2112 0

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС, NSAID) являются одними из основных препаратов, применяемых для лечения воспалительных заболеваний суставов.

Они назначаются периодическими курсами при хронических процессах, по необходимости – при обострениях заболеваний и острых воспалительных процессах. НПВП существуют в различных лекарственных формах – таблетках, мазях, растворах для инъекций. Выбор необходимого средства, дозировки и частоту его применения, должен осуществлять врач.

НПВС – что это за группа препаратов?

Группа НПВС достаточно обширна, и включает в себя различные по химической структуре препараты. Название «нестероидные» показывает их отличие от другой обширной группы противовоспалительных средств – кортикостероидных гормонов.

Общие свойства всех лекарств этой группы – это три их основных эффекта – противовоспалительный, обезболивающий, жаропонижающий.

Этим обусловлено ещё одно название этой группы – ненаркотические анальгетики, а также огромная широта их применения. Эти три эффекта по-разному выражены у каждого препарата, поэтому они не могут быть полностью взаимозаменяемы.

К сожалению, у всех препаратов группы НПВП имеются схожие побочные эффекты. Самые известные из них – это провокация язвенной болезни желудка, токсичность для печени и угнетение кроветворения. По этой причине нельзя превышать указанную в инструкции дозировку, а также принимать эти препараты при подозрении на указанные болезни.

Лечить такими лекарствами боль в животе нельзя – всегда есть риск ухудшить своё состояние. Различные лекарственные формы НПВП были изобретены, чтобы улучшить их эффективность в каждой конкретной ситуации и снизить потенциальный вред для здоровья.

История открытия и становления

Применение растительных средств, обладающих противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим эффектом, описано ещё в трудах Гиппократа. Но первое точное описание эффекта НПВС относится к XVIII веку.

В 1763г английский врач и священник Эдвард Стоун сообщил в письме председателю Лондонского королевского общества, что настой коры ивы, произрастающей в Англии, обладает жаропонижающими свойствами, описал рецептуру его приготовления и способ применения при лихорадочных состояниях.

Почти через полвека во Франции И.Лир выделил из коры ивы вещество, которое обуславливало её лечебные свойства. По аналогии с латинским названием ивы – salix он назвал это вещество салицином. Это и был прообраз современной ацетилсалициловой кислоты, которую научились получать химическим путём в 1839г.

Промышленный выпуск НПВС был налажен в 1888г, первым препаратом, вышедшим на аптечные прилавки, была ацетилсалициловая кислота под торговым названием Аспирин, выпущенная фирмой Bayer, Германия. Ей до сих пор принадлежат права на торговую марку Аспирин, поэтому остальные производители выпускают ацетилсалициловую кислоту под международным непатентованным названием или создают собственные (например, Упсарин).

Более поздние разработки привели к появлению целого ряда новых препаратов. Исследования продолжаются до сих пор, создаются всё более безопасные и эффективные средства. Как ни странно, но первая гипотеза о механизме действия НПВС была сформулирована только в 20-х года XX века. До этого препараты применялись эмпирически, их дозировки определялись самочувствием пациента, а побочные эффекты были недостаточно исследованы.

Фармакологические свойства и механизм действия

Механизм развития воспалительной реакции в организме достаточно сложен, и включает в себя цепь химических реакций, запускающих друг друга. Одна из групп веществ, принимающих участие в развитии воспаления – простагландины (они впервые были выделены из ткани предстательной железы, откуда и название). Эти вещества имеют двойную функцию – они участвуют в образовании защитных факторов слизистой оболочки желудка и в воспалительном процессе.

Синтез простагландинов осуществляется двумя типами фермента циклооксигеназы. ЦОГ-1 синтезирует «желудочные» простагландины, а ЦОГ-2 – «воспалительные», и в норме неактивна. Именно в активность ЦОГ вмешиваются НПВС. Их основной эффект – противовоспалительный – обусловлен угнетением ЦОГ-2, а побочный – нарушение защитного барьера желудка – угнетением ЦОГ-1.

Кроме того, НПВС довольно сильно вмешиваются в клеточный метаболизм, чем обусловлен их обезболивающий эффект – они нарушают проведение нервных импульсов. Это же является причиной заторможенности, как побочного эффекта от приёма НПВС. Есть данные о том, что эти препараты стабилизируют мембраны лизосом, замедляя выделение литических ферментов.

Поступая в организм человека, эти препараты всасываются по большей части в желудке, в незначительном количестве – из кишечника.

Всасываемость различна, у новых препаратов биодоступность может достигать 96%. Препараты в кишечнорастворимой оболочке (Аспирин-кардио) всасываются значительно хуже. Наличие пищи не влияет на всасывание препаратов, но поскольку они повышают кислотность, желательно принимать их после еды.

Метаболизм НСПВП происходит в печени, с этим связана их токсичность для этого органа и невозможность применения при различных заболеваниях печени. Через почки выводится незначительная часть поступившей дозы препарата. Современные разработки в области НПВС направлены на то, чтобы снизить их действие на ЦОГ-1 и гепатотоксичность.

Показания к назначению — сфера применения

Болезни и патологические состояния, при которых назначают НПВС, разнообразны. Таблетки назначают в качестве жаропонижающего средства при инфекционных и неинфекционных заболеваниях, а также, как средство от головной, зубной, суставной, менструальной и других видов боли (кроме боли в животе, если не выяснена её причина). У детей для снятия жара используются свечи с НПВС.

Внутримышечные инъекции НПВС назначают, как обезболивающее и жаропонижающее средство при тяжёлом состоянии больного. Они обязательно входят в состав литической смеси – комбинации препаратов, позволяющих быстро сбить опасную температуру. Внутрисуставными инъекциями лечат тяжёлые поражения суставов, вызванные воспалительными заболеваниями.

Мази используются для местного воздействия на воспалённые суставы, а также при заболеваниях позвоночника, травмах мышц для снятия боли, отёка и воспаления. Мази можно наносить только на здоровую кожу. При заболеваниях суставов все три лекарственные формы могут комбинироваться.

Самые известные препараты группы

Самым первым НПВС, поступившим в продажу, была ацетилсалициловая кислота под торговой маркой Аспирин. Это название, несмотря на то, что является коммерческим, прочно ассоциируется с препаратом. Он назначается для снижения температуры, снятия головной боли, в небольших дозах – для улучшения реологических свойств крови. При болезнях суставов используется редко.

Метамизол (Анальгин) – не менее популярен, чем аспирин. Используется для снятия болей различного генеза, в том числе суставных. Запрещён во многих странах Европы, так как обладает сильным угнетающим действием на кроветворение.

– один из популярных препаратов для лечения суставов. Входит во многие мази, выпускается в и . Обладает выраженным противовоспалительным и обезболивающим действием, при почти не вызывает системного эффекта.

Побочные действия

Как и при применении любых других средств, при приеме НПВС возникают многочисленные побочные эффекты. Самый известный среди них – ульцерогенный, т.е провоцирующий язву. Он вызван угнетением ЦОГ-1 и практически полностью отсутствует у селективных НПВС.

Кислотные производные обладают дополнительным ульцерогенным эффектом за счёт повышения кислотности желудочного сока. Большинство НПВС противопоказано при гастрите с повышенной кислотностью, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ГЭРБ.

Другой распространённый эффект – гепатотоксичность. Она может проявиться болями и тяжестью в животе, нарушениями пищеварения, иногда – кратковременным желтушным синдромом, кожным зудом, другими проявлениями поражения печени. При гепатитах, циррозе и печёночной недостаточности НПВС противопоказаны.

Угнетение кроветворения, которое при постоянном превышении дозировки приводит к развитию анемии, в некоторых случаях – панцитопении (недостатке всех форменных элементов крови), нарушению иммунитета, кровоточивости. НПВС не назначают при тяжёлых заболеваниях костного мозга и после его трансплантации.

Эффекты, связанные с нарушением самочувствия – тошнота, слабость, заторможенность реакции, снижение внимания, чувство усталости, аллергические реакции вплоть до астматических приступов – возникают индивидуально.

Классификация НПВС

На сегодняшний день существует множество препаратов группы НПВС, и их классификация должна помочь врачу в выборе наиболее подходящего препарата. В данной классификации указаны только международные непатентованные названия.

Химическая структура

По химической структуре выделяют такие нестероидные противовоспалительные средства.

Кислоты (всасываются в желудке, увеличивают кислотность):

• салицилаты:
• пиразолидины:
• производные индолуксусной кислоты:
• производные фенилуксусной кислоты:
• оксикамы:
• производные пропионовой кислоты:

Некислотные производные (не влияют на кислотность желудочного сока, всасываются в кишечнике):

• алканоны:
• производные сульфонамида:

По воздействию на ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Неселективные – угнетают оба типа фермента, к ним относится большая часть НПВС.

Селективные (коксибы) угнетают ЦОГ-2, не влияют на ЦОГ-1:

• Целекоксиб;
• Рофекоксиб;
• Валдекоксиб;
• Парекоксиб;
• Лумиракоксиб;
• Эторикоксиб.

Селективные и неселективные НПВС

Большинство НПВС относится к неселективным, поскольку угнетает оба типа ЦОГ. Селективные НПВС – более современные препараты, воздействующие в основном на ЦОГ-2, и минимально затрагивающие ЦОГ-1. Это снижает риск побочных эффектов.

Тем не менее, полной селективности действия препаратов пока достичь не удаётся, и риск побочных эффектов всегда будет.

Препараты нового поколения

К новому поколению относят не только селективные, но и некоторые неселективные НПВС, обладающие выраженной эффективностью, но менее токсичные для печени и кроветворной системы.

Нестероидные противовоспалительные препараты нового поколения:

• – обладает продлённым периодом действия;
• – обладает самым сильным обезболивающим действием;
• – продлённый период действия и выраженный обезболивающий эффект (сравним с морфином);
• Рофекоксиб – самый селективный препарат, разрешён для больных гастритом язвенной болезнью вне обострения.

Нестероидные противовоспалительные мази

Использование препаратов НПВС в форме для местного применения (мази и гели) имеет ряд преимуществ, в первую очередь – отсутствие системного эффекта и целенаправленное воздействие на очаг воспаления. При заболеваниях суставов назначаются практически всегда. Самые популярные мази:

• Индометацин;

НПВС в таблетках

Самая распространённая лекарственная форма НПВС — таблетки. Используется для лечения различных , в том числе суставных.

Из преимуществ – могут назначаться для лечения проявлений системного процесса, захватывающего несколько суставов. Из недостатков – ярко выраженные побочные эффекты. Список препаратов НПВС в таблетках довольно длинен, к ним относятся:

Самыми распространёнными препаратами при являются в виде таблеток и инъекций, в виде инъекций и таблеток (это все НПВП нового поколения), а также не теряют своей эффективности мази на основе Диклофенака. Поскольку артроз, в отличие от артрита, редко обостряется, основной акцент в лечении делается на поддержание функционального состояния суставов.

Общие особенности применения

Нестероидные противовоспалительные препараты для лечения суставов назначаются курсами или по необходимости в зависимости от течения заболевания.

Главная особенность их применения в том, что не нужно принимать одновременно несколько препаратов этой группы в одной и той же лекарственной форме (особенно касается таблеток), поскольку это усиливает побочные эффекты, а лечебное действие остаётся прежним.

Применять одновременно разные лекарственные формы допустимо, если в этом есть необходимость. Важно помнить, что противопоказания к приёму НПВС общие для большинства препаратов группы.

НПВП остаются важнейшим средством для лечения суставов. Их сложно, а иногда практически невозможно заменить никакими другими средствами. Современная фармакология развивает новые препараты их этой группы, чтобы снизить опасность их побочных эффектов, повысить избирательность действия.

Нестероидные противовоспалительные препараты – это большая группа фармакологических средств, характеризующихся выраженным противовоспалительным, анальгезирующим и антипиретическим действием.

Обратите внимание: нестероидные противовоспалительные препараты (средства) обозначаются аббревиатурой НПВП или НПВС.

Важно: такое распространенное обезболивающее и , как Парацетамол , не относится к группе НПВС, т. к. оно не влияет на воспалительный процесс, и применяется только для купирования симптомов.

Как действуют нестероидные противовоспалительные средства?

Действие НПВП направлено на угнетение выработки фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который в свою очередь отвечает за синтез биологически активных веществ – тромбоксана, простагландинов (ПГ) и простациклинов, выполняющих функцию медиаторов воспаления. Снижение уровня продукции ПГ способствует уменьшению или полному купированию воспалительного процесса.

Различные разновидности циклооксигеназы присутствуют в целом ряде органов и тканей. Фермент ЦОГ-1 в частности отвечает за нормальное кровоснабжение слизистой оболочки органов пищеварения и поддержание стабильного рН желудка за счет снижения синтеза соляной кислоты.

ЦОГ-2 в норме в тканях присутствует в незначительных количествах, или не обнаруживается вообще. Повышение его уровня самым непосредственным образом связано с развитием воспаления. Препараты, выборочно ингибирующие активность этого фермента, действуют непосредственно на патологический очаг. Благодаря этому не оказывается опосредованного негативного воздействия на органы пищеварительного тракта.

Обратите внимание: ЦОГ-3 не влияет на динамику воспалительного процесса, но отвечает за развитие боли и лихорадочной реакции, обусловленной гипертермией (подъемом общей температуры тела).

Классификация нестероидных противовоспалительных средств для суставов

По избирательности воздействия все НПВС подразделяются на:

1. Неселективные, ингибирующие все типы ЦОГ, но преимущественно – ЦОГ-1.
2. Неселективные, влияющие и на ЦОГ-1, и на ЦОГ-2.
3. Селективные ингибиторы ЦОГ-2.

К первой группе относятся:

• Ацетилсалициловая кислота;
• Пироксикам;
• Индометацин;
• Напроксен;
• Диклофенак;
• Кетопрофен.

Представителем второй категории является Лорноксикам.

К третьей группе причисляют:

• Нимесулид;
• Рофекоксиб;
• Мелоксикам;
• Целекоксиб;
• Этодолак.

Важно: Ацетилсалициловая кислота и Ибупрофен в основном снижают температуру тела, а Кеторолак (Кеторол) – снижает интенсивоность болевого синдрома. Для уменьшения воспаления суставов они малоэффективны, и могут применяться только для симптоматической терапии.

Фармакокинетика

Системные НПВС при приеме per os очень быстро абсорбируются. Они характеризуются очень высокой биодоступностью (она варьирует от 70 до 100%). Процесс всасывания несколько замедляется при повышении рН желудка. Наиболее высокое содержание в сыворотке крови достигается спустя 1-2 часа после приема.

Если ЛС вводится внутримышечно, происходит его конъюгация (соединение) с протеинами плазмы (уровень связывания – до 99%). Образовавшиеся активные комплексы свободно проникают в суставные ткани и синовиальную жидкость, преимущественно концентрируясь в очаге воспаления.

Активные вещества НПВП и их метаболиты экскретируются почками.

Противопоказания

Женщинам крайне нежелательно применять для лечения суставов системные НПВП (энтеральные или парэнтеральные формы) в период беременности. Некоторые ЛС данной категории могут быть назначены лечащим врачом, если предполагаемая польза для матери выше, чем возможный риск для плода.

К числу противопоказаний также относятся:

• индивидуальная повышенная чувствительность к препарату;
• и эрозии органов ЖКТ;
• лейкопения;
• тромбопения;
• и (или) печеночная недостаточность.

Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств

Препараты, ингибирующие ЦОГ-1, способны спровоцировать развитие или обострение заболеваний ЖКТ – в том числе – гиперацидного и язвенно-эрозивных поражений стенок органов пищеварительного тракта.

Часто отмечающиеся побочные эффекты – это диспептические расстройства ( , тяжесть «под ложечкой», ).

Регулярное применение НПВП или превышение рекомендованных дозировок нередко становится причиной нарушения свертывания крови, проявляющегося кровотечениями. При длительном использовании возможно снижение числа клеток крови, вплоть до развития такого тяжелого заболевания, как апластическая анемия.

Многие НПВП оказывают нефротоксическое воздействие, приводя к снижению функциональной активности почек, и провоцируя . При долгом применении они способствуют развитию нефропатий. Препараты могут оказывать негативное воздействие и на функции печени.

Существует также вероятность развития бронхоспазма на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов для лечения суставов.

Специфика терапии противовоспалительными средствами

Все средства данной группы должны применяться только по назначению врача с последующим контролем динамики воспалительного процесса. Обо всех негативных изменениях состояния пациент должен немедленно поставить в известность лечащего врача. Терапия проводится минимально эффективными дозами на протяжении минимально возможного срока!

Препараты в виде капсул или таблеток желательно принимать после еды, запивая большим количеством жидкости (предпочтительнее – чистой воды). Так можно уменьшить повреждающее действие ЛС на слизистую органов пищеварительного тракта.

При местном использовании противовоспалительных гелей и мазей вероятность развития побочных эффектов практически нулевая, поскольку активные ингредиенты почти не попадают в системный кровоток.

Отдельные НПВС для лечения воспаления суставов

При выборе препарата врач учитывает характер заболевания, степень выраженности патологического процесса, а также индивидуальные особенности организма пациента (в т.ч. наличие хронических заболеваний и возраст).

Наиболее часто применяют:

Индометацин

Это лекарство выпускается в виде капсул и таблеток. Стандартные разовые дозировки – от 25 до 50 мг, а кратность приема – 2-3 раза в день. На фоне приема Индометацина характерные для НПВП побочные эффекты проявляются особенно часто, поэтому предпочтение все чаще отдается другим, более безопасным средствам.

Диклофенак

Аналогами этого препарата являются Вольтарен, Наклофен и Диклак. Диклофенак производится фармакологическими компаниями в форме таблеток и капсул, инъекционного раствора, гелей для нанесения в области больного сустава, и в виде свечей. Внутрь он назначается в дозе 50-75 мг 2-3 раза в день, а суточная доза не должна превышать 300 мг. Раствор вводится в/м (в ягодицу) по 3 мл с соблюдением временного интервала между не менее 12 часов. Инъекции проводятся курсами не более 5-7 дней. Гель нужно наносить в проекции пораженного сустава 2-3 раза в день.

Этодолак

Аналог препарата – Этол Форт. Этодолак выпускается в капсулах по 400 мг. Он характеризуется селективностью, преимущественно ингибируя активность ЦОГ-2. Средство назначается как для неотложной помощи, так и для курсовой терапии , анкилозирующего спондилоартрита и остеоартроза. Разовая доза – 1 капсула (1-3 раза в сутки после еды). Если есть необходимость в проведении курса, лечащий врач корректирует дозировку каждые 2-3 недели после оценки динамики процесса. Побочные эффекты проявляются сравнительно редко.

Важно: Этодолак может уменьшать эффективность некоторых лекарств для понижения артериального давления.

Ацеклофенак

Аналоги препарата – Зеродол, Диклотол и Аэртал. Ацеклофенак – это хорошая альтернатива Диклофенаку с точки зрения эффективности. Он производится в таблетках по 100 мг, и применяется как для срочного купирования симптоматики, так и для курсового лечения. Принимать таблетки целесообразно по 1 шт. 2 раза в день во время еды. На фоне приема возможны , и боли в абдоминальной области (симптомы отмечаются почти у 10% пациентов), поэтому лечение суставов целесообразно проводить минимально эффективными дозами и короткими курсами.

Пироксикам

Лекарство выпускается в таблетках по 10 мг и виде раствора для инъекций; аналог Пироксикама – Федин-20. Активное вещество проникает в синовиальную жидкость суставов, действуя непосредственно в очаге воспаления. В зависимости от нозологической формы и активности процесса (выраженности симптоматики) дозировки варьируют от 10 до 40 мг в день (принимаются одномоментно или делятся на несколько приемов). Анальгезирующий эффект развивается уже спустя 30 минут после приема таблеток и сохраняется в среднем сутки.

Теноксикам

Теноксикам (Тексамен-Л) продается в виде порошка для приготовления инъекционного раствора для в/м введения. Стандартная дозировка – 2 мл, что соответствует 20 мг активного вещества (вводится 1 раз в сутки). При в период обострения рекомендовано курсовое лечение в течение 5 дней (ежедневно пациенту вводят до 40 мг).

Лорноксикам

Лекарство выпускается в таблетках (по 4 и 8 мг), а также в виде порошка (8 мг) для разведения. Аналоги – Лоракам, Ксефокам и Ларфикс. Обычная дозировка Лорноксикама – от 8 до 16 мг 2-3 раза в сутки перед приемом пищи. Таблетки следует запивать большим объемом жидкости. Раствор предназначен для введения в/в или в/м по 8 мг 1-2 раза в сутки. Предельно допустимая суточная доза для инъекционной формы – 16 мг.

Важно: особую осторожность при лечении Лораксикамом нужно соблюдать больным, страдающим заболеваниями желудка.

Нимесулид

К числу наиболее распространенных аналогов этого препарата относятся Нимесил, Ремесулид и Нимегезик. Данный НПВП производится в форме гранул для приготовления суспензии, в таблетках по 100 мг и форме геля для местного наружного применения. Рекомендованная доза – 100 мг 2 раза в день после приема пищи. Гель рекомендуется наносить на кожу в проекции пораженного сустава легкими втирающими движениями 2-4 раза в день.

Важно: пациентам с почечной или печеночной недостаточностью назначаются меньшие дозы. Препарат оказывает гепатотоксическое воздействие.

Мелоксикам

Другие торговые названия Мелоксикама – Мелокс, Рекокса, Мовалис и Ревмоксикам. Это средство для лечения воспаления суставов производится в виде таблеток по 7,5 или 15 мг, а также в форме раствора в ампулах по 2 мл (что соответствует 15 мг активного компонента) и свечей для ректального введения.

Препарат выборочно ингибирует ЦОГ-2; он крайне редко оказывает негативное воздействие на желудок и не приводит к нефропатиям. В самом начале курсового лечения Мелоксикам назначается для в/м введения (по 1-2 мл), а по мере снижения активности воспалительного процесса пациенту назначаются таблетки. Разовая дозировка этого НПВП – 7,5 мг, а кратность приема – 1-2 раза в сутки.

Рофекоксиб

Рофекоксиб (другое торговое название – Денебол) продается в аптеках в виде раствора для инъекций (ампулы по 2 мл содержат 25 мг активного вещества) и в таблетках. Степень негативного воздействия этого НПВП на почки и ЖКТ у этого лекарства крайне низкая. Стандартная терапевтическая доза – 12,5-25 мг. Кратность приема (или в/м введения) – 1 раз в день. При интенсивных суставных болях в начале курса пациенту назначают по 50 мг Рофекоксиба.

Целекоксиб

Данный селективный ингибитор ЦОГ-2 производится в виде капсул, содержащих 100 или 200 мг активного вещества. Аналоги Целекоксиба – это Флогоксиб, Ревмоксиб, Целебрекс и Зицел. НПВП крайне редко провоцирует развитие или обострение гастроэнтерологических патологий, если строго соблюдается предписанная схема лечения. Рекомендованная суточная доза – 100-200 мг (одномоментно или в 2 приема), а максимальная – 400 мг.

ГЛАВА 25. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

ГЛАВА 25. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Воспаление - один из патологических процессов, характеризующих многочисленные заболевания. С общебиологической точки зрения это защитно-приспособительная реакция, однако в клинической практике воспаление всегда рассматривают в качестве патологического симптомокомплекса.

Противовоспалительные препараты - группа ЛС, применяемых для лечения заболеваний, в основе которых лежит воспалительный процесс. В зависимости от химического строения и особенностей механизма действия противовоспалительные средства подразделяют на следующие группы:

Стероидные противовоспалительные ЛС - глюкокортикоиды;

Базисные, медленно действующие противовоспалительные средства.

В этой главе также будет рассмотрена клиническая фармакология парацетамола. Этот препарат не относят к противовоспалительным ЛС, но он обладает обезболивающим и жаропонижающим эффектами.

25.1. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

По химическому строению НПВС - производные слабых органических кислот. Эти препараты, соответственно, обладают сходными фармакологическими эффектами.

Классификация современных НПВС по химическому строению представлена в табл. 25-1.

Однако клиническое значение имеет классификация НПВС, основанная на их селективности в отношении изоформ ЦОГ, представленная в табл. 25-2.

К основным фармакологическим эффектам НПВС относят:

Противовоспалительный эффект;

Обезболивающий (анальгетический) эффект;

Жаропонижающий (антипиретический) эффект.

Таблица 25-1. Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов по химическому строению

Таблица 25-2. Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов, основанная на селективности в отношении циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2

Ключевой элемент механизма фармакологических эффектов НПВС - угнетение синтеза простагландинов, обусловленное ингибированием фермента ЦОГ, основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты.

В 1971 г. группа исследователей из Великобритании во главе с J. Vane открыла основной механизм действия НПВС, связанный с ингибированием ЦОГ - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, предшественника простагландинов. В том же году они же выдвинули гипотезу, что именно антипростагландиновая активность НПВС лежит в основе их противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. Тогда же стало очевидным, что, поскольку простагландины играют исключительно важную роль в физиологической регуляции ЖКТ и почечного кровообращения, развитие патологии этих органов - характерный побочный эффект, возникающий в процессе лечения НПВС.

В начале 90-х годов появились новые факты, позволившие рассматривать простагландины в качестве центральных медиаторов важнейших процессов, протекающих в организме человека: эмбриогенеза, овуляции и беременности, костного метаболизма, роста и развития клеток нервной системы, репарации тканей, функции почек и ЖКТ, тонуса сосудов и свёртывания крови, иммунного ответа и воспаления, клеточного апоптоза и др. Было открыто существование двух изоформ ЦОГ: структурного изофермента (ЦОГ-1), регулирующего продукцию простагландинов, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого изофермента (ЦОГ-2), экспрессия которого регулируется иммунными медиаторами (цитокинами), принимающими участие в развитии иммунного ответа и воспаления.

И наконец, в 1994 г. была сформулирована гипотеза, согласно которой противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие НПВС связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) связаны с подавлением активности ЦОГ-1.

Арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипидов под влиянием фермента фосфолипазы А 2 , с одной стороны - источник медиаторов воспаления (провоспалительных простагландинов и лейкотриенов), а с другой - из неё синтезируется ряд биологически активных веществ, участвующих в физиологических процессах организма (простациклин, тромбоксан А 2 , гастропротекторные и вазодилатирующие простагландины и др.). Таким образом, метаболизм арахидоновой кислоты осуществляется по двум путям (рис. 25-1):

Циклооксигеназный путь, в результате которого из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы образуются простагландины, в том числе простациклин и тромбоксан А 2 ;

липооксигеназный путь, в результате которого из арахидоновой кислоты под влиянием липооксигеназы образуются лейкотриены.

Простагландины - основные медиаторы воспаления. Они вызывают следующие биологические эффекты:

Сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам боли (гистамин, брадикинин) и понижают порог болевой чувствительности;

Повышают чувствительность сосудистой стенки к другим медиаторам воспаления (гистамин, серотонин), вызывая локальное расширение сосудов (покраснение), увеличение сосудистой проницаемости (отёк);

Повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию вторичных пирогенов (ИЛ-1 и др.), образующихся под влиянием микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибки, простейшие) и их токсинов.

Таким образом, в основе общепризнанной концепции механизма анальгетического, антипиретического и противовоспалительного эффектов НПВС лежит угнетение синтеза прововоспалительных простагландинов путём ингибирования циклооксигеназы.

Установлено существование как минимум двух изоферментов циклооксигеназы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (табл. 25-3). ЦОГ-1 - изоформа циклооксигеназы, экспрессирующаяся в нормальных условиях и ответственная за синтез простаноидов (простагландинов, простациклина, тромбоксана А 2), участвующих в регуляции физиологических функций организма (гастропротекция, агрегация тромбоцитов, состояние почечного кровотока, тонус матки, сперматогенез и др.). ЦОГ-2 - индуцированная изоформа циклооксигеназы, участвующая в синтезе провоспалительных простагландинов. Экспрессия гена ЦОГ-2 стимулируется в мигрирующих и других клетках медиаторами воспаления - цитокинами. Анальгетический, антипиретический и противовоспалительный эффекты НПВС обусловлены ингибированием ЦОГ-2, тогда как нежелательные лекарственные реакции (ульцерогенность, геморрагический синдром, бронхоспазм, токолитический эффект) обусловлены ингибированием ЦОГ-1.

Таблица 25-3. Сравнительная характеристика циклооксигеназы-1 и циклооксиге- назы-2 (по D. De Witt и соавт., 1993)

Было выявлено, что трёхмерные структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 сходны, однако всё же отмечают «мелкие» различия (табл. 25-3). Так, ЦОГ-2 имеет «гидрофильный» и «гидрофобный» карманы (каналы), в отличие от ЦОГ-1, в структуре которой имеется лишь «гидрофобный» карман. Этот факт позволил разработать ряд ЛС, высокоселективно ингибирующих ЦОГ-2 (см. табл. 25-2). Молекулы этих ЛС имеют такую струк-

туру, что своей гидрофильной частью они связываются с «гидрофильным» карманом, а гидрофобной частью - с «гидрофобным» карманом циклооксигеназы. Таким образом, они способны связываться лишь с ЦОГ-2, имеющей и «гидрофильный», и «гидрофобный» карманы, в то время как большинство других НПВС, взаимодействуя лишь с «гидрофобным» карманом, связываются как с ЦОГ-2, так и с ЦОГ-1.

Известно о существовании и других механизмов противовоспалительного действия НПВС:

Установлено, что анионные свойства НПВС позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков, предотвращая клеточную активацию в ранних стадиях воспаления;

НПВС повышают уровень внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, который способствует увеличению пролиферации и синтеза ИЛ-2;

НПВС прерывают активацию нейтрофилов на уровне G-белка. По противовоспалительной активности НПВС можно расположить

в следующей очерёдности: индометацин - флурбипрофен - диклофенак - пироксикам - кетопрофен - напроксен - фенилбутазон - ибупрофен - метамизол - ацетилсалициловая кислота.

Большим анальгетическим, чем противовоспалительным, эффектом обладают те НПВС, которые вследствие своей химической структуры нейтральны, меньше накапливаются в воспалительной ткани, быстрее проникают через ГЭБ и подавляют в ЦНС ЦОГ, а также влияют на таламические центры болевой чувствительности. Отмечая центральный обезболивающий эффект НПВС, нельзя исключить и их периферического действия, связанного с антиэкссудативным эффектом, который уменьшает накопление медиаторов боли и механическое давление на болевые рецепторы в тканях.

Антиагрегантный эффект НПВС обусловлен блокированием синтеза тромбоксана А 2 . Так, ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует ЦОГ-1 в тромбоцитах. При приёме разовой дозы препарата клинически значимое снижение агрегации тромбоцитов у больного наблюдается в течение 48 ч и более, что значительно превышает время её выведения из организма. Восстановление агрегационной способности после необратимого ингибирования ЦОГ-1 ацетилсалициловой кислотой происходит, видимо, за счёт появления в кровяном русле новых популяций тромбоцитов. Однако большинство НПВС обратимо ингибирует ЦОГ-1, и поэтому по мере снижения их концентрации в крови наблюдают восстановление агрегационной способности циркулирующих в сосудистом русле тромбоцитов.

НПВС обладают умеренным десенсибилизирующим действием, связанным со следующими механизмами:

Ингибированием простагландинов в очаге воспаления и лейкоцитах, которое приводит к снижению хемотаксиса моноцитов;

Снижением образования гидрогептанотриеновой кислоты (уменьшает хемотаксис Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления);

Торможением бласттрансформации (деления) лимфоцитов вследствие блокады образования простагландинов.

Наиболее выражен десенсибилизирующий эффект у индометацина, мефенамовой кислоты, диклофенака и ацетилсалициловой кислоты.

Фармакокинетика

Общее свойство НПВС - достаточно высокая абсорбция и биодоступность при пероральном приёме (табл. 25-4). Лишь ацетилсалициловая кислота и диклофенак имеют биодоступность на уровне 30-70%, несмотря на высокую степень абсорбции.

Период полувыведения для большинства НПВС составляет 2-4 ч. Однако длительно циркулирующие в организме препараты, например фенилбутазон и пироксикам, можно назначать 1-2 раза в сутки. Всем НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты, присуща высокая степень связывания с белками плазмы крови (90-99%), что при взаимодействии с другими ЛС может привести к изменению концентрации их свободных фракций в плазме крови.

НПВС метаболизируются, как правило, в печени, их метаболиты экскретируются почками. Продукты метаболизма НПВС обычно не обладают фармакологической активностью.

Фармакокинетику НПВС описывают как двухкамерную модель, где одна из камер - ткани и синовиальная жидкость. Терапевтический эффект препаратов при суставных синдромах в определённой степени связывают со скоростью накопления и величиной концентрации НПВС в синовиальной жидкости, которая возрастает постепенно и сохраняется значительно дольше, чем в крови после прекращения применения препарата. Однако прямой корреляции между концентрацией их в крови и синовиальной жидкости не отмечают.

Некоторые НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен) элиминируются из организма на 10-20% в неизменённом виде, в связи с чем состояние выделительной функции почек может существенно изменять их концентрацию и конечный клинический эффект. Скорость выведения НПВС зависит от величины введённой дозы и рН мочи. Поскольку многие препараты этой группы - слабые органические кислоты, они быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, чем при кислой.

Таблица 25-4. Фармакокинетика некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов

Показания к применению

В качестве патогенетической терапии НПВС назначают при синдроме воспаления (мягких тканей, опорно-двигательного аппарата, после операций и травм, при ревматизме, неспецифических поражениях миокарда, лёгких, паренхиматозных органов, первичной дисменорее, аднексите, проктите и т.д). НПВС также широко используют при симптоматической терапии болевого синдрома различного генеза, а также при лихорадочных состояниях.

Существенное ограничение при выборе НПВС - осложнения со стороны ЖКТ. В этом плане все побочные эффекты НПВС условно подразделяют на несколько основных категорий :

Симптоматические (диспепсия): тошнота, рвота, диарея, запор, изжога, боли в эпигастральной области;

НПВС-гастропатия: субэпителиальные геморрагии, эрозии и язвы желудка (реже - двенадцатиперстной кишки), выявляемые при эндоскопическом исследовании, и желудочно-кишечные кровотечения;

НПВС-энтеропатия.

Симптоматические побочные эффекты отмечают у 30-40% больных, чаще при длительном приёме НПВС. В 5-15% случаев побочные эффекты - причина отмены лечения уже в течение первых 6 мес. Между тем, диспепсия, по данным эндоскопического исследования, не сопровождается эрозивно-язвенными изменениями слизистой ЖКТ. В случаях же их появления (без особых клинических проявлений), преимущественно при распространённом эрозивно-язвенном процессе, повышается риск кровотечений.

Согласно анализу, проведённому Комитетом по контролю за лекарственными препаратами (FDA), ежегодно поражение ЖКТ, связанное с приёмом НПВС, - причина 100 000-200 000 госпитализаций и 10 000-20 000 смертельных исходов .

В основе механизма развития НПВС-гастропатии лежит ингибирование активности фермента ЦОГ, имеющего два изомера - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Угнетение активности ЦОГ-1 приводит к снижению синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. В эксперименте показано, что экзогенно введённые простагландины способствуют повышению устойчивости слизистой оболочки к таким повреждающим агентам, как этанол, жёлчные кислоты, растворы кислоты и солей, а также НПВС. Поэтому функция простагландинов по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке носит протективный характер, обеспечивая:

Стимуляцию секреции защитных гидрокарбонатов и слизи;

Усиление местного кровотока слизистой оболочки;

Активизацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации.

Эрозивно-язвенные поражения желудка наблюдают и при парентеральном применении НПВС, и при их применении в свечах. Это лишний раз подтверждает системное угнетение выработки простагландинов.

Таким образом, снижение синтеза простагландинов, а следовательно, защитных резервов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки - основная причина НПВС-гастропатии.

Другое объяснение основано на том, что уже через короткое время после введения НПВС наблюдают повышение проницаемости слизистой оболочки для ионов водорода и натрия. Предполагают, что НПВС (непосредственно или через провоспалительные цитокины) могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. Доказательством служат покрытые кишечно-растворимой оболочкой НПВС, которые значительно реже и менее значимо вызывают изменение слизистой оболочки желудка в первые недели лечения. Однако при длительном их применении всё же, вероятно, возникающая системная супрессия синтеза простагландинов способствует появлению желудочных эрозий и язв.

Значение инфекции H. pylori в качестве фактора риска для развития эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки в большинстве зарубежных клинических исследований не подтверждается. Наличие этой инфекции ассоциировано прежде всего с существенным увеличением числа дуоденальных язв и лишь с незначительным увеличением язв, локализующихся в желудке.

Частое возникновение подобных эрозивно-язвенных повреждений зависит от наличия следующих факторов риска [Насонов Е.Л., 1999].

Абсолютные факторы риска:

Возраст старше 65 лет;

Патология ЖКТ в анамнезе (особенно пептические язвы и желудочное кровотечение);

Сопутствующие заболевания (застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, почечная и печёночная недостаточность);

Лечение сопутствующих заболеваний (приём диуретиков, ингибиторов АПФ);

Приём высоких доз НПВС (относительный риск 2,5 у лиц, принимающих низкие дозы, и 8,6 - у лиц, принимающих высокие дозы НПВС; 2,8 - при лечении стандартными дозами НПВС и 8,0 - при лечении высокими дозами прапаратов);

Одномоментный приём нескольких НПВС (риск удваивается);

Сочетанный приём НПВС и глюкокортикоидов (относительный риск в 10,6 выше, чем при приёме только НПВС);

Сочетанный приём НПВС и антикоагулянтов;

Лечение НПВС меньше 3 мес (относительный риск 7,2 у леченных менее 30 дней и 3,9 - у леченных более 30 дней; риск 8,0 при лечении менее 1 мес, 3,3 - при лечении от 1 до 3 мес и 1,9 - более 3 мес);

Приём НПВС с длительным периодом полужизни и неселективных в отношении ЦОГ-2.

Возможные факторы риска:

Наличие ревматоидного артрита;

Женский пол;

Курение;

Приём алкоголя;

Инфекция H. pylori (данные противоречивы).

Как видно из приведённых данных, роль НПВС чрезвычайно важна. Среди основных особенностей НПВС-гастропатий выделена преимущественная локализация эрозивно-язвенных изменений (в антральном отделе желудка) и отсутствие субъективной симптоматики или умеренно выраженная симптоматика.

Эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приё- мом НПВС, часто не проявляются какой-либо клинической симптоматикой либо у больных отмечают лишь незначительно выраженные, временами возникающие боли в эпигастральной области и/или диспепсические расстройства, которым пациенты нередко не придают значения и поэтому не обращаются за медицинской помощью. В ряде случаев больные настолько привыкают к своим незначительным по интенсивности болям в животе и дискомфорту, что при обращении в поликлинику по поводу основного заболевания даже не сообщают о них лечащему врачу (основное заболевание беспокоит больных гораздо больше). Существует мнение, что НПВС уменьшают интенсивность симптомов желудочно-кишечных поражений благодаря их местному и общему обезболивающему действию.

Наиболее часто первые клинические симптомы эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки - появление слабости, потливости, бледности кожных покровов, незначительных кровотечений, а затем рвоты и мелены. Результаты большинства исследований подчёркивают, что риск возникновения НПВС-гастропатии максимален в первый месяц их назначения. Поэтому, назначая НПВС на длительный срок, каждый практикующий врач обязан оценить возможный риск и пользу от его назначения и обратить особое внимание на факторы риска НПВС-гастропатии.

При наличии факторов риска и развитии диспепсических симптомов показано проведение эндоскопического исследования. При обнаружении признаков НПВС-гастропатии необходимо решить вопрос о возможности отказаться от приёма НПВС или выбрать способ протекции слизистой оболочки ЖКТ. Отмена препаратов хотя и не приводит к излечиванию НПВС-гастропатии, но позволяет купировать побочные эффекты, повысить эффективность противоязвенной терапии и уменьшить риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса в ЖКТ. При невозможности прервать лечение следует максимально уменьшить среднюю суточную дозу препарата и проводить протективную терапию слизистой оболочки ЖКТ, способствующую снижению гастротоксичности НПВС.

Существуют три способа медикаментозного преодоления гастротоксичности: гастроцитопротекторы, препараты, блокирующие синтез соляной кислоты в желудке, и антациды.

В середине 80-х годов прошлого века был синтезирован мизопростол - синтетический аналог простагландина Е, являющийся специфическим антагонистом негативного влияния НПВС на слизистую

Проведённые в 1987-1988 гг. контролируемые клинические испытания показали высокую эффективность мизопростола при лечении НПВСиндуцированных гастропатий. Знаменитое исследование MUCOSA (1993-1994), включавшее более 8 тыс. пациентов, подтвердило, что мизопростол - эффективное профилактическое средство, позволяющее при длительном использовании НПВС значительно уменьшить риск развития серьёзных гастродуоденальных осложнений. В США и Канаде мизопростол считают препаратом первой линии для лечения и профилактики НПВС-индуцированных гастропатий. На основе мизопростола были созданы комбинированные ЛС, содержащие НПВС, например артротек*, содержащий 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола.

К сожалению, мизопростол имеет ряд существенных недостатков, в первую очередь связанных с его системным действием (приводит к развитию диспепсии и диареи), неудобной схемой применения и высокой стоимостью, что ограничило его распространение в нашей стране.

Другой способ защиты слизистой ЖКТ - омепразол (20-40 мг/ сут). Классическое исследование OMNIUM (омепразол vs. мизопростол) показало, что омепразол в целом так же эффективен для лечения и профилактики НПВС-индуцированных гастропатий, как и мизопростол, используемый в стандартной дозировке (800 мкг/сут на четыре приёма для лечения и 400 мкг на два приёма для профилактики). При этом омепразол лучше купирует диспепсические явления и значительно реже вызывает побочные эффекты.

Однако в последние годы стали накапливаться сведения, что ингибиторы протонной помпы при НПВС-индуцированных гастропатиях не всегда производят ожидаемый эффект. Их лечебное и профилактическое действие в значительной степени может зависеть от различных эндо- и экзогенных факторов, и прежде всего от инфицированности слизистой H. pylori. В условиях хеликобактерной инфекции ингибиторы протонной помпы оказываются гораздо более эффективными. Подтверждением этого служат исследования D. Graham и соавт. (2002), включившие 537 больных, имевших в анамнезе эндоскопически выявленные язвы желудка и длительно принимавших НПВС. За критерий включения принимали отсутствие H. pylori. Результаты исследования показали, что ингибиторы протонной помпы (как профилактическое средство) оказались достоверно менее эффективными, чем гастропротектор мизопростол.

Монотерапия невсасывающимися антацидами (маалокс*) и сукральфатом (препарат, обладающий плёнкообразующими, антипепсическими и цитопротективными свойствами), несмотря на её использование для купирования симптомов диспепсии, неэффективна в отношении как лечения, так и профилактики НПВС-гастропатии

[Насонов Е.Л., 1999].

По данным эпидемиологических исследований в США, примерно 12-20 млн человек принимают одновременно НПВС и гипотензивные препараты, а в целом НПВС назначают более чем трети больных, страдающих артериальной гипертензией.

Известно, что простагландины играют важную роль и в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. Простагландины, модулируя вазоконстрикторный и антинатрийуретический эффект ангиотензина II, взаимодействуют с компонентами РААС, обладают вазодилатирующей активностью в отношении сосудов почек (ПГЕ 2 и простациклин), оказывают прямое натрийуретическое действие (ПГЕ 2).

Ингибируя системный и локальный (внутрипочечный) синтез простагландинов, НПВС могут вызывать увеличение АД не только у больных с артериальной гипертензией, но и у лиц с нормальным АД . Установлено, что у пациентов, регулярно принимающих НПВС, наблюдают увеличение АД в среднем на 5,0 мм рт.ст. Риск НПВС-индуцированной артериальной гипертензии особенно высок у лиц пожилого возраста, длительно принимающих НПВС, с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Характерное свойство НПВС - взаимодействие с гипотензивными препаратами. Установлено, что такие НПВС, как индометацин, пи-

роксикам и напроксен в средних терапевтических дозах и ибупрофен (в высокой дозе), обладают способностью снижать эффективность гипотензивных препаратов, в основе гипотензивного действия которых преобладают простагландинзависимые механизмы, а именно β-блокаторов (пропранолол, атенолол) , диуретиков (фуросемид) , празозина, каптоприла.

В последние годы определённое подтверждение получила точка зрения о том, что НПВС, более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, не только в меньшей степени повреждают ЖКТ, но проявляют и меньшую нефротоксическую активность. Установлено, что именно ЦОГ-1 экспрессируется в атериолах, клубочках почки и собирательных канальцах, играют важную роль в регуляции периферической сосудистой резистентности, почечного кровотока, клубочковой фильтрации, экскреции натрия, синтеза антидиуретического гормона и ренина. Проведённый анализ результатов о риске развития артериальной гипертензии на фоне лечения наиболее распространёнными НПВС в сопоставлении с данными литературы о селективности препаратов в отношении ЦОГ-2/ЦОГ-1 показал, что лечение препаратами, более селективными в отношении ЦОГ-2, связано с меньшим риском артериальной гипертензии по сравнению с менее селективными препаратами.

Согласно циклооксигеназной концепции, наиболее целесообразно назначать короткоживущие, быстродействующие и быстро выводящиеся НПВС. К ним в первую очередь относят лорноксикам, ибупрофен, диклофенак, нимесулид.

Антиагрегантное действие НПВС также способствует возникновению желудочно-кишечных кровотечений, хотя при применении этих ЛС могут возникнуть и другие проявления геморрагического синдрома.

Бронхоспазм при применении НПВС наиболее часто возникает у больных с так называемым аспириновым вариантом бронхиальной астмы. Механизм этого эффекта связан также с блокадой НПВС ЦОГ- 1 в бронхах. При этом основной путь метаболизма арахидоновой кислоты - липооксигеназный, в результате которого увеличивается образование лейкотриенов, вызывающих бронхоспазм.

Несмотря на то что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 отличается большей безопасностью, уже сейчас представлены сообщения о побочных эффектах этих ЛС: развитии ОПН, задержке заживления язв желудка; обратимом бесплодии.

Опасный побочный эффект производных пиразолона (метамизола, фенилбутазона) - гематотоксичность. Актуальность этой проблемы обусловлена широким применением в России метамизола (анальгин *). Более чем в 30 странах применение метамизола резко ограничено или

вообще запрещено. Это решение основано на Международном исследовании по агранулоцитозу (IAAAS), в котором было продемонстрировано, что при применении метамизола риск развития агранулоцитоза возрастает в 16 раз. Агранулоцитоз - прогностически неблагоприятный побочный эффект терапии производными пиразолона, характеризующийся высокой летальностью (30-40%) в результате связанных с агранулоцитозом инфекционных осложнений (сепсис и др.).

Следует также упомянуть о редком, но прогностически неблагоприятном осложнении терапии ацетилсалициловой кислотой - синдроме Рея. Синдром Рея - острое заболевание, характеризующееся тяжёлой энцефалопатией в сочетании с жировой дегенерацией печени и почек. Развитие синдрома Рея связано с применением ацетилсалициловой кислоты, как правило, после перенесённых вирусных инфекций (гриппа, ветряной оспы и т.д.). Чаще всего синдром Рея развивается у детей с возрастным пиком в 6 лет. При синдроме Рея отмечают высокую летальность, которая может достигать 50%.

Нарушение функции почек обусловлено ингибирующим влиянием НПВС на синтез вазодилатирующих простагландинов в почках, а также прямым токсическим действием на ткань почек. В ряде случаев имеет место иммуноаллергический механизм нефротоксического действия НПВС. Факторы риска развития почечных осложнений - сердечная недостаточность, артериальная гипертензия (особенно нефрогенная), хроническая почечная недостаточность, избыточная масса тела. В первые недели приёма НПВС может усугубляться почечной недостаточностью, связанной с замедлением гломерулярной фильтрации. Степень нарушения функции почек варьирует от незначительного повышения уровня креатинина в крови до анурии. Также у ряда больных, получающих фенилбутазон, метамизол, индометацин, ибупрофен и напроксен, может развиваться интерстициальная нефропатия с нефротическим синдромом или без него. В отличие от функциональной почечной недостаточности органическое поражение развивается при длительном приёме НПВС (более 3-6 мес). После отмены препаратов патологическая симптоматика регрессирует, исход осложнения благоприятный. Задержку жидкости и натрия также отмечают при приёме НПВС (прежде всего фенилбутазона, индометацина, ацетилсалициловой кислоты).

Гепатотоксическое действие может развиваться по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму. Иммуноаллергические гепатиты наиболее часто развиваются в начале курса лечения НПВС; связь между дозой ЛС и тяжестью клинической симптоматики отсутствует. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приёма препаратов и, как правило, сопровождается желтухой. Наиболее часто поражения печени регистрируют при применении диклофенака.

Поражения кожи и слизистых оболочек наблюдают в 12-15% всех случаев осложнений при применении НПВС. Обычно кожные поражения возникают на 1-3-й неделе применения и чаще имеют доброкачественное течение, проявляются зудящей сыпью (скарлатиноили кореподобной), фотосенсибилизацией (сыпь появляется только на открытых участках тела) либо крапивницей, которая обычно развивается параллельно с отёком. К более тяжёлым кожным осложнениям относят полиморфную эритему (может развиваться на фоне приёма любого НПВС) и пигментную фиксированную эритему (специфичную для препаратов пиразолонового ряда). Приём препаратов производных энолиновой кислоты (пиразолоны, оксикамы) может осложняться токсикодермией, развитием пемфигуса и обострением течения псориаза. Для ибупрофена характерно развитие алопеции. Местные кожные осложнения могут развиваться при парентеральном или накожном использовании НПВС, они проявляются в виде гематом, индураций либо эритемоподобных реакций.

Чрезвычайно редко при применении НПВС развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01-0,05% всех осложнений). Фактор риска развития аллергических осложнений - атопическая предрасположенность и аллергические реакции на препараты данной группы в анамнезе.

Поражение нейросенсорной сферы при приёме НПВС отмечают в 1-6%, а при использовании индометацина - до 10% случаев. В основном оно проявляется головокружением, головными болями, чувством утомления и расстройствами сна. Для индометацина характерно развитие ретинопатии и кератопатии (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный приём ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва.

Нарушения психики при приёме НПВС могут проявляться в виде галлюцинаций, спутанности сознания (наиболее часто на фоне приёма индометацина, до 1,5-4% случаев, это связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС). Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона.

НПВС обладают тератогенным влиянием. Например, приём ацетилсалициловой кислоты в I триместре может приводить к расщепления верхнего нёба у плода (8-14 случаев на 1000 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности способствует торможению родовой деятельности (токолитический эффект), что связано с ингибированием синтеза простагландина F 2a ; это может также привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода и развитию гиперплазии в сосудах малого круга.

Противопоказания к назначению НПВС - индивидуальная непереносимость, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; желудочно-кишечное кровотечение, лейкопения, тяжёлое поражение почек, I триместр беременности, лактация. Ацетилсалициловая кислота противопоказана детям младше 12 лет.

В последние годы было показано, что длительное применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может приводить к значимому повышению риска сердечно-сосудистых осложнений, и прежде всего хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокарда. По этой причине был снят с регистрации во всех странах мира рофекоксиб®. А в отношении других селективных ингибиторов ЦОГ-2 сформировано представление о том, что эти ЛС не рекомендуют применять у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

При проведении фармакотерапии НПВС необходимо учитывать возможность их взаимодействия с другими ЛС, особенно с непрямыми антикоагулянтами, мочегонными, гипотензивными и противовоспалительными препаратами других групп. Следует помнить о том, что НПВС могут значительно снижать эффективность практически всех гипотензивных ЛС. У больных c ХСН применение НПВС может увеличить частоту декомпенсаций за счёт нивелирования положительных эффектов ингибиторов АПФ и мочегонных ЛС.

Тактика выбора нестероидных противовоспалительных препаратов

Противовоспалительный эффект НПВС необходимо оценивать в течение 1-2 нед. Если лечение привело к ожидаемым результатам, его продолжают до полного исчезновения воспалительных изменений.

Согласно современной стратегии лечения боли, существует несколько принципов назначения НПВС.

Индивидуализированный: дозу, способ введения, лекарственную форму определяют индивидуально (особенно у детей) с учётом интенсивности боли и на основании регулярного мониторинга.

«Лестничный»: ступенчатое обезболивание при соблюдении унифицированных диагностических подходов.

Своевременности введения: интервал между введениями определяют по степени тяжести боли и фармакокинетическим особенностям действия препаратов и его лекарственной формы. Возможно использование ЛС длительного действия, которые при необходимости можно дополнять препаратами быстрого действия.

Адекватности способа введения: предпочтение отдают оральному введению (наиболее простой, эффективный и наименее болезненный).

Часто возникающие острые или хронические боли - повод для длительного приёма НПВС. Это требует оценки не только их эффективности, но и безопасности.

Для выбора необходимого НПВС необходимо учитывать этиологию заболевания, особенности механизма действия препарата, в частности его способности повышать порог восприятия боли и прерывать, хотя бы временно, проведение болевого импульса на уровне спинного мозга.

При планировании фармакотерапии необходимо учитывать следующее.

Противовоспалительное действие НПВС напрямую зависит от их сродства к ЦОГ, а также от уровня кислотности раствора выбранного препарата, обеспечивающей концентрацию в зоне воспаления. Анальгетическое и жаропонижающее действие развивается тем быстрее, чем более нейтральный рН имеет раствор НПВС. Такие препараты быстрее проникают в ЦНС и угнетают центры болевой чувствительности и терморегуляции.

Чем короче период полувыведения, тем меньше выражена энтерогепатическая циркуляция, меньше риск кумуляции и нежелательного лекарственного взаимодействия и тем безопаснее НПВС.

Чувствительность больных к НПВС даже одной группы варьирует в широких пределах. Например, при неэффективности ибупрофена при ревматоидном артрите напроксен (тоже производное пропионовой кислоты) уменьшает боли в суставах. У больных с синдромом воспаления и сопутствующим сахарным диабетом (при котором глюкокортикоиды противопоказаны) рационально применение ацетилсалициловой кислоты, действие которой сопровождается небольшим гипогликемическим эффектом, связанным с увеличением поглощения глюкозы тканями.

Производные пиразолона, и в частности фенилбутазон, особенно эффективны при анкилозирующем спондилоартрите (болезнь Бехтерева), ревматоидном артрите, узловатой эритеме и др.

Поскольку многие НПВС, оказывая выраженный терапевтический эффект, вызывают большое число побочных эффектов, выбор их следует проводить с учётом развития прогнозируемого побочного действия (табл. 25-5).

Трудность выбора НПВС при аутоиммунных заболеваниях обусловлена также и тем, что они оказывают симптоматический эффект и не влияют на течение ревматоидного артрита и не предотвращают развития деформации суставов.

Таблица 25-5. Относительный риск возникновения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при применении нестероидных противовоспалительных препаратов

Примечание. За 1 принят риск развития осложнений со стороны ЖКТ при применения плацебо.

Для эффективного обезболивающего действия НПВС должны обладать высокой и стабильной биодоступностью, быстрым достижением максимальной концентрации в крови, коротким и стабильным периодом полувыведения.

Схематично НПВС можно расположить следующим образом:

По убыванию противовоспалительного действия: индометацин - диклофенак - пироксикам - кетопрофен - ибупрофен - кеторолак - лорноксикам - ацетилсалициловая кислота;

По убыванию анальгетической активности: лорноксикам - кеторолак - диклофенак - индометацин - ибупрофен - ацетилсалициловая кислота - кетопрофен;

По риску кумуляции и нежелательному лекарственному взаимодействию: пироксикам - мелоксикам - кеторолак - ибупрофен - диклофенак - лорноксикам.

Жаропонижающее действие НПВС хорошо выражено у препаратов как с высокой, так и с низкой противовоспалительной активностью. Выбор их зависит от индивидуальной переносимости, возможного взаимодействия с применяемыми лекарственными препаратами и прогнозируемыми побочными реакциями.

Между тем, у детей в качестве жаропонижающего средства препаратом выбора является парацетамол (ацетаминофен*), не относящийся к НПВС. В качестве антипиретика второго ряда при непереносимости или неэффективности парацетамола можно применять ибупрофен. Ацетилсалициловую кислоту и метамизол не следует назначать детям до 12 лет из-за опасности развития синдрома Рея и агранулоцитоза соответственно.

У пациентов, имеющих высокий риск кровотечения или перфорации вследствие язв, индуцированных НПВС, следует рассмотреть вопрос о совместном назначении НПВС и ингибиторов протонного насоса или синтетического аналога простагландина мизопроста- ла*. Антагонисты Н 2 -гистаминовых рецепторов, как было показано, предотвращают только язву двенадцатиперстной кишки, и поэтому их не рекомендуют в профилактических целях. Альтернатива этому подходу - назначение таким больных селективных ингибиторов

Оценка эффективности нестероидных противовоспалительных средств

Критерии эффективности НПВС определяются заболеванием, при котором применяют данные ЛС.

Мониторинг обезболивающей активности НПВС. Несмотря на объективность её существования, боль всегда субъективна. Поэтому, если пациент, предъявляя жалобы на боль, не делает никаких попыток (явных или скрытых) избавиться от неё, стоит усомниться в её наличии. Напротив, если пациент страдает от боли, он всегда это демонстрирует либо окружающим, либо самому себе, либо стремится обратиться к врачу .

Для оценки интенсивности болевого синдрома и эффективности проводимой терапии существует несколько способов (табл. 25-6).

Наиболее распространённые методы - применение визуально-аналоговой шкалы и шкалы облегчения боли.

При применении визуально-аналоговой шкалы больной отмечает уровень выраженности болевого синдрома на 100-миллиметро- вой шкале, где «0» - отсутствие боли, «100» - максимальная боль. При мониторинге острой боли определяют уровень боли до введения препарата и через 20 мин после введения. При мониторинге хронической боли временной интервал исследования интенсивности боли устанавливают индивидуально (в соответствии с визитами к врачу возможно ведение дневника пациентом).

Для оценки эффективности проведённого обезболивания используют шкалу облегчения боли. Через 20 мин после введения препарата пациенту задают вопрос: «Уменьшилась ли у Вас интенсивность боли после введения препарата по сравнению с болью до введения препарата?». Возможные варианты ответа оценивают в баллах: 0 - боль нисколько не уменьшилась, 1 - немного уменьшилась, 2 - уменьшилась, 3 - сильно уменьшилась, 4 - исчезла полностью. Важно также оценивать время наступления отчётливого обезболивающего эффекта.

Таблица 25-6. Способы градации интенсивности болевого синдрома

Продолжительность утренней скованности определяют в часах с момента пробуждения.

Суставной индекс - суммарная выраженность боли, возникающей в ответ на стандартное по силе надавливание на исследуемый сустав в области суставной щели. Болезненность в суставах, трудно доступных пальпации, определяют по объёму активных и пассивных движений (тазобедренные, позвоночник) или при сжатии (суставы стопы). Болезненность оценивают по четырёхбалльной системе:

0 - отсутствие болей;

1 - больной говорит о болезненности в месте давления;

2 - больной говорит о болезненности и морщится;

3 - больной старается прекратить воздействие на сустав. Суставной счёт определяют числом суставов, в которых выявлена

болезненность при пальпации.

Функциональный индекс ЛИ определяют с помощью опросника, который состоит из 17 вопросов, вьясняющих возможность выполне-

ния ряда элементарных бытовых действий с участием различных групп суставов.

Также для оценки эффективности НПВС используют индекс припухлости - суммарное числовое выражение припухлости, которая оценивается визуально по следующей градации:

0 - отсутствует;

1 - сомнительная или слабо выраженная;

2 - явная;

3 - сильная.

Оценку припухлости проводят для локтевых, лучезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов кистей, коленных и голеностопных суставов. Окружность проксимальных межфаланговых суставов вычисляют суммарно для левой и правой кистей. Силу сжатия кисти оценивают либо с помощью специального прибора, либо по сжатию манжетки тонометра, наполненной воздухом до давления 50 мм рт.ст. Больной проводит рукой по три сжатия. Учитывают среднее значение. При поражении суставов ног применяют тест, оценивающий время прохождения отрезка пути. Функциональный тест, оценивающий объём движений в суставах, получил название тест Кейтеля.

25.2. ПАРАЦЕТАМОЛ (АЦЕТАМИНОФЕН*)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Механизм анальгетического и антипиретического действия парацетамола несколько отличается от механизма действия НПВС. Существует предположение, что это связано прежде всего с тем, что парацетамол угнетает синтез простагландинов путём селективной блокады ЦОГ-3 (специфическая для ЦНС изоформа ЦОГ) в ЦНС, а именно непосредственно в гипоталамических центрах терморегуляции и боли. Кроме того, парацетамол блокирует проведение «болевых» импульсов в ЦНС. Благодаря отсутствию периферического действия парацетамол практически не вызывает таких нежелательных лекарственных реакций, как язвы и эрозии слизистой желудка, антиагрегантное действие, бронхоспазм, токолитическое действие. Именно из-за преимущественно центрального действия парацетамол не оказывает противовоспалительного эффекта.

Фармакокинетика

Абсорбция парацетамола высокая: он связывается с белками плазмы крови на 15%; 3% препарата выводится почками в неизменённом

виде, 80-90% подвергается конъюгации с глюкуроновой и серной кислотой, в результате образуются конъюгированные метаболиты, нетоксичные и легко выводимые почками. 10-17% парацетамола подвергается окислению CYP2E1 и СYР1А2 с образованием N-ацетилбен- зохинонимина, который в свою очередь, соединяясь с глутатионом, превращается в неактивное соединение, выводимое почками. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме крови достигается при его назначении в дозе 10-15 мг/кг. В грудное молоко переходит менее 1% препарата.

Парацетамол используют для симптоматического лечения болевого синдрома (слабой и умеренной выраженности) различного генеза и лихорадочного синдрома, чаще сопровождающего «простудные» и инфекционные заболевания. Парацетамол - препарат выбора для обезболивающей и жаропонижающей терапии у детей.

Для взрослых и детей старше 12 лет разовая доза парацетамола составляет 500 мг, максимальная разовая - 1 г, кратность назначения - 4 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 4 г. У больных с нарушениями функций печени и почек интервал между приёмами парацетамола должен быть увеличен. Максимальные суточные дозы парацетамола у детей представлены в табл. 25-7 (кратность назначения - 4 раза в сутки).

Таблица 25-7. Максимальная суточная доза парацетамола у детей

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Вследствие наличия у парацетамола центрального действия он практически лишён таких нежелательных лекарственных реакций, как эрозивно-язвенные поражения, геморрагический синдром, бронхоспазм, токолитическое действие. При применении парацетамола маловероятно развитие нефротоксичности и гематотоксичности (агранулоцитоз). В целом, парацетамол хорошо переносится, и в настоящее время его считают одним из самых безопасных анальгетиков-антипиретиков.

Наиболее серьёзная нежелательная лекарственная реакция парацетамола - гепатотоксичность. Она возникает при передозировке этого ЛС (приём более 10 г одномоментно). Механизм гепатотоксичного действия парацетамола связан с особенностями его метаболизма. При

увеличении дозы парацетамола возрастает количество гепатотоксичного метаболита N-ацетилбензохинонимина, который ввиду возникающего при этом дефицита глутатиона начинает соединяться с нуклеофильными группами белков гепатоцитов, что приводит к некрозу ткани печени (табл. 25-8).

Таблица 25-8. Симптомы интоксикации парацетамолом

Поиск механизма гепатотоксичного действия парацетамола привёл к созданию и внедрению эффективного метода лечения интоксикации этим препаратом - применению N-ацетилцистеина, который восполняет запасы глутатиона в печени и в первые 10-12 ч в большинстве случаев оказывает положительное воздействие. Риск гепатотоксичности парацетамола возрастает на фоне хронического злоупотребления алкоголем. Это объясняется двумя механизмами: с одной стороны, этанол истощает запасы глутатиона в печени, а с другой - вызывает индукцию изофермента цитохрома Р-450 2E1.

Противопоказания к назначению парацетамола - гиперчувствительность к препарату, печёночная недостаточность, дефицит глюко- зо-6-фосфатдегидрогеназы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Клинически значимые взаимодействия парацетамола с другими ЛС представлены в приложении.

25.3. БАЗИСНЫЕ, МЕДЛЕННО ДЕЙСТВУЮЩИЕ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

К группе базисных или «модифицирующих» болезнь относят гетерогенные по химической структуре и механизму действия лекарственные препараты, применяемые для длительной терапии ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний, связанных с поражени-

ем соединительной ткани. Условно они могут быть разделены на две подгруппы.

ЛС медленного действия с неспецифическими иммуномодулирующими эффектами:

Препараты золота (ауротиопрол, миокризин*, ауранофин);

D-перицилламины (пеницилламин);

Производные хинолина (хлорохин, гидроксихлорохин).

Иммунотропные ЛС, опосредованно купирующие воспалительные изменения соединительной ткани:

Иммунодепрессанты (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин);

Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, месалазин). Общие фармакологические эффекты, объединяющие эти препараты, следующие:

Способность тормозить развитие костных эрозий и деструкцию хрящей суставов при неспецифических воспалительных реакциях;

Преимущественно непрямое влияние большинства препаратов на местный воспалительный процесс, опосредованное через патогенетические факторы иммунного звена воспаления;

Медленное начало терапевтического эффекта с латентным периодом для многих препаратов не менее 10-12 нед;

Сохранение признаков улучшения (ремиссии) в течение нескольких месяцев после отмены.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты золота, снижая фагоцитарную активность моноцитов, нарушают захват ими антигена и высвобождение из них ИЛ-1, что приводит к угнетению пролифирации Т-лимфоцитов, снижению активности Т-хелперов, подавлению продукции В-лимфоцитами иммуноглобулинов, в том числе ревматоидного фактора, и образованию иммунных комплексов.

D-пеницилламин, образуя комплексное соединение с ионами меди, способен подавлять активность Т-хелперов, стимулировать продукцию иммуноглобулинов В-лимфоцитами, включая ревматоидный фактор, и уменьшать образование иммунных комплексов. Препарат влияет на синтез и состав коллагена, увеличивая содержание в нём альдегидных групп, связывающих С 1 -компонент комплемента, предотвращает вовлечение всей системы комплемента в патологический процесс; увеличивает содержание водорастворимой фракции и тормозит синтез фибриллярного коллагена, богатого гидроксипролином и дисульфидными связями.

Основной механизм лечебного действия производных хинолина - иммунодепрессивный эффект, связанный с нарушением нуклеинового обмена. Это приводит к гибели клетки. Предполагают, что препараты нарушают процесс макрофагального расщепления и презентации CD+ Т-лимфоцитами аутоантигенов.

Тормозя высвобождение ИЛ-1 из моноцитов, они ограничивают освобождение простагландинов E 2 и коллагеназы из синовиальных клеток. Снижение высвобождения лимфокинов препятствует возникновению клона сенсибилизированных клеток, активации системы комплемента и Т-киллеров. Считают, что хинолиновые препараты стабилизируют клеточные и субклеточные мембраны, снижают высвобождение лизосомальных ферментов, вследствие чего ограничивают очаг повреждения ткани. В терапевтических дозах они обладают клинически значимым противовоспалительным, иммуномодулирующим, а также антимикробным, гиполипидемическим и гипогликемическим действием.

ЛС второй подгруппы (циклофосфамид, азатиоприн и метотрексат) нарушают во всех тканях синтез нуклеиновых кислот и белка, их действие отмечают в тканях с быстроделящимися клетками (в иммунной системе, злокачественных опухолях, кроветворной ткани, слизистой оболочке ЖКТ, половых железах). Они угнетают деление Т-лимфоцитов, их превращение в хелперы, супрессоры и цитостатические клетки. Это приводит к снижению кооперации Т- и В-лимфоцитов, торможению образования иммуноглобулинов, ревматоидного фактора, цитотоксинов и иммунных комплексов. Циклофосфамид и азатиоприн более выраженно, чем метотрексат, подавляют бласттрансформацию лимфоцитов, синтез антител, торможение кожной замедленной гиперчувствительности, снижение уровня гамма- и иммуноглобулинов. Метотрексат в малых дозах активно влияет на показатели гуморального иммунитета, на ряд ферментов, играющих роль в развитии воспаления, подавляя освобождение ИЛ-1 мононуклеарами. Необходимо отметить, что лечебный эффект иммунодепрессантов в применяемых дозах при ревматоидном артрите и других иммуновоспалительных заболеваниях не соответствует степени иммунодепрессии. Вероятно, это зависит от тормозящего их влияния на клеточную фазу местного воспалительного процесса, а циклофосфану приписывают и собственно противовоспалительный эффект.

В отличие от цитостатиков иммунодепрессивный эффект циклоспорина связан с избирательным и обратимым подавлением продукции ИЛ-2 и фактора роста Т-клеток. Препарат тормозит пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. Основные клетки-мишени для циклоспорина - CD4+ T (лимфоциты-хелперы). По влиянию на

лабораторные данные циклоспорин сопоставим с другими базисными препаратами и особенно эффективен у больных с кожной анергией, низким соотношением CD4, CD8 и Т-лимфоцитов в периферической крови, с увеличением уровня NK-клеток (естественных киллеров) и снижением количества клеток, экспрессирующих ИЛ-2-рецепторы (табл. 25-9).

Таблица 25-9. Наиболее вероятные мишени действия противовоспалительных лекарственных средств

Фармакокинетика

Кризанол (масляная взвесь соли золота, содержит 33,6% металлического золота) применяют внутримышечно, препарат всасывается из мышц довольно медленно. Максимальная концентрация в плазме крови достигается обычно через 4 ч. После однократного внутримышечного введения 50 мг (водорастворимый препарат, содержит 50% металлического золота) его уровень достигает максимума (4,0-7,0 мкг/мл) в сроки от 15-30 мин до 2 ч. Экскретируются препараты золота с мочой (70%) и фекалиями (30%). Т 1/2 в плазме крови составляет 2 дня, а период полувыведения - 7 дней. После однократного введения уровень золота в сыворотке крови в течение первых 2 дней снижается быстро (до 50%), остаётся на одинаковом уровне 7-10 дней, а затем снижается постепенно. После повторных инъекций (один раз в неделю) уровень золота в плазме крови возрастает, достигая равновесной концентрации 2,5-3,0 мкг/мл через 6-8 нед, однако связь концентрации золота в плазме с его лечебным и побочным эффектами отсутствует, а токсическое действие коррелирует с увеличением его свободной фракции. Биодоступность перорального препарата золота - ауранофина (содержит 25% металлического золота) составляет 25%. При его ежедневном

приёме (6 мг/сут) равновесная концентрация достигается через 3 мес. Из принятой дозы 95% теряется с фекалиями и лишь 5% - с мочой. В плазме крови соли золота на 90% связываются с белками, распределяются в организме неравномерно: наиболее активно они накапливаются в почках, надпочечниках и ретикулоэндотелиальной системе. У больных с ревматоидным артритом наиболее высокие концентрации обнаруживаются в костном мозге (26%), печени (24%), коже (19%), костях (18%); в синовиальной жидкости его уровень составляет около 50% от уровня в плазме крови. В суставах золото преимущественно локализуется в синовиальной мембране, а благодаря особому тропизму к моноцитам оно более активно накапливается в участках воспаления. Через плаценту проникает в незначительном количестве.

D-пеницилламин, принятый натощак, всасывается из ЖКТ на 40-60%. Пищевые белки способствуют его превращению в плохо всасывающийся из кишечника сульфид, поэтому приём пищи существенно снижает биодоступность D-пеницилламина. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного приёма достигается через 4 ч. В плазме крови препарат интенсивно связан с белками, в печени превращается в два неактивных водорастворимых метаболита, выводимых почками (сульфид-пеницилламин и цистеин-пеницилламин-дисульфид). Т 1/2 у лиц с нормально функционирующими почками составляет 2,1 ч, у больных с ревматоидным артритом увеличивается в среднем в 3,5 раза.

Хинолиновые препараты хорошо всасываются из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2 ч. При неизменённой суточной дозе их уровень в крови постепенно повышается, время достижения равновесной концентрации в плазме крови колеблется от 7-10 дней до 2-5 нед. Хлорохин в плазме крови на 55% связан с альбуминами. За счёт связи с нуклеиновыми кислотами его концентрация в тканях значительно выше, чем в плазме крови. Содержание его в печени, почках, лёгких, лейкоцитах в 400-700 раз, в мозговой ткани в 30 раз выше, чем в плазме крови. Большая часть препарата экскретируется с мочой в неизменённом виде, меньшая (примерно 1 / 3) биотрансформируется в печени. Период полувыведения хлорохина колеблется от 3,5 до 12 дней. При закислении мочи скорость выведения хлорохина возрастает, при защелачивании - снижается. После прекращения приёма хлорохин медленно исчезает из организма, оставаясь в местах депонирования 1-2 мес, после длительного применения содержание его в моче обнаруживают в течении нескольких лет. Препарат легко проникает через плаценту, интенсивно накапливаясь в пигментном эпителии сетчатки плода, а также связываясь с ДНК, угнетает синтез белка в тканях плода.

Циклофосфан хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови его достигается через 1 ч, связь с белком минимальная. При отсутствии нарушений функции печени и почек до 88% препарата в крови и печени биотрансформируется в активные метаболиты, из которых наиболее активен альдофосфамид. Он может накапливаться в почках, печени, селезёнке. Циклофосфан в неизменённом виде (20% введённой дозы) и в виде активных и неактивных метаболитов выводится из организма с мочой. Т 1/2 составляет 7 ч. При нарушении функции почек возможно нарастание всех, в том числе и токсических, эффектов.

Азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ, превращаясь в организме (в лимфоидной ткани активнее, чем в других) в активный метаболит 6-меркаптопурин, Т 1/2 которого из крови составляет 90 мин. Быстрое исчезновение азатиоприна из плазмы крови обусловлено активным захватом его тканями и дальнейшей биотрансформацией. Т 1 / 2 азатиоприна составляет 24 ч, через ГЭБ он не проникает. Выводится с мочой как в неизменённом виде, так и в виде метаболитов - S-метилированных продуктов и 6-тиомочевой кислоты, образующейся под влиянием ксантиноксидазы и обусловливающей развитие гиперурикемии и гиперурикурии. Блокада аллопуринолом ксантиноксидазы замедляет превращение 6-меркаптопурина, снижая образование мочевой кислоты и повышая эффективность и токсичность препарата.

Метотрексат на 25-100% всасывается из ЖКТ (в среднем 60-70%); с увеличением дозы всасывание не меняется. Частично метотрексат метаболизируется кишечной флорой, биодоступность колеблется в широких пределах (28-94%). Максимальная концентрация достигается через 2-4 ч. Приём пищи увеличивает время всасывания более чем на 30 мин, не влияя на уровень абсорбции и биодоступность. Метотрексат связывается с белками плазмы на 50-90%, практически не проникает через ГЭБ, биотрансформация его в печени составляет 35% при пероральном приёме и не превышает 6% при внутривенном введении. Препарат выводится путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, около 10% поступившего в организм метотрексата выводится с жёлчью. Т 1/2 составляет 2-6 ч, однако его полиглутамированные метаболиты обнаруживаются внутриклеточно в течение не менее 7 дней после однократного приёма, а 10% (при нормальной функции почек) задерживается в организме, сохраняясь преимущественно в печени (несколько месяцев) и почках (насколько недель).

У циклоспорина в связи с вариабельностью всасывания биодоступность колеблется в широких пределах, составляя 10-57%. Макси-

мальная концентрация в крови достигается через 2-4 ч. Более 90% препарата находится в связи с белками крови. Между отдельными клеточными элементами и плазмой он распределяется неравномерно: в лимфоцитах - 4-9%, в гранулоцитах - 5-12%, в эритроцитах - 41-58% и в плазме - 33-47%. Около 99% циклоспорина биотрансформируется в печени. Выводится в виде метаболитов, основной путь элиминации - ЖКТ, с мочой выводится не более 6%, причём в не- изменённом виде - 0,1%. Период полувыведения составляет 10-27 (в среднем 19) ч. Минимальная концентрация циклоспорина в крови, при которой наблюдается терапевтический эффект, - 100 нг/л, оптимальная - 200 нг/л, а нефротоксическая концентрация - 250 нг/л.

Показания к применению и режим дозирования

Препараты этой группы применяют при ряде иммунопатологических воспалительных заболеваний. Заболевания и синдромы, при которых можно добиться клинического улучшения с помощью базисных препаратов, представлены в табл. 25-13.

Дозы препаратов и режим дозирования представлены в табл. 25-10 и 25-11.

Таблица 25-10. Дозы базисных противовоспалительных лекарственных средств и режим их дозирования

Окончание табл. 25-10

Таблица 25-11. Характеристика лекарственных средств, применяемых для иммуносупрессивной терапии

*Только как внутривенная «ударная» терапия.

Лечение препаратами золота называют хризо-, или ауротерапией. Первые признаки улучшения наблюдают иногда через 3-4 мес непрерывной хризотерапии. Кризанол назначают, начиная с одной или нескольких пробных инъекций в небольших дозах (0,5-1,0 мл 5% взвеси) с интервалом 7 дней и затем переходят на еженедельное введение 2 мл 5% раствора в течение 7-8 мес. Оценивают результат лечения чаще всего через 6 мес от начала применения. Начальные признаки улучшения могут появляться через 6-7 нед, а иногда только через 3-4 мес. При достижении эффекта и хорошей переносимости далее интервалы увеличивают до 2 нед, а через 3- 4 мес при сохранении признаков ремиссии - до 3 нед (поддерживающая терапия, проводимая практически пожизненно). При появлении первых признаков обострения необходимо вернуться к более частым инъекциям препарата. Аналогично применяют миокризин*: пробная доза - 20 мг, лечебная - 50 мг. При отсутствии эффекта в течение 4 мес дозу целесообразно увеличить до 100 мг; при отсутствии эффекта в последующие несколько недель миокризин* отменяют. Столь же длительно применяют ауранофин по 6 мг в день, разделённых на 2 приёма. Некоторым больным необходимо увеличение дозы до 9 мг/сут (при неэффективности в течение 4 мес), другим - только в дозе 3 мг/сут, дозу ограничивают побочные эффекты. Полные анамнестические данные о лекарственной аллергии, заболеваниях кожи и почек, развёрнутый анализ крови, биохимический профиль и анализ мочи. исследованные до начала хризотерапии, уменьшают риск развития побочных эффектов. В дальнейшем через каждые 1-3 нед необходимо повторно выполнять клинические анализы крови (с определением количества тромбоцитов) и общие анализы мочи. При протеинурии, превышающей 0,1 г/л, препараты золота временно отменяют, хотя и больший уровень протеинурии иногда проходит без прекращения терапии.

D-пеницилламин для лечения ревматоидного артрита назначают в начальной дозе 300 мг/день. При отсутствии эффекта в течение 16 нед дозу ежемесячно повышают на 150 мг/сут, достигая 450-600 мг/сут. Препарат назначают натощак за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищи и не ранее чем через 1 ч после приёма любых других лекарств. Возможна интермиттирующая схема (3 раза в неделю), позволяющая сократить частоту побочных реакций при сохранении клинической эффективности. Клиническое и лабораторное улучшение наступает через 1,5-3 мес, реже в более ранние сроки терапии, отчётливый терапевтический эффект реализуется через 5-6 мес, а рентгенологическое улучшение - не ранее чем через 2 года. При отсутствии эффекта в течение 4-5 мес препарат следует отменить. Нередко в процессе лечения наблюдают обострение, иногда заканчивающееся спонтанной ремиссией, а в других случаях требующее увеличения дозы или перехода к двукратному приёму суточной дозы. При приёме D-пеницилламина может развиться «вторичная неэффективность»: полученный вначале клинический эффект сменяется стойким обострением ревматоидного процесса, несмотря на продолжающуюся терапию. В процессе лечения кроме тщательного клинического наблюдения необходимо каждые 2 нед в течение первых 6 мес исследовать периферическую кровь (включая количество тромбоцитов), в дальнейшем - один раз в месяц. Печёночные пробы проводят один раз в 6 мес.

Лечебный эффект хинолиновых производных развивается медленно: первые его признаки наблюдают не ранее 6-8 нед от начала терапии (при ревматизме раньше - уже через 10-30 дней, а при ревматоидном артрите, подостром и хроническом течении красной волчанки - лишь через 10-12 нед). Максимальное действие иногда развивается только через 6-10 мес непрерывной терапии. Обычная суточная доза составляет 250 мг (4 мг/кг) хлорохина и 400 мг (6,5 мг/кг) гидроксихлорохина. При плохой переносимости или при достижении эффекта дозы уменьшают в 2 раза. Рекомендуемые низкие дозы (не более 300 мг хлорохина и 500 мг гидроксихлорохина), не уступая по эффективности высоким, позволяют избежать тяжёлых осложнений. В процессе лечения необходимо повторно исследовать гемограмму, до начала лечения и затем каждые 3 мес следует проводить офтальмологический контроль с исследованием глазного дна и полей зрения, тщательным расспросом о зрительных расстройствах.

Циклофосфан внутрь назначают после еды, в суточной дозе от 1-2 до 2,5-3 мг/кг в 2 приёма, а внутривенно вводят большие дозы болюсно по интермиттирующей схеме - по 5000-1000 мг/м 2 . Иногда начинают лечение с половинной дозы. При обеих схемах уровень лейкоцитов не должен снижаться менее 4000 на 1 мм 2 . В начале лечения общий анализ крови, определение тромбоцитов и мочевого осадка следует проводить

каждые 7-14 дней, а при достижении клинического эффекта и стабилизации дозы - каждые 2-3 мес. Лечение азатиоприном начинают с пробной суточной дозы 25-50 мг в течение первой недели, увеличивая её затем на 0,5 мг/кг каждые 4-8 нед, доводя до оптимальной - 1-3 мг/кг в 2-3 приёма. Препарат назначают внутрь после еды. Его клинический эффект развивается не ранее чем через 5-12 мес от начала терапии. В начале лечения лабораторный контроль (клинический анализ крови с подсчётом количества тромбоцитов) выполняют каждые 2 нед, а при стабилизации дозы - 1 раз в 6-8 нед. Метотрексат можно применять внутрь, внутримышечно и внутривенно. В качестве базисного средства чаще всего препарат применяют в дозе по 7,5 мг/нед; при применении внутрь эту дозу разделяют на 3 приёма через 12 ч (для улучшения переносимости). Его действие развивается весьма быстро, начальный эффект проявляется через 4-8 нед, а максимум - к 6-му месяцу. В отсутствие клинического эффекта через 4-8 нед при хорошей переносимости препарата его дозу увеличивают на 2,5 мг/нед, но не более чем до 25 мг (предупреждение развития токсических реакций и ухудшения всасывания). В поддерживающей дозе 1 / 3 - 1 / 2 от терапевтической метотрексат можно назначать с хинолиновыми производными и индометацином. Парентерально метотрексат вводят при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ или при неэффективности (недостаточная доза либо низкая абсорбция из ЖКТ). Растворы для парентерального введения готовят непосредственно перед введением. После отмены метотрексата, как правило, между 3-й и 4-й неделей развивается обострение. В процессе лечения каждые 3-4 нед контролируют состав периферической крови и каждые 6-8 нед - печёночные пробы. Применяемые дозы циклоспорина колеблются в довольно широких пределах - от 1,5 до 7,5 мг/кг/сут, однако превышение величины 5,0 мг/кг/сут нецелесообразно, поскольку, начиная с уровня 5,5 мг/кг/день, частота осложнений возрастает. Перед началом лечения проводят детальное клиническое и лабораторное обследование (определение уровня билирубина и активности печёночных ферментов, концентрации калия, магния, мочевой кислоты в сыворотке крови, липидный профиль, общий анализ мочи). В процессе лечения контролируют АД и уровень сывороточного креатинина: при его увеличении на 30% дозу на месяц уменьшают на 0,5-1,0 мг/кг/сут, при нормализации уровня креатинина лечение продолжают, а при его отсутствии - прекращают.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Базисные препараты обладают множеством, в том числе и тяжё- лых, побочных эффектов. При их назначении необходимо сопоставить ожидаемые положительные сдвиги с возможными нежелательны-

ми реакциями. Больной должен быть информирован о клинических симптомах, на которые необходимо обращать внимание и о которых следует сообщать врачу.

Побочные эффекты и осложнения при назначении препаратов золота отмечают у 11-50% больных. Наиболее частые - кожный зуд, дерматит, крапивница (иногда в сочетании со стоматитом и конъюнктивитом требуют отмены в сочетании с назначением антигистаминных препаратов). При тяжёлом дерматите и лихорадке к лечению добавляют унитиол* и глюкокортикоиды.

Нередко наблюдают протеинурию. При потере белка более 1 г/сут препарат отменяют из-за опасности развития нефротического синдрома, гематурии, почечной недостаточности.

Гематологические осложнения встречают относительно редко, но они требуют особенной настороженности. Тромбоцитопения требует отмены препарата, лечения глюкокортикоидами, хелирующими соединениями. Возможны панцитопения и апластическая анемия; последняя также может привести к смертельному исходу (необходима отмена препарата).

Парентеральное введение миокризина осложняется развитием нитритоидной реакции (вазомоторная реакция с падением АД) - больному рекомендуют лежать 0,5-1 ч после выполнения инъекции.

Некоторые побочные эффекты наблюдают редко: энтероколит с диареей, тошнотой, лихорадкой, рвотой, болями в животе после отмены препарата (в этом случае назначают глюкокортикоиды), холестатическую желтуху, панкреатит, полинейропатию, энцефалопатию, ирит (язвы роговицы), стоматит, инфильтрацию лёгких («золотое» лёгкое). В таких случаях для оказания помощи достаточно отмены препарата.

Возможны извращения вкуса, тошнота, диарея, миалгия, мегифонексия, эозинофилия, отложения золота в роговице и хрусталике. Эти проявления требуют наблюдения врача.

Побочные эффекты при применении D-пеницилламина отмечают в 20-25% случаев. Чаще всего это нарушения кроветворения, наиболее тяжёлые из них - лейкопения (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

К редким осложнениям относят фиброзирующий альвеолит, поражение почек с протеинурией более 2 г/сут и нефротическим синдромом. Эти состояния требуют отмены препарата.

Необходимо обратить внимание на такие осложнения, как понижение вкусовой чувствительности, дерматит, стоматит, тошнота, потеря

аппетита. Частота и тяжесть побочных реакций на D-пеницилламин зависят как от самого препарата, так и от основного заболевания.

При назначении хинолиновых препаратов побочные эффекты развиваются редко и практически не требуют отмены последних.

Наиболее частые побочные эффекты связаны со снижением желудочной секреции (тошнота, потеря аппетита, диарея, метеоризм), с развитием головокружения, бессонницы, головных болей, вестибулопатии, тугоухости.

Очень редко развиваются миопатия или кардиомиопатия (уменьшение Т, ST на электрокардиограмме, нарушения проводимости и ритма), токсический психоз, судороги. Эти побочные эффекты проходят после отмены и/или симптоматической терапии.

К редким осложнениям можно отнести лейкопению, тромбоцитопению, гемолитическую анемию и поражения кожи в виде крапивницы, лихеноидных и макулопапулярных высыпаний, крайне редко - синдрома Лайелла. Чаще всего это требует отмены препарата.

Наиболее опасное осложнение - токсическая ретинопатия, которая проявляется сужением периферических полей зрения, центральной скотомой, позднее - ухудшением зрения. Отмена препарата, как правило, приводит к их регрессии.

К редким побочным эффектам относят фотосенсибилизацию, нарушение пигментации кожи, волос, инфильтрацию роговицы. Эти проявления обратимы и требуют наблюдения.

Иммунодепрессанты имеют общие побочные эффекты, свойственные любому препарату этой группы (см. табл. 25-11), в то же время для каждого из них характерны свои особенности.

Частота побочных эффектов циклофосфана зависит от длительности применения и индивидуальных особенностей организма. Наиболее опасным осложнением считают геморрагический цистит с исходом в фиброз, а иногда - в рак мочевого пузыря. Это осложнение наблюдают в 10% случаев. Оно требует отмены препарата даже при явлениях диареи. Алопецию, дистрофические изменения волос и ногтей (обратимого характера) отмечают в основном при применении циклофосфана.

Для всех препаратов возможно развитие тромбоцитопении, лейкопении, панцитопении, которые, за исключением азатиоприна, развиваются медленно и регрессируют после отмены.

Возможны токсические осложнения в виде интерстициального лё- гочного фиброза на приём циклофосфана и метотрексата. Последний даёт такое редкое осложнение, как цирроз печени. Они крайне редки для азатиоприна, требуют отмены и симптоматической терапии.

Самые частые осложнения для этой группы - нарушения со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, боли в животе. Они

имеют дозозависимый эффект и чаще всего встречаются при приёме азатиоприна. При нём возможна также гиперурекимия, требующая коррекции дозы и назначения аллопуринола.

Метотрексат переносится лучше, чем другие базисные препараты, хотя частота побочных эффектов достигает 50%. Кроме вышеперечисленных побочных эффектов возможны ослабление памяти, стоматит, дерматит, недомогание, усталость, что требует коррекции дозы или отмены.

Циклоспорин по сравнению с другими иммуносупрессорами даёт меньше непосредственных и отдалённых побочных эффектов. Возможны развитие артериальной гипертензии, преходящей азотемии с дозозависимым эффектом; гипертрихоз, парестезии, тремор, умеренные гипербилирубинемия и ферментемия. Они чаще всего появляются в начале лечения и самостоятельно исчезают; лишь при стойких осложнениях требуется отмена препарата.

В целом, появление нежелательных эффектов может существенно опережать медленно развивающееся терапевтическое действие иммунодепрессантов. Это необходимо учитывать при выборе базисного препарата. Общие для них осложнения представлены в табл. 25-12.

Таблица 25-12. Побочные эффекты иммунодепрессантов

«0» - не описано, «+» - описано, «++» - описано сравнительно часто, «?» - данные отсутствуют, «(+)» - клиническая трактовка не известна.

Все препараты, кроме хинолиновых, противопоказаны при острых инфекционных заболеваниях, а также не назначаются при беременности (кроме сульфаниламидных препаратов). Препараты золота, D-пеницилламин и цитостатики противопоказаны при различных нарушениях кроветворения; левамизол - при лекарственном агранулоцитозе в анамнезе, а хинолиновые - при выраженных цитопениях,

не связанных с основным заболеванием, подлежащим лечению этими препаратами. Диффузные поражения почек и ХПН служат противопоказанием к назначению препаратов золота, хинолиновых, D-пеницил- ламина, метотрексата, циклоспорина; при ХПН доза циклофосфана снижается. При поражениях паренхимы печени не назначают препараты золота, хинолиновые, цитостатики, с осторожностью назначают циклоспорин. Кроме того, противопоказания к применению препаратов золота - сахарный диабет, декомпенсированные пороки сердца, милиарный туберкулёз, фиброзно-кавернозные процессы в лёгких, кахексия; относительные противопоказания - выраженные аллергические реакции в прошлом (препарат назначать с осторожностью), серонегативность по ревматоидному фактору (в этом случае почти всегда плохо переносится). D-пеницилламин не назначают при бронхиальной астме; с осторожностью используют при непереносимости пенициллина, в пожилом и старческом возрасте. Противопоказания к назначению сульфаниламидных препаратов - гиперчувствительность не только к сульфаниламидам, но и к салицилатам, а сульфаниламиды и хинолиновые не назначают при порфирии, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Производные хинолина противопоказаны при тяжёлых поражениях мышцы сердца, особенно сочетающихся с нарушениями проводимости, при заболеваниях сетчатки глаз, психозах. Циклофосфан не назначают при тяжёлых заболеваниях сердца, в терминальных стадиях заболеваний, при кахексии. Относительным противопоказанием к назначению метотрексата служат гастродуоденальные язвы. Циклоспорин противопоказан при неконтролируемой артериальной гипертонии, злокачественных новообразованиях (при псориазе его можно применять при злокачественных заболеваниях кожи). Токсико-аллергические реакции на любые сульфаниламиды в анамнезе служат противопоказанием к назначению сульфасалазина.

Выбор лекарственных средств

По терапевтической эффективности первое место занимают препараты золота и иммунодепрессанты, однако потенциальная онкогенность и цитотоксичность последних заставляют в ряде случаев относиться к ним как к средствам резерва; далее идут сульфаниламиды и D-пеницилламин, отличающийся худшей переносимостью. Базисную терапию лучше переносят больные с серопозитивным по ревматоидному фактору ревматоидным артритом.

Таблица 25-13. Показания к дифференцированному назначению базисных противовоспалительных лекарственных средств

D-пеницилламин неэффективен при центральной форме анкилозирующего спондилита и других HLA-В27-негативных спондилоартропатиях.

Основное показание к назначению солей золота - быстропрогрессирующий ревматоидный артрит с ранним развитием костных эрозий,

суставной формой заболевания с признаками активного синовита, а также суставно-висцеральной формой с ревматоидными узелками, синдромами Фелти и Шегрена. Эффективность солей золота проявляется регрессией синовита и висцеральных проявлений, в том числе ревматоидных узелков.

Имеются данные об эффективности солей золота при ювенильном ревматоидном артрите, псориатическом артрите, отдельные наблюдения свидетельствуют об эффективности при дискоидной форме красной волчанки (ауранофин).

У больных, которые хорошо его переносят, частота улучшений или ремиссии достигает 70%.

D-пеницилламин применяют в основном при активном ревматоидном артрите, в том числе у больных, резистентных к лечению препаратами золота; дополнительными показаниями считают наличие высокого титра ревматоидного фактора, ревматоидных узелков, синдрома Фелти, ревматоидного поражения лёгких. По частоте развития улучшения, его выраженности и длительности, тем более ремиссии, D-пеницилламин уступает препаратам золота. Неэффективен препарат у 25-30% больных, в частности, при гаплотипе HLA-B27. D-пени- цилламин считается основным компонентом в комплексной терапии системной склеродермии, показана его эффективность в лечении билиарного цирроза печени, палиндромного ревматизма и ювенильного артрита.

Показание к назначению хинолиновых препаратов - наличие хронического иммунного воспалительного процесса при целом ряде ревматических заболеваний, особенно в период ремиссии для профилактики рецидивов. Эффективны они при дискоидной красной волчанке, эозинофильном фасциите, ювенильном дерматомизите, палиндромном ревматизме, некоторых формах серонегативных спондилоартропатий. При ревматоидном артрите в качестве монотерапии его используют при лёгком течении, а также в период достигнутой ремиссии. Успешно используют хинолиновые препараты в комплексной терапии с другими базисными препаратами: цитостатиками, препаратами золота.

Иммунодепрессанты (циклофосфан, азатиоприн, метотрексат) показаны при тяжёлых и быстро прогрессирующих формах ревматических заболеваний с высокой активностью, а также при недостаточной эффективности предшествовавшей стероидной терапии: при ревматоидном артрите, синдроме Фелти и Стилла, системных поражениях соединительной ткани (системной красной волчанке, дерматополимиозите, системной склеродермии, системных васкулитах: гранулематозе Вегенера, узелковом периартериите, болезни Такаясу, синдроме Черд-

жа-Строс, болезни Хартона, геморрагическом васкулите с поражением почек, болезни Бехчета, синдроме Гудпасчера).

Иммунодепрессанты обладают стероидсберегающим действием, что позволяет уменьшить дозу глюкокортикоидов и выраженность их побочных эффектов.

Имеются некоторые особенности в назначении препаратов этой группы: циклофосфан - препарат выбора при системных васкулитах, ревматоидном васкулите, волчаночном поражении ЦНС и почек; метотрексат - при ревматоидном артрите, серонегативных спондилоартритах, псориатической артропатии, анкилозирующем спондилоартрите; азатиоприн наиболее эффективен при кожных проявлениях системной красной волчанки и волчаночном гломерулонефрите. Возможно последовательное назначение цитостатиков: циклофосфана с последующим переводом на азатиоприн при снижении активности процесса и для достижения стабилизации, а также для уменьшения выраженности побочных эффектов от циклофосфана.

Воспаление – процесс, сопровождающий в той или иной степени практически все патологии органов и систем. Группа нестероидных противовоспалительных препаратов успешно борется с воспалением, снимает боль и приносит облегчение страданий.

Популярность НПВС объяснима:

• препараты быстро купируют боль, обладают жаропонижающим и противовоспалительным действием;
• современные средства доступны в различных лекарственных формах: их удобно применять в виде мазей, гелей, спреев, инъекций, капсул или свечей;
• многие из лекарств данной группы можно приобрести без рецепта.

Несмотря на доступность и всеобщую известность, НПВС – это вовсе не безопасная группа препаратов. Бесконтрольный приём и самостоятельное их назначение пациентами может нанести организму больше вреда, чем пользы. Назначать лекарство должен врач!

Классификация НПВС

Группа нестероидных противовоспалительных средств очень обширна и включает в себя множество препаратов, разнообразных по химическому строению и механизмам действия.

Изучение данной группы началось ещё в первой половине прошлого столетия. Самым первым её представителем является ацетилсалициловая кислота, действующее вещество которой – салицилин, было выделено в 1827 году из коры ивы. Спустя 30 лет учёные научились синтезировать данный препарат и её натриевую соль – тот самый аспирин, который занимает свою нишу на аптечных прилавках.

В настоящее время в клинической медицине используется более 1000 наименований лекарственных препаратов, созданных на основе НПВС.

Можно выделить следующие направления в классификации данных лекарственных средств:

По химическому строению

НПВС могут быть производными:

• карбоновых кислот (салициловой – Аспирин; уксусной – Индометацин, Диклофенак, Кеторолак; пропионовой – Ибупрофен, Напроксен; никотиновой – нифлумовая кислота);
• пирозалонов (Фенилбутазон);
• оксикамов (Пироксикам, Мелоксикам);
• коксибов (Целококсиб, Рофекоксиб);
• сульфонанилидов (Нимесулид);
• алканонов (Набуметон).

По выраженности борьбы с воспалением

Важнейшим клиническим эффектом для данной группы препаратов является противовоспалительный, поэтому важной классификацией НПВС является та, которая учитывает силу данного эффекта. Все лекарственные средства, относящиеся к данной группе подразделяются на обладающие:

• выраженным противовоспалительным действием (Аспирин, Индометацин, Диклофенак, Ацеклофенак, Нимесулид, Мелоксикам);
• слабым противовоспалительным действием или ненаркотические анальгетики (Метамизол (Анальгин), Парацетамол, Кеторолак).

По ингибированию ЦОГ

ЦОГ или циклооксигеназа – это фермент, ответственный за каскад превращений, способствующих продукции медиаторов воспаления (простогландинов, гистамина, лейкотриенов). Данные вещества поддерживают и усиливают воспалительный процесс, повышают проницаемость тканей. Существует две разновидности фермента: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 – «хороший» фермент, способствующий выработке простогландинов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ. ЦОГ -2 – фермент, способствующий синтезу медиаторов воспаления. В зависимости от того, какую разновидность ЦОГ блокирует препарат, выделяют:

• неселективные ингибиторы ЦОГ (Бутадион, Анальгин, Индометацин, Диклофенак, Ибупрофен, Напроксен, Кеторолак).

Блокируют как ЦОГ-2, за счёт чего снимают воспаление, так и ЦОГ-1 – результатом продолжительного приёма становятся нежелательные побочные эффекты со стороны органов ЖКТ;

• селективные ингибиторы ЦОГ-2 (Мелоксикам, Нимесулид, Целекоксиб, Этодолак).

Избирательно блокируют лишь фермент ЦОГ-2, при этом уменьшают синтез простогландинов, но не оказывают гастротоксического действия.

По последним исследованиям выделяют ещё третью разновидность фермента – ЦОГ-3, которая содержится в коре головного мозга и цереброспинальной жидкости. Избирательно воздействует на данный изомер фермента препарат ацетаминофен (ацеклофенак).

Механизм действия и эффекты

Основной механизм действия данной группы препаратов заключается в ингибировании фермента циклооксигеназы.

Противовоспалительное действие

Воспаление поддерживается и развивается при образовании специфических веществ: простагландинов, брадикинина, лейкотриены. При воспалительном процессе из арахидоновой кислоты при участии ЦОГ-2, образуются простогландины.

НПВС блокируют выработку данного фермента, соответственно медиаторы – простагландины не образуются, развивается противовоспалительный эффект от приема препарата.

Помимо ЦОГ-2, НПВС могут блокировать и ЦОГ-1 ,которая тоже участвует в синтезе простогландинов, но необходимых для восстановления целостности слизистой ЖКТ. Если препарат блокирует обе разновидности фермента, он может оказывать негативное воздействие на ЖКТ.

За счёт уменьшения синтеза простагландинов, уменьшается отёк и инфильтрация в очаге воспаления.

НПВС, попадая в организм, способствует тому, что ещё один воспалительный медиатор – брадикинин становится не способным взаимодействовать с клетками, а это способствует нормализации микроциркуляции, сужению капилляров, что оказывает положительный эффект на купирование воспаления.

Под влиянием данной группы препаратов уменьшается выработка гистамина и серотонина – биологически активных веществ усугубляющих воспалительные изменения в организме и способствующие их прогрессированию.

НПВС угнетают перекисное окисление в мембранах клеток, а как известно, свободные радикалы являются мощным фактором, поддерживающим воспаление. Угнетение перекисного окисления – одно из направлений в противовоспалительном эффекте НПВС.

Анальгезирующее действие

Обезболивающий эффект при приёме НПВС достигается за счёт способности лекарственных средств данной группы проникать в ЦНС, подавлять там активность центров болевой чувствительности.

При воспалительном процессе большое скопление простагландинов вызывает гипералгезию – повышение чувствительности к боли. Поскольку НПВС способствуют уменьшению выработки этих медиаторов, то болевой порог у пациента автоматически возрастает: при прекращении синтеза простагландинов пациент чувствует боль менее остро.

Среди всех НПВС есть отдельная группа препаратов, которая обладает невыраженным противовоспалительным действием, но зато сильным обезболивающим – это ненаркотические анальгетики: Кеторолак, Метамизол (Анальгин), Парацетамол. Они способны устранить:

• головные, зубные, суставные, мышечные, менструальные боли, болевые ощущения при невритах;
• боли преимущественно воспалительного характера.

В отличие от наркотических обезболивающих препаратов, НПВС не воздействуют на опиодные рецепторы, а значит:

• не вызывают лекарственной зависимости;
• не угнетают дыхательный и кашлевой центры;
• не приводят к запорам при частом употреблении.

Жаропонижающее действие

НПВС оказывают ингибирующее, тормозящее действие на выработку веществ в ЦНС, которые возбуждают центр терморегуляции в гипоталамусе – простагландинов Е1, интерлейкинов-11. Препараты тормозят передачу возбуждения в ядрах гипоталамуса, происходит уменьшение теплообразования – повышенная температура тела нормализуется.

Эффект от лекарственных средств наступает только при высокой температуре тела, НПВС не оказывают данного действия при нормальном уровне температуры.

Антитромботическое действие

Наиболее выражен данный эффект у ацетилсалициловой кислоты (аспирина). Препарат способен тормозить агрегацию (слипание) тромбоцитов. Он широко применяется в кардиологии как антиагрегант – средство, препятствующее формированию тромбов, назначается для их профилактики при заболеваниях сердца.

Показания к применению

Вряд ли другая группа каких-либо лекарственных средств может «похвастаться» таким широким перечнем показаний к применению, которые имеют НПВС. Именно разнообразие клинических случаев и заболеваний, при которых лекарства оказывают должный эффект, делает НПВС одними из наиболее часто рекомендуемых врачами препаратов.

Показаниями к назначению НПВС являются:

• ревматологические заболевания, подагрический и псориатический артрит;
• невралгии, радикулит с корешковым синдромом (болями в пояснице, отдающими в ногу);
• другие заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, тендовагиниты, миозиты, травматические повреждения;
• почечная и печеночная колика (как правило, показано сочетание со спазмолитиками);
• лихорадка выше 38.5⁰С;
• болевой синдром воспалительного характера;
• антиагрегантная терапия (аспирин);
• боль в послеоперационном периоде.

Поскольку боли воспалительного характера сопровождают до 70% всех заболеваний, становится очевидным, насколько широк спектр назначения у данной группы лекарственных средств.

НПВС являются препаратами выбора для облегчения и купирования острой боли при суставной патологии различного происхождения, неврологических корешковых синдромах – люмбалгии, ишиасе. Следует понимать, что на причину болезни НПВС не воздействует, а лишь снимает острую боль. При остеоартрозах препараты оказывают только симптоматическое действие, не предотвращая развитие деформации суставов.

При онкологических заболеваниях врачи могут рекомендовать НПВС в комбинации с опиоидными анальгетиками, для уменьшения дозировки последних, а также для обеспечения более выраженного и продолжительного обезболивающего эффекта.

НПВС назначают при болезненных менструациях, обусловленных повышенным тонусом матки из-за гиперпродукции простагландина-F2a. Препараты назначают при первом появлении болей вначале или накануне месячных курсом до 3-х дней.

Данная группа лекарственных средств является вовсе небезобидной и обладает побочными эффектами и нежелательными реакциями, поэтому назначать препараты НПВС должен врач. Бесконтрольный приём и самолечение может грозить развитием осложнений и нежелательными побочными эффектами.

Многие пациенты задаются вопросом: какое НПВС наиболее эффективное, лучше устраняет боль? Однозначного ответа на этот вопрос дать нельзя, поскольку НПВС следует подбирать для лечения воспалительного заболевания у каждого пациента индивидуально. Выбор препарата должен производиться врачом, и определяется его эффективностью, переносимостью побочных эффектов. Нет лучшего НПВС для всех пациентов, но есть лучшее НПВС для каждого отдельного пациента!

Побочные эффекты и противопоказания

Со стороны многих органов и систем НПВС могут вызывать нежелательные эффекты и реакции, особенно при частом и бесконтрольном приёме.

Нарушения ЖКТ

Наиболее характерный побочный эффект для неселективных НПВС. У 40% всех пациентов, получающих НПВС, отмечаются расстройства пищеварения, у 10-15% — эрозии и язвенные изменения слизистой ЖКТ, у 2-5% — кровотечения и прободения.

Наиболее гастротоксичными являются Аспирин, Индометацин, Напроксен.

Нефротоксичность

Вторая по частоте встречаемости группа нежелательных реакций, возникающая на фоне приема лекарственных средств. Вначале могут развиваться функциональные изменения в работе почек. Затем, при длительном приеме (от 4 месяцев до полугода) развивается органическая патология с формированием почечной недостаточности.

Понижение свёртываемости крови

Этот эффект чаще проявляется у пациентов уже принимающих непрямые антикоагулянты (Гепарин, Варфарин), или имеющих проблемы с печенью. Низкая свёртываемость может приводить к спонтанным кровотечениям.

Нарушения в работе печени

Поражения печени могут возникать от любых НПВС особенно на фоне приём алкоголя даже в небольших дозах. При длительном (более месяца) приеме Диклофенака, Фенилбутазона, Сулиндака может развиваться токсический гепатит с желтухой.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой и кроветворной системы

Изменения в формуле крови с возникновением анемии, тромбоцитопении развиваются наиболее часто при приёме Анальгина, Индометацина, Ацетилсалициловой кислоты. Если не повреждаются ростки кроветворения костного мозга, через 2 недели после отмены препаратов, картина в периферической крови нормализуется и патологические изменения исчезают.

У пациентов, имеющих в анамнезе артериальную гипертензию или риски возникновения ИБС, при длительном приёме НПВС цифры артериального давления могут «подрастать» — развивается дестабилизация АГ, также при приеме как неселективных, так и селективных противовоспалительных препаратов существует вероятность увеличения риска развития инфаркта миокарда.

Аллергические реакции

При индивидуальной непереносимости препарата, а также у лиц с предрасположенностью к гиперергическим реакциям (страдающих бронхиальной астмой аллергического происхождения, поллинозом) могут наблюдаться различные проявления аллергии на НПВС – от крапивницы до анафилаксии.

Аллергические проявления составляют от 12 до 14% всех побочных реакций на данную группу препаратов и чаще встречаются при приеме Фенилбутазона, Анальгина, Амидопирина. Но могут наблюдаться на абсолютно любой представитель группы.

Аллергия может проявляться зудящими сыпями, отёком кожных покровов и слизистых, аллергическими ринитами, конъюнкитивами, крапивницей. Отёк Квинке и анафилактический шок составляет до 0,05% среди всех осложнений. При приёме ибупрофена иногда может возникать выпадение волос вплоть до облысения.

Нежелательные эффекты при беременности

Некоторые НПВС обладают тератогенным действием на плод: приём аспирина в первом триместре может приводить к расщеплению верхнего неба у плода. В последние недели беременности НПВС тормозит наступление родовой деятельности. Из-за угнетения синтеза простагландинов снижается двигательная активность матки.

Оптимального НПВС без побочных эффектов не существует. Менее выражены гастротоксические реакции у селективных НПВС (Мелоксикам, Нимесулид, Ацеклофенак). Но для каждого пациента следует индивидуально подбирать препарат,с учётом его сопутствующих заболеваний и переносимости.

Памятка при приёме НПВС. Что должен знать пациент

Пациенты должны помнить, что «волшебная» таблетка, прекрасно устраняющая зубную, головную или другую боль может быть вовсе небезобидна для их организма, особенно если принимается она бесконтрольно и не по назначению врача.

Существует ряд несложных правил, которые должны соблюдать пациенты, принимая НПВС:

1. Если у пациента есть возможность выбора НПВС, следует останавливаться на селективных препаратах, обладающих меньшими побочными эффектами: ацеклофенак, мовалис, найз, целекоксиб, рофекоксиб. Самыми агрессивными для желудка являются аспирин, кеторолак, индометацин.
2. Если у пациента в анамнезе была язвенная болезнь или эрозивные изменения, гастропатии, и врач назначил противовоспалительные препараты для купирования острой боли, следует принимать их не более пяти дней (до снятия воспаления) и только под защитой ингибиторов протонной помпы (ИПП): омепразола, рамепразола, пантопрозола. Таким образом, нивелируется токсичный для желудка эффект НПВС и снижается риск рецидива эрозивных или язвенных процессов.
3. Некоторые заболевания требуют постоянного приема противовоспалительных препаратов. Если врач рекомендует принимать НПВС регулярно, перед длительным приёмом пациенту необходимо произвести ФГДС и исследовать состояние желудочно-кишечного тракта. Если в результате обследования будут выявлены даже незначительные изменения слизистой, либо у пациента имеются субъективные жалобы на органы пищеварения, НПВС следует принимать совместно с ингибиторами протонного насоса (омепразол, пантопразол) постоянно.
4. При назначении аспирина для профилактики тромбообразования лицам старше 60-ти лет следует также производить гастроскопию 1 раз в год, и при наличии рисков со стороны ЖКТ, следует постоянно принимать препарат из группы ИПП.
5. Если в результате приема НПВС состояние пациента ухудшилось, появились аллергические реакции, боли в желудке, слабость, бледность кожных покровов, ухудшение дыхания или другие проявления индивидуальной непереносимости, следует незамедлительно обратиться к лечащему врачу.

Индивидуальная характеристика препаратов

Рассмотрим популярные на сегодняшний день представители НПВС, их аналоги, дозировку и кратность приёма, показания к применению.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин, Аспирин УПСА, Аспирин Кардио, Тромбо АСС)

Несмотря на появление новых НПВС, аспирин продолжает активно использоваться в медицинской практике не только как жаропонижающее и противовоспалительное средство, а и как антиагрегант при болезнях сердца и сосудов.

Назначают препарат в виде таблеток внутрь после еды.

Противовоспалительный и жаропонижающий эффекты оказывает препарат при лихорадочных состояниях, головной боли, мигрени, ревматологических болезнях, невралгиях.

Такие препараты как Цитрамон, Аскофен, Кардиомагнил содержат в своем состав ацетилсалициловую кислоту.

Ацетилсалициловая кислота имеет много побочных эффектов, особенно негативно она воздействует на слизистую желудка. Для уменьшения ульцерогенного воздействия аспирин следует принимать после еды, таблетки запивать водой.

Язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки в анамнезе являются противопоказаниями для назначения этого препарата.

В настоящее время выпускаются современные препараты с ощелачивающими добавками, либо в форме шипучих таблеток, содержащих ацетилсалициловую кислоту, которая лучше переносится и обеспечивает меньшее раздражающее действие на желудочную слизистую.

Нимесулид (Найз, Нимесил, Нимулид, Кокстрал)

Препарат оказывает противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. Оказывает эффект при остеоартритах, тендовагинитах, болевом синдроме при травмах, послеоперационном периоде.

Выпускается под разными торговыми наименованиями в виде таблеток по 0,1 и 0,2 г, гранул для приёма внутрь в пакетиках по 2 г (. действующего вещества), 1% суспензии для приёма внутрь, 1% геля для наружного применения. Разнообразие форм выпуска делает препарат весьма популярным для приема.

Назначают нимесулид внутрь взрослым по 0,1-0,2 г 2 раза в день, детям – из расчёта 1,5 мг/кг 2-3 раза в день. Гель наносят на болезненный участок кожи 2-3 раза в сутки не более чем 10 дней подряд.

Язвенная болезнь желудка, выраженные нарушения функции печени и почек, беременность и кормление грудью являются противопоказаниями для приёма лекарства.

Мелоксикам (Мовалис, Артрозан, Мелокс, Мелофлекс)

Препарат относится к селективным НПВС. Несомненными его плюсами, в отличие от неселективных препаратов, являются меньшее ульцерогенное воздействие на ЖКТ и лучшая переносимость.

Обладает выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью. Применяется при ревматоидном артрите, артрозах, болезни Бехтерева, для купирования эпизодов возникшей боли воспалительного происхождения.

Выпускается в форме таблеток по 7,5 и 15 мг, ректальных суппозиториев по 15 мг. Обычная суточная доза для взрослых 7.5-15 мг.

Следует учитывать, что меньшая частота возникновения побочных эффектов при приёме мелоксикама не дает гарантии об их отсутствии, как и на другие НПВС, на препарат может развиваться индивидуальная непереносимость, редко наблюдается повышение артериального давления, головокружение, диспепсия, нарушение слуха на фоне приема мелоксикама.

Не следует увлекаться приемом препарата при язвенной болезни, эрозивных процессах желудка в анамнезе, противопоказан его прием при беременности и лактации.

Диклофенак (Ортофен, Вольтарен, Диклоберл, Диклобене, Наклофен)

Инъекции диклофенака для многих пациентов, страдающих «прострелами» в пояснице становятся «спасительными уколами», помогающими унять боль и снять воспаление.

Препарат выпускается в разных лекарственных формах: в виде 2,5% раствора в ампулах для внутримышечного введения, таблеток по 15 и 25 мг, ректальных свечей 0,05 г, 2% мази для наружного применения.

В адекватной дозе диклофенак редко вызывает побочные явления, но они возможны: расстройства со стороны системы пищеварения (боли в эпигастрии, тошнота, понос), головные боли, головокружение, аллергические реакции. В случае возникновения побочных эффектов, следует отменить лекарство и обратиться к лечащему врачу.

На сегодняшний день выпускаются препараты диклофенка-натрия, обладающие пролонгированным действием: диелоберл ретард, вольтарен ретард 100. Действие одной таблетки продолжается в течение суток.

Ацеклофенак (Аэртал)

Некоторые исследователи называют Аэртал – лидером среди НПВС, поскольку по данным клинических исследований, данный препарат вызывал намного меньше побочных эффектов, чем другие селективные НПВС.

Нельзя достоверно утверждать, что ацеклофенак «лучший из лучших», но то, что побочные эффекты при его приеме проявляются меньше, чем при приеме других НПВС, клинически доказанный факт.

Препарат выпускается в виде таблеток по 0,1 г. Применяется при хронических и острых болях воспалительного характера.

Побочные эффекты в редких случаях имеют место и проявляются в виде диспепсии, головокружения, расстройств сна, кожных аллергических реакций.

С осторожностью следует принимать ацеклофенак лицам, имеющим проблемы с органами ЖКТ. Противопоказан препарат при беременности, кормлении грудью.

Целекоксиб (Целебрекс)

Относительно новый, современный селективный НПВС, обладающий сниженным отрицательным воздействием на слизистую желудка.

Препарат выпускается в капсулах по 0,1 и 0,2 г. Применяется при суставных патологиях: ревматоидном артрите, артрозе, синовитах, а также других воспалительных процессах в организме, сопровождающихся болевым синдромом.

Назначается по 0,1 г 2 раза в день или по 0,2 г однократно. Кратность и сроки приема должны быть оговорены лечащим врачом.

Как и все НПВС, целекоксиб не лишен нежелательных эффектов и побочных явлений, выраженных пусть и в меньшей степени. Пациентов, принимающих лекарство может беспокоить диспепсия, боли в желудке, нарушение сна, изменения в формуле крови с развитием анемии. При появлении побочных эффектов, следует перестать употреблять лекарство и обратиться к врачу.

Ибупрофен (Нурофен, МИГ 200, Бонифен, Долгит, Ибупрон)

Один из немногих НПВС, обладающих не только противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием, а еще и иммуномодулирующим.

Имеются данные о способности ибупрофена влиять на выработку интерферона в организме, что обеспечивает лучший иммунный ответ и улучшает неспецифическую защитную реакцию организма.

Принимается препарат при болевом синдроме воспалительного происхождения, как при острых состояниях, так и при хронической патологии.

Препарат может выпускаться в форме таблеток 0,2; 0,4; 0,6 г, жевательных таблеток, драже, таблеток продлённого действия, капсул, сиропа, суспензии, крема и геля для наружного применения.

Применяют ибупрофен внутрь и наружно, натирая поражённые области и места на теле.

Переносится ибупрофен обычно хорошо, обладает относительно слабой ульцерогенной активностью, что наделяет его большим преимуществом по сравнению с ацетилсалициловой кислотой. Иногда на фоне приема ибупрофена возможно появление отрыжки, изжоги, тошноты, метеоризма, повышения артериального давления, кожных аллергических реакций.

При обострении язвенной болезни, беременности и кормлении грудью данный препарат принимать нельзя.

Аптечные витрины пестрят различными представителями НПВС, с экранов телевизоров реклама обещает, что пациент забудет о боли навсегда, приняв именно «тот самый» противовоспалительный препарат… Врачи же настоятельно рекомендуют: при возникновении боли не следует заниматься самолечением! Выбор НПВС должен осуществляться лишь под контролем специалиста!

1. Селективне ингибиторы ЦОГ-1 - кислота ацетилсалициловая в малых дозах.

2. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 - большинство НПВС.

3. Препараты с преимущественным влиянием на ЦОГ-2 - мелоксикам, нимесулид.

4. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 - целекоксиб, рофекоксиб.

Фармакодинамика . Основным механизмом противовоспалительного действия НПВС, как и аналгетиков-антипиретиков, является угнетение циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента, принимающего участие в превращении арахидоновой кислоты в эндопероксиды, из которых синтезируются простагландины и тромбоксан.

В очаге воспаления под действием различных повреждающих факторов активируется фермент фосфолипаза А, (ФЛА,), под влиянием которой из фосфолипидов клеточных мембран и освобождается арахидоновая кислота. Простагландины (ПГ) являются медиаторами и модуляторами воспаления, болевого синдрома и лихорадки.

Ингибирование ЦОГ резко сокращает уровень ПГ, ответственных за основные симптомы воспаления: отек, расширение сосудов, жар, боль, т. е. терапевтической мишенью противовоспалительных препаратов является фермент ЦОГ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. Первая принимает участие в важнейших физиологических процессах, в частности в синтезе простациклина и других простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и кровообращение в почках. Уровень ЦОГ-2 в нормальных условиях низкий и возрастает под влиянием цитокинов и других противовоспалительных агентов. Этот фермент принимает участие в синтезе простаноидов, необходимых для развития и поддержания воспаления, поэтому противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных средств обусловлено угнетением ЦОГ-2, а побочные реакции - ЦОГ-1, ЦОГ-3 функционирует в структурах ЦНС.

Для препаратов нового поколения (мелоксикам, месулид, теноксикам, лориоксикам, эльде-рин, солпафлекс, набуметон и др.) отличительным в механизме действия от традиционных НПВС является избирательное угнетение ПГ, что приводит к выраженной противовоспалительной активности новых препаратов и одновременно к низкой степени развития осложнений при их длительном применении.

Высокоселективным специфическим ингибитором ЦОГ-2 является целекоксиб, он обладает очень низким сродством с ЦОГ-1, поэтому не влияет на синтез тех ПГ, которые отвечают за физиологические процессы в слизистой оболочке желудка и тромбоцитах.

Механизм действия НПВС связан также со многими звеньями патогенеза воспаления, боли и лихорадки и включает ряд процессов.

Так, угнетение противовоспалительными средствами экссудативной фазы воспаления является следствием снижения активности медиаторов воспаления - ПГ, брадикинина, гистамина, серотонина, что ведет к уменьшению проницаемости сосудистой стенки. При воспалении происходит высвобождение и взаимодействие ПГ и других медиаторов воспаления.

Простагландины сенсибилизируют ноцирецепторы, сосуды, ткани, повышают и реактивность к действию неспецифических медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, кинины, комплемент, микросомальные ферменты). В свою очередь гистамин играет роль пускового механизма воспаления, расширяет микрососуды, повышает их проницаемость.

Серотонин также увеличивает проницаемость сосудов. Кинины могут вызывать основные проявления воспаления - расширение сосудов, боль, усиливать соответствующие эффекты гистамина и серотонина, биосинтез ПГЕ, и ПГЕ2. Наряду с медиаторной ролью ПГ могут быть модуляторами воспаления, влияя на агрегацию тромбоцитов (ингибируют биосинтез тромбоксана). На поздних стадиях в воспалении участвуют комплемент, лизосомальные ферменты и другие медиаторы (кинины, лейкотриены). Важным компонентом механизма действия является местный эффект: они предупреждают выход из клетки лизосомаль-ных ферментов и уменьшают степень развития воспалительного процесса.

Антигиалуронидазная активность НПВС также способствует уменьшению проницаемости (противоотечный эффект) сосудов и клеточных мембран в очаге воспаления.

Нестероидные противовоспалительные средства угнетают окислительное фосфорилирование, что нарушает синтез гликозаминогликанов, а это тормозит процессы пролиферации; подавляет развитие фиброзной фазы воспаления при ревматизме.

Тормозя свободнорадикальные реакции, НПВС уменьшают тем самым уровень свободных радикалов кислорода, которые повреждают клеточные мембраны в месте воспаления и способствуют его распространению.

Эти противовоспалительные средства блокируют образование АТФ и этим уменьшают энергообеспечение воспалительной реакции.

Снижение интенсивности воспалительной реакции, отека тканей под влиянием НПВС сопровождается уменьшением болевых ощущений. Снижая образование ПГЕ, и ПГЕ2, НПВС уменьшают их потенциирущее действие на болевые рецепторы и поступление болевых импульсов в ЦНС. Кроме того, препараты этой группы ограничивают накопление ПГ в структурах головного мозга, участвующих в восприятии боли. Это приводит к уменьшению болевого синдрома, особенно связанного с воспалительной реакцией - центральный механизм. Значение противовоспалительных свойств НПВС в снижении боли обусловлено также и чисто механическими факторами. Уменьшение отека снижает давление на барорецепторы, способствует ослаблению болевых ощущений - периферический механизм.

Жаропонижающий эффект НПВС связан с их способностью угнетать синтез ПГ и других пирогенов, вызывающих гипертермическую реакцию, а также с угнетающим действием на центральные механизмы температурной реакции. НПВС уменьшают содержание ПГ в спинномозговой жидкости и снижают активирующее влияние пирогенов на центр терморегуляции в гипоталамусе. Это обусловливает увеличение теплоотдачи и усиление потоотделения вследствие понижения температуры тела.

Амизон обладает иммуномодулирующим эффектом, усиливая гуморальный и клеточный иммунитет, влияя на факторы природной противомикробной резистентности (уровень лизоцима). Амизон является активным пероральным индуктором эндогенного интерферона. Иммуномодулируюшие свойства имеются также у кислоты мефенамовой.

Нестероидным противовоспалительным средствам (ацетилсалициловая кислота, ацетилсали-цилат лизина, кетопрофен, диклофенак-натрий, нифедипиновая кислота, индометацин, артротек, анапирин) свойственен также антиагрегантный эффект. Десенсибилизирующее действие характерно для индометацина, диклофенак-натрия, ацетилсалициловой кислоты.

По степени противовоспалительной активности НПВС можно расположить следующим образом: индометацин = диклофенак > мелоксикам > нимесулид > пироксикам > кетопрофен > напроксен > ибупрофен > ацетилсалициловая кислота.

Ненаркотический аналгетик парацетамол (параацетаминофен) обладает высокой аналгезирующей и антипиретической активностью, но противовоспалительный эффект у него практически отсутствует. Уже в небольших дозах он угнетает изоформу ЦОГ-3 в структурах ЦНС и не влияет на этот фермент в периферических тканях.

Салицилаты[Править]

Кислота ацетилсалициловая (аспирин) - НПВС, используемое в клинике более 100 лет. В наше время ежегодно производится около 50 тысяч тонн аспирина.

Фармакокинетика . Кислота ацетилсалициловая (АСК) всасывается в желудке и верхних отделах тонкой кишки. Латентный период составляет 30 мин, максимальное содержание в плазме крови наблюдается через 2 ч, длительность действия - 4-6 ч. Как противовоспалительное средство АСК назначают в суточной дозе 3-4 г (до 6 г). Кинетика АСК зависит от дозы: при применении в дозе 300-400 мг ее уровень в плазме повышается пропорционально, при увеличении разовой дозы препарата до 1-2 г его концентрация в плазме крови возрастает непропорционально быстро, что может привести к развитию интоксикации, поэтому разовая доза не должна превышать 1 г.

Используется при ревматизме, инфекционно-аллергическом миокардите, ревматоидном полиартрите, системной красной волчанке и пр. Производные салициловой кислоты применяют преимущественно при воспалительных процессах и болевых синдромах умеренной силы (миозит, миалгия, артралгия, невралгия, зубная, головная боль, дисменоррея). Как антиагрегант АСК действует на начальную фазу тромбообразования в небольших дозах - 0,08-0,3 г в день или через день. В таких дозах препарат нарушает синтез тромбоксана А, путем ацетилирования ЦОГ. Ан-тиагрегантное действие сохраняется на протяжении 4-7 дней, поскольку ингибирующее влияние на ЦОГ тромбоцитов необратимо. В указанных дозах АСК назначают для предупреждения послеоперационных тромбов, при наличии тромбофлебитов, тромбоза сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения, а также для профилактики тромбозмболических осложнений при стенокардии и инфаркте миокарда.

Лизина ацетилсалицилат - водорастворимая форма АСК - применяется для парентерального введения.

Бен-гей - комбинированный препарат группы салицилатов, в состав которого входят метил салицилат и ментол, проявляет выраженное аналгезирующее и разогревающее действие. Используется для местного применения при мышечной и суставной боли. В форме мази, спортивного бальзама используется для снятия мышечного напряжения перед тренировками и после них, а также - для снятия болевого синдрома при миалгии и артралгии.

Побочные эффекты: осложнения терапии салицилатами связаны с раздражением слизистой оболочки. Блокада ПГ слизистой оболочки, которые угнетают секрецию хлористоводородной кислоты и повышают выделение слизи, приводит к обострению язвенной болезни желудка. Возможны развитие аллергических реакций в виде сыпи, приступы бронхиальной астмы, анафилактический шок. У беременных салицилаты Moiyr задерживать наступление родовой деятельности, в конце беременности могут способствовать преждевременному зарашиванию боталлового протока, что приводит к рождению ребенка с соответствующей сердечной патологией. В случаях длительного применения развивается хроническое отравление - салицизм, характеризируюшийся головной болью, снижением слуха, нарушением сознания, угнетением, сонливостью, тошнотой, рвотой, диареей, респираторным алкалозом. Эти отрицательные явления исчезают после отмены АСК. Острое отравление АСК может развиваться, если разовая доза превышает 2 г (у детей - 1 г). К описанной симптоматике присоединяются повышение температуры тела, тревога, галлюцинации, маниакальное состояние, судороги, кома. Наблюдаются дегидратация и кетоз, метаболический ацидоз, развиваются геморрагии. Такие больные подлежат лечению в стационаре в целях ликвидации дегидратации, нарушений кислотно-щелочного равновесия. Для выведения АСК из организма промывают желудок раствором натрия гидрокарбоната, назначают адсорбенты, осуществляют форсированный диурез, перитонеальный диализ или гемодиализ. Внутривенно вводят викасол, раствор натрия гидрокарбоната, глюкозы, калия хлорида; проводят переливание крови, обкладывают больного компрессом со льдом.

Фенилбутазон (бутадион) отличается от других пиразолонов более выраженной противовоспалительной активностью, чем у салицилатов, однако аналгезирующий и жаропонижающий эффекты у бутадиона слабее, чем у них. Основные осложнения при использовании препарата - нарушения гемопоэза: апластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

При приеме бутадиона и других НПВС нарушается репарация хряща суставов и субхондриальных отделов костной ткани, что может привести к образованию очагов деструкции и кист. При этом НПВС уменьшают боль и явления синовита, но не задерживают дегенеративно-дистрофических изменений в тканях суставов, поэтому их рекомендуют применять только в период обострения воспалительного процесса.

Учитывая наличие большого количества побочных эффектов, бутадион в настоящее время используют для наружного применения в виде 5 %-й мази.

Мефенамовая кислота по аналгетическому действию превосходит АСК. Нифлуфенамовая кислота в виде геля и крема более активна, чем мефенамовая кислота.

Индометацин обладает выраженной противовоспалительной, аналгезирующей и жаропонижающей активностью, его применяют внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в день. Быстро и почти полностью адсорбируется из кишечника. Максимальное действие развивается через 2 ч, период полувыведения составляет 7 ч. Индометацин - одно из наиболее активных противовоспалительных средств при ревматоидном артрите, периартритах, анкилостомозирующем спондилите (болезнь Бехтерева), остеоартрозах, подагре, воспалительных заболеваниях соединительной ткани, костно-мышечной системы, тромбофлебите. Применяют его длительное время, при резкой отмене препарата патологический процесс может обостриться.

Побочные эффекты: встречаются у 25-50 % больных даже при применении препарата в небольших дозах, особенно у детей до 7 лет. Характерны диспепсические расстройства, оказывает ульцерогенное действие. Для профилактики отрицательного влияния на ЖКТ препарат необходимо принимать после еды, запивать молоком или раствором натрия гидрокарбоната, применять антацидные средства.

Индометацин может вызвать мигренеподобную головную боль, головокружение, расплывчатость зрительного восприятия, депрессию. Эти явления особенно опасны у лиц, профессия которых требует быстрой психологической и физической реакции. Иногда препарат вызывает аллергические реакции, гранулоцитопению, поражение печени и почек. Противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при бронхиальной астме. Его не следует назначать женщинам в период беременности и лактации. Индометациновая мазь объединяет в себе высокоэффективное действующее вещество и удобную лекарственную форму, что обеспечивает высокую биодоступность препарата, а также отсутствие системных побочных эффектов.

Ибупрофен - производное пропионовой кислоты; по силе противовоспалительного действия слабее индометацина. Оказывает аналгезирующее и жаропонижающее действие. Как противовоспалительное средство применяют в суточной дозе 0,6-1,2 г. Назначают внутрь 3-4 раза в сутки при ревматоидном артрите, деформирующим остеоартрозе, анкилозирующем спондилезе, особенно если больные не переносят АСК. Ибупрофен иногда вызывает диспепсические расстройства, аллергические реакции. Возможна перекрестная аллергия с пенициллином. Описаны случаи гранулоцитопении.

Диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен) - производное фенилуксусной кислоты - по силе противовоспалительного действия превосходит ибупрофен, обладает аналгезирующим и жаропонижающим эффектами и низкой токсичностью, не вызывает деградации гликозаминогликанов и коллагена в суставах. При приеме внутрь максимальный эффект развивается через 2 ч и продолжается 6-7 ч. Применяют при ревматизме, артрозах, спондилоартрозах. Препарат хорошо переносится, иногда наблюдаются диспепсические расстройства, аллергические реакции. При длительном применении возможно ульцерогенное действие. Противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в первом триместре беременности. При длительном применении необходимо контролировать картину крови.

Кетопрофен подавляет агрегацию тромбоцитов, противовоспалительный эффект при суставном синдроме наступает к концу первой недели.

Пироксикам - производное оксикама, оказывает сильное противовоспалительное действие, хорошо всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 3-5 ч, период полувыведения составляет 48-50 ч, суточная доза - 20-40 мг (при увеличении ее до 60 мг действие возрастает, но увеличивается и количество побочных эффектов). Применяют препарат 1-2 раза в сутки. Довольно высок риск развития желудочно-кишечных кровотечений, что объясняется большим периодом полувыделения.

Лорноксикам несколько превышает пироксикам по активности. Мелоксикам преимущественно влияет на ЦОГ-2 и вызывает меньше побочных эффектов со стороны пищеварительного канала.

Основные побочные эффекты, которые наблюдаются при применении НПВС - неселективных ингибиторов ЦОГ, представлены в таблице 2.15.

Лечение воспалительных заболеваний соединительной ткани ревматоидного характера - трудный и сложный процесс, требующий поддержания определенной последовательности. В начале заболевания используют НПВС, главная цель их применения - угнетение воспалительного процесса, уменьшение болей, ригидности мышц и суставов. Вместе с тем они не изменяют течения заболевания. Модифицировать течение заболевания могут препараты базисной терапии.

Средства базисной терапии, применяемые при лечении ревматоидного артрита, системных и других заболеваний соединительной ткани[Править]

В патогенезе этих заболеваний существенную роль играет гиперчувствительность замедленного типа. В ее осуществлении участвуют цитотоксические Т-лимфоциты, разрушающие клетки, имеющие на своей поверхности антигены; сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые посредством своих лимфокинов рекрутируют моноциты, превращая их в макрофаги, активируют секрецию и функцию последних, заключающиеся в цитотоксичности, фагоцитозе поврежденных клеток и пр. Но в патологически измененной синовиальной оболочке суставов (при ревматоидном артрите) или соединительной ткани при ее патологии обнаружены и иммунные комплексы (т. е. Ig и компоненты системы комплемента), и макрофаги, которые освобождают протеолитические ферменты, свободные радикалы кислорода, различные цитокины и т. д.

В развертывании патологического процесса одну из ключевых функций выполняет моно-кин - интерлейкин-1 (ИЛ-1), продуцируемый макрофагами, инфильтрирующими поврежденные ткани, и синовиацитами, приобретающими такую способность. Из-за повышенного его образования активизируются синтез ПГЕ2 и функция нейтрофилов; и то, и другое стимулирует латентные протеазы, разрушающие синовиальную оболочку хряща. При этом образуются метаболиты коллагена, обладающие свойствами эндогенных антигенов, активизируются лимфоциты, освобождающие различные лимфокины, из которых следует отметить ИЛ-2, активирующий пролиферацию Т-лимфоцитов-киллеров, а также лимфокины, передающие сенсибилизацию другим клеткам, образуя их клоны.

При лечении системных заболеваний соединительной ткани применяются так называемые базисные противоревматические средства, для которых характерно развитие медленного эффекта - через несколько месяцев после начала лечения (хингамин, пенициллинамин, препараты золота), цитостатики, а также глюкокортикоиды.

Хингамин (делагил, хлорохин) введен в медицину в качестве противомалярийного средства, но он способен подавлять воспалительные реакции, в которых участвует элемент гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Стабилизирует клеточные и субклеточные мембраны лизосом, ограничивая выход из них гидролаз и тормозя этим фазу альтерации обычного воспаления. Кроме того, хингамин подавляет активность нуклеиновых кислот (внедряясь между парами их оснований), в частности лимфоцитов, тормозит продукцию ими лимфокинов, в том числе ИЛ-2, в результате снижается активность и деление Т-лимфоцитов, стимулирующее влияние Т-хелперов на деление моноцитов, продукцию ими ИЛ-1. В результате воспалительный процесс, возникающий из-за попадания антигена в соединительную ткань сустава, постепенно затухает. Применяют его при непрырывно рецидивирующем ревматизме, среднетяжелой форме ревматоидного артрита, системной красной волчанке и некоторых других заболеваниях подобного рода. Терапевтический эффект развивается медленно (через 10-12 нед) при ежедневном приеме препарата. Лечение должно быть длительным - минимум 6 мес, обычно 1-2 года.

Столь длительное назначение препарата может сопровождаться возникновением нежелательных эффектов, связанных с накоплением препарата в тканях (угнетение секреции желудочного сока, нарушение функции печени, дерматит, лейкопения, миопатия). Наиболее опасна ретинопатия, способная привести к слепоте, поэтому при применении препарата надо регулярно контролировать остроту и величину поля зрения, назначать соляную кислоту с пепсином, нестероидные анаболические средства (оротовую кислоту, карнитин и др.).

Пеницилламин (купренил) - продукт метаболизма пенициллина; содержит сульфгидрильную группу, способную связывать многие вещества, в том числе тяжелые металлы. Считается, что пеницилламин образует комплексные соединения с медью, облегчая этим ее доставку в очаги воспаления, в которых обычно снижены и ее содержание и активность супероксиддисмутазы, устраняющие избыток свободных радикалов кислорода, освобождающихся в очаге воспаления и повреждающих мембраны соседних клеток. Образуя комплексные соединения с железом, пеницилламин ограничивает его катализирующую роль в образовании чрезвычайно активного радикала кислорода (ОН). Кроме того, он тормозит образование антигенов коллагеновой структуры.

Применяют пеницилламин преимущественно при лечении активного прогрессирующего ревматоидного артрита. Терапевтический эффект проявляется через 12 нед, отчетливое улучшение - через 5-6 мес. При длительном назначении возможны нежелательные эффекты: высыпания, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, временная потеря вкуса, тромбоцитопения (иногда тяжелая с геморрагиями), протеинурия (иногда заканчивающаяся развитием нефротического синдрома).

Препараты золота - кризанол, солганал, ауротиоглюкоза, ауронофин - нарушают захват антигена макрофагами, препятствуют освобождению интерлейкина-1 моноцитами и интерлейки-на-2 лимфоцитами, подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов, снижают активность Т-хелперов, образование Ig В-лимфоцитами, ревматоидного фактора, иммунных комплексов, тормозят активацию системы комплемента.

Эти препараты используют для лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, псориатического артрита и других коллагенозов. Растворы (кризанол, солганал - масляные, ауротиоглюкоза - водный) предназначены для парентерального введения (внутримышечно или непосредственно в область пораженного сустава), ауронофин - препарат для перорального приема.

Иньекции указанных препаратов производят 1 раз в неделю (ауронофин принимают ежедневно) длительное время. Первые признаки улучшения состояния больного могут проявиться через 6-7 нед, отчетливый терапевтический эффект возникает через 10-12 нед. Для получения более выраженного эффекта препараты золота назначают одновременно с нестероидными противовоспалительными средствами или с глюкокортикоидами. Надо отметить, что приблизительно у 25-30 % больных эти препараты оказываются неэффективными, но об этом можно судить после 6 мес их использования.

Осложнения при применении препаратов золота: сыпь, язвы на слизистой оболочке рта, протеинурия, тромбоцитопения и изредка панцитопения, отмечают функциональные нарушения печени, при пероральном применении иногда может возникнуть нитритоидный криз. Пероральный препарат менее опасен, так как выводится стенкой толстой кишки, меньше накапливается в почках и печени.

Цитостатики (циклофосфан, хлорбугин, азатиоприн реже - меркаптопурин, циклоспорин А) применяют при лечении диффузных заболеваний соединительной ткани. Угнетая деление клеток, в том числе лимфоидной ткани, они ограничивают образование иммунокомпетентных клеток и развитие иммунологических механизмов при ревматоидном артрите, системной волчанке и пр. Названные препараты рассматривают как резервные, обычно их применяют при неэффективности других противоревматоидных средств медленного действия.

Назначают их иногда и при тяжелых формах заболевания с ГАТ, так как ингибируя деление Т-лимфоцитов они нарушают их кооперацию с В-лимфоцитами, а следовательно, и образование иммуноглобулинов.

При назначении цитостатиков возможны серьезные осложнения.

Циклоспорин А - это антибиотик, являющийся циклическим пептидом, состоящим из 11 аминокислот. Препарат внедряется в лимфоциты, связывается с цитоплазматическими и ядерными белками, тормозя кодирование синтеза в активированных Т-лимфоцитах лимфокинов, в частности интерлейкина-2, у-интерферона, фактора, ингибирующего миграцию макрофагов, фактора их хемотаксиса. Кроме того, он стимулирует функцию моноцитов (так как подавляет их активирование лимфокинами), в том числе продукцию интерлейкина-1, подавляет генерацию кланов цитостатических клеток-киллеров по отношению к пересаженным тканям. Очень важным является его свойство сохранять и даже повышать активность Т-супрессоров, т. е. циклоспорин А способствует проявлению естественной иммунодепрессии, подавляет отторжение пересаженных тканей и органов. Он меньше других цитостатиков угнетает деление клеток в различных тканях, и при его применении возникает меньше гематологических и инфекционных осложнений.

Применяют циклоспорин А обычно в комбинации с преднизолоном при лечении больных с гломерулонефритом, что позволяет снизить дозу преднизолона и уменьшить количество обострений данного заболевания.

При назначении циклоспорина А необходимо поддерживать его уровень в плазме крови не выше 200-400 мг мл"1, чтобы не допустить развития тяжелых осложнений. При более высоких концентрациях циклоспорина А в крови у больного может нарушиться кровоснабжение почек, уменьшиться диурез, фильтрация в клубочках, повыситься уровень калия в плазме крови и артериальное давление, развиться гиперхлоремический ацидоз, появиться гипомагниемия, проявляющаяся в возникновении тремора, судорог. Кроме того, при приеме циклоспорина А могут наблюдаться гиперплазия десен, торможение образования простациклина эндотелиальными клетками, что способствует тромбообразованию, угнетение функции печени. При неэффективности НПВС и средств базисной терапии и в случаях очень тяжелого течения воспалительного процесса применяют глюкокортикостероиды.