Понятие о неопиоидных анальгетиках центрального действия. Нестероидные противовоспалительные препараты

Для цитирования: Исакова М.Е. Новый перспективный анальгетик центрального действия «Залдиар» в онкологии // РМЖ. 2004. №19. С. 1097

Борьба с болями онкологического генеза является одной из приоритетных задач программы ВОЗ. К сожалению, число больных раком растет во всем мире - ежегодно диагностируется около 9 млн. новых случаев рака. Из них примерно 4 млн. больных в настоящее время ежегодно страдают от боли разной интенсивности (40% пациентов с промежуточными стадиями процесса, 60-80% с генерализованной формой заболевания). Нелеченные и неправильно леченные боли отмечаются в 25% случаев в этой группе больных, которые умирают без адекватной помощи. Боль - одно из страшных последствий для онкологического больного. Для клиницистов - одна из самых трудных проблем диагностики и лечения в онкологии. Боль по своей природе может быть классифицирована, как острая и хроническая. Сам факт существования боли может трансформироваться из простого симптома (боль - сигнал тревоги) в сложный синдром (боль - болезнь). Феномен боли реализуется через специализированную систему и представляет собой многогранный процесс, в котором задействовано множество нейротрансмиттеров и рецепторов как периферической, так и центральной нервной системы. Патофизиологические механизмы боли разделяются на 2 типа: ноцицептивный, вследствие повреждения тканей (кожи, костей, суставов, мышц и др.) и невропатический, обусловленный поражением или вовлечением нервных структур на различных уровнях нервной системы (корешки сплетения, стволы и др.). Острая боль является нормальной реакцией на повреждение ткани и имеет огромное значение, как острый симптом, сигнал тревоги. Она требует всего комплекса диагностических процедур для определения своей причины. Хроническая боль обусловлена постоянным раздражением ноцицепторов в области имеющегося повреждения тканей, не менее очевидна ее защитная роль. Боль, оказывающая патогенное воздействие, вызывающая дезадаптацию, называется патологической болью [Г.Н. Крыжановский, 1997]. Термин «хроническая боль» применяется в двух отличающихся друг от друга случаях: раковые боли и хронические боли неонкологического происхождения. Онкологическая боль больше похожа на персистирующую «острую» боль. Интенсивностьонкологической боли не зависит напрямую ни от типа, ни от распространенности тканевого поражения, а зависит от механизма поддержания болевого симптома. В случае онкологического заболевания следует говорить о настоящем болевом синдроме, в котором симптомы есть результат суммы эпизодов острых болей, превратившихся в хронические. Боль почти всегда сопутствует далекозашедшим стадиям заболевания, а также является результатом противораковой терапии, следствием продолжения роста опухоли, прорастания ее в окружающие ткани, метастазирования, присоединения инфекции, применения диагностических и лечебных процедур. Боли, обусловленные прогрессированием основного заболевания, воздействуют на весь организм, но необходимо выделить несколько важных симптомов в зависимости от преимущественного поражения. Боль может быть постоянной или усиливаться, исчезать или появляться с течением времени, менять локализацию. Учитывая многогранность проявлений хронической боли, причину возникновения и механизм развития, необходимо использовать комплексный подход в каждом конкретном случае для выбора адекватного обезболивания. Наиболее простым и доступным и для больных, и для врачей является метод фармакотерапии. Знание фармакологии анальгетиков может сделать эффективной терапию раковой боли. В настоящее время в терапии боли применяют ненаркотические и наркотические анальгетики по трехступенчатой схеме, состоящей из последовательного применения анальгетиков с возрастающей силой действия в сочетании с адъювантной терапией по мере увеличения интенсивности боли. Существенный прогресс в лечении боли, который наблюдается в последнее десятилетие, с одной стороны, является результатом безусловных достижений фармацевтической промышленности, а с другой - изучения механизмов возникновения боли и подбора лекарственных средств определенного профиля действия. Поскольку центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью, наиболее часто в комплексный препарат включают анальгетики центрального действия. Известно немалоклинических исследований, подтверждающих преимущества комбинаций анальгетиков, в первую очередь опиодов с нестероидными противовоспалительными препаратами и парацетамолом, таких как кодеин-парацетамол, кодеин-ибупрофен и др. Один из способов улучшения лечения боли и приверженности к лечению является применение комбинации болеутоляющих средств, имеющих взаимодополняющие механизмы и временные характеристики действия. Главной целью такого подхода к лечению боли является обеспечение более сильной анальгезирующей активности по сравнению с каждым из лекарств, входящих в комбинацию. Это преимущество в терапевтическом действии часто достигается при меньших дозах каждого из активных компонентов, потенциально улучшая переносимость и характеристики безопасных используемых анальгетиков. Такие комбинированные лекарства обладают преимуществами противовоспалительного и обезболивающего препарата, сочетание которых приводит к взаимному усилению фармакологического эффекта. За рубежом комбинации парацетамола с опиоидами являются наиболее продаваемыми комбинированными обезболивающими средствами и рекомендованы ВОЗ для лечения умеренной и сильной боли. В России таких лекарственных средств практически нет. Недавно список комбинированных анальгетиков пополнился новым лекарственным средством, представляющим собой комбинацию трамадола и парацетамола под названием « Залдиар » (Zaldiar). Одна его таблетка содержит 37,5 мг трамадола гидрохлорида и 325 мг парацетамола. Выбор соотношения доз (1:8,67) был сделан на основании анализа фармакологических свойств и доказан в ряде исследований in vitro . В таком соотношении препараты оказывают адекватную аналгезию. Компоненты Залдиара - трамадол и парацетамол - два анальгетика, давно подтвердившие свою эффективность в монотерапии острой и хронической боли различного генеза. Трамадол является признанным центрально действующим синтетическим болеутоляющим средством. Известны два взаимодополняющих механизма его действия: - связывание исходного соединения и его метаболита М1 с µ -опиатными противоболевыми рецепторами, что приводит к их активации; - ингибирование обратного захвата норэпинефрина и серотонина в нервных синапсах (за счет этого происходит блокирование ноцицептивных импульсов на спинальном уровне). Эффект от каждого механизма действия достаточно слабый, но в целом происходит не просто суммация, а многократное усиление общего обезболивающего действия. Именно синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Сродство трамадола и его М1 метаболита к µ -рецепторам значительно слабее, чем сродство морфина и других истинных опиатов, поэтому хотя трамадол и проявляет опиоидное действие, но относится к анальгетикам средней силы. Низкая аффинность трамадола к опиатным рецепторам объясняет тот факт, что в рекомендуемых дозах трамадол не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (запоров) и мочевых путей, при длительном применении не приводит к развитию лекарственной зависимости. Обладая слабым наркогенным потенциалом, трамадол показал очень низкий процент «злоупотребления» в самых разных клинических исследованиях, проведенных к настоящему времени. Второй компонент Залдиара - парацетамол относится к хорошо известным центрально действующим анальгетикам и антипиретикам. Механизм его действия точно не установлен. Полагают, что аналгезия вызвана повышением порога боли, ингибированием высвобождения спинального простагландина Е2 и торможением синтеза оксида азота, опосредованным рецепторами нейротрансмиттеров (NMDA и субстации P). Фармакологические и фармакодинамические характеристики трамадола (пик активности через 2-3 часа, время полувыведения и продолжительности аналгезии около 6 часов) свидетельствовали о перспективности комбинации его с анальгетиком, имеющим быстрое начало и кратковременный болеутоляющий эффект. Парацетамол хорошо подходил на роль такого второго добавочного средства. Действие парацетамола начинается быстро (через 0,5 часа и пик активности - через 30-36 минут), но продолжительность его действия относительно коротка (около 2-х часов). Сравнение фармакокинетических параметров трамадола и парацетамола подтверждает удовлетворительные качества их комбинации. Существенно, что оба средства метаболизируются в печени, но каждый компонент преобразуется своим способом. Парацетамол через цитохром Р450 подвергается N-гидроокислению, что приводит к образованию высокоактивного метаболита (N - acetyl - benzoquinone - imine). Прием парацетамола в высоких дозах, превышающих рекомендованные суточные, может превысить способность печени метаболизировать и связывать конъюгаты с глутатионом. Аккумуляция метаболитов может привести к связыванию их с белками печени, сопровождаясь некрозом последних. Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола. Выявлено 11 метаболитов, из которых моно-о-десметилтрамадол обладает фармакологической активностью. Среднее время полувыведения для метаболита трамадола составило 4,7-5,1 часа, для парацетамола - 2-3 часа. Его максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа и не изменяется при совместном применении с трамадолом. Биодоступность трамадола составляет? 75%, при повторном применении увеличивается до 90%. Связывание с белками плазмы? 20%. Объем распределение около 0,9 л/кг. Относительно небольшая часть? 20% парацетамола связывается с белками плазмы. Трамадол и его метаболиты выводятся из организма преимущественно через почки. Парацетамол преимущественно метаболизируется в печени, и выделяются его метаболиты почками. Таким образом, объединение трамадола и парацетамола представляет собой рациональную болеутоляющую комбинацию взаимодополняющих средств, имеющих давнее клиническое обоснование. Залдиар проявляет выраженный анальгетический эффект благодаря комбинации трех различных механизмов действия, каждый из которых вносит вклад в снижение болевого ощущения. Комплекс трамадол/парацетамол рекомендован для лечения умеренной или сильной боли с дозировкой, подбираемой по потребности в тех случаях, когда желательно сочетание быстрого начала и большой продолжительности анальгетического действия. Такие ситуации могут возникать при острой боли у больных с хроническими заболеваниями, характеризующимися периодическими обострениями боли. В «лестнице анальгетиков» ВОЗ Залдиар можно определить как средство второй ступени для пациентов, которым требуется большая эффективность, чем та, которую могут обеспечить средства первой ступени (один парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), но еще не требуются более сильные опиаты. Такие пациенты часто имеют хронические боли, которые эпизодически усиливаются или характеризуются значительной изменчивостью интенсивности. Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения, наиболее часто проявлялись в ЖКТ, ЦНС или в виде психических расстройств и заключались в тошноте, сонливости, головокружении и головной боли. Степень тяжести нежелательных явлений обычно была от слабой до умеренной. Не было ни одного случая с анафилактоидными реакциями, хотя были отмечены такие аллергические реакции, как зуд, сыпь, контактный дерматит, крапивница и др. Симптоматическая терапия болевого синдрома сохраняет свое значение в комплексной фармакотерапии в тех случаях, когда не удается адекватно контролировать болевой синдром, использованный в уже разработанных схемах лечения. Применение комбинированных анальгетических препаратов дополнит круг симптоматических лекарственных средств в комплексной терапии хронического болевого синдрома у онкологических больных. Учитывая показания, препарат Залдиар может облегчить страдания больного и обеспечить ему достойное качество жизни. Исходя из данных литературы, подтверждающих высокую эффективность Залдиара, в амбулаторных условиях нами использован препарат у 16 больных в возрасте от 32 до 70 лет с различной локализацией опухолевого процесса (9 женщин и 7 мужчин). По локализации заболевания больные распределялись следующим образом: молочная железа - 6, грудная клетка - 4, плекситы - 3, прямая кишка - 2, голова и шея - 1. У всех пациентов источником боли послужили рецидивы заболевания, метастазы в кости скелета, вовлечение нервных структур в опухолевый процесс. В основном это были больные после оперативных вмешательств, неоднократных курсов химио-лучевого лечения. Длительность болевого синдрома сохранялась в пределах 2-х недель - 1 месяца. Интенсивность боли определялась по шкале вербальных оценок и колебалась в пределах от 2,6 до 3,0 баллов. С целью купирования боли до назначения нового препарата Залдиара все пациенты принимали орально НПВП, а также слабые опиоиды. Оценка эффективности проводилась субъективно по шкале баллов (0 - нет боли, 1 - умеренная, 2 - слабая, 3 - сильная, 4 - очень сильная). Хороший анальгезирующий эффект отмечен в основном у больных умеренной и слабой интенсивности боли - 9 человек, удовлетворительный - у 4, страдающих сильной болью, когда требовалось увеличение дозы препарата до 10 таблеток в сутки, а также у 2 больных, леченных трамадолом (инъекции на ночь 200 мг). Неудовлетворительный эффект отмечен у 3 больных, прекративших прием препарата после 3-х дней его назначения в связи с развитием побочных реакций, которые проявлялись в виде сонливости, головокружения, головной боли, сухости во рту. Таким образом, комбинированный препарат Залдиар по своему анальгетическому потенциалу может быть отнесен к слабым опиоидам схемы ВОЗ, что расширяет возможность фармакотерапии хронического болевого синдрома у онкологических больных.

Истинные опиаты , морфин и его аналоги – производные опиума, назначают, согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ (1986) при усилении болевого синдрома от слабого до умеренного и сильного. Вначале назначается слабыйопиат (кодеин) , затем – сильный(морфин) .

Морфин - центральный анальгетик, агонист опиоидных рецепторов, вызывает торможение полисинаптических рефлексов ноцицептивной системы. Депрессивное действие морфина на стволовые структуры мозга при повышении дозы вызывает развитие сонливости и, затем – наркоза. Морфин угнетает дыхание, кашель, симпатические рефлексы. Наиболее серьезным побочным действием морфина является угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга. В результате передозировки препарата развивается угнетение дыхания вплоть до апноэ, брадикардия, гипотензия, что может привести к смерти больного во сне на фоне нарастающей гипоксии. Комитет ВОЗ по обезболиванию признает, что при произвольном увеличении дозы морфин может способствовать укорочению жизни больного.

При первичном назначении морфина в результате активации рвотного центра возможны тошнота и рвота, в подобных случаях целесообразно назначение антиэметиков. Морфин оказывает, также, выраженное действие на периферические органы, в результате спазма гладкой мускулатуры полых органов развиваются: спазм привратника, сегментарные спазмы тонкой кишки, сокращение мочеточников, спазм мочевого пузыря и его сфинктера, спазм сфинктера Одди. Клинически это проявляется запорами, нарушениями мочеиспускания, дискинезиями желчных путей. Поэтому больным, получающим морфин, показано назначение слабительных, противорвотных и спазмолитических препаратов.

Показания к применению морфина: боль, интенсивная хроническая, не купируемая другими анальгетиками: при онкологических заболеваниях; премедикация; бессонница, обусловленная сильными болями; выраженный кашель; одышка при острой сердечной недостаточности; рентгенологическое исследование желудка, двенадцатиперстной кишки и желчного пузыря (повышает тонус желудка, усиливает его перистальтику, ускоряет опорожнение и вызывает растяжение двенадцатиперстной кишки контрастным веществом).

Противопоказания: дыхательная недостаточность, абдоминальная боль неясной этиологии, тяжелая печеночная недостаточность, травма головного мозга или внутричерепная гипертензия, эпилептический статус, острая алкогольная интоксикация, делирий.

При применении морфина погут наблюдаться такие побочные действия: тошнота, рвота, запор, диарея, холестаз, задержка мочи, угнетение дыхания, галлюцинации, делирий, повышение внутричерепного давления, физическая и психическая зависимость (после 1-2 нед регулярного приема), синдром "отмены": зевота, мидриаз, слезотечение, выделения из носа, чихание, мышечные подергивания, головная боль, астения, потливость, беспокойство, раздражительность, бессонница, анорексия, снижение массы тела, дегидратация, боль в конечностях, абдоминальные и мышечные спазмы, тахикардия, неровное дыхание, гипертермия, гипертензия.

Передозировка характеризуется выраженными побочными проявлениями. Лечение при передозировке: поддержание жизненно важных функций, введение специфических антагонистов (налоксон, налорфин, левалорфан).

При длительном назначении морфина и других опиатов появляется привыкание, требующее постоянного увеличения дозы препарата, возможно также развитие психической и физической зависимости. Однако это обстоятельство не должно препятствовать назначению препарата неизлечимому больному с распространенным опухолевым процессом. Кроме того, развитие пристрастия к наркотику ни в коем случае не может быть причиной отмены препарата у больного с хроническим болевым синдромом. Инъекции морфина гидрохлорида назначают в дозировке 10 – 20 мг с интервалом 4 – 6 часов. Оптимальная доза препарата может быть определена только в стационарных условиях.В настоящее время монотерапия большими дозами морфина не может считаться современным методом борьбы с болью, необходима комбинированная фармакотерапия с использованием всего спектра симптоматических средств. Омнопон и промедол назначают по 20 мг через 3 – 4 часа.

Трамадола гидрохлорид (трамал, традол и т.д.) , синтетический опиоидный анальгетик центрального действия, эффективный при купировании умеренного или сильного болевого синдрома (анальгетический потенциал, по сравнению с морфином, составляет 10 – 20%), оказывает также противокашлевое действие, не вызывает угнетения дыхания и не угнетает моторику кишечника. Трамадол не вызывает психической и физической зависимости и, поэтому, не внесен в Конвенцию о наркотиках и не подлежит специальному учету. Начальная разовая доза трамала – 50 – 100 мг, суточная – 200 – 400 мг Действие препарата начинается через 25 – 45 минут после приема капсул и продолжается от 3,5 до 6 часов, максимальная концентрация в крови достигается через 2 часа. Продолжительность действия таблеток трамал – ретард в два раза больше, 6 – 12 часов.

Трамадол используют при болевом синдроме средней интенсивности при злокачественных новообразованиях, остром инфаркте миокарда, травмах, диагностических и терапевтических процедурах, невралгии.

Противопоказания: повышенная чувствительность, острое алкогольное отравление и интоксикация депримирующими средствами и препаратами, угнетающими ЦНС, эпилепсия, нарушение функций печени и почек, беременность, кормление грудью (на время лечения приостанавливают), детский ранний возраст (до 2 лет).

Назначают: внутрь взрослым и детям старше 14 лет – 0,05; (повторно - не раньше, чем через 30-60 минут). Парентерально – 0,05-0,1; ректально – 0,1 (повторное введение свечей возможно через 3-5 часов). Максимальная суточная доза – 0,4.

Возможные побочные действия: зависимость, синдром "отмены", привыкание, головокружение, заторможенность, угнетение дыхания, дисфория, эйфория, снижение когнитивных способностей, судороги, рвота, тахикардия, сердцебиение, гипотония, коллапс, тошнота, боли в эпигастральной области, рвота, запоры, затрудненное мочеиспускание, аллергические реакции. Побочных явлений можно избежать прибегая к кратковременному (на 40 – 60 мин.) постельному режиму после приема первых доз препарата.

При передозировке наблюдаются: угнетение дыхания, вплоть до апноэ, судороги, сужение зрачка, анурия, кома. С целью лечения передозировки проводят введение налоксона (специфический антагонист) внутривенно, промывание желудка, поддержание жизненно важных функций.

Ноцицепторы n воспринимают боль n возбуждаются – сильными механическими и – термическими раздражениями; – химическими веществами – гистамином, серотонином, ацетилхолином, простагландинами гр. Е, лейкотриенами, цитокинами, брадикинином, ионами К и Н.

Ноцицептивная система n Импульсы от ноцицепторов по Аδ или С волокнам поступают в задние рога спинного мозга и по спино-таламическому, спиноретикулярному и спиномезенцефалическому тракту в структуры головного мозга.

Ноцицептивная система n Таламус выполняет роль коллектора, где собирается и анализируется сенсорная информация, из таламуса импульсы поступают в соматосенсорные области КБП, где осуществляется оценка локализации боли.

Медиаторы боли в ЦНС: n полипептиды – тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А) n нейротензины n холецистокинин n соматостатин n глутаминовая кислота

Антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества головного мозга, аксоны которого образуют пути к коре больших полушарий, лимбической системе, полосатому телу, таламусу, гипоталамусу, РФ, продолговатому и спинному мозгу.

Антиноцицептивная система Болевые импульсы возбуждают нейроны антиноцицептивной системы, что приводит к угнетению передачи болевых импульсов.

Опиатные рецепторы n n взаимодействуют с опиоидными пептидами и наркотическими анальгетиками. Типы: – µ – мю – κ – каппа – δ – дельта

Опиатные рецепторы В синапсах, передающих болевые импульсы, опиатные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. n Возбуждение пресинаптических рецепторов приводит к снижению выделения медиаторов ноцицептивных сигналов. n Постсинаптические рецепторы вызывают гиперполяризацию нейронов, что блокирует проведение импульсов в ноцицептивной системе.

Анальгетики – n лекарственные вещества, которые при резорбтивном действии устраняют избирательно болевую чувствительность, не нарушают сознания, рефлекторной возбудимости и двигательной активности.

Классификация болеутоляющих средств: I. Анальгетики преимущественно центрального действия 1. наркотические (опиоидные) анальгетики 2. неопиоидные препараты с анальгетической активностью 3. препараты смешанного действия (опиоидного и неопиоидного)

Наркотические анальгетики n Наркотическими анальгетиками называются лекарственные средства, блокирующие или ослабляющие передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, в том числе и в коре больших полушарий, изменяющие эмоциональную окраску боли и реакции на нее, не нарушающие сознания, рефлекторной возбудимости и двигательной активности.

История n Фридрих-Вильгельм Сертюрнер (17831841) – в 1804 году выделил из снотворного мака алкалоид морфин. – Это был первый алкалоид, выделенный в чистом виде.

Наркотические анальгетики Природный источник – опий – высохший млечный сок снотворного мака. В состав опия входят: n Алкалоиды – производные фенантрена (морфин, кодеин) и изохинолона (папаверин). n Балластные вещества

Классификация n По действию на опиат-рецепторы опиоды делятся на три группы: агонисты (морфин, кодеин, фентанил); n частичные агонисты (бупренорфин); n агонисты-антагонисты (налбуфин, пентазоцин, буторфанол). n полные

Механизм действия наркотических анальгетиков угнетают проведение болевых импульсов и нарушают восприятие боли, действуя на центральные звенья ноцицептивной системы 2. возбуждают опиатные рецепторы подобно эндогенным опиоидам, потенцируя функциональную активность антиноцицептивной системы 1.

Механизм действия наркотических анальгетиков 3. нарушают передачу болевых импульсов с аксона первого нейрона на второй на задних рогах спинного мозга, усиливают нисходящий тормозный контроль за деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставочных нейронов (медиаторы: норадреналин, серотонин, глицин)

Механизм действия наркотических анальгетиков 4. подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе, уменьшают активацию эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы, коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценку боли

Фармакологические эффекта НА СНОТВОРНЫЙ ЭФФЕКТ Морфин и другие наркотические анальгетики в больших дозах вызывают снотворный эффект. (Особенно ярко это проявляется у больных измученных болью). n Сон при этом, как правило не глубокий, чуткий к внешним воздействиям. n n Наркотические анальгетики угнетают парадоксальную фазу сна и увеличивают латентный период ее возникновения. n Малые и средние дозы морфина, если они применяются без боли могут не только не вызывать сна, но и вызывать бессонницу.

Влияние на дыхание n Все наркотические анальгетики в той или иной степени угнетают дыхание. n Степень этого угнетения зависит от дозы препарата, пути и скорости введения. Частичные агонисты в меньшей степени угнетают дахание. n Дыхание может не угнетаться у больных с болью, однако, после обезболивания и засыпания степень угнетения дыхания может резко возрасти. n Антагонист опиоидных рецепторов – налоксон снимает эффект снижения чувствительности дыхательного центра к углекислоте.

Противокашлевое действие n У морфина и близких к нему опиатов противокашлевое действие сильно выражено. n Специально с этой целью при сухом кашле используются кодеин и этилморфин. n Действие обусловлено специфическим эффектом на кашлевой центр продолговатого мозга. . Эффект в основном направлен в отношении уменьшения тяжести кашлевых приступов.

Влияние на ССС n Морфин и большинство наркотических анальгетиков расширяют резистивные и емкостные сосуды, что может вызвать развитие ортостатических реакций. n Наиболее выражено расширение сосудов кожи, что вызывает субьективное ощущение тепла. Последнее связано с выделением гистамина. n Сократимость миокарда при адекватной вентиляции даже в больших дозах не угнетается. Морфин, возбуждая центр блуждающего нерва, вызывает брадикардию. Промедол вызывает тахикардию.

Влияние на ЖКТ В ЖКТ находится значительная часть опиоидных рецепторов. Издавно известна способность опия вызывать запоры. Это одно из наиболее распространеннных осложнений.

Рвотный эффект n Опиаты неспосредственно воздействуют на хеморецепторную зону рвотного центра в продолговатом мозге. Морфин активирует тригерную зону рвотного центра (у 40% - тошнота, у 15% - рвота). У других НА действие более слабое. n При этом противорвотные средства не действуют, что говорит о конкурентном взаимодействии с рецепторами рвотного центра с большим аффинитетом к морфину.

Миотический эффект n Миоз – сужение зрачка – постоянный признак большинства наркотических анальгетиков, который связан с их возбуждающим действием на вегетативный сегмент ядра глазодвигательного нерва.

Гормональные эффекты Антидиуретический эффект связывают с увеличением тонуса сфинктеров мочевого пузыря и усилением секреции антидиуретического гормона. n Под влиянием морфина увеличивается уровень пролактина и соматотропного гормона, а при длительном применении уменьшается секреция тестостерона, что у мужчин сопровождается регрессией вторичных половых признаков. n

Влияние на ЦНС Морфин – – вызывает эйфорию чуткий сон седативное действие увеличивает освобождение дофамина в коре, полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе Пентазоцин, налорфин – снижают освобождение дофамина с развитием дисфории Буторфанол, налбуфин – реже вызывают дисфорию

Гладкая мускулатура Морфин – бронхоспазм, спазм сфинктеров желудка (замедляет эвакуацию с 3 -4 до 12 -20 час.), кишечника, желче- и мочевыводящих путей; кишечник – обстипация. Другие аналгетики: промедол и пентазоцин слабее действуют на сфинктеры § § § Механизм действия: активируют М 2 рецепторы подавляют рефлекс на дефекацию и мочеиспускание

Фармакокинетика НА: Морфин – хорошо всасывается при п/к и в/м введении, приеме внутрь – биодоступность 25%; ⅓ связывается с белком плазмы, медленно проникает через ГЭБ, участвует в энтерогепатической циркуляции n Промедол – биодоступность приеме внутрь 40 -60%, действие слабее морфина в 2 раза, 60% связывается с белком n Фентанил – действие сильное, но короткое, т. к. перераспределяется в жировые депо и быстро метаболизируется n

Фармакокинетика НА: n n Бупренорфин – хорошо всасывается при любых путях введения (внутрь, п/я, п/к, в/м); связь с белком 96%, метаболизм в печени протекает в 2 этапа (алкилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой) Пентазоцин – хорошо всасывается, но биодоступность 20% (подвергается пресистемной элиминации) НА выводятся с желчью и мочой, кумулируют при заболевании печени и почек. Т½: морфина: 3 -6 часов, фентанила 30 -40 мин, бупренорфина 6 -8 часов.

Анальгетики со смешанным действием (опиоидным + неопиоидным): Трамадол: Механизм действия: n Слабый агонист μ-опиатных рецепторов и влияет на нисходящую моноаминергическую систему, участвующую в регуляции проведения болевых стимулов. Неопиоидный компонент аналгезии связан с уменьшением нейронального захвата серотонина и норадреналина, что усиливает спинальное торможение на межнейронную передачу ноцицептивных импульсов.

Трамадол Мало влияет на дыхание и функцию ЖКТ, меньше наркогенный эффект n Хорошо всасывается из кишечника, биодоступность 68%, при в/в введении эффект через 5 -10 минут, приеме внутрь через 3040 минут, длительность эффекта 3 -5 часов, метаболизируется через почки n n Применение: – при средних и сильных болях хронического характера – вводят внутрь, ректально, в/в до 4 раз в сутки

Трамадол n Побочные эффекты: – – – головная боль головокружение заторможенность снижение двигательной активности гипотензия потоотделение тахикардия сухость во рту запор судороги (в больших дозах) кожная сыпь

Налоксон Являясь специфическим антагонистом наркотических анальгетиков, вытесняя их из связи с опиатными рецепторами налоксон устраняет практически все их эффекты.

Показания для применения НА: 1. Острые боли (для профилактики болевого шока): – – – травмы, ожоги, инфаркт миокарда, перитонит (после постановки диагноза и решения вопроса об операции) почечная колика (чаще промедол) печеночная колика (бупренорфин, пентазоцин) перед оперативным вмешательством (премедикация) после операции обезболивание родов (промедол, пентазоцин)

Показания для применения НА: 2. Хронические боли при запущенных формах злокачественных опухолей (бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин – реже зависимость)

Показания для применения НА: 3. Нейролептаналгезия – фентанил с дроперидолом (1: 50); атаралгезия – фентанил с сибазоном 4. Для подавления кашля при угрозе кровотечения, для устранения одышки при отеке легких (ОЛН)

Противопоказания: 1. 2. Абсолютные: – – дети до 1 года при угнетении дыхания черепно-мозговые травмы «острый живот» до постановки диагноза Относительные: – – – истощенные больные кормящие женщины лица старше 60 лет заболевания печени и почек дети до 7 -10 лет

Острое отравление: симптомы При в/в введении средняя терапевтическая доза – 10 мг; средняя токсическая доза – 30 мг; летальная доза – 120 мг n n n кома сужение зрачков (миоз) редкое дыхание (4 -6 в минуту) сохранены сухожильные рефлексы задержка мочеиспускания и дефекации

Острое отравление: помощь Промывание желудка (активированный уголь или 0, 05% раствор перманганата калия) 2. Физиологические антагонисты: 1. неконкурентный – атропин (М-ХБ) 2. конкурентные – налорфин, налоксон, 3. Катетеризация мочевого пузыря, согревание, ингаляция кислорода, ИВЛ, СС средства

Хроническое отравление n Наркомания – психическая, физическая зависимость, привыкание. n Физическая зависимость – при отмене – абстинентный синдром через 5 -7 дней. n Привыкание (толерантность) без признаков отравления переносят дозу 0, 25 -0, 5 морфина.

Коанальгетики n Термин “коанальгетики” объединяет группу препаратов, обладающих, кроме основного действия, эффектами, за счет которых они могут уменьшать боли: n трициклические антидепрессанты, n кортикостероиды, n димедрол, n антиэпилептические препараты. n Эти препараты следует применять на каждом этапе лечения.

Кортикостероиды очень широко применяют в лечении онкологических больных. Их включают почти во все химиотерапевтические протоколы за счет карциностатического эффекта. Еще чаще кортикостероиды применяют для симптоматического лечения за счет мощного противовоспалительного, кальций снижающего и противоотечного эффекта. n Побочные эффекты проявляются при длительном применении, поэтому следует постоянно стремиться к применению минимальных доз. Абсолютные противопоказания – острая язва, неконтролируемая артериальная гипертония, декомпенсированный диабет, острые психические расстройства, неконтролируемые инфекции. n

Антидепрессанты n Антидепрессанты (амитриптилин) - очень часто используются в лечении нейрогенных болей. Существует три механизма действия: потенцирование действия опиоидов, прямое обезболивающее действие, улучшение настроения, независимо от анальгезирующего эффекта.

Антиэпилептические препараты в основном применяют при сильных нейрогенных болях (стреляющих, типа электрических разрядов), в частности, при невралгии тройничного нерва. n Препаратом выбора является карбамазепин. n В сочетании с антидепрессантами хорошо переносится, эффект обычно наступает через 1– 3 дня. При преждевременной отмене (препарат назначают длительно) боли возобновляются. Начальная доза составляет 1 таблетку 2 раза в день, ее постепенно увеличивают до 6 таблеток в день. Обратимая гематологическая токсичность требует осторожности при сочетании с другими препаратами с аналогичной токсичностью. Побочные эффекты (сонливость, сухость во рту, гипотензия, запоры) коррелируют с дозой. n

Фармакологические эффекты оииоидных анальгетиков и их анта­гонистов обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепто­рами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Опиоидные анальгетики угнетают ЦНС, что проявляется аналь-гетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство этих препаратов изменяют настроение (возника­ет эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).

К опиоидным анальгетикам относится ряд препаратов, получае­мых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.

Широкое распространение в медицинской практике получил;шкалоид морфин. Его выделяют из опия 6 - млечного сока из снот­ворного мака. Опий содержит более 20 алкалоидов.

В настоящем разделе из алкалоидов опия рассмотрен только морфин (Morphini hydrochloridum) как типичный представи­тель опиоидных анальгетиков.

Основное свойство морфина - болеутоляющий эффект. Мор­фин обладает достаточно выраженной избирательностью болеуто­ляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зрение) в терапевтических дозах он не подавляет.

Механизм болеутоляющего действия морфина складывается из угнетения межнейронной передачи болевых импульсов в цент­ральной части афферентного пути и нарушения субъективно-эмо­ционального восприятия, оценки боли и реакции на нее 7 .

Болеутоляющее действие морфина обусловлено его взаимодей­ствием с опиоидными рецепторами. Это проявляется активацией:шдогенной антиноцицептивной системы и нарушением межней­ронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС.

"" От греч. opos - сок.

7 В последние годы появились данные о периферическом компоненте аналыети-ческого действия опиоидов. Гак, в эксперименте в условиях воспаления опиоиды снижали болевую чувствительность при механическом воздействии. Очевидно, опиоидергические процессы участвуют в модуляции боли в воспаленных тканях.

Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов в вышележащие отделы, но и с успокаивающим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окрас­ке, что имеет важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки боле­вых ощущений очень велика.

Одно из типичных проявлений психотропного действия морфи­на состоит в вызываемом им состоянии эйфории. Эйфория прояв­ляется повышением настроения, ощущением душевного комфорта, положительным восприятием окружающей обстановки и жизнен­ных перспектив независимо от реальной действительности. Эйфо­рия особенно выражена при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей бывает обратное явление: плохое само­чувствие, отрицательные эмоции (дисфория?).

В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует развитию сна 10 .

Одним из проявлений центрального действия морфина являет­ся снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теп-лорегуляции, расположенного в гипоталамусе.

Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва.

Существенное место в фармакодииамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг и в первую очередь на центр ды­хания. Морфин угнетает центр дыхания, снижая его чувствитель­ность к углекислоте и рефлекторным воздействиям. При отравле­нии морфином смерть наступает в результате паралича центра дыхания.

Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выраженной противокашлевой активностью.

Как правило, морфин угнетает рвотный центр. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Это связывают с воз­буждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка и активирую­щей центр рвоты.

" От греч. ей - хорошо, phero - переношу.

9 От греч. dys - отрицание, phero - переношу.

10 Морфин получил свое название благодаря снотворному действию (в честь сына
греческого бога сна и сновидений Морфея).

Часть 3 Частная фармакология Глава 7

Морфин, особенно в больших дозах, возбуждает центр блужда­ющих нервов. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр морфин практически не влияет.

Выраженное влияние оказывает морфин на многие гладкомы-шечные органы, содержащие опиоидные рецепторы (стимулирует гладкие мышцы, повышая их тонус).

Под влиянием морфина наблюдаются повышение тонуса сфинк­теров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способ-(твующей продвижению его содержимого, увеличение сегмента­ции кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудоч­ной железы и выделение желчи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способствуют также более интенсив­ное всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимо­го. В итоге развивается запор (обстипация).

Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных прото­ков, что нарушает поступление желчи в кишечник. Снижается и выделение панкреатического сока.

Он повышает также тонус и сократительную активность моче­точников, тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя моче­испускание.

Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц.

В желудочно-кишечном тракте морфин всасывается недостаточ­но хорошо. Кроме того, его значительная часть инактивируется в печени при первом прохождении через нее. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта морфин обычно вводят парентерально. Длительность аиальгезирующего действия морфи­на 4-6 ч. Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо (в ткани мозга попадает около 1 % введенной дозы).

Помимо морфина, в медицинской практике применяют многие синтетические и полусинтетические препараты, в том числе про­изводные пиперидина. Одним из широко распростра­ненных в практике препаратов этого ряда является промедол (Promedolum). По обезболивающей активности он в 2-4 раза 11 ус­тупает морфину. Продолжительность действия промедола 3-4 ч. В желудочно-кишечном тракте всасывается хорошо.

Синтетический препарат фентанил (Phentanylum) обладает очень высокой анальгетической активностью. Фентанил вызывает

Для получения эффекта промедол применяют в бо льших дозах, чем морфин.

Фармакология с общей рецептурой

кратковременное обезболивание (20-30 мин), обусловливает выра­женное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания.

Ко всем агонистам опиоидных рецепторов развиваются привы­кание (включая перекрестное привыкание) и лекарственная зави­симость (психическая и физическая).

Опиоидные анальгетики применяют при стойкой боли, связан­ной с травмой, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями и др. У этих препаратов выражена противокашлевая активность.

Фентанил используют главным образом в сочетании с антипси­хотическим средством (нейролептиком) дроперидолом (оба веще­ства входят в состав препарата таламонал - Thalamonalum) для нейролептанальгезии 12 .

Препарат бупренорфин (Buprenorphinum) по анальгети-ческой активности превосходит морфин в 20-30 раз и действует бо­лее продолжительно. Эффект развивается медленнее, чем у морфи­на. В желудочно-кишечном тракте всасывается относительно хо­рошо. Наркогенный потенциал относительно низкий. Абстиненция менее тягостная, чем при использовании морфина. Вводят парентерально и сублингвально.

Ряд анальгетиков неодинаково действуют на опиоидные рецеп­торы разных типов: одни стимулируют (агонистическое действие), другие блокируют (антагонистическое действие).

К таким препаратам относится буторфанол (Butorphanol). Активнее морфина в 3-5 раз. Дыхание угнетает меньше, а лекар­ственную зависимость вызывает реже, чем морфин. Вводят внутри­венно или внутримышечно, иногда интраназально.

Случайная или преднамеренная передозировка опиоидных анальгетиков приводит к острому отравлению с оглушением, по­терей сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угне­тено. Минутный объем дыхания прогрессивно падает. Появляет­ся неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы

12 Нейролептапалъгезш - особая разновидность общего обезболивания. Она дости­гается комбинированным применением антипсихотических средств (нейролепти­ков), например дроперидола (см. гл. 10; 10.1), с активным опиоидным анальгети­ком (обычно с фентанилом). При этом антипсихотический (нейролептический) эффект сочетается с выраженной анальгезией. Сознание сохраняется. Оба препа­рата действуют быстро и кратковременно, что облегчает введение в нейролеит-анальгезию.

1 lacib 3 Частная фармакология Глава 7

бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны. Один из диагностических признаков острого отравления морфином и по­добными ему веществами - резкий миоз (но при выраженной гипоксии зрачки расширяются). Нарушается кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича ды­хательного центра.

При острых отравлениях ониоидными анальгетиками прежде исего необходимо сделать промывание желудка, а также дать адсор­бирующие средства и солевые слабительные. Это важно в случае литерального введения веществ и их неполной абсорбции.

При развившемся токсическом действии используют специфи­ческий антагонист опиоидных анальгетиков - м а л о к с о н (Naloxoni hydrochloridum), блокирующий все тины опиоидных рецепторов. Налоксон устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов опиоидных анальгети­ков. Налоксон вводят внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2-4 ч.

Получен антагонист опиоидных анальгетиков налмефен - (длительным действием (-10 ч). Вводят его внутривенно.

При остром отравлении ониоидными анальгетиками может воз­никнуть необходимость в искусственной вентиляции легких. В свя-:)и со снижением температуры тела пациентов следует держать в тепле.

Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психичес­кая и физическая 13), которая обычно становится причиной хрони­ческого отравления этими препаратами.

Возникновение лекарственной зависимости в значительной сте­пени объясняется способностью опиоидных анальгетиков вызы-нать эйфорию. При этом устраняются неприятные эмоции, уста-юсть, появляются хорошее настроение, уверенность в себе, час­тично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно (меняется поверхностным, легко прерываемым сном.

При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним разви-нается привыкание, поэтому для достижения эйфории необходимы более высокие дозы.

Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекар-(гвенную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстинен-

1 " Лекарственная зависимость к морфину называется морфинизмом.

Фармакология с общей рецептурой

ции). Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возника­ет коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может стать причи­ной смерти. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и тогда, когда пациенту с лекар­ственной зависимостью вводят налоксон.

При систематическом приеме опиоидных анальгетиков хрони­ческое отравление постепенно нарастает. Снижается умственная и физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др.

Лечение зависимости от опиоидных анальгетиков - задача очень сложная. В связи с этим очень важны профилактические мероприя­тия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опио­идных анальгетиков.

Ненаркотические анальгетики (антальгики) в отличие от наркотических не влияют на высшую нервную деятельность человека, не вызывают наркомании. Анальгезирующее действие препаратов менее интенсивно, чем у морфина, в литературе их называют умеренными (мягкими) анальгетиками. Эти препараты эффективны при болях воспалительного происхождения, в том числе при головной, зубной боли, мышечных, суставных, невралгических болях. Кроме анальгезирующего действия ненаркотические анальгетики оказывают жаропонижающий и противовоспалительный эффект.

К ненаркотическим анальгетикам относятся синтетические препараты изпроизводных салициловой кислоты (кислота ацетилсалициловая, метилсалицилат), производныепиразолона (анальгин, бутадион), производныеанилина (фенацетин, парацетамол) и другие нестероидные противовоспалительные средства.

Нестероидные противовоспалительные средства (НВПС) – это группа лекарств, обладающих выраженным противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием. Действие НВПС заключается в блокировании некоторых ферментов, способствующих образованию биологически активных веществ, запускающих воспалительную реакцию. Основные показания для использования нестероидных противовоспалительных средств это болезни мышц и суставов, температура, головная боль, понижение свертываемости крови. Наиболее опасными побочными эффектами НВПС являются обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также аллергия. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) это группа лекарств не относящихся к группе стероидных гормонов и обладающих выраженным противовоспалительным действием.

Боль, воспаление и температура это постоянные признаки практически всех болезней. В организме человека все эти три феномена, характерные для болезни, контролируются группой биологически активных веществ (простагландинов), которые вырабатываются в пораженных болезнью тканях. Воздействую на сосуды и нервы на месте раны или в больном органе, простагландины вызывают отек, покраснение, болезненность. В мозгу человека простагландины активируют центр, отвечающий за повышение температуры тела и вызывают лихорадку (температуру).

Действие нестероидных противовоспалительных препаратов заключается в торможении образования простагландинов, что в свою очередь устранят боль, воспаление и температуру. Действительно, большинство противовоспалительных препаратов обладают выраженным обезболивающим и жаропонижающим эффектом.

Кроме устранения температуры и воспаления противовоспалительные средства влияют на свертываемость крови и делают ее более текучей, в связи с чем они широко используются в лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, стенокардия, сердечная недостаточность и пр.).

Для нашего организма все нестероидные противовоспалительные средства являются чужеродными веществами. В организме человека есть собственная противовоспалительная система, которая запускается в случае сильных травм или стресса. Главное противовоспалительное действие в организме человека осуществляет ряд стероидных гормонов надпочечников (глюкортикоиды), синтетические аналоги которых используются при изготовлении гормональных противовоспалительных препаратов.

Термин «нестероидные» означает, что лекарства из группы НПВС не относятся к группе стероидных гормонов и лишены ряда побочных действия специфичных для лекарств из этой группы.

Нестероидные противовоспалительные средства используют:

В качестве жаропонижающих для:лечения температуры, на фоне различных болезней у детей и взрослых

В качестве противовоспалительных препаратов НПВС используются для лечения:заболеваний опорно-двигательного аппарата (артрит, остеохондроз, грыжа межпозвоночного диска, миозиты, при ушибах и растяжениях)

В качестве обезболивающего средства нестероидные противовоспалительные препараты используются в лечении: мигрени и других головных болей, болей при менструации и некоторых гинекологических заболеваниях, в лечение желчной или почечной колики и пр.

В качестве ангиагреганта нестероидные противовоспалительные препараты используются для лечения:

Ишемической болезни сердца, профилактики инфаркта и инсульта.

38.Психотропные средства с седативным эффектом: антипсихотические (нейролептики) - производные фенотиазина, бутирофенона и др.), транквилизаторы (анксиолитики), седативные средства (бромиды, препараты растений и др.), антидепрессанты (тимолептики).

39.Нейролептанальгезия, атаралгезия.