Синдромы, обусловленные аномалиями аутосом. I

Аномалии аутосом

Известно три основных клинических синдрома с трисомией по аутосомам. Наиболее распространенным является болезнь Дауна.

а) Болезнь Дауна

Заболевание было описано J. Down в 1866 г., который отметил выраженное снижение интеллекта, сочетающееся с характерным внешним видом больных, разнообразными пороками развития. В России первое описание болезни Дауна сделано П.И. Ковалевским в 1905 г. Среди умственно отсталых детей ~ 10% страдают болезнью Дауна. Оба пола поражаются с одинаковой частотой.

Патологическая анатомия . При болезни Дауна обнаруживаются разнообразные пороки развития. Характер пороков и их распределение заметно отличаются от характера и частоты пороков в популяции. Среди умерших детей с болезнью Дауна врожденные пороки сердца и магистральных сосудов встречаются ~ в ⅔ случаев. При болезни Дауна часто выявляют пороки развития пищеварительной системы (атрезии разных отделов, мегаколон, мегадуоденум и другие дефекты). Со стороны мочеполовой системы могут быть мегауретер, эктазирование, сужение мочеточника, нередко дольчатость почек, поликистоз и агенезия почек. Отмечаются агенезия легких или их долей.

Головной мозг уменьшен в размерах, лобные доли - недоразвиты, борозды и извилины - недостаточно дифференцированы, нередко имеются аномалии сосудов мозга. Желудочки мозга часто недоразвиты, полости их уменьшены. Могут быть нарушены процессы миелинизации головного и спинного мозга. Отмечается недостаточное развитие клеточных структур в диэнцефальной области. В гипофизе отсутствуют секреторные гранулы, являющиеся показателем активности мозгового придатка.

Клиника . Заболевание обычно распознается уже при рождении: вес ребенка чаще ниже нормы; дети вялые, плохо сосут, крик слабый. Из наиболее часто встречающихся признаков следует отметить неправильную форму черепа, косой разрез глаз, эпикантус, высокое небо, маленькие ушные раковины и их низкое расположение. Характерны диспропорция туловища и конечностей. Часто выражена поперечная кожная складка на ладони. Обращает на себя внимание выраженная гипотония мышц, которая является важным диагностическим признаком, особенно в период новорожденности. Дети развиваются с выраженной задержкой моторных и психических функций. Аномалии физического строения в более старшем возрасте однотипны и проявляются, прежде всего, в строении костной системы. Фигура - приземистая, конечности короткие, плечи опущены, голова наклонена вперед. Почти всегда отмечаются брахицефалическая форма черепа, скошенный затылок; недоразвитие костей носа и верхней челюсти, прогнатизм. Часты аномалии зубов. Рентгенологически обнаруживаются деформации пальцев, особенно V пальца (дисплазия средней фаланги), остеопороз и псевдоэпифизы трубчатых костей, уплощение внутренних краев подвздошных костей, расширение их крыльев, наличие двух ядер окостенения в рукоятке грудины. Кисти рук имеют своеобразное строение - короткие пальцы, искривленный укороченный мизинец.

При неврологическом обследовании обнаруживается слабость конвергенции, сходящееся косоглазие, горизонтальный нистагм, иногда с ротаторным компонентом, асимметрия лица.

Типичным признаком болезни Дауна является снижение интеллекта. Большинство детей имеют снижение интеллекта до степени имбецильности. У всех больных отмечается недоразвитие речи, ограничение ее понимания. Для экспрессивной речи характерна простая фраза: слоговая структура слов нарушена; часто обнаруживается грубое нарушение фонетики шипящих и свистящих звуков. Логико-грамматическая сторона речи затруднена. Чтение и письмо формируются с трудом. Счетные операции резко затруднены. Дети легко отвлекаемы, внушаемы; внимание, память значительно снижены. Механическая память преобладает над смысловой. Абстрактное мышление резко ограничено. Дети с болезнью Дауна, как правило, обучаются в специальных школах.

Состояние эмоциональной сферы больных характеризуется рядом особенностей, отличающихся болезнь Дауна от других форм слабоумия. Дети очень привязаны к близким, ласковы, однако отличаются неустойчивостью настроения с аффективными вспышками, немотивированным негативизмом.

При соматическом обследовании обнаруживаются пороки развития сердечно-сосудистой системы: триада, тетрада и пентада Фалло, гипоплазия легочной артерии, гипоплазия аорты, незаращение боталлова протока, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки.

Цитогенетические исследования . В основе болезни Дауна лежат аномалии хромосомного аппарата. Выделяют 3 варианта хромосомных аномалий. В подавляющем большинстве случаев – это трисомия по 21 паре. Особый интерес представляет тот факт, что дети с болезнью Дауна гораздо чаще рождаются у матерей, возраст которых превышает 35 лет. Анализ вероятности рождения ребенка с болезнью Дауна показывает, что у женщин в возрасте от 19 до 35 лет она изменяется весьма незначительно и не превышает 0,1%. Однако, начиная с 35 лет, вероятность рождения больного ребенка увеличивается, достигая 2 и более процентов между 40 и 50 годами. Возникновение аномального кариотипа при болезни Дауна можно связать с нарушением динамики некоторых фаз мейоза. Риск повторного рождения больного ребенка в случае трисомии остается таким, как и в популяции.

Транслокационный синдром Дауна . Указанный синдром занимает второе место по частоте после трисомии по 21 паре аутосом и составляет 4 - 5% всех случаев этого заболевания. У больных происходит транслокация 21 хромосомы на одну из хромосом группы D или G. Клинических отличий от больных с трисомией не обнаруживается. Диагностическое значение в этих случаях приобретает исследование хромосомного набора у больных детей и их родителей, поскольку вероятность рождения второго ребенка с болезнью Дауна в случае транслокации резко повышается.

Синдром Дауна с мозаицизмом . Третья разновидность хромосомных аномалий при синдроме Дауна - мозаицизм, когда у больного в одних клетках обнаруживается нормальное число, а в других - 47 хромосом - трисомия по 21-й паре хромосом. Частота мозаицизма составляет около 1% от детей с болезнью Дауна.

Клинические черты больных с мозаицизмом во многом определяются соотношением нормальных и аберрантных клеток с трисомией. В одних случаях больные имеют типичные черты болезни Дауна, в других - признаки болезни слабо выражены. Интеллект страдает в меньшей степени, чем у больных с трисомией. Подозрение на мозаицизм возникает при сочетании типичных внешних черт болезни Дауна и довольно сохранного интеллекта.

Причиной возникновения мозаицизма является нерасхождение хромосом на ранних стадиях деления зиготы, что приводит к образованию двух линий клеток - с 46 и 47 хромосомами. У женщин с мозаицизмом рождаются нормальные дети и больные с синдромом Дауна вследствие трисомии по 21-й паре хромосом.

Дерматоглифика . Среди многочисленных изменений при болезни Дауна особое место занимают характерные рисунки кожного рельефа. Кожная поперечная складка, идущая на ладони от радиального до ульнарного края, встречается приблизительно в половине случаев на левой руке. Другим признаком трисомии по 21-й паре хромосом при исследовании кожных рисунков является наличие одной сгибательной складки на мизинце вместо двух, которые обычно отмечаются в норме. При болезни Дауна нарушено соотношение различных типов папиллярных узоров за счет увеличения числа ульнарных петель.

Биохимические и электрофизиологические исследования . При трисомии обычно повышается активность некоторых ферментов в сыворотке крови: кислая и щелочная фосфатаза лейкоцитов, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа эритроцитов, 5-нуклеотидаза лейкоцитов, галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза лейкоцитов, эритроцитов и целой крови. У большинства детей с болезнью Дауна обнаружены изменения содержания аминокислот в крови и моче. Электрокардиографические исследования при болезни Дауна носят различный характер: от легких нарушений проводимости до значительных расстройств сердечного ритма.

Лечение и профилактика . При болезни Дауна показано длительное лечение малыми дозами тиреоидина (по 0,006 г 1 - 2 раза в день детям до 1 года, на втором году - от 0,006 до 0,03 г ежедневно). Благоприятный эффект во многих случаях наблюдался при лечении префизоном (по 0,5-1,0 мл внутримышечно; на курс 30 инъекций). Предложено лечение глютаминовой кислотой, причем более хороший эффект отмечается у заторможенных, вялых детей. Целесообразно применение препаратов, регулирующих обмен веществ: неробол, дианабол и др. Хороший клинический эффект оказывает диета, составленная с учетом биохимических изменений. Показано широкое применение средств общеукрепляющей и стимулирующей терапии: препараты кальция, железа, алоэ. По мере роста ребенка следует должное внимание уделять овладению элементарным навыкам самообслуживания, логопедическим занятиям. Коллектив оказывает на детей с болезнью Дауна благоприятный эффект.

Профилактика. Осуществляется посредством медико-генетической консультации, способствующей определению риска рождения больного ребенка, в частности воздержанию от деторождения в семьях с отягощенной наследственностью - при транслокационном синдроме Дауна.

б) Аномалии аутосом групп D и Е

Описываются синдромы трисомии по 13-15 парам аутосом и 16-18 парам аутосом: трисомии D и Е. Эти синдромы имеют ряд сходных черт с болезнью Дауна.

Синдром трисомии D . Синдром, обусловленный трисомией по 13-15 парам аутосом, встречается в среднем у 1 из 4.000 новорожденных. Для синдрома характерны множественные врожденные уродства: микрофтальмия или анофтальмия, заячья губа, волчья пасть, полидактилия, деформации черепа. Отмечаются разнообразные пороки развития, сердца - декстропозиция, дефект межжелудочковой перегородки и др. Со стороны желудочно-кишечного тракта выявляются огромный желчный пузырь, стеноз общего желчного протока, неполный поворот ободочной кишки. Могут быть пороки развития других органов. Часты пупочные грыжи, гемангиомы кожи. У многих больных - гидронефроз. Позднее выявляются резкое отставание в умственном развитии, повышенный мышечный тонус, нередки судорожные приступы.

Указанные выше врожденные дефекты приводят к ранней смерти больных. Большинство из них (около 70%) умирают в возрасте до 3 месяцев. Причиной смерти обычно является сердечная недостаточность, нарушение дыхания, аспирация, присоединяющаяся пневмония.

Синдром трисомии Е . Синдром трисомии Е встречается несколько чаще по сравнению с синдромом трисомии D: примерно у 1 из 3.000 новорожденных; у девочек в 3 раза чаще, чем у мальчиков. Дети с рождения очень малы, крик слабый. Обнаруживаются микроцефалия, деформации черепа, выступающий затылок, низко расположенные уши, маленькая нижняя челюсть. Характерна полидактилия, указательный палец и мизинец перекрывают III и IV пальцы, нередко - вывихи бедер. На коже часто обнаруживаются гемангиомы. При обследовании внутренних органов отмечаются аномалии развития сердца: дефект межжелудочковой перегородки, незаращение боталлова протока, аномалии почек - подковообразная почка, двойной мочеточник, часто крипторхизм, воронкообразный анус, диафрагмальные грыжи, меккелев дивертикул. При исследовании хромосомного набора устанавливается трисомия в группе Е (лишняя 18-я аутосома). В других случаях обнаруживается сочетание трисомии Е с транслокацией между 18-й аутосомой и хромосомами группы В, С или D. Как и при других трисомиях, отмечается связь между вероятностью рождения больного ребенка и возрастом матери. Частота трисомии Е в спонтанных абортах достигает 3%.

Прогноз неблагоприятный. Большинство больных погибают в первые месяцы жизни. Причины смерти те же, что и при трисомии D.

Синдром Дауна. Данная аномалия является самой частой формой хро­мосомной патологии человека и проявляется трисомией по 21-й паре хро­мосом. Заболевание встречается с частотой 1 из 700-800 новорожденных. Простая трисомия составляет около 95 % от общего числа больных с синдромом Дауна, а 4 % приходится на транслокационный вариант и 1 % на мозаицизм.

В основе болезни Дауна лежит нерасхождение по 21-й паре хромосом либо в яйцеклетке во время мейоза, либо на ранних стадиях дробления зиготы. Кариотип больного при трисомии содержит 47 хромосом, при этом лишней является 21-я хромосома. При транслокационном варианте в кариотипе содержится 46 хромосом, а лишняя 21-я хромосома оказывается транслоцированной чаще всего на хромосому группы D или G. Иногда подобная транслокация в сбалансированном состоянии обнаруживается у одного из родителей (чаще всего у матери). Для такой семьи имеется повышенный риск повторного рождения ребенка с болезнью Дауна, так как в мейозе у таких родителей наряду с нормальными гаметами будут возникать гаметы с несбалансированным кариотипом.

Как правило, клиническая картина трисомного и транслокационного вариантов неразличима. При мозаичном варианте (норма- трисомия) выражен­ность клинических симптомов болезни Дауна зависит от соотношения нор­мального и патологического клонов: чем меньше процент нормальных клеток с 46 хромосомами, тем более выражена клиническая картина.

Рис. 11 Внешний вид больных с синдромом трисомии 21

Мальчики и девочки с бо­лезнью Дауна рождаются с оди­наковой частотой. Масса и длина тела при рождении обычно со­ответствуют доношенному ребен­ку. Голова меньших размеров со скошенным затылком. Лицо плос­кое, с косым монголоидным раз­резом глаз, широкой переносицей, маленьким носом, большим язы­ком, часто не вмещающимся во рту (рис. 11). У больных рот по­луоткрытый, на губах часто тре­щины, могут быть аномалии зубов, ушных раковин. Суставы имеют большую подвижность, пальцы короткие, на ладони пролегает глубокая борозда («обезьянья борозда»). Мышцы гипотоничные, живот увеличен, часто имеются врожденные пороки сердца, груд­ная клетка деформирована. Ум­ственное развитие больных отста­ет, возможно развитие тяжелой идиотии. Синдром Дауна сопро­вождается расстройствами эндок­ринных желез и нарушением об­мена веществ.

Продолжительность жизни больных с синдромом Дауна ог­раничена. Однако при нормализации эндокринных функций и кор­рекции пороков развития продол­жительность жизни может быть удлинена.

Синдром Патау. Этот синдром был описан К. Патау с соавт. (1960) как синдром множествен­ных врожденных пороков разви­тия, сопровождающийся трисомией по 13-й хромосоме (рис. 12). При рождении эти дети имеют ма­лую массу тела, хотя рождаются в срок, у беременных ими женщин отмечается многоводие. Характерен внешний вид больного: окружность черепа уменьшена, низкий лоб, узкие глазные щели, запавшая переносица, типична расщелина губы и неба. Характерна микрофтальмия, помутнение роговицы. Из аномалий костно-мышечной сис­темы наиболее постоянны полидактилия и флексорное положение кистей. Интеллект нарушен, 95 % таких больных умирают в возрасте до года, этому способствуют врожденные пороки сердца (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки), органов пищеварения, поликистоз почек. При синдроме Патау всегда поражены гениталии: у мальчиков обычно отмечается крипторхизм, а у девочек дупликация матки и влагалища.

Рис. 12 Внешний вид больного с синдромом трисомии 13: а- аномалии лица, б- двусторонняя полисиндактилия стоп

Синдром «кошачьего крика». Этот синдром связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы (описан в 1963г.). Плач новорожденных похож на крик кошки, что связано с аномалиями развития гортани и голосовых связок. Дети плохо растут, отстают в психическом развитии. Внешний вид больных имеет особенности: микроцефалия, лицо круглое с гипертелоризмом, микрогнатия, эпикант, уши неправильные и низко расположенные, короткая шея. Врожденные пороки внутренних органов встречаются сравнительно редко, наиболее часто порочно развитым оказывается сердце. Большинство детей умирает в раннем возрасте, однако описаны больные старших возрастов, в частности 55-летняя женщина.

Таким образом, изложенная клиническая картина заболеваний при различных хромосомных нарушениях сопровождается в первую очередь отста­ванием в умственном развитии и множеством пороков развития. Предполо­жительная диагностика возможна на основании клинической картины, а окон­чательный диагноз устанавливается только после исследования хромосомного набора. Всем этим больным необходима консультация врача-генетика.

ОТВЕТ. Хромосомные болезни - это группа заболеваний, вызываемых изменениями числа (геномные мутации) или структуры (хромосомные аберрации) хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Механизмы возникновения хромосомных болезней - мутации:

геномные (например, болезнь Дауна – трисомия по 21 хромосоме);

хромосомные (например, синдром кошачьего крика).

Полиплоидные мутации приводят к образованию триплоидов (кариотип 69 хромосом) и тетраплоидов (кариотип 92 хромосомы), которые погибают в начале внутриутробного развития. Гетероплоидия может быть в виде моносомии (выживают только с синдромом Шерешевского-Тернера 45,ХО, аутосомные моносомики не выживают) и трисомии (обладают жизнеспособностью по 21 и 22 хромосоме, по Х-хромосоме).

Хромосомные аберрации возникают во время кроссинговера; они обозначают номером хромосомы, короткого или длинного плеча и избытком (+) или нехваткой (-) генетического материала. Например, синдром кошачьего крика: 5р - - это делеция короткого плеча пятой пары хромосом.

Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом могут возникать на разных этапах:

нарушения в гаметах родителей;

нарушения в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы.

В первом случае хромосомные мутации в гамете одного из родителей (могут происходить как в митозе периода размножения, так и в 1-ом или 2-ом делениях мейоза периода роста и созревания) приводят к подобной аномалии хромосом во всех клетках развивающегося организма, то есть полный мутант . В этом случае у здоровых родителей рождается ребенок с хромосомой аномалией. Во втором случае возникает нарушение вследствие митотического деления бластомеров (дробление бластомера идет по типу митоза, но отсутствует стадия морфологического роста клеток перед новым митозом).

В зависимости от стадии, на которой произошло нарушение, и интенсивности размножения клеток число этих клеточных популяций (клонов) может быть различным. Остальные клетки, которые ведут начало от нормальных бластомеров, будут иметь неизменный кариотип. Такое явление называется генетическим мозаицизмом. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровождаться патологией всего организма, либо отдельных его органов и систем. При незначительном количестве аномалий клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться. Подобным образом могут образовываться и клоны со структурными аномалиями хромосом.

Структурные аномалии хромосом

Делеция или нехватка – это утрата части хромосомного материала, происходящая в результате двух разрывов и одного воссоединения с утратой сегмента, лежащего между разрывами. Редко встречаются делеции, которые называются «концевой нехваткой» (дефишенси). Такая делеция возникает в результате одного единственного разрыва и часть хромосомы, не несущая центромеры, теряется. Например, 5р - - сидром кошачьего крика.

Кольцевая хромосома – возникает в результате утраты двух теломерных участков с последующим воссоединением разорванных проксимальных концов. Такие хромосомы нестабильны и часто утрачиваются.

Дупликации – удвоение сегмента хромосомы, в результате которого клетка или организм, несущий дупликацию, становятся гипердиплоидными по данному сегменту. Первично дупликация может возникнуть при неравном кроссинговере. Фенотипически дупликации не так неблагоприятны, как делеции.

Изохромосомы – возникают в результате поперечного разрыва хромосом в районе центромеры, при этом образуются две метацентрические хромосомы, у которых оба плеча полностью идентичны. Так как каждая хромосома состоит из совершенно идентичных плеч, она оказывается дупликатной по этому плечу и имеет делецию второго плеча. У человека описаны изохромосомы Х-, У-, 21 хромосомы и др. Фенотипически это всегда сопровождается дефектами развития плода.

Инверсии – структурная аномалия хромосомы, возникающая вследствие двух разрывов, поворота участка между разрывами на 180 0 и соединения разорванных концов в новом порядке. Если в инвертированный участок попадает центромера хромосомы, то такую инверсию называют перицентрической , если инверсия захватывает только плечо хромосомы, то она называется парацентрической . Гены в инвертированной части хромосом лежат в обратном порядке по отношению к исходной хромосоме. Сама по себе инверсия обычно не изменяет фенотип носителя инвертированной хромосомы, однако во время мейоза при гаметогенезе будет образовываться то или иное количество гамет, приводящих потомство к гибели на ранних этапах развития.

Транслокация – обмен сегментами между хромосомами. Различают три типа транслокаций:

реципрокные – взаимный обмен участками негомологичных хромосом;

нереципрокные (транспозиции) – участок хромосомы изменяет свое положение или включается в другую хромосому без взаимного обмена;

центрические (робертсоновские) – происходят при слиянии двух центромер негомологичных акроцентрических хромосом, с образованием одной мета- или субметацентрических хромосом., короткие плечи утрачиваются и образуется сбалансированный кариотип (как правило, короткие плечи акроцентрических хромосом состоят из гетерохроматина);

дицентрические (полицентрические) – слияние двух (или более) фрагментов негомологичных хромосом, несущих участки с центромерами.

Среди перинатально погибших плодов частота хромосомных аномалий составляет 6%.

Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хромосомного набора встречаются у ранних абортусов. Это полиплоидии (25%), полные трисомии по аутосомам (50%). Трисомии по некоторым аутосомам (1; 5; 6; 11; 19) встречаются крайне редко даже у элиминированных эмбрионов и плодов, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости генов в этих аутосомах. Данные аномалии прерывают развитие в доимплантационном периоде или нарушают гаметогенез.

Высокая морфогенетическая значимость аутосом еще более отчетлива при полных аутосомных моносомиях. Последние редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за летального эффекта такого дисбаланса.

Врожденные пороки развития

Если хромосомная аномалия не дает летального эффекта на ранних стадиях развития, то ее последствия проявляются в виде врожденных пороков развития. Практически все хромосомные аномалии (кроме сбалансированных) приводят к врожденным порокам

развития, сочетания которых известны как нозологические формы хромосомных болезней и синдромов (синдромы Дауна, Вольфа- Хиршхорна, кошачьего крика и т.д.).

С эффектами, вызываемыми однородительскими дисомами, подробнее можно ознакомится на компакт-диске в статье С.А. Назаренко «Наследственные болезни, детерминированное однородительскими дисомами, и их молекулярная диагностика».

Эффекты хромосомных аномалий в соматических клетках

Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается их влиянием на развитие патологических процессов в ранних периодах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эффекты прослеживаются в течение всей жизни.

Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель клетки, активировать деление клетки, изменить функцию. Хромосомные аномалии возникают в соматических клетках постоянно с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транслокациях, делециях) хромосомные аномалии становятся причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает миелолейкоз. Облучение и химические мутагены индуцируют хромосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что наряду с действием других факторов способствует развитию лучевой болезни, аплазии костного мозга. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрациями в процессе старения.

В случае гетероплоидии особенно тяжелы моносомии. Моносомии по аутосомам заканчиваются летально еще в первые дни эмбрионального развития или приводят к гибели зародыша на более поздних стадиях (спонтанные аборты). Полные трисомии описаны у человека по большому количеству хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, X, Y. Наиболее изученными синдромами, в основе которых лежат нарушения в системе аутосом (геномные мутации, хромосомные мутации) являются трисомии 21, 13, 18, транслокационная форма Дауна, синдром «кошачьего крика», в системе половых хромосом трисомии XXY, XXX, XYY и моносомия XO.

болезнь дауна

(трисомия 21; 47,XX(XY)+21 )

Диагностика болезни Дауна уже у новорожденного не вызывает затруднений (рис. 5). При болезни Дауна встречается от 9 до 29 соматических аномалий. Чаще при этом синдроме имеются:

· Брахицефальный череп со сглаженным затылком и уплощенным лицом, эпикант;

· Пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке);

· Маленькие недоразвитые ушные раковины;

· Увеличенный «складчатый» язык;

· Широкие кисти с короткими пальцами и укороченными искривленными пятыми пальцами (клинодактилия);

· Поперечная борозда на одной или обеих ладонях («обезьянья складка»);

· Расширенные промежутки между 1 и 2-м пальцами стоп.

Интеллектуальный дефект больных углубляется с возрастом. Известно, что примерно у 60% детей с болезнью Дауна имеются разные формы глазной патологии а у 70% обнаруживают тугоухость.

Большое внимание в последние годы уделяется изучению патогенеза синдрома Дауна. В настоящее время предложена объединенная генетическая гипотеза синдрома Дауна и болезни Альцгеймера. В статусе таких больных выявляется преждевременное старение, преобладание дегенеративных сосудистых нарушений, сахарный диабет, катаракта, липофусциноз, амилоидоз, избирательное повреждение холинергических нейронов в базальных ганглиях, склонность к злокачественным новообразованиям, специфические нарушения слуха и другие признаки, а главное – характерные нарушения интеллекта, напоминающие таковые при старческой болезни Альцгеймера.

Использование цитогенетичеcких методов исследования показало, что примерно 80% всех случаев простой трисомии 21 имеет материнское происхождение и около 20% – отцовское. При этом лишь 20% всех случаев «материнского» синдрома Дауна обусловлено нерасхождением хромосом 21-ой пары во втором делении мейоза, а остальные – ошибками первого деления мейоза.

Болезнь дауна транслокационной формы

Транслокационные формы синдрома Дауна наблюдаются в 3-4% случаев. Число хромосом в данном варианте болезни нормальное – 46, так как дополнительная хромосома 21 транслоцирована на аутосомы 13, 14, 15 и 22 (рис.6)

При транслокационном варианте синдрома Дауна один из фенотипически здоровых родителей может быть носителем сбалансированной транслокации. В кариотипе этих родителей имеется по 45 хромосом. Одна хромосома состоит как бы из двух частей и содержит генетический материал недостающей хромосомы (рис.8), поэтому при общем числе хромосом, равном 45, нет утери генетического материала, а перестройка сбалансирована. Примерно в 1/3 всех случаев транслокационный вариант синдрома Дауна имеет наследственный характер. Выявление у кого-либо из родителей сбалансированной транслокации определяет необходимость пренатальной диагностики.

Синдром эдвардса

(трисомия 18; 47, XX(XY)+18 )

При кариологичеком обследовании больных выявляется лишняя хромосома из группы Е (хромосома 18), (рис. 7).

Рис. 7. Симптомы трисомии 18

Фенотипические проявления синдрома Эдвардса довольно характерны:

· Долихоцефальный череп, сдавленный с боков, с низким лбом и широким выступающим затылком;

· Глазные щели узкие; эпикант;

· Нижняя челюсть маленькая, скошена назад (микроретрогнатия);

· Рот маленький, треугольной формы с короткой верхней губой;

· Шея короткая, с крыловидной складкой.

Аномалии опорно-двигательного аппарата:

• Кисти и пальцы короткие, пятые пальцы искривлены, пальцы сжаты в кулак, второй и пятый пальцы расположены сверху и прикрывают прижатые к ладони второй и четвертый пальцы;
• Первый палец стопы короткий и широкий, синдактилия второго и третьего пальцев;
• Форма стопы в виде «качалки».

Почти 95% больных имеют пороки сердца, крупных сосудов, мочеполовой системы, аномалии органов пищеварения. Прогноз для жизни неблагоприятный.

Синдром патау

(трисомия 13; 47, XX(XY)+13 )

При кариологическом анализе соматических клеток больных выявляется лишняя хромосома из группы D (хромосома 13) (рис. 8).

Клиническая картина типична:

· Микроцефальный череп с низким скошенным лбом и вдавленными височными областями;

· Глазные щели узкие, расположены горизонтально, растояние между ними уменьшено (гипотелоризм), почти всегда встречается глазная патология;

· Ушные раковины расположены низко, маленькие мочки прижаты к голове, завитки неправильной формы;

· Череп с углублениями в теменно-затылочной области, растояние между теменными буграми увеличено;

· Демонстративным признаком синдрома Патау являются «заячья губа» и «волчья пасть». Расщелины могут быть как двусторонними, так и односторонними. Почти всегда расщепление верхней губы сопровождается расщелиной неба.

Рис. 8. Симптомы трисомии 13

Аномалии костно-мышечной системы:

· Полидактилия на верхних и нижних конечностях;

· Второй и четвертый пальцы согнуты, приведены к ладони и перекрыты первым и пятым пальцами;

· Выявляются дефекты развития практически всех систем и органов;

· Мозг часто не разделен на полушария, гипоплазия лобных долей, мозжечка.

У 50% больных выявляются пороки развития мочевыводящих путей: кистозная почка, гидронефроз, дисплазия почек, у 50% девочек находят удвоение влагалища и двурогую матку с гипоплазией яичников. Прогноз для жизни неблагоприятный.

Синдром «кошачьего крика»

(синдром 5р–)

Наиболее частый из всех синдромов делеции аутосом – синдром делеции короткого плеча хромосомы 5. У больных при кариологическом анализе обнаруживается укорочение короткого плеча одной из хромосом группы В (рис.9)

Фенотипичекими признаками синдрома являются:

· Микроцефалия;

· Круглое «лунообразное» лицо в первые годы жизни и узкое лицо в более старшем возрасте;

· Антимонголоидный разрез глаз, эпикант, косоглазие, катаракта, очаги пигментации сетчатки, атрофия зрительных нервов;

· Плоская спинка носа, высокое небо;

· Ушные раковины деформированы;

· Синдактилия пальцев ног, косолапость, мышечная гипотония;

· Своеобразный симптом – плач при рождении, напоминающий крик кошки. Он присутствует у детей первого года жизни. Обусловлен нарушением деятельности центральной нервной системы и изменениями гортани (уменьшение надгортанника, сужение гортани, отечность слизистой оболочки).

Прогноз для жизни зависит от выраженности симптомов. Многие больные доживают до подросткового возраста. Умственная отсталость всегда глубокая. Окончательный диагноз устанавливается в результате исследования кариотипа.