Реферат: Повреждение клетки. Повреждение и гибель клеток и тканей Повреждение клетки причины виды стадии

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ — такие изменения её структуры, метаболизма, физико-химических свойств и функции, которые ведут к нарушению жизнедеятельности.

Причины повреждения .

Повреждение клетки - результат воздействия на неё множества патогенных агентов. Причины повреждения клетки классифицируют по природе патогенных факторов, их происхождению и эффектам.

Природа повреждающего фактора может быть физической, химической и биологической.

ФИЗИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Наиболее частыми причинами повреждения клетки физической природы являются механические, температурные, осмотические, свободнорадикальные (избыток свободных радикалов и продуктов активации липопероксидных процессов повреждает мембраны и денатурирует белки). Патогенное действие на клетку могут оказывать также ионизирующая радиация, электромагнитные факторы и другие агенты физического характера.

К механически повреждающим факторам

относятся удары, растяжения (например, при перерастяжении мышечной ткани или органов), сдавление (в частности, опухолью, гематомой, рубцом, экссудатом), гравитационные перегрузки и др.

Колебания температуры .

Повышение температуры среды, окружающей клетку, до 40-50 °С и выше может привести к денатурации белка, нуклеиновых кислот, декомпозиции ЛП, повышению проницаемости клеточных мембран и другим изменениям.

Значительное снижение температуры существенно замедляет или прекращает внутриклеточные метаболические процессы и может привести к кристаллизации внутриклеточной жидкости и разрьюам мембран, что означает гибель клетки.

Изменения осмотического давления .

Гиперосмия может развиться вследствие накопления в клетке продуктов неполного окисления органических субстратов или избытка ионов. Последнее, как правило, сопровождается поступлением в клетку воды по градиенту осмотического давления, набуханием клетки и растяжением (вплоть до разрыва) плазмолеммы и мембран органелл.

Снижение внутриклеточного осмотического давления или повышение его во внеклеточной среде приводит к потере клеточной жидкости, сморщиванию (пикнозу) и нередко - к гибели клетки.

ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ

К ним относятся органические и неорганические кислоты и щёлочи, соли тяжёлых металлов, цитотоксические соединения и ЛС. Повреждение клетки может возникать как при избытке, так и при дефиците одного и того же агента. Цитотоксические соединения . Классические примеры цитотоксических соединений - ингибиторы ферментов. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы; этанол и его метаболиты ингибируют многие ферменты клетки; вещества, содержащие соли мышьяка, угнетают пируватоксидазу.

Лекарственные средства . Неправильное применение ЛС (чаще в виде передозировки) может привести к повреждению клеток.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ

К ним относят главным образом инфекционные агенты и цитотоксические факторы системы ИБН.

Инфекционные агенты (вирусы, риккетсии, микробы, гельминты, грибы, при-оны) как сами по себе, так и в виде продуктов их жизнедеятельности или деградации вызывают расстройства функций клетки, нарушают течение в ней метаболических реакций, проницаемость или даже целостность мембран, подавляют активность клеточных ферментов.

К цитотоксическим факторам системы ИБН относятся эндо- и экзотоксины, аутоагрессивные Т-лимфоциты, в ряде случаев - AT (например, при явлениях молекулярной мимикрии).

ГЕНЕЗ ПОВРЕЖДАЮЩИХ ФАКТОРОВ

Причины повреждения клеток классифицируют в зависимости от их происхождения на экзогенные или эндогенные, инфекционные или неинфекционные.

Экзогенными факторами повреждения являются физические воздействия (механические травмы, электрический ток, тепло, холод), химические агенты (кислоты, щёлочи, этанол, сильные окислители) и биологические факторы (вирусы, риккетсии, бактерии, гельминты и др.).

К эндогенным факторам повреждения относятся агенты физической природы, химические факторы, факторы биологической природы.

К факторам неинфекционного генеза относятся агенты физической, химической или биологической (но неинфекционной) природы.

ЭФФЕКТЫ ПОВРЕЖДАЮЩИХ ФАКТОРОВ

Действие повреждающих факторов на клетки осуществляется прямо (первичные факторы повреждения) или опосредованно. В последнем случае речь идет о формировании цепи вторичных реакций, реализующих повреждающее влияние так называемых первичных патогенных факторов.

Общие механизмы повреждения .

Расстройства энергетического обеспечения клетки: Снижение интенсивности и/или эффективности ресинтеза АТФ, Нарушение транспорта энергии АТФ, Нарушение использования энергии АТФ.

Повреждение мембран и ферментов клетки : Чрезмерная интенсификация свободнорадикальных реакций и СПОЛ, Значительная активация гидролаз, Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие, Торможение ресинтеза повреждённых компонентов мембран и/или синтеза их de novo , Нарушение конформации макромолекул белка, ЛП, фосфолипидов, Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и/или их органелл.

Дисбаланс ионов и воды в клетке : Изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле, Нарушение трансмембранного соотношения ионов, Гипергидратация клеток, Гипогидратация клеток, Нарушения электрогенеза.

Нарушения в геноме и/или механизмов экспрессии генов : Мутации, Дерепрессия патогенных генов, Репрессия жизненно важных генов, Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК), Дефекты транскрипции, процессинга, трансляции, посттрансляционной модификации, Дефекты репликации и репарации, Нарушение митоза и мейоза

Расстройства регуляции функций клеток: Рецепции регулирующих факторов, Образования вторых посредников, Регуляции метаболических процессов в клетке

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ

Клетка является структурно-функциональной единицей тканей и органов. В ней протекают процессы, лежащие в основе энергетического и пластического обеспечения структур и функций тканей.

Различные патогенные факторы действующие на клетку могут обусловить повреждение. Под повреждением клетки понимают такие изменения ее структуры, обмена веществ, физико-химических свойств и функций, которые ведут к нарушению жизнедеятельности.

Нередко процесс повреждения обозначают термином альтерация, что не совсем точно, поскольку alteratio переводится как изменение, отклонение и является, таким образом, более широким понятием. Однако в медицинской литературе эти термины применяются обычно как синонимы.

^ ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Повреждение клетки может быть результатом действия на нее множества патогенных факторов. Их условно подразделяют на три основные группы: физического, химического и биологического характера.

Среди факторов физического характера причинами повреждения клеток наиболее часто являются следующие:

Механические воздействия. Они обуславливают нарушение структуры плазмолеммы и мембран субклеточных образований;

Колебания температуры. Повышенная температура среды, в которой находится клетка, до 45-50С и более, может привести к денатурации белка, нуклеиновых кислот, декомпозиции липопротеидных комплексов, повышению проницаемости клеточных мембран и другим изменениям. Значительное снижение температуры может обусловить существенное замедление или необратимое прекращение метаболических процессов в клетке, кристаллизацию внутриклеточной жидкости и разрыв мембран;

Изменения осмотического давления в клетке, в частности, вследствие накопления в ней продуктов неполного окисления органических субстратов, а также избытка ионов. Последнее, как правило, сопровождается током жидкости в клетку по градиенту осмотического давления, набуханием ее и растяжением (вплоть до разрыва) ее плазмолеммы и мембран органелл. Снижение внутриклеточного осмотического давления или повышение его во внеклеточной среде ведет к потере клеткой жидкости, ее сморщиванию (пикнозу) и нередко к гибели;

Воздействие ионизирующей радиации, обусловливающей образование свободных радикалов и активацию перекисных свободно-радикальных процессов, продукты которых повреждают мембраны и денатурируют ферменты клеток. Патогенное действие на клетку могут также оказывать гравитационные, электромагнитные и другие факторы физического характера.

Повреждение клеток нередко вызывают воздействия факторов химической природы. К их числу относятся разнообразные вещества экзогенного и эндогенного происхождения: органические кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, продукты нарушенного метаболизма. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы. Этанол и его метаболиты ингибируют многие ферменты клетки. Вещества, содержащие соли мышьяка, угнетают пируватоксидазу. Неправильное применение лекарственных средств также может привести к повреждению клеток. Например, передозировка строфантина обусловливает значительное подавление активности К+ - Na+ - АТФазы сарколеммы клеток миокарда, что ведет к дисбалансу интрацеллюлярного содержания ионов и жидкости.

Важно, что повреждение клетки может быть обусловлено как избытком, так и дефицитом одного и того же фактора. Например, избыточное содержание кислорода в тканях активирует процесс перекисного свободнорадикального окисления липидов (ПСОЛ), продукты которого повреждают ферменты и мембраны клеток. С другой стороны, снижение содержания кислорода обусловливает нарушение окислительных процессов, понижение образования АТФ и, как следствие, расстройство функций клетки.

Повреждение клеток нередко обусловливается факторами иммунных и аллергических процессов. Они могут быть вызваны, в частности, сходством антигенов, например, микробов и клеток организма.

Повреждение может быть также результатом образования антител или Т-лимфоцитов, действующих против неизменных клеток организма вследствие мутаций в гемоне В- или Т-лимфоцитов иммунной системы.

Важную роль в поддержании метаболических процессов в клетке играют вещества, поступающие в нее из окончаний нейронов, в частности нейромедиаторы, трофогены, нейропептиды. Уменьшение или прекращение их транспорта является причиной расстройства обмена веществ в клетках, нарушения их жизнедеятельности и развития патологических состояний, получивших название нейродистрофий.

Кроме указанных факторов, повреждение клеток нередко бывает обусловлено значительно повышенной функцией органов и тканей. Например, при длительной чрезмерной физической нагрузке возможно развитие сердечной недостаточности в результате нарушения жизнедеятельности кардиомиоцитов.

Повреждение клетки может быть результатом действия не только патогенных факторов, но и следствием генетически запрограммированных процессов. Примером может служить гибель эпидермиса, эпителия кишечника, эритроцитов и других клеток в результате процесса их старения. К механизмам старения и смерти клетки относят постепенное необратимое изменение структуры мембран, ферментов, нуклеиновых кислот, истощение субстратов метаболических реакций, снижение устойчивости клеток к патогенным воздействиям.

По происхождению все причинные факторы повреждения клетки делят на: 1) экзогенные и эндогенные; 2) инфекционного и неинфекционного генеза.

Действие повреждающих факторов на клетку осуществляется прямо или опосредовано. В последнем случае речь идет о формировании цепи вторичных реакций, образовании веществ – посредников, реализующих повреждающее действие. Действие повреждающего агента может опосредоваться через: - изменения нервных или эндокринных воздействий на клетки (например, при стрессе, шоке); - расстройство системного кровообращения (при сердечной недостаточности); - отклонение физико-химических параметров (при состояниях, сопровождающихся ацидозом, алкалозом, образованием свободных радикалов, продуктов ПСОЛ, дисбалансом ионов и жидкости); - иммунно-алллергические реакции при аутоаллергических заболеваниях; - образование избытка или недостатка биологически активных веществ (гистамина, кининов, простакландинов). Многие из этих и других соединений, участвующих в развитии патологических процессов, получили название посредников – медиаторов (например, медиаторы воспаления, аллергии, канцерогенеза и др.).

^ II. ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

На уровне клетки повреждающие факторы “включают” несколько патогенетических звеньев. К их числу относят:

Расстройство процессов энергетического обеспечения клеток;

Повреждение мембран и ферментных систем;

Дисбаланс ионов и жидкости;

Нарушение генетической программы и/или ее реализации;

Расстройство механизмов регуляции функции клеток.

1. Нарушение энергетического обеспечения процессов, протекающих в клетках, часто является инициальным и ведущим механизмом их альтерации. Энергоснабжение может расстраиваться на этапах синтеза АТФ, транспорта, а также утилизации его энергии.

Синтез АТФ может быть нарушен в результате дефицита кислорода и/или субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий, в которых осуществляются реакции цикла Кребса и перенос электронов к молекулярному кислороду, сопряженный с фосфорилированием АДФ.

Известно, что доставка энергии АТФ от мест ее синтеза – из митохондрий и гиалоплазмы – к эффекторным структурам (миофибриллам, мембранным ионным “насосам” и др.) осуществляется с помощью ферментных систем: АДФ – АТФ – транслоказы (адениннуклеотидтрансферазы) и креатинфосфокиназы (КФК). Адениннуклеотидтрансфераза обеспечивает транспорт энергии макроэргической фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий через их внутреннюю мембрану, а КФК переносит ее далее на креатин с образованием креатинфосфата, который поступает в цитозоль. Креатинфосфокиназа эффекторных клеточных структур транспортиует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в процессе жизнедеятельности клетки. Ферментные системы транспорта энергии могут быть повреждены различными патогенными агентами, в связи с чем даже на фоне высокого общего содержания АТФ в клетке может развиваться его дефицит в энергорасходующих структурах.

Нарушение энергообеспечения клеток и расстройства их жизнедеятельности может развиваться и в условиях достаточной продукции и нормального транспорта энергии АТФ. Это может быть результатом повреждения ферментных механизмов утилизации энергии, главным образом за счет снижения активности АТФазы (АТФазы актомиозина, К+ - Na+ - зависимой АТФазы плазмолеммы, Mg2+ - зависимой АТФазы “кальциевой помпы” саркоплазматического ретикулума и др.).

Нарушение процессов энергообеспечения, в свою очередь, может стать одним из факторов расстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем, баланса ионов и жидкости, а также механизмов регуляции клетки.

2. ^ Повреждение мембран и ферментов играет существенную роль в расстройстве жизнедеятельности клетки, а также переходе обратимых изменений в ней в необратимые. Это обусловлено тем, сто основные свойства клетки в существенной мере зависит от состояния ее мембран и связанных с ними или свободных энзимов.

А). Одним из важнейших механизмов повреждения мембран и ферментов является интенсификация свободнорадикальных реакций (СРР) и ПСОЛ. Эти реакции протекают в клетках и в норме, являясь необходимым звеном таких жизненноважных процессов, как транспорт электронов в цепи дыхательных ферментов, синтез простагландинов и лейкотриенов, пролиферация и созревание клеток, фагоцитоз, метаболизм катехоламинов и др. ПСОЛ участвует в процессах регуляции липидного состава биомембран и активности ферментов. Последнее является результатом как прямого действия продуктов липопероксидных реакций на энзимы, так и опосредованного – через изменение состояния мембран, с которыми ассоциированы многие ферменты.

Интенсивность ПСОЛ регулируются соотношением факторов, активирующих (прооксиданты) и подавляющих (антиоксиданты) этот процесс. К числу наиболее активных прооксидантов относятся легко окисляющиеся соединения, индуцирующие свободные радикалы, в частности, нафтохиноны, витамины А и Д, восстановителя – НАДФН2, НАДН2, липоевая кислота, продукты метаболизма простагландинов и катехоламинов.

Процесс ПСОЛ условно можно разделить на три этапа: 1) кислордной иницикации (“кислородный” этап), 2) образования свободных радикалов органических и неорганических агентов (“свободнорадикальный” этап), 3) продукции перекисей липидов (“перекисный” этап). Инициальным звеном свободнорадикальных перекисных реакций при повреждении клетки является, как правило, образование в процессе оксигеназных реакций так называемых активных форм кислорода: супероксидного радикала кислорода (О2-.), гидроксильного радикала (ОН.), перекиси водорода (Н2О2), которые взаимодействуют с компонентами структур клеток, главным образом с липидами, белками и нуклеиновыми кислотами. В результате образуются активные радикалы, в частности, липидов, а также их перекиси. При этом может приобрести цепной “лавинообразный” характер.

Однако это происходит не всегда. В клетках протекают процессы и действуют факторы, которые ограничивают или даже прекращают свободнорадикальные и перекисные реакции, т.е. оказывают антиоксидантный эффект. Одним из таких процессов является взаимодействие радикалов и гидроперекисей липидов между собой, что ведет к образованию “нерадикальных” соединений. Ведущую роль в системе антиоксидантной защите клеток играют механизмы ферментной, а также не ферментной природы.

^ Звенья антиоксидантной системы и ее

некоторые факторы:

Звенья антиоксидантной системы

^ Механизмы действия

I. “Антикислородное”

Ретинол, каротиноиды, рибофлавин

Уменьшение содержания О2 в клетке, например, путем активации его утилизации, повышения сопряжения процессов окисления и фосфорилирования.

II. “Антирадикальное”

Супероксиддисмутаза, токоферолы, маннитол

Перевод активных радикалов в “нерадикальные” соединения, “гашение” свободных радикалов органическими соединениями.

III. “Антиперекисное”

Глютатионпероксидазы, каталазы, серотинин

Инактивация гидроперекисей лиидов, например, при их восстановлении.

Исследование последних лет показали, что чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакция является одним из главных факторов повреждения мембран и ферментов клеток. Ведущее значение при этом имеют следующие процессы: 1) изменение физико-химических свойств липидов мембран, что обусловливает нарушение конформации их липопротеидных комплексов и в связи с этим снижение активности белков и ферментных систем, обеспечивающих рецепцию гуморальных воздействий, трансмембранный перенос ионов и молекул, структурную целостность мембран; 2) изменение физико-химических свойств белковых мицелл, выполняющих структурную и ферментные функции в клетке; 3) образование структурных дефектов в мембране – т.н. простейших каналов (кластеров) вследствие внедрения в них продуктов ПСОЛ. Указанные процессы, в сою очередь, обуславливают нарушение важных для жизнедеятельности клеток процессов – возбудимости, генерации и проведения неравного импульса, обмена веществ, восприятия и реализации регулирующих воздействий, межклеточного взаимодействия и др.

Б). Активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных и свободных).

В норме состав и состояние мембран и ферментов модифицируется не только свободнорадикальными и липоперексидными процессами, но также мембраносвязанными, свободными (солюбилизированными) и лизосомальными ферментами: липазами, фосфолипазами, протеазами. Под влиянием патогенных факторов их активность или содержание в гиалоплазме клетки может повыситься (в частности, вследствие развития ацидоза, способствующего увеличению выхода ферментов из лизосом и их последующей активации). В связи с этим интенсивному гидролизу подвергаются глицерофосфолипиды и белки мембран, а также ферменты клеток. Это сопровождается значительным повышением проницаемости мембран и снижением кинетических свойств ферментов.

В). Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран.

В результате действия гидролаз (главным образом липаз и фосфолипаз) в клетке накапливаются свободные жирные кислоты и лизофосфолипиды, в частности, глицерофосфолипиды: фосфотидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилсерины. Они получили название амфифильных соединений в связи со способностью проникать и фиксироваться в обеих – как в гидрофобной, так и в гидрофильных средах мембран клеток (амфи – означает “оба”, “два”). При сравнительно небольшом уровне в клетке амфифильных соединений они, внедряясь в биомембраны изменяют нормальную последовательность глицерофосфолипидов, нарушают структуру липопротеидных комплексов, увеличивают пронацаемость, а также меняют конфигурацию мембран в связи с “клинообразной” формой липидных мицелл. Накопление в большом количестве амфифилов сопровождается массированным внедрением их в мембраны, что так же, как и избыток гидроперекисей липидов, ведет к формированию кластеров и микроразрывов в них. Повреждение мембран и ферментов клеток является одной из главных причин существенного расстройства жизнедеятельности клеток и нередко приводит к их гибели.

3. ^ Дисбаланс ионов и жидкости в клетке. Как правило, нарушение трансмембранного распределения, а также внутриклеточного содержания и соотношения различных ионов развивается вслед за или одновременно с расстройствами энергетического обеспечения и сочетается с признаками повреждения мембран и ферментов клеток. В результате этого существенно изменяется проницаемость мембран для многих ионов. В наибольшей мере это относится к калию, натрию, кальцию, магнию, хлору, то есть ионам, которые принимают участие в таких жизненноважных процессах, как возбуждение, его проведение, электромеханическое сопряжение и др.

А). Изменение трансмембранного соотношения ионов. Как правило, дисбаланс ионов проявляется накоплением в клетке натрия и потерей калия.

Следствием дисбаланса является изменение мембранного потенциала покоя и действия, а также нарушение проведения импульса возбуждения. Эти изменения имеют важное значение, поскольку они нередко являются одним из важных признаков наличия и характера повреждения клеток. Примером могут служить изменения электрокардиограммы при повреждении клеток миокарда, электроэнфецалограммы при нарушении структуры и функций нейронов головного мозга.

Б). Гипер- и дегидратацияклеток.

Нарушения внутриклеточного содержания ионов обусловливают изменение объема клеток вследствие дисбаланса жидкости. Он проявляется либо гипергадратацией (уменьшением содержания жидкости) клетки. Так, например, повышение содержания ионов натрия и кальция в поврежденных клетках сопровождается увеличением в них осмотического давления. В результате этого в клетках накапливается вода. Клетки при этом набухают, объем их увеличивается, что сопровождается увеличением растяжением и нередко микроразрывами цитолеммы и мембран органелл. Напротив, дегидратация клеток (например, при некоторых инфекционных заболеваниях, обусловливающих потерю воды) характеризуется выходом из них жидкости и растворенных в ней белков (в том числе ферментов), а также других органических и неорганических водорастворимых соединений. Внутриклеточная дегидратация нередко сочетается со сморщиванием ядра, распадом митохондрий и других органелл.

4. Одним из существенных механизмов расстройства жизнедеятельности клетки является повреждение генетической программы и /или механизмов ее реализации. Основными процессами, ведущими к изменению генетической информации клетки, являются мутации, депрессия патогенных генов (например, онкогенов), подавление активности жизненноважных генов (например, регулирующих синтез ферментов) или внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК (например, ДНК онкогенного вируса, аномального участка ДНК другой клетки).

Помимо изменений в генетической программе, важным механизмом расстройства жизнедеятельности клеток является нарушение реализации этой программы, главным образом, в процессе клеточного деления при митозе или мейозе.

5. Важным механизмом повреждения клеток является расстройство регуляции внутриклеточных процессов. Это может быть результатом нарушений, развивающихся на одном или нескольких уровнях регуляторных механизмов:

На уровне взаимодействия биологически активных веществ (гормонов, нейромедиаторов и др.) с рецепторами клетки;

На уровне клеточных т.н. “вторых посредников” (мессенджеров) нервных влияний: циклических нуклеотидов-аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ), образующих в ответ на действие “первых посредников” – гормонов и нейромедиаторов. Примером может служить нарушение формирования мембранного потенциала в кардиоцитах при накоплении в них цАМФ, что является, в частности, одной из возможных причин развития сердечных аритмий;

На уровне метаболических реакций, регулируемых циклическими нуклеотидами или другими внутриклеточными факторами. Так, нарушение процесса активации клеточных ферментов может существенно изменить интенсивность метаболических реакций и, как следствие, привести к расстройству жизнедеятельности клетки.

^ III. ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЙ КЛЕТКИ

1. Дистрофии. Под дистрофиями (dys – нарушение, расстройство, trophe- питаю) понимают нарушения обмена веществ в клетках и тканях, сопровождающиеся расстройствами их функций, пластических проявлений, а также структурными изменениями, ведущими к нарушению их жизнедеятельности.

Основными механизмами дистрофий являются: - синтез аномальных веществ в клетке, например, белково-полисахаридного комплекса амилоида; избуточная трнасформация одних соединений в другие, нарпример, жиров и углеводов в белки, углеводов в жиры; - декомпозиция (фанероз), например, белково-липидных комплексов мембран; - инфильтрация клеток и межклеточного вещества, органическими и неорганическими соединениями, например, холестерином и его эфирами стенок артерий при атеросклерозе.

К числу основных клеточных дистрофий относят белковые (диспротеинозы), жировые (липидозы), углеводные и минеральные.

2. Дисплазии (dys – нарушение, расстройство, plaseo- образую) представляют собой нарушение процесса развития клеток, проявляющееся стойким изменением их структуры и функции, что ведет к расстройству их жизнедеятельности.

Причиной дисплазии является повреждение генома клетки. Именно это обусловливает стойкие и, как правило, наследуемые от клетки к клетке изменения, в отличие от дистрофий, которые нередко носят временный, обратимый характер и могут устраниться при прекращении: действия причинного фактора.

Основным механизмом дисплазий является расстройство процесса дифференцировки, который заключается в формировании структурной и функциональной специализации клетки. Структурными признаками дисплазий являются изменения величины и формы клеток, их ядер и других органелл, числа и строения хромосом. Как правило, клетки увеличены в размерах, имеют неправильную, причудливую форму (“клетки-монстры”), соотношение различных органелл в них диспропорционально. Нередко в таких клетках обнаруживаются различные включения, признаки дистрофических процессов. В качестве примеров дисплазий клеток можно назвать образование мегалобластов в костном мозге при пернициозной анемии, серповидных эритроцитов при патологии гемоглобина, крупных нейронов – “монстров” при поражении коры головного мозга (туберозный склероз), многоядерных гигантских клеток с причудливым расположением хроматина при нейрофиброматозе Реклингхаузена. Клеточные дисплазии являются одним из проявлений атипизма опухолевых клеток.

^ Изменение структуры и функций клеточных органелл при повреждении клетки.

Повреждение клетки характеризуется большим или меньшим нарушением структуры и функции всех ее компонентов. Однако при действии различных патогенных факторов могут преобладать признаками повреждения тех или иных органелл.

При действии патогенных факторов отмечается изменение общего числа митохондрий, а также структуры отдельных органелл. Уменьшение числа митохондрий по отношению к общей массе клетки. Стереотипными для действия большинства повреждающих факторов изменениями отдельных митохондрий является уменьшение или увеличение их размеров и формы. Многие патогенные воздействия на клетку (гипоксия, эндо- и экзогенные токсические агенты, в том числе лекарственные препараты при их передозировке, ионизирующая радиация, изменение осмотического давления)сопровождаются набуханием и вакуолизацией митохондрий, что может привести к разрыву их мембраны, фрагментации и гомогенизации крист. Нарушение структуры митохондрий приводит к существенному подавлению процесса дыхания в них и образования АТФ, а также к дисбалансу ионов внутри клетки.

Ядро. Повреждение ядра сочетается с изменением его формы, конденсацией хроматина по периферии ядра (маргинация хроматина), нарушением двуконтурности или разрывами ядерной оболочки, слиянием ее с полоской маргинации хроматина.

Лизосомы. При патогенных воздействиях высвобождения и активация ферментов лизосом может привести к “самоперевариванию” (аутолизу) клетки. Выход лизосомальных гидролаз в цитоплазму может быть обусловлен механическими разрывами их мембраны или значительным повышением проницаемости последних. Это является следствием накопления в клетках ионов водорода (внутриклеточный ацидоз), продуктов ПОЛ, токсинов и других агентов.

Рибосомы. При действии повреждающих факторов наблюдается разрушение группировок субъединиц рибосом (полисом), состоящих обычно из нескольких рибосом – “мономеров”, уменьшение числа рибосом, отрыв органелл от внутриклеточных мембран. Эти изменения сопровождаются снижением интенсивности процесса синтеза белка в клетке.

^ Эндоплазматическая сеть. При повреждении отмечается расширение канальцев сети, вплоть до образования крупных вакуолей и цистерн вследствие накопления в них жидкости, очаговая деструкция мембран канальцев сети, их фрагментации.

^ Аппарат Гольджи. Повреждение аппарата Гольджи сопровождается структурными изменениями, сходными с таковыми в эндоплазматической сети. При этом нарушается выведение из клетки продуктов жизнедеятельности, обусловливающее расстройство ее функции в целом.

Цитоплазма представляет собой жидкую, слабовязкую среду, в которой находятся органеллы и включения клети. Действие на клетку повреждающих факторов может обусловливать уменьшение или увеличение содержания в цитоплазме жидкости, протеолиз или коакуляцию белка, образование “включений”, не встречающихся в норме. Изменение состояния цитоплазмы, в свою очередь, существенно влияет на процессы метаболизма, протекающие в ней, в связи с тем, что многие ферменты (например, гликолиза) находятся в клеточном матриксе, на функцию органелл, на процессы восприятия регулирующих и других влияний на клетку.

^ Некроз и аутолиз.

Некроз (гр. necro – мертвый) – гибель клеток и тканей, сопровождающаяся необратимым прекращением их жизнедеятельности. Некроз нередко является завершающим этапом дистрофий, дисплазий, а также следствием прямого действия повреждающих факторов значительной силы. Изменения, предшествующие некрозу называют некробиозом или патобиозом. Примерами патобиоза могут служить процессы омертвления тканей при нейро-трофических расстройствах в результате денервации тканей, вследствие длительной венозной гипереми или ишемии. Некробиотические процессы протекают и в норме, являясь завершающим этапом жизненного цикла многих клеток. Большинствопогибших клеток подвергаются аутолизу, т.е. саморазрушению структур.

Основным механизмом аутолиза является гидролиз компонентов клеток и межклеточного вещества под влиянием ферментов лизосом. Этому способствует развитие ацидоза в поврежденных клетках.

В процессе лизиса поврежденных клеток могут принимать участие и другие клетки – факоциты, а также микроорганизмы. В отличие от аутолитического механизма последний называют гетеролитичесим. Таким образом, лизис некротированных клеток (некролиз) может обеспечивать ауто- и гетеролитическими процессами, в которых принимают участие ферменты и другие факторы как погибших, так и контактирующих с ними живых клеток.

5. ^ Специфические и неспецифические изменения при повреждении клеток. Любое повреждение клетки вызывает в ней комплекс специфических и неспецифических изменений.

Под специфическими понимают изменения свойств клеток, характерные для данного фактора при действии его на различные клетки, либо свойственные лишь данному виду клеток при воздействии на них повреждающих агентов различного характера. Так, действие на любую клетку механических факторов сопровождается нарушением целостности ее мембран. Под влиянием разобщителей процесса окисления и фосфорилирования снижается или блокируется сопряжение этих процессов. Высокая концентрация в крови одного их гормонов коры надпочечников – альдостерона обуславливает накопление в различных клетках избытка ионов натрия. С другой стороны, действие повреждающих агентов на определенные виды клеток вызывает специфические для них изменения. Например, влияние различных патогенных факторов на мышечные клетки сопровождается развитием контрактуры миофибрилл, на нейроны – формированием так называемого потенциала повреждения, на эритроциты – гемолизом и выходом из них гемоглобина.

Повреждение всегда сопровождается комплексом и неспецифических, стереотипных изменений в клетках. Они наблюдаются в различных видах клеток при действии на них разнообразных агентов. К числу часто встречающихся неспецифических проявлений альтераций клеток относятся ацидоз, чрезмерная активация свободно-радикальных и перекисных реакций, денатурация молекул белка, повышение проницаемости клеточных мембран потенциала, повышение сорбционных свойств клеток.

Выявление комплекса специфических и неспецифических изменений в клетках органов и тканей дает возможность судить о характере и силе действия патогенного фактора, о степени повреждения, а также об эффективности применяемых с целью лечения медикаментозных и немедикаментозных средств.

^ IV. КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КОМПЕНСАЦИИ ПРИ ПОВРЕЖЕДЕНИИ

Действие на клетку патогенных факторов и развитие повреждения сопровождается активацией или включением реакция, направленный на устранение либо уменьшение степени повреждения и его последствий. Комплекс этих реакций обеспечивает приспособление клетки к изменившимся условиям ее жизнедеятельности. К числу основных приспособительных механизмов относят реакции компенсации, восстановления и замещения утраченных или поврежденных структур и нарушений функции, защиты клеток от действия патогенных агентов, а также регуляторное снижение их функциональной активности. Весь комплекс таких реакций условно можно разделить на две группы: внутриклеточные и внеклеточные (межклеточные).

К числу основных внутриклеточных механизмов компенсации при повреждении можно отнести следующие.

^ Компенсация нарушений процесса энергетического обеспечения клеток.

Одним из способов компенсации нарушений энергетического обмена вследствие поражения митохондрий является интенсификация процесса гликолиза. Определенный вклад в компенсацию нарушений энергообеспечения внутриклеточных процессов при повреждении вносит активация ферментов транспорта и утилизация энергии АТФ (адениннуклеотидтрансфаразы, креатинфосфокиназы, АТФ-аз), а также снижение функциональной активности клетки. Последнее способствует уменьшению расхода АТФ.

^ Защита мембран и ферментов клеток.

Одним из механизмов защиты мембран и ферментов клеток является ограничение свободно-радикальных и перекисных реакций ферментами антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазой, каталазой, глютатионпероксидазой). Другим механизмом защиты мембран и энзимов от повреждающего действия, в частности, ферментов лизосом, может быть активация буферных систем клетки. Это обуславливает уменьшение степени внутриклеточного ацидооза и, как следствие, избыточной гидролитической активности лизосомальных энзимов. Важную роль в защите мембран и ферментов клеток от повреждения играют ферменты микросом, обеспечивающие физико-химическую трансформацию патогенных агентов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т.д. Альтерация клеток может сопровождаться дерепрессией генов и, как следствие, активацией процессов синтеза компонентов мембран (белков, липидов, углеводов) взамен поврежденных или утраченных.

^ Компенсация дисбаланса ионов и жидкости.

Компенсация дисбаланса содержания ионов в клетке может быть достигнута путем активации механизмов энергетического обеспечения ионных “насосов”, а также защиты мембран и ферментов, принимающих участие в транспорте ионов. Определенную роль в снижении степени ионного дисбаланса имеет действие буферных систем. Активация внутриклеточных буферных систем (карбонатной, фосфатной, белковой) может способствовать восстановлению оптимальных соотношений ионов К+, Na+, Са2+ других путем уменьшения содержания в клетке ионов водорода. Снижение степени дисбаланса ионов в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания внутриклеточной жидкости.

^ Устранение нарушений в генетической программе клеток.

Повреждения участка ДНК могут быть обнаружены и устранены с участием ферментов репаративного синтеза ДНК. Эти ферменты обнаруживают и удаляют измененный участок ДНК (эндонуклеазы и рестриктазы), синтезируют нормальный фрагмент нуклеиновой кислоты взамен удаленного (ДНК-полимеразы) и встраивают этот вновь синтезированный фрагмент на место удаленного (лигазы). Помимо этих сложных ферментных систем репарации ДНК в клетке имеются энзимы, устраняющие “мелкомасштабные” биохимические изменения в геноме. К их числу относятся деметилазы, удаляющие метильные группы, лигазы, устраняющие разрывы в цепях ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения или свободных радикалов.

^ Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов.

К такого рода реакциям относятся: изменение числа рецепторов гормонов, нейромедиаторов и других физиологически активных веществ на поверхности клетки, а также чувствительности рецепторов к этим веществам. Количество рецепторов может меняться благодаря тому, что молекулы их способны погружаться в мембрану или цитоплазму клетки и подниматься на ее поверхность. От числа и чувствительности рецепторов, воспринимающих регулирующие стимулы, в значительной мере зависит характер и выраженность ответа на них.

Избыток или недостаток гормонов и нейромедиаторов или их эффектов может быть скомпенсирован также на уровне вторых посредников – циклических нуклеотидов. Известно, что соотношение цАМФ и цГМФ изменяется не только в результате действия внеклеточных регуляторных стимулов, но и внутриклеточных факторов, в частности, фосфодиэстераз и ионов каль

Повреждение клетки – типичный патологический процесс, основу которого составляет нарушение внутриклеточного гомеостаза, приводящее к нарушению структурной целостности клетки и ее функциональных способностей.

В зависимости от скорости развития повреждения различают:

Острое повреждение,

Хроническое повреждение.

В зависимости от периода жизненного цикла,

на который приходится повреждение различают:

Митотическое повреждение,

Интерфазное повреждение.

В зависимости от степени нарушений внутриклеточного гомеостаза различают:

Обратимое повреждение,

Необратимое повреждение.

Причинные факторы, вызывающие повреждение клетки, разделяются по природе на:

¨ биологические (вирусы, бактерии, грибы и более высоко развитые организмы, биологические, растительные и животные яды и т.п.);

¨ физические (механические, высокая и низкая температура, излучение, электрический ток, перепады барометрического давления, изменения Росм в клетке);

¨ химические (лекарственные вещества, алкоголь, никотин, химические яды, высокие концентрации кислорода, свободные радикалы и др.).

Выделяют следующие стадии повреждения:

1. Стадия паранекроза – обратимое повреждение клеток. При этом после прекращения действия повреждающего фактора клетка восстанавливает свою функцию. Эта первая обратимая стадия направлена на компенсацию нарушений, вызванных повреждающим фактором.

Она включает:

Увеличение проницаемости клеточной мембраны для ионов Са 2+ ;

Незначительное увеличение проницаемости клеточной мембраны для ионов Na+,

незначительное набухание митохондрий

2. Стадия некробиоза – глубокая, частично необратимая стадия – процесс отмирания клеток, состояние, при котором клетка находится «между жизнью и смертью». Развивается при более сильном или более длительном воздействии повреждающего фактора.

Цитологические признаки некробиоза:

Консолидация ядра (кариопикноз),

Растворение ядра (кариолизис),

Распад ядра на мелкие глыбки (кариорексис),

Митохондрии набухают еще больше, окислительное фосфорилирование разобщаются, клетка переходит на анаэробный гликолиз (в цитоплазме), в результате чего уменьшается образование АТФ и развивается внутриклеточный ацидоз из-за накопления молочной кислоты, образующейся при анаэробном гликолизе.

3. Стадия некроза – посмертные изменения необратимого характера, заключающиеся в постепенном ферментативном разрушении клетки и денатурации белков. Это процесс деструкции клетки после полного прекращения ее жизнедеятельности. Наступает гибель всех органелл.

4. Аутолиз – саморазрушение погибших клеток в результате гидролиза компонентов клетки и межклеточного вещества под влиянием ферментов лизосом.

Механизмы повреждения клеточных мембран.

Повреждение мембраны рассматривается как центральное звено в патогенезе необратимого повреждения клетки, независимо от того, какой повреждающий фактор вызывает данное повреждение. Разрушается цитоскелет, теряется гибкость и «рыхлость» мембраны, необходимые для функционирования поверхностных мембранных белков (рецепторов и ферментов) и трансмембранных гликопротеидов (формирующих мембранные каналы); нарушается избирательная проницаемость мембраны, изменяется концентрация ионов (особенно натрия и кальция).

Различные патогенные факторы действующие на клетку могут обусловить повреждение . Под повреждением клетки понимают такие изменения ее структуры, обмена веществ, физико-химических свойств и функций, которые ведут к нарушению жизнедеятельности.

Нередко процесс повреждения обозначают термином альтерация, что не совсем точно, поскольку alteratioпереводится как изменение, отклонение и является, таким образом, более широким понятием. Однако в медицинской литературе эти термины применяются обычно как синонимы.

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Среди факторов физического характера причинами повреждения клеток наиболее часто являются следующие:

механические воздействия. Они обуславливают нарушение структуры плазмолеммы и мембран субклеточных образований;

колебания температуры. Повышенная температура среды, в которой находится клетка, до 45-50?С и более, может привести к денатурации белка, нуклеиновых кислот, декомпозиции липопротеидных комплексов, повышению проницаемости клеточных мембран и другим изменениям. Значительное снижение температуры может обусловить существенное замедление или необратимое прекращение метаболических процессов в клетке, кристаллизацию внутриклеточной жидкости и разрыв мембран;

изменения осмотического давления в клетке, в частности, вследствие накопления в ней продуктов неполного окисления органических субстратов, а также избытка ионов. Последнее, как правило, сопровождается током жидкости в клетку по градиенту осмотического давления, набуханием ее и растяжением (вплоть до разрыва) ее плазмолеммы и мембран органелл. Снижение внутриклеточного осмотического давления или повышение его во внеклеточной среде ведет к потере клеткой жидкости, ее сморщиванию (пикнозу) и нередко к гибели;

воздействие ионизирующей радиации, обусловливающей образование свободных радикалов и активацию перекисных свободно-радикальных процессов, продукты которых повреждают мембраны и денатурируют ферменты клеток. Патогенное действие на клетку могут также оказывать гравитационные, электромагнитные и другие факторы физического характера.

Повреждение клеток нередко вызывают воздействия факторов химической природы . К их числу относятся разнообразные вещества экзогенного и эндогенного происхождения: органические кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, продукты нарушенного метаболизма. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы. Этанол и его метаболиты ингибируют многие ферменты клетки. Вещества, содержащие соли мышьяка, угнетают пируватоксидазу. Неправильное применение лекарственных средств также может привести к повреждению клеток. Например, передозировка строфантина обусловливает значительное подавление активности К + -Na + - АТФазы сарколеммы клеток миокарда, что ведет к дисбалансу интрацеллюлярного содержания ионов и жидкости.

Действие повреждающих факторов на клетку осуществляется прямо или опосредовано . В последнем случае речь идет о формировании цепи вторичных реакций, образовании веществ – посредников, реализующих повреждающее действие. Действие повреждающего агента может опосредоваться через: - изменения нервных или эндокринных воздействий на клетки (например, при стрессе, шоке); - расстройство системного кровообращения (при сердечной недостаточности); - отклонение физико-химических параметров (при состояниях, сопровождающихся ацидозом, алкалозом, образованием свободных радикалов, продуктов ПСОЛ, дисбалансом ионов и жидкости); - иммунно-алллергические реакции при аутоаллергических заболеваниях; - образование избытка или недостатка биологически активных веществ (гистамина, кининов, простакландинов). Многие из этих и других соединений, участвующих в развитии патологических процессов, получили название посредников – медиаторов (например, медиаторы воспаления, аллергии, канцерогенеза и др.).

Повреждение органов начинается на молекулярном или клеточном уровне, поэтому изучение патологии начинается с познания причин и молекулярных механизмов структурных изменений, возникающих в клетках при их повреждении.

Структура нормальной клетки генетически направлена на осуществление определенного метаболизма, дифференцировку и специализацию. В ответ на воздействие различных факторов в клетках развивается процесс адаптации. В результате этого процесса клетки могут достигать нового устойчивого состояния, позволяющего им приспособиться к подобным воздействиям. Если лимиты адаптивного ответа клетки исчерпаны, а адаптация невозможна, то возникает повреждение клетки, до определенного предела обратимое. Однако, если неблагоприятный фактор действует постоянно или его интенсивность очень велика, развивается необратимое повреждение, или смерть, клетки.

Смерть клетки - конечный результат ее повреждения, главное следствие ишемии, инфекции, интоксикации, иммунных реакций. Кроме того, это естественное событие в процессе нормального эмбриогенеза, развития лимфоидной ткани, инволюции органа под действием гормонов, а также желаемый результат радио- и химиотерапии при раке.

Существует два типа клеточной смерти - некроз и апоптоз.

Некроз - наиболее распространенный тип смерти клетки. Он проявляется ее резким набуханием и разрывом клеточной мембраны, денатурацией и коагуляцией цитоплазматических белков, разрушением клеточных органелл.

Апоптоз необходим для нормальной элиминации ненужных клеточных популяций в процессе эмбриогенеза и при различных физиологических процессах. Апоптоз встречается и при патологических процессах; в этом случае он сопровождается некрозом.

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Различают следующие причины повреждения клеток.

1. Гипоксия. Она является исключительно важной и распространенной причиной повреждения и смерти клеток. Уменьшение кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятствий в артериях, обычно при атеросклерозе или тромбозе, является основной причиной гипоксии. Другой причиной может быть неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недостаточности. Снижение способности крови к транспортировке кислорода, например при анемии и отравлении СО 2 - третья и наиболее редкая причина гипоксии. В зависимости от тяжести гипоксии клетки могут адаптироваться к ней, повреждаться или погибать.

2. Физические агенты. К ним относят механическую травму, чрезмерное снижение или повышение температуры окружающей среды, внезапные колебания атмосферного давления, радиацию и электрический шок.

3. Химические агенты и лекарства. Даже простые химические соединения, такие как глюкоза и поваренная соль, в повышенных концентрациях могут вызвать повреждение клеток непосредственно или путем нарушения их электролитного гомеостаза. Кислород в высоких концентрациях очень токсичен.

Следовые количества веществ, известных как яды (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое количество клеток в течение минут и часов.

Разрушительным действием обладают также многие факторы окружающей среды: пыль, инсектициды и гербициды; промышленные и природные факторы, например уголь и асбест; социальные факторы: алкоголь, курение и наркотики; высокие дозы лекарств.

5. Иммунные реакции. Могут защищать организм, но могут вызвать и его смерть. Хотя иммунная система защищает организм от воздействия биологических агентов, тем не менее иммунные реакции могут привести к повреждению клеток. Развитие некоторых иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных болезней.

6. Генетические нарушения. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями, чаще отсутствием фермента.

7. Дисбаланс питания. Нередко является основной причиной повреждения клеток. Дефицит белковой пищи и витаминов остается распространенным явлением.

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Молекулярные механизмы повреждения клеток, приводящие к их смерти, очень сложны. Существуют четыре наиболее чувствительные внутриклеточные системы:

Поддержание целости клеточных мембр"ан, от которой зави
сит ионный и осмотический гомеостаз клетки и ее органелл;

Аэробное дыхание, связанное с окислительным фосфорили-рованием и образованием аденозинтрифосфата (АТФ);

Синтез ферментов и структурных белков;

Сохранение единства генетического аппарата клетки. Структурные и биохимические элементы клетки тесно взаимосвязаны. Например, нарушение аэробного дыхания повреждает натриевый насос мембраны, который поддерживает ионно-жидкостный баланс клетки, что приводит к нарушению внутриклеточного содержания ионов и воды.

Морфологические изменения становятся очевидными только после того, как нарушения биологической системы клетки проходят некий критический уровень, причем развитие морфологических признаков смертельного повреждения клетки занимает больше времени, чем появление обратимых изменений. Например, набухание клетки обратимо и может развиться в течение нескольких минут, а достоверные светооптические признаки смерти клетки в миокарде выявляются лишь спустя 10-12 ч после тотальной ишемии, хотя известно, что необратимые повреждения наступают уже через 20-60 мин. Естественно, ультраструктурные повреждения будут видны раньше, чем светооптические.

Реакция клеток на повреждающие воздействия зависит от типа, продолжительности действия и тяжести повреждающего фактора. Например, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые изменения, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная ишемия способны привести к немедленной гибели клетки или медленному необратимому повреждению, вызывающему клеточную смерть. Тип, состояние и приспособляемость клетки также определяют последствия ее повреждения. Для ответа клетки на повреждение важны ее гормональный статус, характер питания и метаболические потребности.

Механизмы действия многих повреждающих агентов хорошо известны. Так, многие токсины вызывают повреждение клеток, воздействуя на эндогенные субстраты или ферменты. Особенно чувствительны к действию токсинов гликолиз, цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование на внутренних мембранах митохондрий. Например, цианид инактивирует цито-хромоксидазу, а флуороацетат препятствует реализации цикла лимонной кислоты, что в результате приводит к недостаточности АТФ. Некоторые анаэробные бактерии, например Clostridium perfringens, высвобождают фосфолипиды, которые атакуют фос-фолипиды клеточных мембран, повреждая их.

Наиболее важными для развития повреждения и смерти клетки считают следующие четыре механизма.

1. При недостаточном поступлении кислорода в ткани образуются его свободные радикалы, вызывающие свободнора-дикальное пероксидное окисление липидов (СПОЛ), что оказывает разрушительное действие на клетки.

2. Особую роль в повреждении клетки играет нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитозоле присутствует в исключительно низких концентрациях по сравнению с таковым вне клетки. Это состояние поддерживается связанными с клеточной мембраной энергозависимыми Са 2+ , Mg 2+ -АТФазами. Ишемия и некоторые токсины вызывают увеличение концентрации кальция в цитозоле путем его избыточного поступления через плазматическую мембрану и высвобождения из митохондрий и эндоплазматической сети. Повышенное содержание кальция в клетке ведет к активации ряда ферментов, повреждающих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хроматина).

3. Потеря митохондриями пиридиннуклеоти-дов и последующая недостаточность АТФ, а также снижение синтеза АТФ являются характерными как для ишемического, так и для токсического повреждения клеток. Высокоэнергетические фосфаты в форме АТФ требуются для многих процессов синтеза и расщепления, происходящих в клетках. К этим процессам относятся мембранный транспорт, синтез белка, липогенез и реакции деацилирования - реа-цилирования, необходимые для фосфолипидного обмена. Имеется много данных о том, что недостаточность АТФ играет роль в потере целости плазматической мембраны, что характерно для смерти клетки.

4. Ранняя потеря плазматической мембраной избирательной проницаемости - постоянный признак всех видов повреждения клеток. Такие дефекты могут возникать вследствие ряда событий, связанных с потерей АТФ и активацией фосфолипаз. Кроме того, плазматическая мембрана может быть повреждена в результате прямого воздействия некоторых бактериальных токсинов, вирусных белков, компонентов комплемента, веществ из лизированных лимфоцитов (перфоринов), а также ряда физических и химических агентов.