Виды токсических эффектов. Влияние биологических особенностей организма на токсический эффект яда

Токсический эффект вредных веществ - это результат взаимодействия орга-низма, вредного вещества и окружающей среды. Эффект воздей-ствия различных веществ зависит от количества попавшего в ор-ганизм вещества, его физико-химических свойств, длительности поступления, химических реакций в организме.

Токсический эффект зависит от биологических особенностей вида, пола, возраста и индивидуальной чувствительности орга-низма, строения и физико-химических свойств яда, количества

опавшего в организм вещества, факторов внешней среды (тем-пературы, атмосферного давления и др.).

Так, разветвление цепи углеводородных атомов ослабляют токсический эффект по сравнению с неразветвленными изомера-ми Введение в молекулу гидроксильной группы ослабляет ток-сичность (спирты менее токсичны, чем соответствующие углево-дороды). Введение галогена в молекулу органического соедине-ния усиливает его токсичность и т.д.

Весьма различна видовая чувствительность к ядам различных организмов, что обусловлено особенностями метаболизма, мас-сой тела и др. Имеет место определенное различие в формирова-нии токсического эффекта в зависимости от пола: отмечается большая чувствительность женщин к действию органических растворителей, а мужчин к соединениям бора, марганца. Одни яды более токсичны для молодых, а другие для пожилых. Инди-видуальная чувствительность определяется состоянием здоровья.

В ряде случаев интермиттирующее (прерывистое) действие яда усиливает токсический эффект. Усиление лгжсического дей-ствия на организм человека наблюдается при повышении темпе-ратуры, влажности, барометрического давления. При значитель-ной физической нагрузке наблюдается увеличение вентиляции легких, что приводит к интенсивному распределению отравляю-щего вещества в организме. Шум и вибрация также могут усили-вать токсический эффект.

Общая токсикологическая классификация промышленных ядов включает в себя следующие виды воздействия на живые ор-ганизмы:

- общетоксическое (кома, отек мозга, судороги): алкоголь и его суррогаты, угарный газ;

- нервно-паралитическое (судороги, параличи): никотин, некоторые пестициды, ОВ;

- кожно-резорбтивное (местные воспаления в комбинации с общетоксическими явлениями): уксусная эссенция, дихлорэтан, мышьяк;

- удушающее (токсический отек мозга): окислы азота, неко-торые ОВ;

- слезоточивое и раздражающее (раздражение слизистых оболочек глаз, носа, горла): пары крепких кислот и щелочей;

^100- психотропное (нарушение психической активности, созна-ния): наркотики, атропин;

- сенсибилизирующее (аллергии): формальдегид, раствори-тели, лаки;

- мутагенное (нарушение генетического кода, изменение на-следственной информации): свинец, марганец, радиоактивные изотопы;

- канцерогенное (вызывают злокачественные опухоли): хром, никель, асбест;

- тератогенное (влияют на репродуктивную, детородную функцию): ртуть, свинец, стирол, борная кислота.

Три последних вида воздействия вредных веществ - мута-генное, канцерогенное и тератогенное - относят к отдаленным последствиям влияния химических соединений на организм. Это специфическое действие, которое проявляется не в период воз-действия и не сразу после его окончания, а в отдаленные перио-ды, спустя годы и даже десятилетия. Отмечается появление раз-личных эффектов, и в последующих поколениях, особенно для веществ с мутагенными свойствами.

Кроме того, яды обладают и избирательной токсичностью, т.е. представляют наибольшую опасность для определенного ор-гана или системы организма. По избирательной токсичности вы-деляют яды:

- воздействующие на сердце. К ним относятся многие ле-карственные препараты, растительные яды, соли металлов (ба-рия, калия);

- воздействующие на нервную систему и вызывающие на-рушение психической деятельности. Это алкоголь, наркотики, угарный газ, некоторые пестициды;

- накапливающиеся в печени. Среди них следует выделить хлорированные углеводороды, ядовитые грибы, фенолы и альдегиды;

- накапливающиеся в почках. Это соединения тяжелых металлов, этиленгликоль, щавелевая кислота;

- воздействующие на кровь. Это анилин и его производ-ные, нитриты;

- воздействующие на легкие. Это окислы азота, озон, фосген;

- накапливающиеся в костях и воздействующие на крове-творение - стронций.

Для большой группы аэрозолей (пыли), не обладающих вы-раженной токсичностью, надо отметить фиброгенный эффект действия на организм. К ним относятся аэрозоли угля, кокса, са-жи алмазов, пыли животного и растительного происхождения, силикатные и кремнийсодержащие пыли, аэрозоли дезинтеграции и конденсации металлов.

Попадая в органы дыхания, вещества этой группы повреж-дают слизистую оболочку верхних дыхательных путей, что при-водит к развитию бронхита. Задерживаясь в легких, пыль вызы-вает перерождение легочной ткани в соединительную ткань и рубцеванию (фиброзу) легких. Профессиональные заболевания, связанные с воздействием аэрозолей, - пневмокониозы и хрони-ческий пылевой бронхит - занимают второе место по частоте сре-ди всех профессиональных заболеваний в России.

Наличие фиброгенного эффекта не исключает общетоксиче-ского воздействия аэрозолей. К ядовитым пылям относят аэрозо-ли пестицида ДДТ, свинца, бериллия, мышьяка и др. При попа-дании их в органы дыхания, помимо местных изменений в верх-них дыхательных путях, развивается картина острого и хрониче-ского отравления.

На производстве редко встречается изолированное действие вредных веществ, обычно работник подвергается сочетающемуся воздействию негативных факторов разной природы (физических, химических, факторов тяжести и напряженности труда) или ком-бинированному влиянию факторов одной природы, например группы химических веществ. Комбинированное действие - это одновременное или последовательное действие на организм не-скольких ядов при одном и том же пути поступления. Различают несколько типов комбинированного действия ядов в зависимости от эффектов токсичности:

Как показывает многовековая практика использования лекарственных средств для лечения, профилактики или диагностики заболеваний людей не только положительно влияют на организм, но и имеет нежелательное воздействие.

Еще в эпоху Возрождения профессор Базельского университета Парацельс (1493-1541) подчеркивал важность дозы лекарств в их действии. Он утверждал, что «все есть яд, ничто не лишено ядовитости, только доза делает яд незаметным». Всякие попытки человечества получить высокоэффективные и совершенно безвредные препараты не завершились успехом, потому что такая цель с биологической точки зрения противоречива. Поэтому утверждается, что практически все лекарственные средства, кроме положительного влияния на организм (а это их желаемое действие), при соответствующих условиях способны вызывать те или иные негативные реакции.

Некоторые из них, даже в средних терапевтических дозах, проявляют очень сильное негативное воздействие и могут стать причиной тяжелой патологии, даже смерти. Любые негативные проявления действия лекарственных средств принято обозначать термином «побочные реакции «или «побочные эффекты». Согласно рекомендациям ВОЗ принята такая классификация негативных эффектов, вызванных лекарственными средствами. Это, в частности: побочные явления, побочные реакции, серьезные побочные реакции, несерьезные побочные реакции, побочные реакции, которые предусматриваются, побочные реакции, которые не предусмотрены и т.д.. Широкое внедрение в медицинскую практику большого количества новых лекарственных средств, тем более высокоактивных, сопровождается ростом случаев их побочных эффектов, т.е. осложнений фармакотерапии.

Данные ВОЗ свидетельствуют, что в индустриальных странах побочные реакции возникают в 10-20 %, а в развивающихся странах - в 30-40 % госпитализированных больных. Пациенты, которые были приняты на стационарное лечение в связи с побочным действием лекарств, составляют 25-28 % от общего количества. Экономические потери, связанные с лечением и прочими расходами в связи с побочным действием лекарственных препаратов, достигают, например, в США 77 млрд. долларов в год.

В Англии побочные эффекты являются причиной госпитализации в отделение интенсивной терапии почти 3 % пациентов. В госпиталях этой страны такие эффекты проявляются у 10-20% больных, и у 2-10 % из них возникает необходимость в продолжении лечения. Летальность от таких осложнений достигает 0,3 %, а при внутривенном использовании лекарств - 1 %. В зависимости от механизмов возникновения побочных эффектов и условий, способствующих этому, различают:

• побочные реакции аллергической природы;
• токсические реакции;
• эмбриотоксические, тератогенные и фетотоксические;
• мутагенные и канцерогенные проявления.

Побочные реакции неаллергической природы

Побочные реакции неаллергической природы - это реакции, возникающие при применении неаллергенной лекарственных препаратов в терапевтических дозах. Они составляют неизбежное проявление фармакологических особенностей лекарств (первичное фармакологическое действие) или является следствием соответствующих фармакологических эффектов (вторичное фармакологическое действие).

В частности, сонливость у больных эпилепсией проявляется при лечении их фенобарбиталом, угнетение дыхания - морфином, гипокалиемия - фуросемидом т.п.. Такие реакции возникают уже в первые часы или дни после начала применения соответствующих препаратов с лечебной целью, особенно у больных сердечнососудистыми заболеваниями, сахарным диабетом , болезнями органов дыхания, со злокачественными опухолями и др..

Часто их вызывают сердечные гликозиды, антибиотики, цитостатики, препараты калия, анальгетики, глюкокортикостероиды. При уменьшении доз препаратов, которые вызвали те или иные побочные эффекты, а тем более после их отмены, такие побочные эффекты исчезают. Вторичные побочные реакции неаллергической природы возникают позже и исчезают медленнее. Так, антибиотики широкого противомикробного спектра, проявляя химиотерапевтические действие, могут уничтожать сапрофитную флору кишечника, что нередко приводит к развитию полигиповитаминоза, новокаинамид - к системной красной волчанке , аминазин - к медикаментозному паркинсонизму . В таких случаях необходимо не только отменить индуцирующий препарат, но и принять меры для долечивания больных с такими осложнениями.

Побочные реакции неаллергической природы

Побочные реакции аллергической природы возникают только у людей, сенсибилизированных к медикаментозным средствам или их метаболитам или к другим веществам, которые входят в состав лекарственной формы, т.е. у людей с наличием в их организме соответствующих антител. При повторном контакте с такими химическими агентами происходит взаимодействие их с этими антителами, в результате чего возникает аллергическая реакция. Аллергические реакции на лекарственные средства не зависят от их доз.

Они могут проявляться в различных формах и на различных степенях тяжести - от совсем безобидных до опасных для жизни, например, в виде анафилактического шока . При этом поражаются преимущественно кожа, слизистые оболочки, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), дыхательные пути, кровеносные сосуды и т.д..

Устраняются побочные реакции аллергической природы мерами неотъемлемой - прикладной помощи больным, обязательными компонентами которой являются применение адреналина, глюкокортикостероидов, блокаторов Н1 - гистаминорецепторов, нередко в сочетании с реанимационными мероприятиями.

Токсические эффекты

Токсические эффекты - это негативные реакции, которые возникают после введения в организм каких-либо лекарственных средств в дозах, превышающих терапевтические. Так, передозировка антикоагулянтами влечет возникновение кровоточивости, инсулина - гипогликемию, морфина - резкое угнетение дыхания и др.. Непосредственной причиной возникновения таких эффектов являются токсические концентрации лекарственных средств, создаваемых во внутренней среде организма. Выраженность этих эффектов определяется степенью передозировки, особенно тех препаратов, которые способны вызвать материальную кумуляцию, т.е. сердечных гликозидов, барбитуратов длительного действия, бромидов.

Степень поражения кожи или слизистой оболочки также прямо пропорционален как концентрации лекарственного средства, так и продолжительности его действия. Так, соли тяжелых металлов в небольших концентрациях вызывают лишь вяжущий эффект, тогда как в больших - даже некроз кожи, и особенно слизистых оболочек или раневых поверхностей.

Токсические эффекты проявляться и при применении лекарственных препаратов в терапевтических дозах, в частности, у больных с недостаточностью органов обезвреживания химических агентов (преимущественно печени) и (или) органов выделения (почек). В таких условиях, особенно при длительном лечении, медикаментозные средства дольше задерживаются в организме. Их концентрация постепенно возрастает до токсичных уровней. Создается ситуация относительной передозировки лекарств. Поэтому, для профилактики токсических эффектов у лиц с функциональной недостаточностью печени и почек, дозы лекарственных препаратов, как и частоту их приема или введения, уменьшают.

Особое место среди негативных реакций организма на лекарства занимают токсические эффекты, которые развиваются у больных наследственными заболеваниями. При некоторых из таких заболеваний, например при острой медикаментозно наследственной гемолитической анемии с гемоглобинурией или при фавизме, десятки препаратов, даже в средних терапевтических дозах, могут вызвать тяжелый гемолитический криз и анемию.

Эмбриотоксические, тератогенные и фетотоксические реакции

При других наследственных заболеваниях некоторые лекарственные средства вызывают их обострения. Химические агенты, включая лекарственные средства, могут вызвать отдаленные негативные последствия своего действия на организм. Это, в первую очередь, касается репродуктивной функции и состояния здоровья потомков. В частности, они могут повреждать половые органы (гонадотоксическое действие), нарушать внутриутробное развитие организма (эмбриотоксическое и фетотоксические действие), даже вызвать различные аномалии развития (тератогенное действие).

Мутагенное действие

Кроме того, в отдаленных побочных последствий воздействия химических агентов относится также повреждение генетического материала клеток, в результате чего возникают мутации генов (мутагенное действие) и т.п. В отличие от токсических эффектов, как проявлений побочного действия медикаментов, важное практическое значение имеют патологические состояния, которые возникают в результате воздействия на организм химических веществ в больших, даже летальных дозах.

Такие вещества могут вызывать острые и хронические отравления организма. В Украине контроль безопасного применения лекарств в медицинской практике осуществляет Отдел фармакологического надзора Государственного фармакологического центра МЗ Украины. Согласно требованию, врачи учреждений здравоохранения, независимо от их ведомственного подчинение и форм собственности, обязаны регулярно подавать в этот центр информацию о любых побочных действиях лекарств.

Разделы токсикологии

Токсикометрия - количественная оценка токсичности, измерение зависимости "доза - реакция".

Токсикодинамика - изучение механизмов, лежащих в основе токсического действия различных химических веществ, закономерностей формирования токсического процесса, его проявлений.

Токсикокинетика - выяснение механизмов проникновения токсикантов в организм, закономерностей из распределения, метаболизма и выведения.

Токсичность зависит от дозы и экспозиции. Также от изомеров. Тионовые и тиоловые изомеры у ФОС. Введение токсофорных групп.

Механизмы токсичности

Пути проникновения пестицидов в организм животного и человека.

1. Распределение

Перемещение по водной составляющей тела (лимфатическая и кровеносная системы). Липофильные вещества выводятся сложнее гидрофильных.

Факторы, влияющие на скорость расрпотранения:

Скорость потока крови к ткани

Масса ткани

Способонсть вещества передвигаться через мембраны

Сродство вещества к ткани по сравнению с кровью.

1. Взаимодействие с местом действия

2. Нарушение клеток, повреждение

3. Гибель или восстановление

Механизмы, способствующие передвижению крови к месту действия:

Пористость капиллиров

Специфический транспорт через мембраны

Накопление в органеллах клетки

Обратимое внутриклеточное связывание

Препятствующие перемещению:

Связывание протеинами плазмы (ХОС) - альбумин, бета-глобулин, церулоплазмин, альфа и бета-липопротеины, альфа-гликопротеин кислый.

Специфические барьеры (гематоэнцифаллические и плацентарные).

Слой глиальных клеток, покрывающих поверхность капилляров. Омываются с одной стороны кровью, с другой - межклеточной жидкостью.

Плацентный барьер - несколько слоев клеток между внутриплодовой жидкостью и материнской кровеносной системой. Липофльные - диффузией, ЦНС отвечает за биотрансформацию.

Накопление в запасных тканях (ХОС в жировых клетках; свинец - костная ткань).

Связывание с неспецифичным местом действия (ФОС - бутирилхолинэстераза)

Экспорт из клетки

Связывание органами, тканями: печени и почки обладают высокой споосбностью связывания. Жировая ткань: ХОС, пиретроиды. Костная ткань: фтор, свинец, стронций.

Токсические эффекты, классификация токсичности

Влияние на место действия:

Токсикант может нарушать функцию молекулы или ее разрушать:

Нарушение функции - ингибирование: пиретроиды блокируют закрытие ионных каналов, бензимидазолы блокируют полимеризацию тубулина.

Нарушение функций протеинов: реакция с тиоловыми группами протеинов (фталимиды); нарушение функций ДНК мутагены, канцерогены.

Влияние на место действия:

Разрушение молекулы:

Изменение молекулы путем перекрестногосвязывания и фрагментации: сероуглерод и алкилирующие агенты перекрестно связывают цитоскелетарные протеины, ДНК

Спонтанное разрушение: свободные раликалы инициируют разрушение липидов путем захвата водорода из жирных кислот

Острые эффекты:

Дерматотоксичность:

Свойство химиката повреждать кожные покровы путем прямого контакта или резорбтивного действия вследствие проникновение химиката внутрь организма с развитием системных эффектов.

Химический дерматит - процесс, развивающийся в результате местного воздействия токсиканта и сопровождающийся воспалительной реакцией

Неаллергический контактный - бывает раздражающего (цитотоксический эффект) и прижигающего действия (разрушение покровных тканей). Раздражающие - органические растворители, дитиокарбаматы.

Аллергический контактный - после относительно продолжительного контакта.

Токсикодермия - патологический процесс в коже, формирующийся вследствие резорбтивного действия токсиканта. Болезнь - хлоракне.

Пульмонотоксичность - свойство токсиканта вызывать нарушения органов дыхания.

Раздражение - аммиак, хлор, фосфин.

Некрозы клеток - пневмония, отек легких (кадмий, ФОС, диоксид серы, паракват, дихлорметан, керосин).

Фиброзы (образование коллагенных тканей) - силикоз, асбестоз.

Энфизема - окись кадмия, окиси азота, озон.

Гематотоксичность - свойство токсиканта нарушать функции клеток крови, либо клеточный состав крови.

Нарушение свойств гемоглобина, анемия, аплазия костного мозга.

Метгемоглобин - гемоглобин, железо которого трехвалентно. Его уровень менее 1%. метгемоглобинемия развивается под действием ксенобиотиков, которые либо непосредственно окисляют железо, входящее в структуру гемоглобина, лбио превращаются в организме в подобные агенты. Скорость образования метгемоглобина превышает скорость образования гемоглобина. Динитрофенолы, нафтиламины и т.п.

Карбоксигемоглобинемия - образование соответствующего вещества в крови под воздействием CO и карбонилами металлов.

Гемолиз соповождается:

1. Повышением содержания коллоидно-осматических свойств крови из-за возрастания содержания белка.

2. Ускоренным разрушением гемоглобина.

3. Затруднением диссоциации оксигемоглобина.

4. Нефротоксическим действием гемоглобина.

Заболевания:

Аплазия костного мозга - сокращение числа форменных единиц крови.

Тромбоцитопения и лейкемия.

Нейротоксичность - способность пестицида нарушать действие нервной системы вцелом. Места действия: нейрон, аксон, миелиновое содержимое покрытие клеток, система передачи нервных импульсов.

Нейрон - нейронопатия (гибель нейронов). Вещества: мышьяк, азиды, цианиды, этанол, метанол, свинец, ртуть, метилртуть, бромистый метил, триметилолово, ФОС.

Аксон - аксонопатия. Акриламид, сероуглерод, хлордекан, дихлорфеноксиацетат, ФОС, пиретроиды, гексан.

Миелинопатия - повреждение миелинового слоя. Свинец, трихлорфон.

Нарушение действия нервной системы: ХОС, пиретроиды, авермектины, фенилпиразоды, микотоксины, токсины членистоногих.

Гепатотоксичность: свойство химикатов вызывать структурно-функциональные нарушения печени. Повреждения:

Жировое перерождение. Раннее появление предшествует некрозу. Причины:

Нарушение процессов катаболизма липидов

Избыточное поступление жирных кислот в печень

Повреждение механизмов выделения триглицеридов в плазму крови

Некроз печени - дегенеративный процесс, приводящий к гибели клеток. Часть - фокальный некроз, полностью - тотальный некроз. Сопровождается повреждением плазматических мембран и стеатозом. Токсиканты: альфатические и ароматические углеводороды, нитросоединения, нитрозоамины, афлатоксины.

Холестаз - нарушение процесса желчевыделения. Токсиканты: лекарства (сульфаниламиды, эстрадиол), анилины.

Цирроз - образование коллагеновых тяжей, нарушающих нормальную структуру органа, нарушающих внутрипеченочный кровоток, желчеотделение. Этанол, галогеноуглероды.

Канцерогенез

Нефротоксичность - способность пестицида нарушать структурно-функциональные нарушения почек. И

Хроматография - это метод разделения и опреления веществ, основанных на разделении компонентов между двумя фазами. Неподвижной служит твердое пористое вещество (сорбент), или пленка жидкости на твердом веществе. Подвижная фаза представляет собой жидкость или газ, протекающей через неподвижную фазу (иногда под давлением). Компоненты анализируемой смеси (сорбаты) вместе с подвижной фазой передвигаются вдоль стационарной фазы. Ее обычно помещают в стеклянную или металлическую трубку, называемую колонкой. В зависимости от силы взаимодействия с поверхностью сорбента за счет адсорбции или другого механизма компоненты перемещаются вдоль колонки с разной скоростью. Одни компоненты останутся в верхнем слое сорбента, другие, в меньшей степени взаимодействующие с сорбентом, окажутся в нижней части колонки. А некоторые и вовсе покинут колонку вместе с подвижной фазой. Далее вещества попадают в детектор. Наиболее широко применяются ионизационные детекторы, принцип работы которого основан на изменении ионного тока. Он возникает под действием источника ионизации - электрического поля между электродами детектора. В качестве источника ионизации используют: электронную ионную эмиссию, радиоактивные изотопы, электрический разряд.

Опубликовано в журнале:
РАКТИКА ПЕДИАТРА, ФАРМАКОЛОГИЯ, Июнь 2006г.

С.С ПОСТНИКОВ, д.м.н, профессор кафедры клинической фармакологии РГМУ, Москва К сожалению, безвредных лекарств нет и, более того, по-видимому, и быть не может. Поэтому мы продолжаем рассказывать о побочных эффектах одной из самой назначаемой группы препаратов - антибактериальных средств.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ (АМГ)

К аминогликозидам относят соединения, в состав которых входят 2 или более аминосахаров, соединенных гликозидной связью с ядром молекулы - аминоциклитолом.

Большинство первых АМГ - природные АБ (грибки рода Streptomices и Micromonospore). Новейшие АМГ - амикацин (производное канамицина А) и нетилмицин (полусинтетическое производное гентамицина) получены путем химической модификации природных молекул.

АМГ играют важную роль в лечении инфекций, вызванных грамотрицательными организмами. Все АМГ как старые (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин), так и новые (гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин) обладают широким спектром действия, бактерицидностью, близкими фармакокинетическими свойствами, сходными особенностями побочных и токсических реакций (ото- и нефротоксичность) и синергидным взаимодействием с β-лактамами (Союзфармация, 1991).

При введении через рот АМГ всасываются плохо и поэтому для лечения инфекций вне кишечной трубки не используются.

Однако АМГ могут в значительной мере абсорбироваться (особенно у новорожденных) при местном применении с поверхности тела после ирригации или аппликации и оказывать нефро- и нейротоксическое действие (системный эффект).

АМГ проникают через плаценту, накапливаются у плода (около 50% материнской концентрации) с возможным развитием тотальной глухоты.

НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ АМГ

АМГ почти не подвергаются биотрансформации и выводятся из организма в основном путем клубочковой фильтрации. Указывается также на их реабсорбцию проксимальными канальцами. Из-за преимущественно ренального пути элиминации все представители этой группы АБ потенциально нефротоксичны (вплоть до развития тубулярного некроза с ОПН), только в разной степени. По этому признаку АМГ могут быть расположены в следующем порядке: неомицин > гентамицина > тобрамицина > амикацина > нетилмицина (Е.М.Лукьянова, 2002).

Нефротоксичность АМГ (2-10%) чаще развивается в полярных возрастных группах (дети раннего возраста и пожилые люди) - возрастзависимый токсический эффект. Вероятность нефротоксичности также возрастает с увеличением суточной дозы, длительности лечения (более 10 дней), а также кратности введения, и зависит от предшествующей почечной дисфункции.

Наиболее информативными показателями поражения проксимальных канальцев (мишень для токсического воздействия АМГ) являются появление в моче микроглобулинов (β 2 -микроглобулина и α 1 -микроглобулина), которые в норме почти полностью реабсорбируются и катаболизируются проксимальными канальцами и энзимурия (повышение уровня N-ацетил-β-глюкозаминидазы), а также белков с молекулярной массой больше 33 КД, которые фильтруются клубочками. Как правило, эти маркеры обнаруживаются после 5-7 дней лечения, умеренно выражены и обратимы.

Нарушение азотовыделительной функции почек как проявление почечной недостаточности (повышение уровня мочевины и креатинина сыворотки более, чем на 20%) выявляется лишь при существенном поражении почек вследствие длительного применения АМГ в высоких дозах, потенциировании их нефротоксичности петлевыми диуретиками и/или амфотерицином В.

ГЕНТАМИЦИН: почками кумулируется около 40% АБ, распределяемого в тканях больного (в коре почек более 80% "почечного" АБ). В корковом слое почек концентрация гентамицина превышает наблюдаемой в сыворотке крови более чем в 100 раз. Следует подчеркнуть, что для гентамицина характерна более высокая степень канальцевой реабсорбции и большее накопление в корковом слое почек, чем у других АМГ. Гентамицин накапливается также (хотя и в меньших количествах) в мозговом слое и сосочках почек.

Гентамицин, поглощаясь проксимальными канальцами почек, накапливается в лизосомах клеток. Находясь в клетках, он ингибирует лизосомальную фосфолипазу и сфингомиелиназу, что вызывает лизосомальный фосфолипидоз, аккумуляцию миелодных частиц и клеточный некроз. При электронно-микроскопическом исследовании в эксперименте и биопсии почек у человека выявлено набухание проксимальных канальцев, исчезновение ворсинок щеточной каймы, изменения внутриклеточных органелл при введении гентамицина в средних терапевтических дозах. Лечение высокими (>7 мг/кг в день) дозами гентамицина может сопровождаться острым тубулярным некрозом с развитием ОПН и необходимостью гемодиализа в отдельных случаях, продолжительностью олигурической фазы около 10 дней, при этом, как правило, наблюдается полное восстановление функции почек после отмены препарата.

К факторам, повышающим возможность проявления нефротоксичности гентамицина, относятся: предшествующая несостоятельность почек, гиповолемия, одновременное использование других нефротоксических ЛС (гидрокортизона, индометацина, фуросемида и этакриновой кислоты, цефалоридина, циклоспорина, амфотерицина В), рентгеноконтрастных веществ; возраст больного.

Частота возникновения нефротоксических реакций при лечении гентамицином варьирует от 10-12 до 25% и даже 40% в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Эти реакции чаще наблюдаются при максимальной концентрации АБ в крови 12-15 мкг/мл. Однако подчеркивается целесообразность определения минимальных (остаточных) концентраций, поскольку увеличение именно этих значений выше 1-2 мкг/мл перед каждым следующим введением является свидетельством кумуляции препарата и, следовательно, возможной нефротоксичности. Отсюда и необходимость лекарственного мониторинга для АМГ.

ОТОТОКСИЧНОСТЬ АМГ

При применении стрептомицина, гентамицина, тобрамицина чаще возникают вестибулярные расстройства, а канамицин и его производное амикацин преимущественно влияют на слух. Однако это избирательность сугубо относительна и у всех АМГ отмечается "широкий" спектр ототоксичности. Так, гентамицин проникает и длительно сохраняется в жидкости внутреннего уха, в клетках слухового и вестибулярного аппарата. Его концентрация в эндо- и перилимфе значительно выше, чем в других органах и приближается к концентрации крови, а на уровне 1 мкг/мл сохраняется там в течение 15 дней после прекращения лечения, вызывая дегенеративные изменения во внешних клетках мерцательного эпителия основной извилины улитки (Ю.Б.Белоусов, С.М.Шатунов, 2001). В клинической картине этим изменениям соответствует нарушение слуха в пределах высоких тонов, а по мере продвижения дегенерации к верхушке улитки - также средних и низких тонов. К ранним обратимым проявлением вестибулярных расстройств (через 3-5 дней от начала применения препарата) относится: головокружение, шум в ушах, нистагм, нарушение координации. При длительном применении АМГ (более 2-3-х недель) происходит замедление их выведения из организма с повышением концентрации во внутренним ухе, в результате чего могут развиться тяжелые инвалидизирующие изменения органов слуха и равновесия. Однако в случае с гентамицином не выявлено достаточной корреляции между его концентрацией во внутреннем ухе и степенью ототоксичности, и, в отличие от канамицина, мономицина и неомицина, глухота при лечении гентамицином практически не развивается. Вместе с этим существуют выраженные вариации среди АМГ в частоте возникновения этих нарушений. Так, в одном из исследований на 10000 больных было выявлено, что амикацин вызывает нарушение слуха в 13,9% случаев, гентамицин - у 8,3% больных, тобрамицин - у 6,3%, а неомицин - у 2,4%. Частота вестибулярных нарушений составляет соответственно 2,8; 3,2; 3,5 и 1,4%.

Ототоксические реакции при лечении гентамицином развиваются значительно реже у взрослых, чем у детей. Теоретически новорожденные являются группой повышенного риска по развитию ототоксических реакций в связи с незрелостью механизмов элиминации, меньшей скоростью клубочковой фильтрации. Однако, несмотря на широкое применение гентамицина у беременных и новорожденных, неонатальная ототоксичность наблюдается исключительно редко.

Слуховые и вестибулярные токсические эффекты тобрамицина также связываются с его передозировкой, длительностью лечения (>10 дней) и особенностями больных - нарушенная почечная функция, обезвоживание, получение других лекарств, также обладающих ототоксичностью или сдерживающих элиминацию АМГ.

У части больных ототоксичность может клинически не проявлять себя, в других случаях больные испытывают головокружение, шум в ушах, потерю остроты восприятия высоких тонов по мере прогрессирования ототоксичности. Признаки ототоксичности обычно начинают появляться спустя длительное время после отмены препарата - отсроченный эффект. Однако известен случай (В.С. Моисеев, 1995), когда ототоксичность развилась после однократного введения тобрамицина.

АМИКАЦИН. Наличие в 1-м положении молекулы амикацина - 4-амино-2-гидроксибутирил-масляной кислоты обеспечивает не только защиту АБ от разрушающего действия большинства ферментов, продуцируемых устойчивыми штаммами бактерий, но и является причиной меньшей ототоксичности по сравнению с другими АМГ (кроме метилмицина): слуховые - 5%, вестибулярные - 0,65% на 1500 лечившихся этим АБ. Однако в другой серии исследований (10000 больных) контролировавшихся аудиометрией, была показана близкая к гентамицину частота слуховых расстройств, хотя в эксперименте было установлено, что амикацин подобно другим АМГ проникает во внутреннее ухо и вызывает дегенеративные изменения волосяных клеток, однако, как и в случае с гентамицином, не было установлено зависимости между уровнем концентрации амикацина во внутреннем ухе и степенью ототоксичности. Показано также, что волосковые клетки слуховой и вестибулярной системы выживали и при том, что гентамицин обнаружился внутри клеток и через 11 месяцев после прекращения лечения. Это доказывает, что не существует простой корреляции между присутствием АМГ и повреждением органов слуха и равновесия. Именно поэтому было высказано предположение о наличии у отдельных больных генетической предрасположенности к повреждающему воздействию АМГ (М.Г. Абакаров, 2003). Подтверждением этому положению было открытие в 1993 году у 15 больных с тугоухостью из 3-х китайских семей (после лечения АМГ) генетической мутации A1555G позиции 12S РНК, кодирующей митохондриальные ферменты, которая не была обнаружена у 278 пациентов без тугоухости, также получавших АМГ. Это позволило сделать вывод о том, что применение АМГ является пусковым механизмом для фенотипического выявления этой мутации.

В последние годы приобретает все большую популярность новый режим дозирования АМГ - однократное введение всей суточной дозы гентамицина (7 мг/кг) или тобрамицина (1 мг/кг) в виде 30-60-минутной инфузии. При этом исходит из того, что АМГ обладают концентрационно-зависимым бактерицидным эффектом и поэтому отношение Cmax/ mic > 10 является адекватным предиктором клинико-бактериологического эффекта.

Эффективность нового способа введения АМГ была показана при инфекциях различной локализации - абдоминальных, респираторных, мочеполовых, кожных и мягкотканных, как острых по течению, так и хронических (муковисцидоз). Однако возникающие при таком режиме дозирования пиковые концентрации АМГ, нередко превышающие 20 мкг/мл, могут теоретически создавать угрозу нефро- и ототоксичности. Между тем исследования D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter et al, 2001 показывают, что однократное введение АМГ не только не уступают, но даже превосходят по безопасности обычное 3-х разовое применение АМГ, возможно, за счет более длительного отмывочного периода.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины - остеотропны и поэтому накапливаются в костной ткани, особенно молодой, пролиферирующей. В эксперименте у собак отмечено отложение тетрациклина и в постоянных зубах.

Вследствие своей липофильности тетрациклины проникают через плацентарный барьер и откладываются в костях плода (в виде лишенных биологической активности хелатных комплексов с кальцием), что может сопровождаться замедлением их роста.

Применение тетрациклиновых АБ у детей дошкольного возраста приводит в ряде случаев к отложению препаратов в зубной эмали и дентине, что вызывает гипоминерализацию зубов, их потемнение (дисколорацию), гипоплазию зубной эмали, увеличение частоты кариеса, выпадение зубов. Встречаемость этих осложнений при применении тетрациклинов составляет примерно 20%.

При неосторожном или ошибочном применении тетрациклинов в большой дозе (более 2 г в день) может развиться тубулотоксичность (тубулярный некроз) с клиникой ОПН и необходимостью, в отдельных случаях, гемодиализа.

Поэтому использование тетрациклинов у беременных, кормящих грудью (тетрациклин проникает в грудное молоко) и детей до 8 лет не рекомендуется.

Подводя итоги вышеизложенному, хочется еще раз подчеркнуть, что любое лекарство (а значит, и антибиотики) - это обоюдоострое оружие, что, кстати, было подмечено и отражено в древнерусском определении, где слово "зелье" употреблялось в двойном значении - и как лечебное, и как ядовитое средство. Поэтому, начиная фармакотерапию, нельзя в дальнейшем оставлять больного один на один с лекарством, говоря ему (как это еще нередко бывает в той же поликлинике) "попейте его (лекарство) с недельку-другую и потом приходите". Для некоторых больных это "потом" может и не наступить. Делая упор в своем врачебном сознании на терапевтический эффект, мы (может быть сами того не желая) умаляем значение другого важнейшего правила лечения - его безопасности. Такая потеря бдительности делает нас неготовыми к нужным действиям при возникновении неблагоприятных реакций, что может иногда привести к непоправимым последствиям.

Большинство отравлений обусловлено всасыванием ядовитого вещества и поступлением его в кровь. Поэтому наиболее быстрое и эффективное действие яда проявляется при введении его непосредственно в кровяное русло. Например, употребление женщиной алкоголя или различных лекарственных веществ в период беременности оказывает вредное влияние на ребенка. Особенно чувствителен плод в период внутриутробного развития к салицилатам и алкоголю, что может привести впоследствии к врожденным порокам. В период беременности алкоголь легко проникает через плаценту в кровь плода, достигая в ней той же концентрации, что и в крови матери, и это связано с анатомическими особенностями кровоснабжения плода.

Токсичность (греч. Toxikon - яд) является важнейшей характеристикой ОВ и других ядов, определяющей их способность вызывать патологические изменения в организме, которые приводят человека к потере боеспособности (работоспособности) или к гибели.

Количественно токсичность 0В оценивают дозой. Доза вещества, вызывающая определенный токсический эффект, называется токсической дозой (D)

Токсическая доза, вызывающая равные по тяжести поражения, зависит от свойств 0В или яда, пути их проникновения в организм, от вида организма и условий применения 0В или яда.

Для веществ, проникающих в организм в жидком или аэрозольном состоянии через кожу, желудочно-кишечный тракт или через раны, поражающий эффект для каждого конкретного вида организма в стационарных условиях зависит только от количества 0В или яда, которое может выражаться в любых массовых единицах. В химии 0В обычно токсодозы выражают в миллиграммах.

В в ядов определяют экспериментальным путем на различных животных, поэтому чаще пользуются понятием удельной токсодозы - дозы, отнесенной к единице живой массы животного и выражаемой в миллиграммах на килограмм.

Различают смертельные, выводящие из строя и пороговые токсодозы