Антикоагулянты прямого действия в таблетках. Антикоагулянты непрямого действия: показания и противопоказания

Патологическая тахикардия требует медикаментозного или хирургического лечения

Осложнения, вызванные тромбозом сосудов – главная причина смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поэтому в современной кардиологии придается очень большое значение предупреждению развития тромбозов и эмболий (закупорки) сосудов. Свертывание крови в самом простом виде можно представить как взаимодействие двух систем: тромбоцитов (клеток, отвечающих за образование кровяного сгустка) и растворенных в плазме крови белков – факторов свертывания, под действием которых образуется фибрин. Образующийся тромб состоит из конгломерата тромбоцитов, опутанных нитями фибрина.

Для предотвращения образования тромбов применяются две группы препаратов: антиагреганты и антикоагулянты. Антиагреганты препятствуют образованию тромбоцитарных сгустков. Антикоагулянты блокируют ферментативные реакции, приводящие к образованию фибрина.

В нашей статье мы рассмотрим основные группы антикоагулянтов, показания и противопоказания к их применению, побочные эффекты.

В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.

Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений ( , инсульта) при и наличии искусственного сердечного клапана.

Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.

Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.

Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.

Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.

После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.

Антикоагулянты - это группа лекарственных средств, подавляющих свертывание крови и препятствующих тромбообразованию посредством снижения образования фибрина.

Антикоагулянты воздействуют на биосинтез определенных веществ, угнетающих процессы свертываемости и изменяющих вязкость крови.

В медицине современные антикоагулянты используют в профилактических и терапевтических целях. Они выпускаются в разных формах: в виде мазей, таблеток или растворов для инъекций.

Только специалист может правильно выбрать лекарства и подобрать их дозировку.

Неправильно проведенная терапия может нанести организму вред и вызвать тяжелые последствия.

Высокая летальность из-за сердечно-сосудистых заболеваний объясняется формированием тромбов: почти у половины умерших от сердечной патологии был обнаружен тромбоз.

Тромбоз вен и ТЭЛА - самые распространенные причины инвалидности и смертности. Поэтому кардиологи рекомендуют начинать пользоваться антикоагулянтами сразу после обнаружения заболеваний сосудов и сердца.

Раннее их использование позволяет предотвратить формирование и увеличение кровяного сгустка, закупоривание сосудов.

Большинство антикоагулянтов действуют не на сам сгусток крови, а на свертывающую систему крови.

После ряда превращений происходит подавление плазменных факторов свертывания и производство тромбина - фермента, требуемого для создания фибриновых нитей, которые формируют тромботический сгусток. В результате тромбообразование замедляется.

Применение антикоагулянтов

Антикоагулянты показаны при:

Противопоказания и побочные эффекты антикоагулянтов

Антикоагулянты противопоказаны людям, страдающим следующими заболеваниями:

• Кровоточащий геморрой;
• Язвенная болезнь 12-перстной кишки и желудка;
• Почечная и печеночная недостаточность;
• Фиброз печени и хронический гепатит;
• Тромбоцитопеническая пурпура;
• Мочекаменная болезнь;
• Дефицит витаминов С и К;
• Кавернозный туберкулез легких;
• Перикардит и эндокардит;
• Злокачественные новообразования;
• Геморрагический панкреатит;
• Внутримозговая аневризма;
• Инфаркт миокарда с гипертонией;
• Лейкоз;
• Болезнь Крона;
• Алкоголизм;
• Геморрагическая ретинопатия.

Антикоагулянты нельзя принимать при менструации, беременности, лактации, в раннем послеродовом периоде, пожилым людям.

К побочным эффектам относятся: симптомы интоксикации и диспепсии, некроз, аллергия, сыпь, зуд кожи, остеопороз, дисфункция почек, алопеция.

Осложнения терапии - кровотечения из внутренних органов:

• Носоглотки;
• Кишечника;
• Желудка;
• Кровоизлияния в суставы и мышцы;
• Появление крови в моче.

Чтобы предупредить развитие опасных последствий, необходимо наблюдать за состоянием больного и контролировать показатели крови.

Естественные антикоагулянты

Могут быть патологическими и физиологическими. Патологические при некоторых заболеваниях появляются в крови. Физиологические в норме находятся в плазме.

Физиологические антикоагулянты подразделяются на первичные и вторичные. Первые самостоятельно синтезируются организмом и постоянно присутствуют в крови. Вторичные появляются при расщеплении факторов свертывания в процессе образования и растворения фибрина.

Первичные естественные антикоагулянты

Классификация:

• Антитромбины;
• Антитромбопластины;
• Ингибиторы процесса самосборки фибрина.

При понижении уровня первичных физиологических антикоагулянтов в крови появляется риск образования тромбозов.

К данной группе веществ можно отнести следующий перечень:

Вторичные физиологические антикоагулянты

Образуются в процессе свертывания крови. Они также появляются при расщепление факторов свертывания и растворении фибриновых сгустков.

Вторичные антикоагулянты – что это такое:

• Антитромбин I, IX;
• Фибринопептиды;
• Антитромбопластины;
• ПДФ-продукты;
• Метафакторы Va, XIa.

Патологические антикоагулянты

При развитии ряда заболеваний в плазме могут накапливаться сильные иммунные ингибиторы свертывания, являющиеся специфическими антителами, как волчаночный антикоагулянт.

Эти антитела указывают на определенный фактор, они могут вырабатываться для борьбы с проявлениями свертываемости крови, однако по статистике это ингибиторы фактора VII, IX.

Иногда при ряде аутоиммунных процессов в крови и парапротеинемиях могут скапливаться патологические белки, обладающие антитромбиновым или ингибирующим действием.

Механизм действия антикоагулянтов

Это препараты, которые оказывают влияние на свертываемость крови, применяются для снижения риска формирования тромба.

Из-за образования закупорки в органах или сосудах может развиться:

• Гангрена конечностей;
• Ишемический инсульт;
• Тромбофлебит;
• Ишемия сердца;
• Воспаление сосудов;
• Атеросклероз.

По механизму действия антикоагулянты подразделяются на лекарственные средства прямого/непрямого действия:

«Прямые»

Воздействуют непосредственно на тромбин, понижая его активность. Эти препараты являются дезактиваторами протромбина, ингибиторами тромбина и тормозят тромбообразование. Чтобы не допустить внутренних кровотечений, нужно контролировать показатели свертывающей системы.

Прямые антикоагулянты быстро попадают в организм, всасываются в ЖКТ и достигают печени, оказывают лечебное действие и выводятся наружу с мочой.

Их делят на следующие группы:

• Гепарины;
• Низкомолекулярный гепарин;
• Гирудин;
• Натрия гидроцитрат;
• Лепирудин, данапароид.

Гепарин

Самым распространенным веществом препятствующим свертыванию является Гепарин. Это антикоагулянтный препарат прямого действия.

Он вводится внутривенно, внутримышечно и под кожу, а также используется в виде мази как местное средство.

К гепаринам относятся:

• Адрепарин;
• Надропарин натрия;
• Парнапарин;
• Дальтепарин;
• Тинзапарин;
• Эноксапарин;
• Ревипарин.

Противотромботические препараты местного действия имеют не очень высокую эффективность и незначительную проницаемость в ткани. Используются для лечения геморроя, варикоза ног, синяков.

Чаще всего с гепарином применяются следующие средства:

Гепарины для подкожного и внутривенного введения – снижающие свертываемость препараты, которые индивидуально подбираются и не заменяются один другим в процессе лечения, поскольку не являются равнозначными по действию.

Активность данных препаратов достигает максимума примерно через 3 часа, а длительность действия составляет сутки. Эти гепарины блокируют тромбин, уменьшают активность плазменных и тканевых факторов, препятствуют формированию фибриновых нитей и предотвращают слипание тромбоцитов.

Для лечения стенокардии, инфаркта, ТЭЛА и тромбоза глубоких вен обычно назначают Дельтапарин, Эноксапарин, Надропарин.

Для профилактики тромбозов и тромбоэмболий назначают Ревипарин и Гепарин.

Гидроцитрат натрия

Данный антикоагулянт применяется в лабораторной практике. Он добавляется в пробирки для предотвращения свертывания крови. Его используют для консервации крови и ее компонентов.

«Непрямые»

Оказывают влияние на биосинтез побочных ферментов свертывающей системы. Они не подавляют активность тромбина, а полностью уничтожают его.

Кроме антикоагулянтного воздействия, препараты этой группы оказывают расслабляющее воздействие на гладкую мускулатуру, стимулируют кровоснабжение миокарда, выводят из организма ураты и оказывают гипохолестеринемическое воздействие.

«Непрямые» антикоагулянты назначают при лечении и профилактике тромбозов. Их применяют исключительно внутрь. Форма таблеток применяется длительно в условиях амбулатории. Резкая отмена приводит к повышению протромбина и тромбозу.

К ним относятся:

К «непрямым» относятся препараты:

• Неодикумарин;
• Варфарин;
• Аценокумарол.

Варфарин (ингибиторы тромбина) нельзя принимать при некоторых болезнях печени и почек, тромбоцитопении, при склонности к кровотечениям и острых кровотечениях, во время беременности, при ДВС-синдроме, врожденной нехватке протеинов S и С, лактазной недостаточности, если нарушается всасываемость глюкозы и галактозы.

К побочным эффектам относятся тошнота, рвота, боли в животе, понос, кровоточивость, нефрит, алопеция, мочекаменная болезнь, аллергии. Может наблюдаться зуд, сыпь на коже, васкулит, экзема.

Главный недостаток Варфарина – повышенный риск развития кровотечений (носовых, желудочно-кишечных и других).

Пероральные антикоагулянты нового поколения (НОАК)

Антикоагулянты – это незаменимые препараты, использующиеся при лечении многих патологий, таких как тромбозы, аритмии, инфаркты, ишемия и другие.

Однако лекарственные препараты, которые зарекомендовали себя эффективными, имеют много побочных эффектов . Разработки продолжаются, и на рынке иногда появляются новые антикоагулянты.

Ученые добиваются разработки универсальных средств, эффективных при различных заболеваниях. Проводятся разработки средств для детей и больных, которым они противопоказаны.

Препараты для разжижения крови нового поколения имеют следующие преимущества:

• Действие препарата быстро наступает и прекращается;
• При приеме снижается риск кровотечений;
• Препараты показаны пациентам, которым нельзя принимать Варфарин;
• Ингибирование тромбин-связного фактора и тромбина обратимо;
• Снижено влияние употребляемой пищи, а также других лекарственных средств.

Однако у новых препаратов есть и недостатки:

• Необходимо принимать регулярно, тогда как прием старых средств можно пропустить из-за длительного действия;
• Много тестов;
• Непереносимость некоторыми больными, которые могли без побочных эффектов принимать старые таблетки;
• Риск кровотечений в желудочно-кишечном тракте.

Список препаратов нового поколения невелик.

Новые препараты Ривароксабан, Апиксабан и Дабигатран могут быть альтернативой в случае мерцательной аритмии. Их преимущество – отсутствие необходимости постоянно сдавать кровь во время приема, они не взаимодействуют с другими препаратами.

Однако НОАК столь же эффективны при не более высоком риске возникновения кровотечений.

Антиагреганты

Они также способствуют разжижению крови, однако у них другой механизм действия: антиагреганты препятствуют слипанию тромбоцитов. Они назначаются с целью усиления эффекта антикоагулянтов. Помимо этого, они обладают сосудорасширяющим и спазмолитическим эффектом.

Самые известные антиагреганты:

• Аспирин – самый распространенный антиагрегант. Эффективное средство, разжижающее кровь, расширяющее сосуды и препятствующее тромбообразованию;
• Тирофибан – мешает склеиванию тромбоцитов;
• Эптифибатит – тормозит слипание тромбоцитов;
• Дипиридамол – сосудорасширяющее лекарство;
• Тиклопидин – используется при инфарктах, ишемии сердца и при профилактике тромбозов.

К новому поколению относится Брилинт с веществом тикагрелором. Это обратимый антагонист рецептора Р2У.

Заключение

Антикоагулянты – это незаменимые лекарственные средства при лечении патологий сердца и сосудов. Их нельзя принимать самостоятельно.

Антикоагулянты имеют много побочных эффектов и противопоказаний, а бесконтрольный прием может вызвать кровотечения, в том числе скрытые. Назначение и расчет дозировки выполняются лечащим врачом, который может учесть все возможные риски и особенности протекания болезни.

При проведении лечения нужен регулярный лабораторный контроль.

Очень важно не перепутать антикоагулянты и антиагреганты с тромболитическими средствами. Отличие заключается в том, что антикоагулянты не разрушают тромб, а только замедляют или предотвращают его развитие.

Чтобы избежать возникновения тромбов, как опасных сгустков крови, в классификации лекарств имеется фармакологическая группа под названием антикоагулянты – список препаратов представлен в любом медицинском справочнике. Такие медикаменты обеспечивают контроль вязкости крови, предупреждают ряд патологических процессов, успешно лечат отдельные заболевания системы кроветворения. Чтобы выздоровление было окончательным, первым делом необходимо определить и удалить факторы свертывания крови.

Что такое антикоагулянты

Это представители отдельной фармакологической группы, выпускаемые в форме таблеток и инъекций, которые предназначены для снижения показателя вязкости крови, предотвращения тромбозов, профилактики инсульта, в комплексной терапии инфарктов миокарда. Такие медицинские препараты не только продуктивно снижают свертываемость системного кровотока, но и поддерживают эластичность сосудистых стенок. При повышенной активности тромбоцитов антикоагулянты блокируют образование фибрина, что уместно для успешного лечения тромбозов.

Показания к применению

Антикоагулянты используют не только для успешной профилактики тромбоэмболий, подходит такое назначение при повышенной активности тромбина и потенциальной угрозе формирования в сосудистых стенках опасных для системного кровотока тромбов. Концентрация тромбоцитов постепенно снижается, кровь приобретает допустимую скорость течения, болезнь отступает. Список разрешенных к применению препаратов обширный, а назначают их специалисты при:

• атеросклерозе;
• заболеваниях печени;
• тромбозе вен;
• заболеваниях сосудов;
• тромбозе нижней полой вены;
• тромбоэмболии;
• тромбах геморроидальных вен;
• флебите;
• травмах разной этиологии;
• варикозе.

Классификация

Очевидна польза естественных антикоагулянтов, которые синтезируются организмом и преобладают в достаточной концентрации, чтобы контролировать вязкость крови. Однако натуральные ингибиторы свертывания могут быть подвержены ряду патологических процессов, поэтому возникает необходимость введения в схему комплексного лечения синтетических антикоагулянтов. Прежде чем определять перечень препаратов, пациенту требуется обратиться к лечащему врачу, исключить потенциальные осложнения для здоровья.

Антикоагулянты прямого действия

Список таких препаратов рассчитан на подавление активности тромбина, снижение синтеза фибрина, нормальную работу печени. Это гепарины местного действия подкожного или внутривенного введения, необходимые для лечения варикоза вен нижних конечностей. Активные компоненты продуктивно всасываются в системный кровоток, действуют на протяжении суток, эффективней при введении подкожно, чем использовании перорально. Среди низкомолекулярных гепаринов врачи выделяют следующий список лекарств, предназначенных для введения гепаринов местно, внутривенно или внутрь:

• Фраксипарин;
• Лиотон-гель;
• Клексан;
• Фрагмин;
• Гепатромбин;
• Гидроцитрат натрия (гепарин вводят внутривенно);
• Кливарин.

Непрямые антикоагулянты

Это препараты пролонгированного действия, которые действуют непосредственно на свертываемость крови. Антикоагулянты непрямого действия способствуют формированию протромбина в печени, содержат в химическом составе ценные для организма витамины. Например, назначают Варфарин при мерцательной аритмии и искусственных сердечных клапанах, тогда как рекомендованные дозы Аспирина менее продуктивные на практике. Список лекарственных препаратов представляет следующая классификация кумаринового ряда:

• монокумарины: Варфарин, Синкумар, Мракумар;
• индандионы: Фенилин, Омефин, Дипаксин;
• дикумарины: Дикумарин, Тромексан.

Чтобы быстро нормализовать свертываемость крови и предотвратить тромбозы сосудов после перенесенного инфаркта миокарда или инсульта, врачи настоятельно рекомендуют оральные антикоагулянты с содержанием в химическом составе витамина К. Назначают такого рода лекарства и при других патологиях сердечно-сосудистой системы, склонных к хроническому течению, рецидивам. При отсутствии обширных заболеваний почек следует выделить следующий список пероральных антикоагулянтов:

• Синкумар;
• Варфарекс;
• Аценокумарол;
• Неодикумарин;
• Фенилин.

НОАК антикоагулянты

Это новое поколение пероральных и парентеральных антикоагулянтов, разработкой которых занимаются современные ученые. Среди преимуществ такого назначения выделяют быстрый эффект, полная безопасность по риску кровотечений, обратимое ингибирование тромбина. Однако имеются и недостатки таких пероральных антикоагулянтов, и вот их список: кровотечения в органы ЖКТ, наличие побочных явлений и противопоказаний. К тому же, для обеспечения длительного терапевтического эффекта ингибиторы тромбина требуется принимать длительно, не нарушая рекомендованные суточные дозы.

Препараты универсальные, но действие в пораженном организме больше избирательное, носит временный характер, требует длительного применения. Чтобы без серьезных осложнений нормализовать свертываемость крови, рекомендуется принимать один из заявленного списка пероральных антикоагулянтов нового поколения:

• Апиксабан;
• Ривароксабан;
• Дабигатран.

Цена на антикоагулянты

Если необходимо в кратчайшие сроки снизить свертываемость крови, врачи строго по медицинским показаниям рекомендуют принимать антикоагулянты – список препаратов обширный. Окончательный выбор зависит от фармакологических особенностей того ил иного лекарства, стоимостью в аптеках. Цены разные, а обращать внимание больше требуется на терапевтический эффект. Ниже можно подробней ознакомиться с расценками по Москве, но при этом не забывать основные критерии такой покупки. Итак:

Видео

ЛЕКЦИЯ 50

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Антикоагулянты препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективны при исследовании in vitro иin v " lvo , применяются для консервирования крови, лечения и профилак­тики тромбоэмболических заболеваний и осложнений.

Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антаго­нистами витамина К и нарушают зависимую от этого витамина актива­цию факторов свертывания в печени, эффективны только" in vivo , при­меняются с лечебно-профилактической целью.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА)

Антикоагулянты прямого действия снижают ферментативную актив­ность тромбина (фактор свертывания IIа) в крови. Различают две груп­пы антикоагулянтов в зависимости от механизма ингибирования тром­бина. Первая группа -селективные, специфические ингибиторы, не­зависимые от антитромбинаIII(олигопептиды -гирудин, аргатробан). Они нейтрализуют тромбин, блокируя его активный центр. Другую груп­пу составляет гепарин -активатор антитромбина 111.

ГИРУДИН -полипептид (65-66аминокислот) слюны пиявок(Hirudo medici - nalis ) с молекулярной массой около 7кДа. В настоящее время гирудин получают методом генной инженерии. Гирудин избирательно и обратимо ингибирует тром­бин, образуя с его активным центром стабильный комплекс, не влияет на другие факторы свертывания крови. Гирудин устраняет все эффекты тромбина -пре­вращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V(проакцелерин,Ас- глобулин плазмы), VIII(антигемофильный глобулин), XIII(фермент, вызывающий переплетение нитей фибрина), агрегацию тромбоцитов.

Рекомбинантный препарат гирудина - ЛЕПИРУДИН (РЕФЛЮДАН) получа­ют из культуры дрожжевых клеток. При введении в вену лепирудин удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1.5-3раза. Эли­минируется почками (45% -в виде метаболитов). Период полуэлиминации в первой фазе - 10минут, во второй фазе - 1,3часа. Применяется в качестве дополнительного средства при тромболитической терапии острого инфаркта ми­окарда, для лечения нестабильной стенокардии и профилактики тромбоэмболи­ческих осложнений у ортопедических больных.

В 1916г. американский студент-медик Дж. МакЛен исследовал ра­створимый в эфире прокоагулянт, выделенный из печени. В этом экс­перименте был открыт неизвестный ранее антикоагулянт фосфолипидной природы. В 1922г. Хауэлл получил гепарин –водорастворимый гуанилат, сульфатированный гликозаминогликан. Дж. МакЛен в то время был сотрудником лаборатории, руководимой Хауэл-лом.

ГЕПАРИН (лат.hepar - печень) состоит из остатков N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновойкислоты (или ее изомера L-идуроно-вой кислоты), депонирован в секреторных гранулах тучных клеток. В одной грануле к белковому ядру присоединено 10-15цепей, включаю­щих 200-300субъединиц моносахаридов (молекулярная масса пептидогликана - 750-1000кДа). Внутри гранул моносахариды подвергает­ся сульфатированию. Перед секрецией гепарин расщепляется до фраг­ментов с молекулярной массой 5-30кДа (в среднем - 12-15кДа) фер­ментом эндо--D-глюкуронидазой. В крови он не определяется, так как быстро разрушается. Только при системном мастоцитозе, когда происходит массивная дегрануляция тучных клеток, полисахарид по­является в крови и значительно снижает ее свертывание.

На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гли-козаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), -гепарана суль­фат и дерматана сульфат. Они обладают свойствами слабых антикоа­гулянтов. При распаде клеток злокачественных опухолей гепаран и дерматан освобождаются в кровоток и вызывают кровотечение.

Активный центр гепарина представлен пентасахаридом следующего состава:

N-ацетилглюкозамин-б-О-сульфат - D-глюкуроновая кислота -N-сульфатированный глюкозамин-3,6-0-дисульфат - L-идуроновая кислота-2"О-сульфат - N-сульфатированный глюкозамин-6-О-сульфат.

Такой пентасахарид находится примерно в 30%молекул гепарина, в меньшем количестве молекул гепарана, отсутствует в дерматане.

Гепарин обладает сильным отрицательным зарядом, который ему придают эфирносульфатные группы. Он связывается с гепаритиновыми рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что сопровождается нарушени­ем адгезии и агрегации из-за отталкивания отрицательных зарядов. Концентрация гепарина в эндотелии в 1000раз больше, чем в крови.

В 1939г. К.Brinkhousи его сотрудники открыли, что противосвертывающий эффект гепарина опосредован эндогенным полипептидом плазмы крови. Спустя 30лет этот фактор противосвертывающей сис­темы был идентифицирован как антитромбинIII. Он синтезируется в печени и представляет собой гликозилированный одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 58-65кДа, гомологичен ингиби­тору протеаз -(Х| -антитрипсину.

Сродством к антитромбину IIIи биологическим действием облада­ют только 30%молекул гепарина, имеющих пентасахаридный актив­ный центр.

Гепарин служит матрицей для связывания антитромбина 111 с фак­торами свертывания и изменяет стереоконформацию его активного центра. В комплексе с гепарином антитромбин IIIинактивирует фак­торы свертывания группы сериновых протеаз -На (тромбин),IXa(аутоп-ротромбин II).Ха (аутопротромбинIII, фактор Стюарта-Прауэра).Xla(плазменный предшественник тромбопластина). ХПа (фактор Хагема-на), а также калликреин и плазмин. Гепарин ускоряет протеолиз тром­бина в 1000-2000раз.

Для инактивации тромбина гепарин должен иметь молекулярную массу 12-15кДа. для деструкции фактора Ха достаточно молекуляр­ной массы 7кДа. Разрушение тромбина сопровождается антитромботическим и антикоагулянтным эффектами, деградация фактора Ха -только антитромботическим влиянием.

При отсутствии антитромбина IIIвозникает резистентность к гепа­рину. Различают врожденный и приобретенный (при длительной гепаринотерапии, гепатите, циррозе печени, нефротическом синдроме, беременности) дефицит антитромбинаIII.

Гепарин в большой концентрации активирует второй ингибитор тромбина -кофактор гепарина II.

Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:

Активирует липопротеиновую липазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плот­ности);

Тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных кле­ток сосудистой стенки.

Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепа­рина:

Иммунодепрессивное действие (нарушает кооперацию Т- и fi-лимфоцитов, ингибирует систему комплемента);

Связывание гистамина и активация гистаминазы;

Ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов;

Торможение избыточного синтеза альдостерона;

Повышение функции паратиреоидина (выполняет функцию тканевого кофак­тора этого гормона);

Обезболивающее, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотен-зивное, мочегонное калийсберегающее, гипогликемическое действие.

В 1980-е было установлено, что гепарин и гепариноиды хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте пассивной диффузией, но в слизистой оболочке подвергаются частичному десульфатированию, что уменьшает противосвертывающий эффект. В крови гепарин свя­зывается с гепариннейтрализующими белками (гликопротеины, фак­тор 4тромбоцитов), а также с рецепторами на эндотелии и макрофа­гах. В этих клетках он деполимеризуется и лишается эфирносульфатных групп, затем в печени продолжает деполимеризоваться гепариназой. Нативный и деполимеризованный гепарины удаляются из оргают ионообменной и аффинной хроматографией, мембранной фильт­рацией, частичной деполимеризацией НФГ.

НМГ обладает молекулярной массой около 7кДа, поэтому спосо­бен инактивировать только фактор Ха, но не тромбин. Соотношение активности НМГ против фактора Ха и тромбина составляет 4:1или 2:1. у НФГ - 1:1.Как известно, тромбогенное действие фактора Ха в 10-100раз больше, чем тромбина. Фактор Ха совместно с фактором V, ионами кальция и фосфолипидами образует ключевой фермент пре­вращения протромбина в тромбин -протромбокиназу; 1ЕД фактора Ха участвует в образовании 50ЕД тромбина.

НМГ не снижает агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов, тормозит миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, сти­мулирует секрецию эндотелием активатора плазминогена тканевого типа, что обеспечивает локальный лизис тромба.

Особенности фармакокинетики НМГ следующие:

Биодоступность при инъекции под кожу достигает 90%(у препара­тов НФГ - 15-20%);

Мало связывается с гепариннейтрализующими белками крови, эн­дотелием и макрофагами;

Период полуэлиминации составляет 1,5-4,5часа, длительность дей­ствия - 8-12часов (вводят 1-2раза в сутки).

Лекарственные препараты НМГ имеют молекулярную массу 3,4-6,5кДа и значительно отличаются по противосвертывающему эффек­ту (табл. 50.1).

Таблица 50.1

Сравнительная характеристика препаратов низкомолекулярного гепарина

НМГ применяют для профилактики венозного тромбоза у ортопе­дических, хирургических, неврологических, терапевтических больных и неотложной терапии острой тромбоэмболии легочной артерии. НМГ вводят под кожу без регулярного контроля показателей свертывания крови.

НМГ реже НФГ вызывает кровотечения и тромбоцитопению.

Среди новых препаратов гликозаминогликанов -сулодексид и данапароид.СУЛОДЕКСИД (ВЕССЕЛ) содержит два гликозаминогликана слизистой обо­лочки кишечника свиней, -дерматана сульфат (20%)и быструю фракцию гепа­рина (80%).Быстро движущаяся при электрофорезе фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7кДа, но в отличие от НМГ богата эфирносульфат-ными группами. Препарат эффективен при приеме внутрь, введении в мышцы и вену (под контролем АЧТВ и протромбинового времени). Показан для профи­лактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен нижних конечностей, вторичной профилактики после острого инфаркта миокар­да, лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. После ост­рого инфаркта миокарда сулодексид уменьшал летальность на 32%,частоту по­вторного инфаркта -на 28%.Сулодексид вызывает геморрагические осложне­ния только у 0,5-1.3%больных.

ДАНАПАРОИД (ЛОМОПАРИН. ОРГАРАН) -смесь гликозаминогликанов сли­зистой оболочки кишечника свиней: НМГ, гепарана сульфата (80%),дерматана сульфата и хондроитина. Средняя молекулярная масса данапароида - 6,5кДа, соотношение активности против фактора Ха и тромбина равно 20:1.При введе­нии под кожу препарат обладает биодоступностью 100%,его период полуэли­минации - 14часов. Показания к применению данапароида такие же? как у сулодексида. Терапия протекает без геморрагических и тромбоцитопенических ос­ложнений.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Антикоагулянты непрямого действия (оральные антикоагулянты) ус­траняют активирующее влияние жирорастворимого витамина К на факторы свертывания крови.

Противосвертывающее действие кумаринов было открыто случайно. В нача­ле XXвека в Северной Америке появилось новое заболевание крупного рогато­го скота, для которого были характерны серьезные кровотечения. В 1924г. ка­надский ветеринарF.Schofieldустановил связь между кровотечениями у коров и кормлением их сеном с заплесневелым клевером. В 1939г. К.Linkи его со­трудники выделили вещество группы кумаринов -дикумарин и доказали, что он служил причиной кровотечений при "болезни сладкого клевера". С 1941г. дику­марин применялся в медицинской практике.

Витамин К - объединенное название для группы производных нафтохинона:

Витамин К содержится в растениях (шпинат, цветная капуста, пло­ды шиповника, хвоя, зеленые помидоры, корка апельсина, зеле­ные листья каштана, крапива), выпускается под названием фитоменадион;

Витамин К синтезируется микрофлорой толстого кишечника;

Витамин К - синтетические соединение (его бисульфитное произ­водное -водорастворимый препарат викасол).

Витамин К находится в печени в виде гидрохинона, эпоксида и хинона. В момент окисления гидрохинона в эпоксид активируется фер­мент эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, карбоксилирующий остатки глутаминовой кислоты. При карбоксилировании активи­руются факторы свертывания - II(протромбин), VII(проконвертин, аутопротромбин I), IX(аутопротромбин II)и Х (аутопротромбинIII, фак­тор Стюарта-Прауэра). Эпоксид витаминаК восстанавливается в хи-нон ферментом НАД-Н-зависимой эпоксидредуктазой, затем хинон восстанавливается в гидрохинон при участии хинонредуктазы (рис.50.1).

При авитаминозе факторы свертывания синтезируются, но оста­ются неактивными (декарбоксифакторы II. VII, IX, X).Декарбоксифактор IIявляется антагонистом протромбина и получил названиеPIVKA - protein induced by vitamin K absence .

BитаминК карбоксилирует также факторы противосвертывающей системы -протеины С иS. Комплекс этих протеинов инактивирует факторы свертывания V(проакцелерин, Лс-глобулин плазмы) и VIII(ан-тигемофильный глобулин), усиливает фибринолиз.

Таким образом, витамин К необходим для активации факторов свер­тывающей и противосвертывающей систем. Витамин /Су обладает ан-тигипоксическим влиянием, так как способствует транспорту водоро­да от НАД*Н к /<о0. минуя флавопротеин II(НАД*Н-дегидрогеназа); усиливает синтез альбуминов, белков миофибрилл, фактора эластич­ности сосудов, поддерживает активность АТФ-азы, креатинкиназы. ферментов поджелудочной железы и кишечника.

Антикоагулянты непрямого действия являются стереоструктурными аналогами витамина К. По конкурентному принципу они блокируют НАД-Н-эпоксидредуктазу и, возможно, хинонредуктазу. При этом на­рушается восстановление неактивного окисленного эпоксида витами­на /<в активный гидрохинон (рис. 50.1).Прекращается карбоксилирование П. VII, IX,Х факторов свертывания, а также противосвертывающих протеинов С и S.Период полуэлиминации факторов свертывания длительный (фактора II - 80-120часов, VII - 3-7часов, IXи Х - 20-30 часов), поэтому антикоагулянты действуют после латентного периода(8-72часа). На протяжении латентного периода происходит деграда­ция факторов свертывания, активированных ранее, до приема антико­агулянтов.

В латентном периоде свертывание крови может даже возрастать из-за быстро возникающего дефицита эндогенных антикоагулянтов -протеинов С и S.так как их период полуэлиминации короче, чем у факторов свертывания. После отмены антикоагулянтов непрямого дей­ствия свертывание крови возвращается к исходному уровню спустя24-72часа.

Антикоагулянты непрямого действия являются производными 4-ок-сикумарина и фенилиндандиона (табл. 50.2).

Антикоагулянты непрямого действия хорошо (80-90%)всасываются из ки­шечника, в значительной степени (90%)связываются с альбуминами, окисляют­ся цитохромомР-450 печени с образованием неактивных метаболитов, выводи­мых из организма с мочой. Варфарин представляет собой рацемическую смесь равных количеств R- и S-изомеров. S-варфаринв 4-5раз активнее R-изомера, окисляется в печени и выводится с желчью; R-варфарин экскретируется почка­ми. Период полуэлиминации 5-варфарина - 54часа, R-варфарина - 32часа.

Антикоагулянты непрямого действия являются средствами выбора для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен нижних конечнос­тей и связанных с ним тромбоэмболических осложнений; профилак­тики тромбоэмболии после протезирования клапанов сердца и при мерцании предсердий; вторичной профилактики ишемической болез

Таблица 50.2

Антикоагулянты непрямого действия

ни сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда при наличии высокого риска системных тромбоэмболии. Препараты снижали ле­тальность постинфарктных больных на 24-32%.частоту повторного инфаркта -на 34-44%.частоту ишемического инсульта -на 55%.

Существует два подхода к назначению антикоагулянтов непрямого действия. Если нет экстренной необходимости в противосвертывающей терапии (например, при постоянной форме мерцательной арит­мии), антикоагулянты назначают в средней поддерживающей дозе, обеспечивающей стабильное удлинение протромбинового времени через 4-7дней. В начале терапии протромбиновое время определяют ежедневно, пока оно не увеличится до терапевтического уровня, за­тем 3раза в неделю на протяжении 1-2недель.

В неотложных ситуациях, когда необходимо получить быстрое противосвертывающее действие, применяют гепарин и антикоагулянты непрямого действия в большой дозе. После повышения протромбино­вого времени до желаемого уровня гепарин отменяют.

Результаты определения протромбинового времени выражают в виде протромбинового индекса -отношения среднего протромбино­вого времени нормальной плазмы (11-14секунд) к протромбиновму времени у больного. Для предупреждения венозного тромбоза протромбиновое время необходимо увеличивать в 1,5-2,5раза, для про­филактики артериального тромбоза -в 2,5-4,5раза. Протромбиновый индекс снижают до 30-50%.

В период лечения антикоагулянтами непрямого действия следует избегать колебаний свертывания крови. Для этого из диеты исключа­ют продукты, богатые витамином К, не назначают лекарственные сред­ства, как ослабляющие действие антикоагулянтов (препараты витами­наК, индукторы метаболизма ксенобиотиков, адсорбенты), так и уси­ливающие их эффект (ингибиторы метаболизма, антибиотики широ­кого спектра). Противосвертывающее влияние антикоагулянтов умень­шается при гипотиреозе, гиперлипидемии, синдроме мальабсорбции и, напротив, возрастает при заболеваниях печени, нарушении секре­ции желчи, лихорадке, тиреотоксикозе, хронической сердечной недо­статочности. злокачественных опухолях.

При терапии антикоагулянтами непрямого действия у 3-8%боль­ных возникают кровотечения, при этом у 1%пациентов они становятся фатальными. Антикоагулянты вызывают также диспептические рас­стройства, синдром "пурпурных пальцев", геморрагические некрозы кожи и гепатит. При приеме неодикумарина больные отмечают его неприятный вкус. У 1,5-3%людей наблюдается повышенная чувстви­тельность к фенилину в виде сыпи, лихорадки, лейкопении, головной боли, нарушений зрения, токсического поражения почек.

При кровотечениях применяют витамин К (ФИТОМЕНАДИОН) внутрь, в мышцы или в вену, чтобы повысить протромбиновый индекс до 40-60%.В случае массивных кровотечений и у больных с тяжелым нарушением функции печени, когда витаминК мало эффективен, вво­дят свежезамороженную плазму. ВитаминК внутрь по 1-2мг можно использовать с целью профилактики кровотечений.

ВИКАСОЛ оказывает тромбогенное действие при приеме внутрь через 12-24часа, после внутримышечной инъекции -спустя 2-3часа, так как в печени предварительно преобразуется в витамин.Викасол обладает свойствами сильного окислителя и может вызывать гемолиз и образование метгемоглобина, особенно при дефектах метгемоглобинредуктазы. глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы. Фитоменадион таких нарушений не вызывает.

Противопоказания к назначению антикоагулянтов непрямого дей­ствия такие же, как у гепарина. Следует обратить внимание на недопу­стимость приема антикоагулянтов непрямого действия при беремен­ности. Варфарин и другие препараты этой группы могут вызывать в 5%случаев "варфариновый синдром плода". Его признаки -выступа­ющая форма лба. седловидный нос. обструкция верхних дыхательных путей вследствие недоразвития хрящей трахеи и бронхов, кальцификация эпифизов. Наиболее опасно лечение антикоагулянтами непря­мого действия женщин на 6-9неделях беременности.

В медицинской практике антикоагулянтная терапия предназначена для профилактики тромбообразования и лечения патологий сердца и сосудистой системы. Производят лекарства в виде кремов, гелей, мазей, капсул, инъекционных растворов, в таблетках. Дозу подбирать самостоятельно категорически запрещено, поскольку это может спровоцировать сильные кровотечения.

Воздействие

Тромбоз – опасное и распространенное состояние, которое часто приводит к сердечным приступам, инсультам, инфарктам и летальному исходу. Инвалидность при этих состояниях неизбежна. Поэтому врачи заблаговременно назначают своим пациентам, имеющим проблемы со свертываемостью, антикоагулянтную терапию.

Благодаря раннему лечению удается препятствовать формированию и увеличению тромбов, а также закупорке сосудов. Обычно, антикоагулянты действуют комплексно, оказывая влияние не только на сам тромб, но и на свертываемость в целом.

Антикоагулянтная терапия заключается в подавлении плазменных факторов свертываемости и синтезе тромбина. Именно за счет тромбина формируются фибриновые нити и тромботические сгустки.

Классификация

Антикоагулянтные вещества классифицируют на следующие группы:

• патологические и физиологические противосвертывающие вещества;
• непрямые антикоагулянты;
• прямые антикоагулянтные компоненты;
• новые пероральные антикоагулянты (НОАК);
• антиагреганты.

Современные антикоагулянты, в свою очередь, делятся на прямые противосвертывающие компоненты и антикоагулянты непрямого действия.

Патологические компоненты

Образуются в крови при патологиях. Это сильные иммунные ингибиторы свертывания, которые представляют собой специфические антитела, влияющие на некоторые факторы. Как правило, такие антитела синтезируются организмом с целью защиты его от проявлений свертываемости крови.

Физиологические компоненты

В норме находятся в крови. Их принято различать на два вида:

• вторичные;
• первичные.

К этой группе относят следующий список веществ:

• Гепарин;
• Антитромбин III;
• Протеин С;
• Ингибитор комплемента-I;
• Альфа2-макроглобулин;
• Протеин S;
• Липидные и контактные ингибиторы;
• Антитромбопластины.

Гепарин является полисахаридом, синтез которого происходит в тучных клетках. Исследования показали большое количество гепарина в печени и легких. Использование больших доз компонента подавляет тромбоциты и приводит к препятствованию сворачиванию крови. В результате возникают кровотечения из внутренних органов. Поэтому важно не использовать самостоятельно препараты с гепарином без контроля врача.

Ко вторичным физиологическим антикоагулянтам относят следующий список препаратов:

• Антитромбин I, IX;
• Антитромбопластины;
• ПДФ-продукты;
• Фибринопептиды;
• Метафакторы Va, XIa.

Прямого действия

Прямые антикоагулянты оказывают снижение активности тромбина, дезактивируют протромбин, ингибируют тромбин и препятствуют появлению новых тромбов. Используя прямые антикоагулянты, важно регулярно контролировать показатели свертываемости. Это необходимо для предотвращения внутренних кровотечений.

После использования средств прямого действия, лечебное действие наступает сразу за счет быстрого попадания веществ в организм. Вывод осуществляется почками.

К этой группе средств относятся:

• Гепарин – способен подавлять склеивание тромбоцитов, ускоряя ток крови к сердцу и почкам. Препарат приводит к снижению АД, гипохолестеринемическому действию, усилению проницаемости сосудов, подавлению пролиферации клеток гладких мышц. Вещество показано для введения внутривенно при неотложных состояниях, а также подкожно – для профилактики тромбоза. Наружно гепарин используют при и . Вещество входит в такие препараты, как , Гепариновая мазь и Гепатромбин.
• Гепарин низкомолекулярный – оказывает высокую антитромботическую активность, биодоступный. Действие низкомолекулярного гепарина длительное, риск развития геморроидальных осложнений низок. Важным отличием этой группы препаратов является минимальное количество побочных явлений. Введение проводится подкожно в латеральную поверхность брюха. К низкомолекулярным гепаринам относят: Фрагмин, Кливарин, Клексан, Фраксипарин, Вессел Дуэ Ф.
• Ингибиторы тромбина. К этой группе медикаментов относят: Гирудин, Гируген, Гирулог, Лепирудин.

Непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия влияют на биосинтез побочных ферментов системы свертывания. При этом они не подавляют активность тромбина, а полностью уничтожают его. Также особенностью этих медикаментозных средств является их расслабляющее действие на гладкие мышцы. За счет этого происходит стимуляция кровоснабжения сердца.

Антикоагулянты непрямого действия показаны для терапии и профилактики тромбообразования. Прием осуществляется исключительно внутрь на протяжении длительного времени. Если лекарства отменить резко, повышается уровень протромбина и увеличивается риск .

Антикоагулянты непрямого действия делят на следующие виды:

• кумариновые антикоагулянты;
• производные Индан-1,3-дион.

Исходя из классификации, антикоагулянты непрямого действия, производные кумарина и Индан-1,3-диона следующие:

• Фенилин;
• Неодикумарин;
• Варфарин;
• Аценокумарол.

Новые антикоагулянтные вещества

Новые антикоагулянты показано использовать пациентам, которым пожизненно необходимо принимать Варфанин. Дело в том, что Варфарин – эффективный, но непредсказуемый препарат. Больным, которым он назначен, важно контролировать кровь 7–10 раз за день. Если этого не делать, значительно увеличивается риск развития кровотечений, которые в итоге сложно остановить.

Современная фармацевтическая индустрия ищет пути решения проблемы варфаринозависимых пациентов. Для этого используют новые антикоагулянты, которые в медицине обозначают как оральные антикоагулянтные средства.

К оральным антикоагулянтам относят:

• Ксарелто (Ривароксобан);
• Прадакса (Дабегатран);
• Эликвис (Апиксабан).

Все эти препараты выпускают в двух вариантах дозировки. При этом Ривароксобан необходимо принимать однократно в сутки. Остальные используют дважды в день.

Показания для использования оральных антикоагулянтов:

• мерцательная аритмия;
• профилактика венозного тромбоза;
• профилактика эмболий;
• ишемический инсульт.

Преимущества оральных антикоагулянтов:

• нет необходимости рассчитывать дозу;
• нет необходимости регулярно контролировать МНО;
• оральные антикоагулянтные вещества не взаимодействуют с продуктами питания.

Недостатки:

• необходимо регулярно принимать;
• много исследований;
• риск желудочных кровотечений;
• непереносимость у некоторых больных.

Показания и противопоказания

Антикоагулянтная терапия показана для проведения при следующих состояниях:

• тромботическом и эмболическом инсульте;
• ревмокардите;
• тромбофлебите и остром тромбозе;
• наличии атеросклеротических бляшек;
• варикозном расширении вен и ;
• аневризме аорты;
• ишемической болезни;
• ТЭЛА;
• ДВС-синдроме;
• мерцательной аритмии.

Важно отметить, что использование антикоагулянтных препаратов разрешено не всем. Часто вещества запрещено принимать:

• пациентам, страдающим кровоточащим геморроем;
• больным с язвой желудка и 12-перстной кишки;
• лицам, страдающим почечной или печеночной недостаточностью;
• при туберкулезе кавернозном;
• пациентам, страдающим дефицитом витаминов С и К;
• больным с панкреатитом;
• лицам, страдающим острой формой лейкоза;
• при алкоголизме;
• пациентам, страдающим болезнью Крона;
• при геморрагической ретинопатии.

Важно обратить внимание на то, что антикоагулянты запрещено использовать во время менструаций, в периоде вынашивания ребенка и при грудном вскармливании. Также запрещено принимать вещества после родов и пожилым людям.

Побочные явления

К явлениям, обозначенным в справочниках, относят следующий перечень:

• тошнота;
• рвота;
• высыпания на коже;
• остеопороз;
• аллопеция;
• возможные осложнения в виде кровотечений из внутренних органов.

Антиагреганты

Препятствуют склеиванию тромбоцитов, усиливают эффективность антикоагулянтов. Антиагреганты способны расширять сосуды, оказывать смазмолитическое действие.

К антиагрегантам относят:

• Аспирин;
• Тиклопидин;
• Тирофибан;
• Дипиридамол.

Аспирин, или Ацетил салициловая кислота – яркий представительно группы. Препарат выпускают в различных лекарственных формах. Вещество входит в состав множества средств. Аспирин способен подавлять агрегацию тромбоцитов, провоцировать вазодилатацию и предотвращать ранее формирование тромбов. Ранее Аспирин широко использовали для снижения температуры тела, сейчас лекарство крайне не рекомендуют для этого.

Антикоагулянтные вещества эффективны, без них не обойтись в лечении патологий сердечно-сосудистой системы. Однако важно не принимать их самостоятельно, даже привычный Аспирин. Люди, которые привыкли «назначать лекарства» сами себе, часто страдают от множества побочных явлений. Необходимо помнить, что самолечение антикоагулянтами может повлечь необратимые и тяжелые последствия в виде сильных кровотечений.

Полезное видео про антикоагулянты