Алкеран таблетки: инструкция по применению.

во флаконе темного стекла 25 шт.; в коробке 1 флакон.

во флаконе 10 мл; в комплекте с растворителем (во флаконе 10 мл) или во флаконе 10 мл; в пенале пластиковом 1 флакон.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — цитостатическое, противоопухолевое .

Фармакодинамика

Ковалентно связывает (алкилирует) углеродные промежуточные соединения, образованные из двух бис−2-хлорэтильных групп, с 7-азотом гуанина в ДНК . За счет образования перекрестных сшивок в молекуле ДНК вызывает нарушение деления клеток, приводящее к их гибели.

Фармакокинетика

При применении препарата внутрь время первоначального появления мелфалана в плазме варьируется от 0 до 336 мин. C max составляет от 70 до 630 нг/мл. Конечный T 1/2 из плазмы — 90±57 мин. В течение 24 ч в моче обнаруживается 11% дозы.

При однократном, в виде болюса, введении Алкерана в дозах 0,5-0,6 мг/кг, объединенные начальный и конечный T 1/2 составляли, соответственно, 7,7±3,3 мин и 108±20,8 мин. После инъекции в плазме обнаруживались моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан; их концентрации достигали максимума примерно через 60 и 105 мин, соответственно.

Показания препарата Алкеран ®

Множественная миелома, аденокарцинома яичников, карцинома молочной железы, истинная полицитемия, локализованная злокачественная меланома и саркома мягких тканей конечностей, нейробластома (у детей).

Противопоказания

Беременность.

Побочные действия

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), диспепсия (тошнота, рвота, диарея), стоматит, аллергическая сыпь, зуд, облысение, гиперурикемия; редко: пневмофиброз, гемолитическая анемия, у женщин (в период менопаузы) — подавление функции яичников.

Взаимодействие

Увеличивает вероятность нарушения функции почек у пациентов с трансплантацией костного мозга, получающих циклоспорин для профилактики реакции «трансплантат против хозяина». Необходимо избегать одновременного применения с налидиксовой кислотой и циклоспорином. У детей несовместим (в/в ) с налидиксовой кислотой — возможен летальный исход как следствие геморрагического энтероколита.

Способ применения и дозы

Способ применения и дозы. Внутрь, в/в , в/а . Алкеран должен назначаться только врачами, которые имеют опыт лечения злокачественных новообразований цитотоксическими препаратами. При приеме таблетку не следует делить на части. Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до появления признаков миелосупрессии с тем, чтобы обеспечить терапевтические концентрации препарата. Раствор Алкерана для инъекций назначается в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе.
Множественная миелома: внутрь — 0,15 мг/кг/сут в несколько приемов в течение 4 дней, интервал между курсами — 6 нед; в/в — от 8 до 30 мг/м 2 с перерывами 2-6 нед (при комбинировании с цитостатиками) или 0,4 мг/кг (16 мг/м 2) 1 раз в 4 нед при монотерапии (повторное введение производят при условии восстановления за этот период показателей периферической крови). Высокодозная терапия — однократное в/в введение от 100 до 200 мг/м 2 (2,5-5,0 мг/кг). После применения препарата в дозах, превышающих 140 мг/м 2 , необходима пересадка аутологичного костного мозга. В случае почечной недостаточности дозу препарата необходимо уменьшить на 50%.
Аденокарцинома яичников: внутрь — по 0,2 мг/кг/сут в течение 5 дней, курс повторяют каждые 4-8 нед или по мере восстановления функции костного мозга. В/в , при монотерапии — 1 мг/кг (примерно 40 мг/м 2) с интервалами 4 нед . При сочетании с цитостатиками — 0,3-0,4 мг/кг (12-16 мг/м 2) с интервалами 4-6 нед .
Полицитемия истинная: внутрь - 6-10 мг/сут в течение 5-7 дней (индукция ремиссии), затем — 2-4 мг/сут. Поддерживающая терапия — 2-6 мг 1 раз в неделю.
Прогрессирующая нейробластома у детей: в/в — 100-240 мг/м 2 (иногда дозу вводят в 3 приема в течение 3 дней) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитостатиками, под защитой аутологичного костного мозга.
Злокачественная меланома: в/а , гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется в качестве адъювантной терапии злокачественной меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения на поздних стадиях при локализованной форме. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.
Саркома мягких тканей: в/а , гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется при локализованной форме, обычно в комбинации с хирургическим лечением, на всех стадиях заболевания. Также возможно назначение в сочетании с актиномицином Д. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.
Применение у детей: раствор Алкерана в высоких дозах под защитой аутологичного костного мозга применяется у детей с нейробластомой. Препарат в стандартных дозах показан лишь в редких случаях, поэтому данные по рекомендуемым дозам не могут быть приведены.
Применение у лиц пожилого возраста: перед применением препарата в высоких дозах следует убедиться в адекватности общего состояния и функций внутренних органов.
Применение при почечной недостаточности: если раствор Алкерана для инъекций применяется в стандартных дозах (8-40 мг/м 2), у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить первоначальную дозу на 50%, а в последующем подбирать ее в зависимости от степени угнетения функции костного мозга. При высокодозной терапии (100-240 мг/м 2) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушений функции почек, лечебных целей и от того, осуществляется ли инфузия аутологичных стволовых клеток костного мозга. Как правило, при умеренной и выраженной почечной недостаточности (Cl креатинина — 30-50 мл/мин) дозу препарата снижают на 50%. Необходимо также вводить достаточное количество жидкости и проводить форсированный диурез. Пациентам с более тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина < 30 мл/мин) назначать высокие дозы Алкерана не рекомендуется.
Правила приготовления раствора Алкерана для инъекций
Раствор готовится при комнатной температуре непосредственно перед применением (имеет ограниченную стабильность) путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с Алкераном. Во флакон с лиофилизированным порошком следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения. Полученный раствор содержит 5 мг безводного мелфалана в 1 мл и имеет рН около 6,5. Приготовленный раствор нельзя хранить в холодильнике, т.к. это вызывает образование осадка.
Правила введения раствора Алкерана для инъекций
Раствор применяется только для в/в введения, за исключением случаев, когда показано проведение регионарной артериальной перфузии. При в/в применении раствор Алкерана рекомендуется вводить медленно на фоне быстрой инфузии другого раствора.. Раствор Алкерана рекомендуется разводить только 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, нельзя смешивать с растворами, содержащими декстрозу. Стабильность раствора Алкерана для инъекций снижается при его дальнейшем разведении в инфузионном растворе, а также при повышении температуры окружающей среды. При комнатной температуре (приблизительно 25 °C) общее время от момента приготовления раствора Алкерана для инъекций до завершения его инфузии не должно превышать 1,5 ч. Если в приготовленном или разбавленном растворе Алкерана появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить. При введении следует избегать экстравазации. В случае затрудненного доступа к периферическим венам препарат вводят в центральные вены. Высокие дозы Алкерана рекомендуется вводить в центральные вены. При использовании препарата для регионарной артериальной перфузии рекомендуется ознакомиться с подробностями методики в специальной литературе.

Меры предосторожности

С осторожностью назначают пациентам, недавно проходившим курс лучевой и химиотерапии, с нарушением функции почек. Кормящие матери должны прекратить грудное вскармливание. Лечение проводится под контролем картины периферической крови и должно быть временно прекращено при угрозе чрезмерной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга. Как правило, после его отмены число лейкоцитов и тромбоцитов продолжает некоторое время уменьшаться. У пациентов с тяжелыми и среднетяжелыми нарушениями функции почек начальная доза для в/в введения должна быть уменьшена на 50%, последующие дозы определяют, исходя из реакции периферической крови. В связи с вариабельной абсорбцией после приема внутрь дозировку необходимо увеличивать осторожно, до наступления миелосупрессии, что будет свидетельствовать о достижении потенциальных терапевтических концентраций.

Условия хранения препарата Алкеран ®

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Алкеран ®

лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого введения 50 мг — 3 года.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг — 2 года.

таблетки, покрытые оболочкой 2 мг — 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10	Синонимы заболеваний по МКБ-10
C43 Злокачественная меланома кожи	Диссеминированная злокачественная меланома
	Злокачественная меланома
	Локализованная злокачественная меланома
	Локализованная форма злокачественной меланомы
	Меланома
	Меланома после хирургической резекции
	Метастазирующая форма злокачественной меланомы
	Метастатическая меланома
	Распространенная метастазирующая злокачественная меланома
C50 Злокачественные новообразования молочной железы	Гормонозависимая форма рецидивирующего рака молочной железы у женщин в менопаузе
	Гормонозависимый рак молочной железы
	Диссеминированная карцинома молочной железы
	Диссеминированный рак молочной железы
	Диссеминированный рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
	Злокачественная опухоль молочной железы
	Злокачественное новообразование молочной железы
	Карцинома молочной железы
	Контралатеральный рак молочной железы
	Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы
	Местно-распространенный рак молочной железы
	Местно-рецидивирующий рак молочной железы
	Метастазирующая карцинома молочной железы
	Метастазы опухолей молочной железы
	Метастатическая карцинома молочной железы
	Неоперабельная карцинома молочной железы
	Неоперабельный рак молочной железы
	Опухоли молочных желез
	Рак груди у женщин с метастазами
	Рак груди у мужчин с метастазами
	Рак грудной железы
	Рак грудных желез у мужчин
	Рак молочной железы
	Рак молочной железы с отдаленными метастазами
	Рак молочной железы в постменопаузе
	Рак молочной железы гормональнозависимый
	Рак молочной железы с локальными метастазами
	Рак молочной железы с метастазами
	Рак молочной железы с регионарными метастазами
	Рак молочных желез с метастазами
	Рак соска и ареолы молочной железы
	Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы
	Распространенный рак молочной железы
	Рецидивирующий рак молочной железы
	Рецидивы опухолей молочной железы
	РМЖ
	Эстрогензависимый рак молочной железы
	Эстрогенозависимый рак молочной железы
C56 Злокачественное новообразование яичника	Аденокарцинома яичника псевдомуцинозная
	Герминогенная опухоль яичника
	Герминогенная опухоль яичников
	Злокачественная опухоль яичника
	Карцинома яичника муцинозная
	Карцинома яичников
	Метастазирующая злокачественная опухоль яичников
	Метастазирующая карцинома яичника
	Метастатический рак яичника
	Метастатический рак яичников
	Опухоль яичников
	Рак из псевдомуцинозной кисты
	Рак яичника
	Рак яичников
	Распространенный метастатический рак яичников
	Распространенный рак яичников
	Трофобластические опухоли
	Хорионкарцинома
	Цистаденокарцинома яичника муцинозная
	Цистокарцинома яичника псевдомуцинозная
	Эпителиальная опухоль яичников
C71 Злокачественное новообразование головного мозга	Аденома шишковидного тела
	Анапластическая астроцитома
	Астроцитома
	Глиобластома
	Глиома саркоматозная
	Гранулобластома
	Злокачественная глиома
	Злокачественная опухоль головного мозга
	Метастазирующие опухоли мозга
	Метастазы в мозг
	Неврилеммома
	Нейробластома
	Нейроглиома эмбриональная
	Нейроспонгиобластома
	Нейроспонгиома
	Олигодендроглиома
	Олигодендроцитома
	Опухоли больших полушарий
	Опухоли головного мозга
	Опухоли мозга
	Опухоль головного мозга
	Опухоль мозга
	Первичная злокачественная опухоль головного мозга
	Первичная опухоль головного мозга
	Пинеалома
	Рак мозга
	Сферобластома
	Фибробластома периневральная
	Хемодектома
	Хориоидпапиллома
	Хориоидэпителиома
	Шванноглиома
	Шваннома
	Эпендимома
C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]	Ph-положительный хронический миелолейкоз
	Индукция ремиссии при ОПМЛ
	Лейкоз гранулоцитарный
	Миелобластный лейкоз
	Миелоидные лейкозы
	Миелоидный лейкоз
	Миелолейкоз
	Миеломная болезнь
	Нейролейкоз
	Острый миелобластный лейкоз
	Острый нелимфобластный лейкоз
	Острый нелимфобластный лейкоз у взрослых
	Рефрактерные острые нелимфобластные лейкозы
	Сублейкемический миелоз
	Трансформация предлейкозов
C95 Лейкоз неуточненного клеточного типа	Лейкоз недифференцированный
	Лейкоз нелимфоцитарный
	Недифференцированный лейкоз
	Нелимфоцитарный лейкоз
	Острый лейкоз у взрослых
	Острый нелимфоцитарный лейкоз

П N015839/01-210708

Торговое название препарата: Алкеран.

Международное непатентованное название:

мелфалан (melphalan).

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: мелфалан 2 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Опадрай ® белый YS-1-18097-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол).

Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне которых методом выдавливания нанесены надписи: «GX ЕЮ» и на другой стороне: «А». Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.

Код ATX: L01AA03.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Мелфалан является бифункциональным алкилирующим средством, относящимся к группе хлорэтиламинов. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связьшании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с гуанином в 7 позиции в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток.
Фармакокинетика
Всасывание препарата при приеме внутрь неполное и вариабельное: время обнаружения препарата в плазме колеблется от 0 до 336 минут (связано с изменчивой всасываемостью в ЖКТ, быстрым гидролизом и наличием эффекта «первого прохождения» через печень), а величина пиковой концентрации - от 70 до 630 нг/мл.
Биодоступность колеблется от 25% до 89%, составляет в среднем 61%. После приема мелфалана внутрь в дозе 0,2-0,25 мг/кг массы тела максимальная плазменная концентрация (87-350 нг/мл) отмечается через 0.5-2,0 ч. Связь с белками плазмы - 60-90%, около 30% связывается необратимо. Объем распределения - 0,5 л/кг. Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма. Средний период полувыведения - 1,12±0,15 ч.
При приеме таблеток Алкерана непосредственно после приема пищи время достижения максимальных концентраций увеличивается, а площадь под фармакокинетической кривой («Концентрация в плазме - время») уменьшается на 39-45%.
Выводится почками - 50% (10-15% в неизмененном виде), с фекалиями - 20-50%. Не удаляется при гемодиализе.

Показания к применению

• Множественная миелома
• Прогрессирующий рак яичников
• Истинная полицитемия

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к мелфалану и другим составным частям таблеток.
• Беременность и период кормления грудью

С осторожностью: состояние после лучевой терапии, предшествовавшая терапия цитостатиками, анемия, лейкопения (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопения (ниже 50000/мкл), ветряная оспа, опоясывающий герпес и др. инфекции, терминальная стадия болезни; тяжелые сопутствующие заболевания: паренхиматозный гепатит, подагрический артрит, уратная нефропатия, нефрит и заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.

Способ применения и дозы
Внутрь. При приеме таблетки не следует делить на части.
Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до появления признаков миелосупрессии с тем, чтобы обеспечить терапевтические концентрации препарата.
Множественная миелома
Обычно доза составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки (принимается в несколько приемов) в течение 4 дней с интервалами в 6 недель.
Для получения более подробной информации по использованию других схем терапии рекомендуется обратиться к специальной литературе.
В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон, что повышает эффективность лечения по сравнению с монотерапией Алкераном, комбинированная терапия обычно проводится интермиттирующими курсами.
Длительная терапия свыше одного года не улучшает результаты.
Прогрессирующий рак яичников
Обычно доза составляет 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 5 дней. Курсы повторяют через каждые 4-8 недель или по мере восстановления функции костного мозга.
Истинная полицитемия
Для индукции ремиссии препарат, как правило, назначают в дозе 6-10 мг/сут. в течение 5-7 дней, затем дозу снижают до 2-4 мг/сут. до достижения терапевтического эффекта. Для поддерживающей терапии препарат назначают в дозе 2-6 мг один раз в неделю.
Применение у детей
Алкеран в обычном диапазоне доз применяется у детей лишь в редких случаях, поэтому конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют.
Применение у пациентов пожилого возраста
Алкеран часто используется у лиц пожилого возраста в обычном диапазоне доз, при этом следует соблюдать осторожность из-за возможного снижения функции почек, печени, сердца и проводимой одновременно терапии сопутствующих заболеваний. Специальной информации по применению препарата у пациентов этой возрастной группы нет.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Клиренс Алкерана при почечной недостаточности может быть снижен. Существующие данные по фармакокинетике не подтверждают абсолютную необходимость снижения дозы Алкерана у пациентов с почечной недостаточностью, однако целесообразно на начальных этапах лечения до установления его переносимости проводить терапию в сниженных дозах. Пациенты при этом должны находиться под тщательным наблюдением. Начальную дозу устанавливают в зависимости от клиренса креатинина; последующие дозы определяют в соответствии с реакцией со стороны периферической крови.

Побочное действие
Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, редко - анемия.
Со стороны печени и системы пищеварения: тошнота, рвота (у 30%), диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цйтостатической терапии), редко - нарушение функции печени, клинически проявляющиеся гепатитом или желтухой.
Аллергические реакции: крапивница, отек, кожная сыпь, анафилактический шок.
Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальный пневмонит и фиброз легких.
Прочие: гиперурикемия, редко - алопеция, очень редко - гемолитическая анемия. Возможно развитие аменореи и азооспермии. У больных с изначальными признаками почечной недостаточности на фоне приема мелфалана на ранних этапах лечения отмечалось выраженное преходящее повышение уровня мочевины в сыворотке крови. На фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций. Мелфапан (как и другие алкилирующие противоопухолевые препараты) при длительном применении может вызвать развитие острого лейкоза.

Передозировка
Наиболее вероятными ранними проявлениями острой передозировки Алкерана при приеме внутрь являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Основное токсическое действие мелфалана заключается в подавлении функции костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Лечение - симптоматическое. Специфического антидота не существует. Необходим тщательный контроль показателей периферической крови на протяжении как минимум 4-х недель после передозировки, пока не будет отмечено признаков их нормализации.

Взаимодействием другими препаратами и другие формы взаимодействия
Одновременное назначение с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.
Хлорпромазин, хлорамфеникол и метамизол натрия усиливают выраженность миелодепрессивного действия.
Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе препарат нефротоксичностью не обладает).
При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Особые указания
Алкеран следует использовать только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Поскольку Алкеран является сильнодействующим миелосупрессивным средством, необходимо проводить регулярный контроль клеточного состава крови во избежание возможного развития чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения приема препарата, поэтому при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.
Алкеран следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.
При назначении больным с множественной миеломой и сопутствующей ХПН возможно временное увеличение содержания мочевины в плазме.
Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу препараты, аллопуринол.
Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес. до 1 года после приема препарата); другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).
При использовании Алкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.
Женщинам и мужчинам во время лечения Алкераном и как минимум в течение 3 мес. после его окончания следует использовать надежные способы контрацепции.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг.
По 25 таблеток во флакон из желтого стекла типа III. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную

Условия хранения
При температуре от 2 до 8°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек.
По рецепту.

Производитель
Экселла Пмбх, Германия / Excella GmbH Germany
Нюрнбергер Штрассе 12 90537 Фехт Германия /Nurnberger Strasse 12 90537 Feucht Germany
Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: 121614, г.Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп.З, 5 эт

Алкеран - противоопухолевый препарат, бифункциональное алкилирующее соединение. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух цепей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.
В/в введение Алкерана в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами также эффективно при множественной миеломе, как и пероральный прием Алкерана. В/в введение Алкерана в высоких дозах (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) в качестве первой линии терапии или для консолидации ремиссии после стандартной цитостатической химиотерапии приводит к полной ремиссии у 50% пациентов с множественной миеломой.
Алкеран в высоких дозах (с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток или без нее) применялся как в виде монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитотоксическими препаратами, для консолидации ремиссии после стандартного лечения при распространенной нейробластоме у детей.
В/в введение Алкерана в виде монотерапии и в комбинации с другими цитотоксическими препаратами позволяет достичь объективного эффекта примерно у 50% пациенток с распространенной аденокарциномой яичника.
Прием препарата в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами оказывает значительный терапевтический эффект у ряда пациенток с распространенной карциномой молочной железы; кроме того, мелфалан применялся в рамках адъювантной терапии после операции по поводу карциномы молочной железы.
Эффективен при лечении больных истинной полицитемией.

Показания к применению

Алкеран для парентерального применения.
Регионарная артериальная перфузия показана при: локализованной меланоме конечностей; локализованной саркоме мягких тканей конечностей.
В/в введение в стандартных дозах применяется при: множественной миеломе; распространенном раке яичника.
В/в введение в высоких дозах применяется для лечения: множественной миеломы; распространенной нейробластомы у детей.
Алкеран для приема внутрь.
Показан при: множественной миеломе; распространенной аденокарциноме яичника.
Может применяться при: карциноме молочной железы; истинной полицитемии.

Способ применения

Алкеран должен назначаться только врачами, имеющими опыт проведения цитостатической терапии злокачественных новообразований.
Взрослым при множественной миеломе для парентерального введения раствор Алкерана для инъекций назначается в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами, в диапазоне доз от 8 до 30 мг/м2 поверхности тела, с интервалами от 2 до 6 недель. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе. При в/в монотерапии обычный режим дозирования Алкерана составляет 0.4 мг/кг массы тела (16 мг/м2) с повторным введением с соответствующими интервалами (например однократно каждые 4 недели) при условии восстановления за этот период показателей периферической крови. При применении в режиме высокодозной терапии Алкеран вводят однократно в/в в дозе от 100 до 200 мг/м2 (приблизительно от 2.5 до 5.0 мг/кг массы тела). При применении препарата в дозах более 140 мг/м2 поверхности тела очень важно проводить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. При нарушении функции почек дозу препарата следует уменьшить на 50. С учетом выраженного миелосупрессивного действия при в/в терапии в высоких дозах эта терапия должна проводиться только в специализированных центрах под наблюдением опытных специалистов.
Взрослым при множественной миеломе для приема внутрь обычно назначают по 0.15 мг/кг массы тела в несколько приемов на протяжении 4 дней, повторяя циклы с интервалами 6 недель. Однако использовались и многие другие режимы, с которыми можно подробно ознакомиться в специальной литературе. Прием мелфалана внутрь с одновременным назначением преднизолона может быть более эффективным, чем монотерапия мелфаланом. Комбинированная терапия обычно назначается по прерывистой схеме.
Терапия длительностью более 1 года у пациентов, отвечающих на терапию, по-видимому, не сопровождается более высокой эффективностью.
При распространенной аденокарциноме яичников при в/в введении в режиме монотерапии Алкеран обычно применяются в дозе 1 мг/кг массы тела (приблизительно 40 мг/м2) с интервалом в 4 недели. При применении в комбинации с другими цитотоксическими средствами рекомендуемые дозы Алкерана составляет от 0.3 до 0.4 мг/кг массы тела (от 12 до 16 мг/м2) с интервалом в 4-6 недель. При приеме внутрь обычно назначают по 0.2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 5 дней, повторяя циклы каждые 4 - 8 недель или после восстановления картины периферической крови.
При меланоме гипертермическая регионарная перфузия раствором Алкерана применяется в качестве адьювантной терапии после удаления меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения местно-распространенной стадии. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.
При саркоме мягких тканей гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется при всех стадиях локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением.

Алкеран также назначается в сочетании с актиномицином D. Подробная информация по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.
При карциноме молочной железы Алкеран назначают внутрь в дозе 0.15 мг/кг массы тела или 6 мг/м2 поверхности тела в сутки на протяжении 5 дней, повторяя циклы каждые 6 недель. При токсическом действии на костномозговое кроветворение дозу снижают.
При истинной полицитемии для индукции ремиссии препарат назначают внутрь в дозах от 6 до 10 мг в сутки в течение 5-7 дней, после чего переходят на прием в дозе от 2 до 4 мг в сутки до достижения достаточного контроля заболевания. Для поддерживающей терапии препарат назначают в дозе от 2 до 6 мг один раз в неделю
Учитывая возможность тяжелой миелосупрессии при непрерывном приеме мелфалана, очень важно на протяжении всей терапии регулярно исследовать картину крови, при необходимости корректируя дозу или делая перерывы в лечении для поддержания хорошего контроля картины крови.
При распространенной нейробластоме у детей раствор Алкерана для инъекций назначают в дозах от 100 до 240 мг/м2 (иногда эту дозу делят на несколько равных частей и вводят в течение трех дней подряд) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитотоксическими средствами, в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
Мелфалан в традиционном диапазоне доз назначается детям лишь в редких случаях, поэтому дать четко определенные рекомендации по дозированию не представляется возможным.
Алкеран часто применяется у пациентов пожилого и старческого возраста в стандартных дозах, информации об особенностях его применения в этой возрастной подгруппе нет.
Опыт применения Алкерана в высоких дозах у пациентов пожилого и старческого возраста ограничен. Перед началом высокодозной в/в терапии мелфаланом у пациентов этой категории следует добиться адекватного общего состояния.
При нарушении функции почек клиренс мелфалана может снизиться, хотя сильно варьирует. При в/в введении препарата в стандартных дозах (8-40 мг/м2) пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу на 50%, а в дальнейшем подбирать дозу в зависимости от степени угнетения функции костного мозга.
При в/в введении препарата в высоких дозах (100-240 мг/м2) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушения функции почек, от того, проводится ли трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, и от терапевтической необходимости. Как правило, при проведении высокодозной терапии мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) дозу уменьшают на 50%. При тяжелой почечной недостаточности высокодозная терапия мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не рекомендуется.
Высокодозная терапия мелфаланом в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток успешно осуществлялась даже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.
Существующие в настоящее время данные по фармакокинетике не позволяют с уверенностью рекомендовать снижение дозы мелфалана для приема внутрь у больных с нарушениями функции почек, однако в начале терапии может быть целесообразным уменьшить дозу до выяснения переносимости препарата.
При назначении препарата внутрь следует учитывать, что поскольку всасывание препарата после приема внутрь варьирует, то для гарантированного достижения терапевтических концентраций может потребоваться осторожное повышение дозы до развития миелосупрессии.
Правила приготовления раствора для инъекций
Раствор готовится при комнатной температуре путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с Алкераном.
Во флакон с лиофилизированным порошком Алкерана следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения. Полученный раствор содержит 5 мг безводного мелфалана в 1 мл и имеет pH около 6.5.
Приготовленный раствор Алкерана для инъекций недостаточно стабилен и должен быть приготовлен непосредственно перед применением. Неиспользованный раствор следует уничтожить. Приготовленный раствор Алкерана нельзя хранить в холодильнике, так как это вызывает образование осадка.
Раствор Алкерана для инъекций вводится только в/в за исключением случаев, когда показана регионарная артериальная перфузия.
При в/в применении рекомендуется вводить раствор Алкерана медленно через специальный закрывающийся доступ в инфузионной системе на фоне быстрой инфузии другого раствора. Если введение непосредственно в быстро вводимый другой раствор невозможно, то раствор Алкерана можно развести в емкости для инфузий.
Раствор Алкерана рекомендуется разводить только 0.9% раствором хлорида натрия для инъекций и не смешивать с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).
При дальнейшем разведении раствора Алкерана для инъекций в инфузионном растворе его стабильность снижается, а скорость его деградации быстро возрастает при повышении температуры окружающей среды. При комнатной температуре (приблизительно 25°C) общее время от момента приготовления раствора Алкерана для инъекций до завершения его инфузии не должно превышать 1.5 ч.
Если в приготовленном или разбавленном растворе Алкерана появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить.
Необходимо соблюдать осторожность во избежание возможного введения Алкерана не в вену, а в окружающие ткани. В случае затрудненного доступа к периферическим венам препарат вводят в центральные вены. Высокие дозы Алкерана (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) рекомендуется вводить в центральные вены.
При использовании препарата для регионарных артериальных перфузий рекомендуется ознакомиться с подробностями методики в специальной литературе.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - угнетение костномозгового кроветворения с развитием лейкопении и тромбоцитопении; редко - гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции (крапивница, отек, кожная сыпь, зуд и анафилактический шок при первом и последующих введениях отмечались нечасто, главным образом при в/в терапии Алкераном). Есть сообщения о редких случаях остановки сердца при аллергических реакциях на Алкеран.
Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная пневмония и легочный фиброз (в т.ч. с летальным исходом).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота и диарея; при использовании высокодозного режима - стоматит; редко - поражения печени, начиная от изменения активности функциональных печеночных проб до клинически манифестного гепатита и желтухи, вено-окклюзионная болезнь после высокодозной терапии, стоматит при применении стандартных доз. При парентеральном введении: диарея, тошнота, рвота являются дозолимитирующими факторами токсичности у пациентов, получающих в/в высокодозную терапию Алкераном вместе с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Предшествующая терапия циклофосфамидом, по-видимому, уменьшает выраженность симптомов со стороны ЖКТ, обусловленных высокой дозой Алкерана. При приеме внутрь: по имеющимся данным, до 30% больных, получающих мелфалан внутрь в стандартных дозах, отмечают побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота и рвота.
Дерматологические реакции: очень часто - алопеция при проведении высокодозной терапии, часто - алопеция при назначении стандартных доз; редко - макуло-папулезная сыпь и кожный зуд.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - транзиторное достоверное повышение уровня мочевины в крови у больных миеломной болезнью с нарушением функции почек.
Прочие: при парентеральном введении очень часто - субъективное транзиторное ощущение жара и/или покалывания.

Противопоказания

:
При повышенной чувствительности к мелфалану противопоказано применение препарата Алкеран.

Беременность

:
Следует избегать применения Алкерана при беременности, особенно в I триместре. В каждом индивидуальном случае потенциальный риск для плода должен соотноситься с ожидаемой пользой для матери.
Женщины, получающие Алкеран, должны прекратить грудное вскармливание.
Если любой из партнеров получает Алкеран, следует пользоваться надежными методами контрацепции.
Тератогенный потенциал Алкерана не изучался. С учетом его мутагенных свойств и структурного сходства с известными тератогенными соединениями, не исключено, что Алкеран может вызывать врожденные пороки развития у детей, родившихся у пациентов, получавших этот препарат.
У значительного числа женщин, не достигших менопаузы, Алкеран подавляет функцию яичников, что вызывает аменорею. Некоторые данные указывают на возможность неблагоприятного влияния Алкерана на сперматогенез, следовательно, при его применении не исключено развитие преходящей или стойкой стерильности у мужчин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В/в введение Алкерана в высоких дозах одновременно с налидиксовой кислотой приводило у детей к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.
У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили мелфалан в высоких дозах и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», описаны случаи нарушения функции почек.
Фармацевтическая несовместимость. Раствор препарата несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу). Его рекомендуется вводить только в растворе хлорида натрия 0.9% для в/в инфузий.

Передозировка

Симптомы передозировки препарата Алкеран : первыми проявлениями острой передозировки Алкерана при в/в введении являются тошнота и рвота, может развиться поражение слизистой оболочки ЖКТ с диареей, иногда геморрагической. При приеме внутрь наиболее вероятными первыми симптомами острой передозировки являются побочные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. Основное токсическое действие мелфалана (как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении) заключается в подавлении костномозгового кроветворения с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
Лечение: при необходимости следует проводить общие мероприятия поддерживающего характера, вместе с переливаниями крови и тромбоцитарной массы, а также решить вопрос о госпитализации пациентов для проведения противоинфекционной терапии и назначения стимуляторов гемопоэза. Специфического антидота не существует. Необходимо тщательно контролировать показатели периферической крови в течение не менее четырех недель после передозировки, пока не появятся признаки их нормализации.

Условия хранения

Упаковку с препаратом Алкеран в форме для парентерального введения следует хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности лиофилизированного порошка для приготовления раствора - 3 года.
Препарат Алкеран в форме таблеток следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8°С. Срок годности таблеток - 2 года.
Препарат не следует использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Форма выпуска

Алкеран - таблетки массой 2 мг; во флаконах темного стекла 25 шт.; в коробке 1 флакон.
Алкеран - лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций; во флаконе 10 мл, в комплекте с растворителем (во флаконе 10 мл).

Состав

:
1 таблетка Алкеран: содержит: мелфалан 2 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Состав оболочки: Опадрай белый YS-1-18097-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол).

1 флакон Алкеран : мелфалан (в форме гидрохлорида) 50 мг.
Вспомогательные вещества: повидон К12, хлористоводородная кислота.
Растворитель: натрия цитрат, пропиленгликоль, этанол, вода д/и.

Основные параметры

Название:	АЛКЕРАН
Код АТХ:	L01AA03 -

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: мелфалан 2 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Опадрай® белый YS-1-18097-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне которых методом выдавливания нанесены надписи: «GX ЕНЗ» и на другой стороне: «А». Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Мелфалан является бифункциональным алкилирующим средством, относящимся к группе хлорэтиламинов. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с гуанином в 7 позиции в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток.

Фармакокинетика

Биодоступность мелфалана при пероральном приеме сильно варьируется. Это характерно как для промежутка времени с момента приема до первого появления

действующего вещества в плазме крови, которое у 13 пациентов, получавших мелфалан перорально в дозе 0,6 мг/кг массы тела, составило от нескольких минут до 6 часов, так и для максимальной концентрации в плазме, которая после приема 0,6 мг/кг варьировалась от 70 до 630 нг/мл.

У 5 пациентов, получивших такую же дозу мелфалана внутривенно, средняя абсолютная биодоступность равнялась 56±27%.

В исследовании с 18 пациентами, получившими мелфалан перорально в дозах от 0,2 до 0,25 мг/кг массы тела, С тах в плазме крови (диапазон от 87 до 350 нг/мл) была достигнута в диапазоне 0,5-2,0 ч. Средний период полураспада составил 1,12±0,15 часов.

В качестве продуктов биотрансформации в плазме и моче обнаруживаются моногидрокси- и дигидрокси-производные мелфалана. Из in vitro исследования, в котором мелфалан при 37°С добавляется в сыворотку крови пациентов, был сделан вывод, что спонтанный гидролиз, а не энзимное метаболизирование являются решающими факторами распада.

У 13 пациентов после перорального приема мелфалана в дозе 0,6 мг/кг массы тела средний терминальный период полураспада в плазме равнялся 90 ± 57 мин, при этом через 24 ч в моче обнаруживалось 11% препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек: при нарушении функции почек клиренс мелфалана может быть снижен.

Показания к применению

Множественная миелома (плазмоцитома), распространенная карцинома яичника после неудачи стандартной терапии

Противопоказания

Повышенная чувствительность к мелфалану и другим составным частям таблеток.

Беременность и период кормления грудью

С осторожностью: состояние после лучевой терапии, предшествовавшая терапия цитостатиками, анемия, лейкопения (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопения (ниже 50000/мкл), ветряная оспа, опоясывающий герпес и др. инфекции, терминальная стадия болезни; тяжелые сопутствующие заболевания:

паренхиматозный гепатит, подагрический артрит, уратная нефропатия, нефрит и заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.

Беременность и период лактации

Как и при любой другой цитостатикосодержащей химиотерапии, когда один из партнеров получает мелфалан, необходимо использовать противозачаточные средства. В случае наступления беременности во время лечения мелфаланом, рекомендуется генетическая консультация.

Мелфалан имеет мутагенное действие и может негативно сказаться на развитии эмбриона. Мелфалан не должен применяться во время беременности, особенно в первом триместре. При жизненно-важных показаниях к лечению беременной пациентки она должна быть проконсультирована о риске негативного влияния на ребенка, связанном с лечением.

Во время лечения мелфаланом не следует кормить грудью.

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетки не следует делить на части.

Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до появления признаков миелосупрессии с тем, чтобы обеспечить терапевтические концентрации препарата.

Мелфалан является цитотоксическим веществом и потому должен назначаться только опытным в онкологии врачом.

Так как мелфалан имеет миелосупрессивное действие, во время терапии необходим частый контроль картины крови. В некоторых случаях с целью коррекции дозы прием препарата может быть прерван. Лечение мелфаланом может проводиться только при тщательном гематологическом контроле. При необычно резком падении уровня лейкоцитов или тромбоцитов, лечение должно быть немедленно прервано.

После перорального приема всасывание может индивидуально варьироваться. Чтобы точно установить момент достижения терапевтически эффективного уровня концентрации в плазме крови, может быть рекомендовано аккуратно увеличивать дозу до наступления миелосупрессии.

Множественная миелома (плазмоцитома)

Обычно назначается 0,25 мг/кг массы тела на протяжении 4 дней, в комбинации с преднизолоном, при этом суточная доза делится на несколько приемов. Как правило, мелфалан и преднизолон принимаются с перерывами.

Лечение длительностью более 1 года у пациентов, отвечающих на терапию, по- видимому, не сопровождается более высокой эффективностью.

Распространенная карцинома яичников

В качестве стандартной применяется дозировка 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 5 дней. Курсы повторяют через каждые 4-8 недель до улучшения показателей крови или по мере восстановления функции костного мозга.

Применение у детей

Алкеран в стандартном диапазоне доз применяется у детей лишь в редких случаях, поэтому конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют.

Применение у пациентов пожилого возраста

Алкеран часто назначается у лиц пожилого возраста в стандартном диапазоне доз, при этом следует соблюдать осторожность из-за возможного снижения функции

почек, печени, сердца и проводимой одновременно терапии сопутствующих заболеваний. Специальной информации по применению препарата у пациентов этой возрастной группы нет.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс Алкерана при почечной недостаточности может быть снижен и сильно варьировать. Существующие данные по фармакокинетике не подтверждают абсолютную необходимость снижения дозы Алкерана у пациентов с почечной недостаточностью, однако целесообразно на начальных этапах лечения до установления его переносимости проводить терапию в сниженных дозах. Пациенты при этом должны находиться под тщательным наблюдением. Начальную дозу устанавливают в зависимости от клиренса креатинина; последующие дозы определяют в соответствии с реакцией со стороны периферической крови.

Как отправная точка для внутривенного введения при умеренной и тяжелой почечной недостаточности (креатинин-клиренс 30-50 мл/мин) обычно рассматривается снижение дозы на 50 %.

У пациентов с почечной недостаточностью во время терапии мелфаланом может временно увеличиться уровень мочевины в крови и, возможно, повлиять на миелосупрессию. Потому у этих пациентов уровень мочевины в крови должен тщательно контролироваться.

Суточную дозу следует разделить на несколько приемов в течение дня.

Таблетки не следует разламывать или разжевывать. В случае приема таблеток Апкеран непосредственно после еды всасывание действующего вещества замедляется и, в целом, снижается. Поэтому рекомендуется принимать таблетки, как минимум, за полчаса до еды.

Побочное действие

На сегодняшний день для мелфалана не имеется клинической документации, где была бы обоснована точная частота возникновения побочных эффектов. В зависимости от показаний, дозировки или комбинаций с другими препаратами, побочные эффекты встречаются с разной частотой.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы):

Часто: острые лейкозы.

Острые лейкозы, в целом, могут возникнуть через длительный латентный период, особенно у пациентов старшего возраста после длительной комбинированной терапии и лучевой терапии.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы:

Очень часто: угнетение костного мозга, проявляющееся как лейкоцитопения, тромбоцитопения и анемия.

Редко: гемолитическая анемия.

Так как мелфалан является сильным миелосупрессивным средством, крайне необходимо тщательное наблюдение за показателями крови, чтобы исключить чрезмерную супрессию костного мозга и риск необратимой аплазии костного мозга. Так как показатели крови могут продолжать снижаться и после прерывания лечения, при первых признаках необычно резкого падения уровня лейкоцитов или тромбоцитов, лечение должно быть немедленно прервано.

Мелфалан (как и другие алкилирующие противоопухолевые препараты) при длительном применении может вызвать развитие острого лейкоза.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, стоматит при лечении высокими дозами.

Редко: стоматит при лечении стандартными дозами.

Язвы желудка" и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии).

Гастроэнтеральные нарушения, такие как тошнота и рвота встречались у 30% пациентов во время стандартной терапии мелфаланом. Предшествующая терапия циклофосфамидом, по-видимому, уменьшает выраженность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, вызванных мелфаланом.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко: нарушения функции печени от патологических показателей функции печени до клинических проявлений, таких как гепатит и желтуха.

Во взаимосвязи с этими случаями после внутривенного введения отмечались случаи веноокклюзивной болезни.

Со стороны иммунной системы:

Редко: аллергические реакции (крапивница, отек, кожная сыпь, анафилактический шок).

В начале и в процессе лечения возникали аллергические реакции, такие как крапивница, отеки, кожная сыпь и анафилактический шок, особенно при внутривенном введении мелфалана. В редких случаях в связи с аллергическими реакциями описывались остановки сердца.

На фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:

Редко: интерстициальная пневмония (включая случаи с летальным исходом), и легочный фиброз.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки:

Очень часто: выпадение волос при высокой дозировке.

Часто: алопеция при стандартной дозировке.

Нечасто: макулопапулезная сыпь и кожный зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: временное выраженное повышение уровня мочевины в крови во время первого цикла лечения множественной миеломы у пациентов с почечной недостаточностью.

У больных с изначальными признаками почечной недостаточности на фоне приема мелфалана на ранних этапах лечения отмечалось выраженное преходящее повышение уровня мочевины в сыворотке крови.

Со стороны половых органов и молочных желез:

Очень часто: недостаточность функции яичников, которая может привести к аменорее. Азоспермия у мужчин.

Передозировка

Наиболее вероятными ранними проявлениями острой передозировки Алкерана при приеме внутрь являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Основное токсическое действие мелфалана заключается в подавлении функции костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Лечение - симптоматическое. Специфического антидота не существует. После передозировки необходим тщательный контроль показателей периферической крови на протяжении как минимум 4 недель подряд чере короткие промежутки времени, пока не будет отмечено признаков их стабилизации.

В случае необходимости следует провести общие мероприятия поддерживающего характера вместе с переливанием крови и тромбоцитарной массы. Кроме того, необходимо принять во внимание возможность госпитализации пациентов, противоинфекционную профилактику и назначение гематологических факторов роста.

лекарственными средствами" type="checkbox">

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Внутривенное введение мелфалана в высоких дозах одновременно с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.

Хлорпромазин, хлорамфеникол и метамизол натрия усиливают выраженность миелодепрессивного действия.

Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов, получавших высокие дозы мелфалана внутривенно в качестве подготовки к трансплантации костного мозга и, в заключение, для угнетения иммунитета, проходивших лечение циклоспорином. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе препарат нефротоксичностью не обладает). При одновременном приеме с циметидином биодоступность мелфалана и период полувыведения из плазмы крови можеть уменьшиться.

При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины. Иммунизация пациентов с угнетенным иммунитетом живыми вакцинами не рекомендуется.

Биодоступность и максимальная концентрация в плазме мелфалана, принятого перорально, может быть снижена одновременным приемом циметидина.

Особенности применения

При обращении с Алкераном должны соблюдаться предписания по обращению с цитостатиками. Таблетки Алкеран не следует делить на части. Пока пленочное покрытие таблетки остается неповрежденным, риск при обращении с таблетками отсутствует.

Меры предосторожности

У пациентов с иммунодефицитом иммунизация живыми вакцинами может спровоцировать развитие инфекций. Поэтому прививки живыми вакцинами не рекомендуются.

Алкеран следует использовать только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Поскольку Алкеран является сильным миелосупрессивным средством, необходимо проводить тщательный регулярный контроль клеточного состава крови во избежание возможного развития чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения приема препарата, поэтому при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.

В стандартной дозировке мелфалан редко назначается детям. Дать рекомендации по дозировке не представляется возможным.

При почечной недостаточности клиренс снижен и сильно варьирует. На основании имеющихся фармакологических данных, в целом, снижение дозы при пероральном приеме не рекомендуется. Тем не менее, лечение должно начинаться со сниженной дозы.

Алкеран следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.

При назначении больным с ограниченной функцией почек во время терапии возможно временное увеличение содержания мочевины в плазме и, возможно, влияние на миелосупрессию. Поэтому у таких пациентов уровень мочевины в крови должен тщательно контролироваться.

Как и другие алкилирующие вещества мелфалан может вызывать лейкозы. Риск возникновения лейкоза должен быть взвешен относительно возможного терапевтического эффекта лечения мелфаланом.

Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес. до 1 года после приема препарата); другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

При использовании Алкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Исследования на животных показали мутагенное действие мелфалана; у пациентов, пролеченных мелфаланом, были отмечены хромосомные абберации.Мужчинам, принимающим мелфалан, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во

время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания, а перед началом лечения проконсультироваться по поводу консервирования спермы, так как терапия мелфаланом может вызывать необратимое бесплодие.