представляет одну из самых сложных проблем лекарственного лечения.

Кроме того, может наблюдаться вариабельность реакции опухоли на угнетающие (или стимулирующие) ее рост факторы.

Например, в процессе прогрессии изменяется способность опухолевых клеток реагировать на гормональные влияния и часто гормоночувствительные опухоли становятся гормонорезистентными вследствие утраты ими специфических рецепторов гормонов .

Прогрессия опухоли характеризуется качественными изменениям опухолевой ткани, обычно приводящими к увеличению различий между ней и исходной нормальной тканью.

Основными морфологическими признаками прогрессии являются утрата опухолью органо- и гистотипического строения, снижение дифференцировки (анаплазия), цитогенетические изменения, упрощение ее ферментного спектра На молекулярном уровне прогрессия проявляется множественными независимыми мутациями в клетках.

В результате ко времени клинического обнаружения опухоли клетки ее характеризуются выраженной гетерогенностью, что порождает серьезные трудности для клинической и патоморфологической диагностики. Хорошо известно, как трудно бывает обнаружить ничем не проявляющую себя первичную опухоль при наличии не вызывающих сомнения отдаленных метастазов, особенно ниэкодифференцированных.

Факторами селективного мутационного отбора опухолевых клеток являются: выраженная генетическая нестабильность; иммунологические механизмы; гормональные факторы; инфекция (чаще вирусная); воздействие канцерогенных или токсических веществ; лечебные (лучевая и лекарственная терапия) мероприятия и др. Чаще всего к мутациям злокачественных клеток предрасполагает их генетическая нестабильность, т.е. высокая степень подверженности вторичным (случайным, спонтанным) мутациям в ходе роста субклонов.

Важным фактором прогрессии является иммунный контроль, поскольку клетки с особенно высокой концентрацией опухолевых антигенов разрушаются иммунными механизмами, в то время, как рост агрессивных (анапластических) клонов сопровождаются антигенным упрощением и они успешно проходят отбор.

При любых воздействиях частота мутаций существенно возрастает в случае утраты опухолевыми клетками механизмов их элиминации или коррекции, которые обеспечиваются в основном геном-супрессором р53, контролирующим постоянство генома посредством апоптоза. Поэтому инактивация р53 и блокировка апоптоза на разных стадиях канцерогенеза в значительной степени определяет дальнейшую прогрессию опухоли.

Таким образом, рак развивается из одной клетки, но ко времени клинического проявления опухоль представляет собой популяцию гетерогенных клеток, что создает ей индивидуальный «генетический» портрет.

Именно способность злокачественных клеток к изменчивости и образованию клеточных вариантов является одним из самых коварных свойств опухоли. Первичным или «неотъемлемым» признаком опухопи является нерегулируемый рост, а остальные - это «вторичные» свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии.

Поэтому злокачественные клетки даже одной и той же опухоли различаются по метастатическому потенциалу, радиорезистентности, чувствительности к противоопухолевым препаратам и т.д., что и делает их относительно неуязвимыми к воздействию специальных методов лечения. Следовательно, прогрессия опухолей определяет не только течение, но и прогноз заболевания.

Совершенно очевидно, что генетическая нестабильность, гетерогенность и отбор имеют место еще задолго до клинического обнаружения опухоли. Развитие опухоли как моноклона и принцип опухолевой прогрессии согласуются с клиническими данными о необходимости длительного латентного периода для того, чтобы неоплазма достигла клинически распознаваемой стадии.

Способность опухоли к регрессии, а опухолевых клеток к нормализации фенотипа открывает новые возможности терапии, направленной не на уничтожение опухолевой клетки, а на снижение злокачественных свойств и повышение ее дифференцировки).

Надо также указать, что моноклональный характер рака и понятие опухолевой прогрессии не перечеркивают определенного значения идеи полевой теории онкогенеза.

В ткани под воздействием канцерогенов могут возникнуть нескольких трансформированных клеток, которые способны дать начало развитию нескольких опухолевых клонов. В дальнейшем, они конкурируют друг с другом и с иммунной системой, что может привести к гибели каких-то из них.

А может случиться, что в равной борьбе выживут несколько клонов и возникнет мультицентрическое развитие рака, как это неоднократно наблюдается в экспериментальных и клинических условиях. В этом случае моноклоном может быть представлен каждый центр опухоли.

В заключение данной главы можно констатировать, что. несмотря на достигнутый в последние годы значительный прогресс в понимании базовых механизмов канцерогенеза, еще много вопросов остается неясными. Первоначальная эйфория, когда с открытием онкогенов и генов-супрессоров казалось, что проблема рака полностью решена, к настоящему времени прошла. Масштаб проблемы оказался несоизмеримо большим, чем предполагалось.

Многочисленность молекулярных событий и неоднозначность взаимодействия генетических механизмов при опухолевом росте поражают воображение. И в то же время успехи, достигнутые молекулярной биологией, позволяют сделать ряд выводов концептуального характера.

Независимо от этиологических факторов неопластическая трансформация является последовательным, многоступенчатым процессом накопления мутаций и других генетических изменений, результатом сложного каскада молекулярных трансформаций и взаимодействий, в которых участвует «слаженный» ансамбль онкогенов и супрессорных генов, а также результатом неэффективного функционирования механизмов врожденного и приобретенного противоопухолевого иммунитета.

Ключевыми моментами канцерогенеза являются активация онкогенов и инактивация супрессорных генов, которые происходят под действием самых различных канцерогенных факторов Изменения генетической программы клетки и нарушения внутриклеточных сигнальных связей являются основными особенностями опухолевой клетки.

Совокупность генетических изменений, в свою очередь, обеспечивают в результате довольно длительной эволюции приобретение опухолевой клеткой и ее потомками ряда специфических свойств. С этих позиций рак, несомненно, следует рассматривать как генетическую болезнь, развивающуюся в результате мутаций, возникающих в процессе жизни индивида или передающихся по наследству потомкам.

Великое множество онкогенов и антионкогенов и различная частота их мутаций, очевидно, допускают возможность их комбинации в этиологии опухолей. Это создает крайне сложную и запутанную картину, когда речь заходит об анализе механизма возникновения какой-либо конкретной опухоли.

Именно это многообразие и гетерогенность сильно ограничивают возможности разработки терапии опухолей на основе знания произошедших в них генетических изменений. При этом очень важно подчеркнуть, что суммарное количество таких генетических повреждений составляет не менее 5-7 на опухолевую клетку.

По-видимому, чаще всего подобные мутации возникают последовательно и вне зависимости друг от друга. Тем не менее, одновременное появление генетических нарушений также возможно.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Развитие опухоли в результате действия химических канцерогенов в настоящее время рассматривается как процесс не одномоментный, а многоэтапный. Многостадийность канцерогенеза может иметь два аспекта 1) этнологический - каждая стадия вызывается своим специфическим агентом, 2) морфологический - каждая стадия имеет только ей присущие морфологические и биологические проявления.

Рассмотрение первого аспекта имеет прямое отношение к пониманию этиологических факторов, играющих роль в возникновении и развитии злокачественных опухолей человека. Наиболее принятой схемой в настоящее время является двух стадийная на первой стадии (инициации) происходит описанное выше взаимодействие генотоксичесхого канцерогена с геномом клетки, приводящее к ее полной или частичной трансформации.

На второй стадии (промоции) происходит или превращение частично трансформированной клетки в опухолевую клетку, или пролиферация полностью трансформированной клетки с образованием опухоли. Эта гипотеза о двухстадийном развитии опухолей была предложена более 40 лет тому назад на основании опытов, проведенных на коже мышей, где в качестве инициатора применялась однократная субканиерогенная доза БП, MX или ДМБА (7,12-диметилбенз(а)антрацен), а в качестве промотора - длительное нанесение кротонового масла.

Были установлены определенные закономерности инициации - промоции комбинация инициатор - промотор эффективна лишь в указанной, а не в обратной последовательности; инициация необратима, а промоция до определенного момента обратима, т е отмена промотора может вести к регрессии возникших папиллом, инициатор может быть применен однократно, а промотор должен обязательно применяться длительно; эффект от комбинации инициатора с промотором во много раз превышает сумму эффектов каждого из них, взятого в отдельности, и т. д. Последнее было особенно демонстративно: если применявшаяся доза ПАУ и применявшаяся доза кротонового масла сами по себе или вовсе не вызывали папиллом кожи, или вызывали единичные опухоли, то их комбинация в указанной последовательности приводила к появлению множественных папиллом у всех или почти у всех мышей. При достаточно длительном нанесении кротонового масла часть папиллом малигнизировалась.

Поскольку в этих опытах примененная доза кротонового масла опухолей сама по себе не вызывала, был сделан вывод о том, что инициация - промоция - это усиление канцерогенеза неканцерогенным агентом. Практическое значение этого вывода должно было быть велико, учитывая, что неканцерогенных агентов, способных стимулировать рост опухолей, в окружающей человека среде заведомо больше, чем самих канцерогенов Развитие опухолей под влиянием одних канцерогенов (без каких-либо дополнительных воздействий) объясняли тем, что они обладают н инициирующей н промоторной активностью, и их стали называть «полными» канцерогенами.

В течение трех десятилетий этот феномен воспроизводился лишь на коже мышей, поэтому его стали считать экспериментальным курьезом, не имеющим отношения ие только к человеку, но и к развитию опухолей в других органах животных Начиная с 70-х годов феномен инициации - промоции был воспроизведен на опухолях внутренних органов мышей, крыс и хомяков, вызванных самыми различными канцерогенами. Поскольку гипотеза двухстадий-ного канцерогенеза ныне постоянно используется при анализе возможных причин развития опухолей человека, следует вкратце остановиться на новых экспериментальных моделях инициации - промоции.

Использование этих моделей позволило выделить 2 группы стимуляторов канцерогенеза одни, влияющие на транспорт, метаболизм канцерогенов, их связывание с ДНК, т е на стадию инициации опухолей (их назвали коканцерогенами), и другие - промоторы, стимулирующие пролиферацию в уже возникших опухолевых клетках, т е ускоряющие рост опухоли, каким бы канцерогеном она ни была вызвана Модификаторы, тормозящие эти стадии канцерогенеза, называют актиканцерогеиами и антипромоторами соответственно. Таким образом, если модификатор вводится перед или одновременно с действием канцерогена, то он будет влиять на инициации Для изучения промоторной активности модификатор должен вводиться обязательно после прекращения действия канцерогена.

В качестве инициаторов в подобных опытах используют канцерогены» тропные к данному органу Наибольшее число исследований проведено на опухолях печени крыс: здесь промоторный эффект оказывали фенобарбитал, полихлорбифенилы, пестициды, ДДТ и диэлдрин, гексахлорбензол, эстрогенные препараты, желчные кислоты, причем разработаны ускоренные системы для обнаружения промоторной активности Для опухолей толстой кншки у крыс промоторами являются некоторые желчные кислоты, диета с высоким содержанием жира Для опухолей мочевого пузыря - сахарин, аллопуринол, аскорбикат натрия, эриторбат натрия, фенилфенат натрия, фенотиазин, бутилгидроксванинзол. В отношении опухолей почек у крыс промоторами были тестостерона пропионат, нефротоксические агенты (фолиевая кислота, дихлорфеинлеукцинимид, натриевая соль нитрилоуксусной кислоты, циклодекстрин и др.).

Индукция опухолей матки и молочной железы может быть ускорена эстрогенами, а опухолей железистого желудка у крыс - желчными кислотами, поваренной солью, опухолей щитовидной железы - метил- и пропилтиоурацилом, йод-дефицитной диетой, 3-амиио-1,2,4-триазолом, фенобарбиталом, 4,4"-диаминодифенилметаном