Диагноз гус у детей процент выздоровления. Атипичный гемолитико-уремический синдром гессера

Гемолитико-уремический синдром – это системное генетическое заболевание хронического характера. При ГУС активируется атипичный путь комплемента, что приводит к обширному тромбированию мелких сосудов различных органов (тромботическая микроангиопатия). Гемолитико-уремический синдром у детей и взрослых является состоянием, угрожающим жизни пациента.

Опасность патологии

Этот синдром провоцирует ряд серьёзных осложнений:

• не иммунная гемолитическая (микроангиопатическая) анемия;
• тромбоцитопения.

Органная недостаточность возникает по причине поражения тромбами сосудов микроциркуляторного русла, что нарушает снабжение кровью органов. Гемато-уремический синдром приводит к летальному исходу из-за развития ОПН, инфаркта миокарда, инсульта. Благоприятный прогноз возможен только при ранней диагностике заболевания.

Обследование заболеваний почек

Гемолитико-уремический синдром у детей возникает в несколько раз чаще, чем у взрослых. Больше всего случаев появления гемолитико-уремического синдрома среди детей от 6 мес. до 4 лет. Реже патология проявляется у детей старшего возраста, встречаются единичные случаи гемолитико-уремического синдрома у взрослых. Частота пациентов с ГУС до 5 лет примерно 2–3 ребёнка на 100 тысяч, а до 18 лет в 2–3 раза реже.

Виды гемолитико-уремического синдрома имеют сезонность. Летом чаще возникают кишечно-инфекционные патологии, а в остальные времена года инфекционно-дыхательные.

Этот синдром имеет второе название – болезнь Гассера. Ему дал начало учёный Гассер, впервые применивший термин гемолитико-уремический синдром во врачебной практике.

Причины ГУСа

Причинные факторы для детей и взрослых сильно различаются. У детей ГУС чаще всего является последствием кишечных инфекций, но в 1 из 10 случаев патология обусловлена инфекционно-дыхательными процессами.

Острый инфекционный процесс в желудочно-кишечном тракте ребёнка развивается из-за воздействия палочки, живущей в кишечнике, а именно энтерогеморрагической бактерии. Она синтезирует шигаподобный токсин, повреждающий эндотелий клеток сосудов почек и головного мозга. Веротоксин разрушает клетки эндотелия и вызывает лейкоцитоз вследствие воспаления.

Токсин своими действиями провоцирует:

• распад эритроцитов, сопровождающийся освобождением гемоглобина;
• разрушение и агрегацию тромбоцитов;
• начало коагуляции;
• отложение фибрина на стенках сосудов;
• развитие ДВС-синдрома.

Поражение сосудов в органах приводит к ишемии тканей с нарушением функции повреждённого органа. Например, при массивном поражении сосудов почек развивается ишемия, поражаются клубочки, нарушается фильтрационная способность почек, возникает некроз тканей. Это приводит к возникновению ОПН.

Почечная недостаточность ОПН

Дети заражаются энтерогеморрагической бактерией несколькими способами:

• от больного животного или человека;
• при употреблении не пастеризованного молока;
• при питье сырой воды;
• при питании недостаточно очищенными фруктами и соками из них;
• при поедании недостаточно приготовленного мяса и изделий из него.

Без воздействия бактерии, причины появления гемолитико-уремического синдрома могут крыться в чрезмерной активности тромбоцитов после вакцинации АКДС, прививки от полиомиелита, кори или оспы.

Появление болезни Гассера у взрослых людей стимулирует:

• наличие раковых клеток в организме;
• приём некоторых лекарств (циклоспорин, митомицин, кок, противоопухолевые препараты);
• пересадка костного мозга;
• антифосфолипидная болезнь;
• генетическая предрасположенность;
• беременность;
• СКВ (системная красная волчанка);
• Вирусная инфекция гриппа H1N1.

Наличие у человека одного из этих состояний не гарантирует развитие гемато-уремического синдрома, но значительно повышает шансы на возникновение этого состояния. Особенно часто гемолитико-уремический синдром среди взрослых возникает у беременных, так как свойства их крови меняются под действием гормонов.

Каким бывает ГУС и как он протекает?

Существует несколько видов классификации гемолитико-уремического синдрома. Это делят на ГУС семейного типа и спорадический. Чаще всего встречается именно спорадический тип (до 90%), а семейный намного реже (до 20%). Но отсутствие в роду больных ГУСом не исключает появление наследственной патологии.

Гемолитико-уремический синдром может иметь лёгкую и тяжёлую форму течения. Обе формы можно разделить на типы:

• А лёгкий – тромбоцитопения, анемия;
• А тяжёлый – длительная анурия (более 24ч), анемия, тромбоцитопения, азотемия;
• Б лёгкий – традиционная триада симптомов, судороги, гипертоническая болезнь;
• Б тяжёлый (острая форма) – традиционная триада симптомов, гипертония, судорожный синдром.

По этиологическому фактору различают постинфекционный ГУС, поствакцинальный, лекарственный, наследственный, идиопатический и т. д.

Патогенез заболевания связан с иммунными патологиями, из-за которых нарушается система комплемента. В генах компонентов комплемента и белков-регуляторов происходят мутации, что нарушает защиту клеток эндотелия от действия системы комплемента. В основном это возникает из-за нарушения функции или дефицита регуляторных белков. В результате клетки эндотелия повреждаются, а в мелких сосудах образуются тромбы. Для гемато-уремического синдрома характерно поражение почек из-за особого клубочкового эндотелия, который особенно чувствителен к нарушению регуляции системы комплемента.

Течение заболевания имеет несколько этапов:

• Продормальный – поражение дыхательной системы или ЖКТ с последующим появлением неврологических расстройств, патологий обменных процессов, нарушение кровообращения.
• Разрага – гемолитическая анемия, ДВС-синдром, ОПН, тромбоцитопения.
• Разрешения – летальный исход или выздоровление.

Симптоматика гемолитико-уремического синдрома

Симптомы заболевания различаются в зависимости от этапа протекания болезни. В продормальный период заболевания из-за нарушений периферического кровообращения отмечается бледность кожи и слизистых оболочек. По причине обменных патологий возникает пастозность губ, носа и век, инъецируются склеры. По истечении 7 дней к имеющейся симптоматике присоединяется олигоурия или анурия (значительное снижения количества выделяемой мочи или полное прекращение её выделения).

Период разгара заболевания сопровождается яркой геморрагической симптоматикой по причине тромбоцитопении. Она характеризуется частыми носовыми кровотечениями, петехиями и кровоизлияниями на коже. Цвет кожи и слизистых оболочек при этом бледный. В этот период заболевания отёчность тела ещё не слишком заметна, так как уменьшение потери жидкости через мочу компенсируется диареей.

У 50% больных возникают изменения в нервной системе, проявляющиеся сильным беспокойством, повышенной возбудимостью, неадекватным реагированием на происходящее, вялостью, иногда комой. Почечные симптомы могут доходить до судорог миоклонического типа, гиперрефлексии и тика. В таком случае показано срочное подключение пациента к аппарату гемодиализа.

Тяжёлое течение заболевания может сопровождаться отёком лёгких или головного мозга, сердечной недостаточности. ЖКТ поражается настолько, что возникает эзофагит, гепатит, энтероколит, панкреатит, перфорация, некроз тканей и инвагинация кишечника.

Диагностика ГУСа

Поскольку гемолитико-уремический синдром – это состояние, характеризующееся изменением состава крови и её реологических свойств, веществом для анализа является кровь. При изучении под микроскопом обнаруживаются фрагменты эритроцитов, указывающие на усиленный гемолиз. Иногда в исследуемой периферической крови можно увидеть гигантские тромбоциты. С помощью общего анализа крови (ОАК) выявляется анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения. Дополнительными анализами являются:

• Иммунологическая карта (покажет понижение уровня гаптоглобина и комплемента С3 и С4).
• Биохимический анализ крови (по нему определяют повышение креатинина, мочевины, остаточного азота, АЛТ, АСТ, билирубина и понижение количества белка).
• ОАМ (общий анализ мочи покажет гематурию в малом или большом количестве, гемосидеринурию, гемоглобинурию, фибриновые комки в моче).
• Бак. посев каловых масс (при кишечной этиологии заболевания позволяет выявить возбудителей инфекции).
• Копрограмма (покажет наличие в кале эритроцитов);
• УЗД почек и допплерография (наглядно продемонстрирует увеличение размера почек, возросшую эхогенность их паренхимы, а также патологические изменения сосудов почек).
• Костно-мозговая пункция с цитологией (позволяет определить наличие большого количества мегакариоцитов и эритоидной гиперплазии).
• Люмбальная пункция или компьютерная томография мозга (исключают менингит, если течение ГУС крайне тяжёлое).

Гемолитико-уремический синдром необходимо отличать от целого ряда состояний:

• ДВС-синдрома;
• аппендицита;
• гастроэнтеритов;
• ишемического колита;
• тромбоза брюшных сосудов;
• кишечной непроходимости;
• тромботической тромбоцитопении;
• прободения кишечника.

Лечение

Выбор тактики и средств для лечения зависит от тяжести течения заболевания и степени пораженности внутренних органов. Успех от лечения зависит от того, насколько своевременно человек обратился за помощью.

Лечение заболевания состоит из нескольких этапов:

• Восстанавливаются нормальные показатели крови с помощью терапии Гепарином и антиагрегатных лекарственных средств.
• Улучшается циркуляция крови по мелким сосудам приёмом Трентала или Эуфиллина.
• Корректируется антиоксидантный барьер при помощи витаминотерапии токоферолом и ретинолом.

При инфекционной этиологии заболевания применяются препараты группы антибиотиков с широким спектром действия. Почти половине больных требуется заместительная терапия, которую проводят с помощью , гемодиализа или обменного плазмофереза.

Прогнозы при своевременном обращении к врачу почти всегда положительные, но в запущенных случаях синдром приводит к летальному исходу. Смертность среди детей младшего возраста составляет 5%, а у 12% детей развивается терминальная стадия ОПН. 25% пациентов с гемато-уремическим синдромом на всю жизнь остаются с пониженной клубочковой фильтрацией.

Видео: Генетические аспекты ГУС

(ГУС, синдром Гассера)

ГУС – объединяет гетерогенную группу заболеваний и характеризуется приобретенной гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью (ОПН).

В возникновении ГУС участвуют эндогенные и экзогенные факторы. В зимне-весенний период ГУС вызывается респираторными вирусами (А 2 , RS, аденовирусы и др.), в летний период преобладают кишечные инфекции, вызванные Е. coli, стафилококком. У детей раннего возраста имеет значение проведение прививок (АКДС и др.).

У детей старшего возраста ГУС встречается при тяжелых бактериальных инфекциях, коллагеназах, укусах змей и др.

Клиническая диагностика:

1.Анемический синдром – к бледности присоединяется незначительная желтушность.

2. Геморрагический синдром появляется на 2-4 день, от единичных петехиальных кровоизлияний до обширных экхимозов, повторных носовых кровотечений.

3. Почечный синдром: гематурия, протеинурия, олигоанурия, признаки ОПН в начале без отеков (потери жидкости со стулом, рвотой, путем перстерации), артериальная гипертензия чаще преходящая.

4. Неврологические признаки: судорожный синдром, сопор, кома.

5. Сердечно-сосудистые нарушения: тахикардия, приглушенность тонов, систолический шум, экстрасистолия с последующей сердечно-сосудистой недостаточностью.

6. Компенсаторно усиливается функция желудочно-кишечного тракта и потовых желез (холодный пот, гастроэнтеролит).

Лабораторная диагностика:

1. В периферической крови – анемия, шизоциты, микросфероциты, нормобласты, лейкоцитоз со сдвигом влево, тромбоцитопения.

2. Увеличиваются трансаминазы, непрямой билирубин > 20 ммоль/л, ретикулоциты > 15 0 / 00 .

3. В гемостазиограмме в начале гипер-, затем гипокоагуляция.

4. Признаки ОПН – в сыворотке крови нарастают креатинин, мочевина, остаточный азот, внутриклеточные электролиты (К, Mg, P). Снижаются внеклеточные электролиты (Na, Cl). Развивается метаболический ацидоз. В моче – гематурия, протеинурия.

Лечение ГУС

Зависит от тяжести поражения почек и периода заболевания, проводится в отделениях реанимации или интенсивной терапии.

I период генерализованных реакций : имеются большие потери жидкости, солей (гиповолемия), функциональные нарушения почек.

1. Ввести изотонический раствор хлорида натрия (или 5 % раствор альбумина, инфузол) – 20 мл/кг в/в капельно 15-45, затем 5-10 мг/кг (ЦВД – 4-6). При отсутствии рвоты 60 % жидкости назначают внутрь.

2. При резкой артериальной гипотензии ввести 1 % раствор допамина (2-4,5 мкг/кг/мин) в/в капельно.

3. Для воздействия на инфекционный процесс назначить нетоксичные антибиотики.

4. Проводить коррекцию электролитов.

5. При расстройстве периферического кровотока рано назначить сосудорасширяющие препараты (нитропруссид натрия (1-8 мг/кг/мин), перлин ганит 1-2 мг/сут.

6. Точно учитывать почасовой диурез путем катетеризации мочевого пузыря.

II Оигоанурическая фаза

Показания к гемо или перитонеальному диализу являются:

анурия более суток, олигурия > 36-48 час.;

мочевина в крови > 24 ммоль/л;

креатинин крови > 350 мкмоль/л;

гиперкалиемия > 6,5 ммоль/л;

• дефицит оснований (В,Е) > 10 ммоль/л;

Продолжить симптоматическую терапию:

Коррекция водно-электролитных расстройств.

При олигурии объем жидкости для инфузии составляет около 1500 мл/м 2 /сут. При анурии с развитием отечного синдрома около 400-500 мл/ м 2 /сут.

2. Метаболический ацидоз компенсируется введением 4 % раствора гидрокорбаната из расчета: мл = ВЕ х масса тела (кг) х 0,33.

3.При отсутствии диуреза и повышении внутричерепного давления ввести в/в капельно 20 % раствор маннитола (1 г/кг), можно сочетать со свежезамороженной плазмой (2 мл/кг), ввести 2 % раствор лазикса (1-4 мг/кг) в/в струйно.

4. При гипертензии вводят ингибиторы АПФ (капотен, каптоприл, анаприл 1-6 мг/кг/сут), апрессин 0,1-0,5 мг/кг или -адреноблокаторы (празозин, кардура) при неэффективности нитропруссид натрия (1-8 мкг/кг/мин) или нитроглицерин (0,5-1 мкг/кг/мин).

При высоком диастолическом давлении (> 100 мм рт. ст.) – нифедипин (0,25-0,5 мк/кг), адреноблокаторы (анаприлин, атенонол, талинолол, лабеталол 1-3 мг/кг/час).

5. Для борьбы с сердечной недостаточностью (допамин, добутамин,допексамин).

6. При отеке легких – ИВЛ, эуфиллин 0,1-0,15 мл/кг, кортикостероидные гормоны 10-30 мг/кг, добутамин.

7. При анемии (Нв<80 г/л) - трансфузия эритромассы или отмытые эритроциты 3-5 мл/кг.

8. При судорогах: оксибутират Na (30-50 мг/кг/час), тиопентал (1,5-3 мг/кг/час).

При энцефалопатии: сибазон, кавинтон, сермион, ноотропы.

9. При гиперкоагуляции гепарин 200-400 ед/кг/сут, фраксипарин, курантил (5 мг/кг/сут), трентал (5-15 мг/кг/сут), СЗП (10-30 мл/кг/сут).

10. Диета 70-100 ккал/кг/сут, при парентеральном питании 50-60 ккал/кг/сут.

В период восстановления диуреза (III стадии) проводить возмещение жидкости и коррекцию электролитов (К, Mg, Na).

В четвертую стадию, период выздоровления , постоянно следить за диурезом, плотностью мочи, весом ребенка.

Проводить лечение основного заболевания.

Итак, что необходимо прежде всего знать в связи с гемолитико-уремическим синдромом (сокращенно - ГУС). Врачи связывают это заболевание главным образом с тремя симптомами: гемолитической анемией, тромбоцитопенией. Следует отметить, что последний признак обычно проявляется наиболее ярко. Болезнь диагностируется в основном у маленьких детей.

Возможные причины

Основные факторы, которые связаны с гемолитико-уремическим синдромом - это аллергическая реакция на медикаменты, а также вирусная инфекция. Поэтому закономерно то, что заболевание начинает развиваться после острых респираторных и желудочных инфекций или на фоне приема антибиотиков. Что касается патогенеза ГУС, то в этом отношении наибольшее значение придается наличию аутоаллергических реакций. В ряде случаев они могут даже привести к возникновению системной микроангиопатии.

Симптоматика

Какие признаки обычно бывают обусловлены гемолитико-уремическим синдромом? Следует отметить, что течение болезни условно подразделяется врачами на три периода. Первый, продромальный, может длиться от одних суток до двух недель. Второй, так называемый «период разгара» - от одной до трех недель. Затем наступает период выздоровления (или смерть) пациента.

Первая часть заболевания в целом напоминает отравление и сопровождается такими симптомами, как рвота, понос со следами крови. У некоторых больных на этой стадии отмечаются судороги, сонливость и даже потери сознания. После у многих пациентов наступает видимое выздоровление. С гемолитико-уремическим синдромом специалисты связывают также тромбоцитопению и поражения почек. Медики отмечают, что клиническую картину, как правило, отличает полиморфизм. У некоторых больных могут доминировать проявления у других - признаки острой Общим для всех случаев признаком считается гемолитическая анемия - она появляется в разгаре ГУС.

Гемолитико-уремический синдром у детей на втором этапе характеризуется мертвенной бледностью кожи. При наличии желтухи может быть выявлена гипербилирубинемия. Прямая реакция Кумбса обычно отрицательна, гемоглобин понижен, число эритроцитов уменьшено. Также у больных часто идет носом кровь.

Диагностика

Обычно врачи диагностируют ГУС, опираясь на три главных критерия: наличие гемолитической анемии, и уремии. В целом клиническая картина напоминает синдром Мошковица (поражение почек, тромбы сосудов и т. д.), с той только разницей, что последний обычно наблюдается у детей постарше, причем микротромбоз возникает в основном в области сердца и печени.

Гемолитико-уремический синдром: лечение

Подавление аутоагрессии - вот основная цель лечения. Как правило, врачи направляют все силы на то, чтобы предотвратить внутрисосудистую коагуляцию. Хорошо помогают гепарин и преднизолон. Если медикаментозное лечение не помогает, показан гемодиализ.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин острой почечной недостаточности с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность в различные сроки от начала заболевания.

Несмотря на то, что наиболее распространена типичная форма ГУС с диарейной продромой, ассоциированная с токсином Шига (STEC), требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии, чтобы вовремя исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией. В отношении STEC-ГУС рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом будет зависеть от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений центральной нервной системы.

В соответствии с рекомендациями Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) их сила указана как уровни «1», «2» или «нет градации», качество доказательной базы - как А, В, С, D.

Типичный гемолитико-уремический синдром (ГУС)

• При развитии острой почечной недостаточности в возрасте от 6 мес до 3 лет велика вероятность ГУС в качестве ее причины.
• Аргументом в пользу ГУС может служить анамнестическое указание на предшествующий эпизод диареи с примесью крови в стуле.
• Клиническими признаками ГУС, помимо симптомов острой почечной недостаточности (олигурия, азотемия, гипергидратация и др.), являются Кумбс-негативная гемолитическая анемия с присутствием в мазке шизоцитов и тромбоцитопения, отражающие активный процесс тромботической микроангиопатии.
• В качестве необходимого диагностического теста рекомендуется исследование Шига-токсина в стуле методом полимеразной цепной реакции или определение IgM-антител к липополисахариду Escherichia coli, продуцирующей Шига- токсин, являющийся основным этиологическим фактором ГУС (1A).
• При развитии острой почечной недостаточности с анурией, а также некорригируемыми гипергидратацией, электролитными расстройствами и артериальной гипертензией рекомендуется незамедлительная инициация заместительной почечной терапии (перитонеальный диализ, гемодиализ, продленная вено-венозная гемодиафильтрация) с учетом возраста и состояния гемодинамики больного (1B).
• Не рекомендуется назначение антибиотиков для лечения диареи при ГУС с учетом возможного усиления циркуляции Шига-токсина из разрушенных микробных клеток (2B).
• Для коррекции выраженной анемии с симптомами гипоксемии рекомендуются трансфузии эритроцитарной массы (1A).
• За исключением выраженного кровотечения, не рекомендуется введение тромбоцитарной массы, так как это может привести к усилению образования микротромбов (2B).
• Дети, перенесшие ГУС, нуждаются в длительном наблюдении с учетом вероятности отдаленных последствий в виде формирования хронической болезни почек.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС).

• Отсутствие предшествующей диареи, негативный результат исследования на Шига-токсин, семейный и рецидивирующий характер заболевания, признаки активации альтернативного пути комплемента, мультиорганность поражения требуют исключения аГУС - комплементопос- редованной тромботической микроангиопатии (ТМА), чаще всего вызванной мутациями генов белков системы комплемента.
• При подозрении на аГУС рекомендуется исследование активности фактора ADAMTS13 для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (1A).
• Дифференциальную диагностику аГУС следует проводить с ТМА при системной красной волчанке, применении ряда лекарственных препаратов и метилмалоновой ацидурии (1B).
• Рекомендуется исследование уровня антител к фактору Н комплемента (CFH) для исключения антителоопосредованной формы аГУС (1B).
• В качестве патогенетической терапии аГУС рекомендуется применение экулизумаба - моноклонального антитела к С5 компоненту комплемента, блокирующего дистальную часть альтернативного пути его активации (1B).
• При выявлении высокого уровня антител к фактору Н возможно использование иммуносупрессивной терапии ритуксимабом (2B).
• При невозможности незамедлительного начала лечения экулизумабом рекомендуется плазмотерапия в виде плазмообменов или трансфузий свежезамороженной плазмы (2B).
• Для определения продолжительности терапии экулизумабом рекомендуются оценка его эффекта на протяжении нескольких месяцев и проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций генов системы комплемента: CFH, CFI, CFB, C3, THBD, MCP (2B).

Введение

Гемолитико-уремический синдром является одной из наиболее частых причин развития острой почечной недостаточности у детей; характеризуется триадой симптомов: Кумбс-негативной гемолитической анемией с наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью.

Указанные признаки являются составляющими тромботической микроангиопатии - генерализованной окклюзии сосудов мелкого калибра тромбами, возникшими вследствие повреждения эндотелия. В результате поражения эндотелиальных клеток происходит механическое повреждение эритроцитов, активация агрегации тромбоцитов с образованием тромбов в микроциркуляторном русле, особенно в почках.

У детей раннего возраста в большинстве случаев (90-95%) развивается так называемый типичный или постдиарейный ГУС (Д + ГУС), который вторичен по отношению к инфекции Escherichia coli, продуцирующей так называемый Шига-токсин (Shigatoxine - Stx, продуцирующий E. coli; STEC). Реже инфекционными стимулами служат шигеллы и пневмококки. Другая форма ГУС, называемая атипичной, встречается гораздо реже (5-10% всех случаев) и является результатом аномалии (чаще генетической) белков, регулирующих процесс активации комплемента.

Типичный постдиарейный гус

Д+ ГУС как следствие STEC-инфекции является наиболее частой формой ГУС у детей. Отмечается в основном в возрасте до 3 лет и редко - до 6 мес. Частота составляет ~2-3 случая на 10 000 детей в возрасте до 3 лет.

Патогенез

STEC-инфекция обнаруживается приблизительно в 85% случаев Д+ ГУС с помощью посева стула или ректального мазка в питательную среду Мак-Конки (Mac Conkey) с сорбитолом. Наиболее часто встречающимся серотипом является 0157:H7 (реже O111, O103, 0121 и др.). Другими вариантами диагностики STEC-инфекции являются обнаружение гена Шига-токсина в стуле методом полимеразной цепной реакции, или, реже, определение IgM-антител к липополисахариду наиболее часто встречающихся серогрупп микроорганизма в сыворотке крови.

Резервуаром инфекции являются кишечник и фекалии крупного рогатого скота. Возможными переносчиками могут быть также овцы, козы, лошади, олени, кошки, собаки, птицы и мухи. Человек заражается при употреблении полусырой рубленой говядины, непастеризованного некипяченого молока, сыра, фруктов, соков, овощей, зараженной воды из колодца и водоемов, а также при неисправности водопровода. Прямой контакт детей с животными или их испражнениями и передача от человека к человеку являются другими серьезными источниками заражения.

Д+ ГУС может быть спорадическим либо, в случае заражения из одного и того же источника, манифестировать с промежутком в несколько дней или недель у сибсов. Часто члены семьи имеют STEC-диарею без развития ГУС.

Эпидемии диареи или геморрагического колита в результате инфицирования STEC из единого источника, охватывавшие сотни людей, отмечены в различных странах, частота ГУС среди них составила 10-20%.

Патогенетическая связь между кишечной контаминацией STEC и ГУС не полностью ясна. Микроорганизм прикрепляется к ворсинкам слизистой оболочки толстой кишки и выделяет Шига-токсин. Остается неясным, каким образом Шига-токсин перемещается из кишечника к своей цели - эндотелиальным клеткам сосудов. Транспортерами Шига-токсина могут быть полинуклеарные нейтрофилы, моноциты или тромбоциты. Токсин прикрепляется к своему рецептору (глоботриаосилцерамиду, Gb3) на сосудистых эндотелиальных клетках почек, центральной нервной системы (ЦНС) и других органов.

После связывания с Gb3 активная часть Шига-токсина проникает в клетку, подавляя синтез белков, что, в свою очередь, приводит к смерти клеток эндотелия. Шига- токсин индуцирует также местную продукцию цитокинов, которые запускают каскад воспалительных и прокоагуляционных событий.

Клиническая картина

В продромальной фазе Д+ ГУС отмечаются диарея (у 90-95%), рвота (у 30-60%) и боли в животе. В 70% случаев через 1-2 дня от начала заболевания в стуле появляется кровь. Манифестация ГУС начинается в среднем через 6 (2-14) дней. Бледность кожных покровов, общее недомогание, слабость, летаргия, изменение поведения, небольшая желтушность, уменьшение количества мочи после «кровавой» диареи должны насторожить врача в отношении ГУС.

ГУС начинается внезапно и характеризуется типичной комбинацией признаков.

• Гемолитическая анемия: уровень гемоглобина, как правило, < 80 г/л, имеются шизоциты (2-10%); 70% пациентов нуждаются в трансфузии крови.
• Тромбоцитопения (~ 50 000-70 000х10*9/л) не является достаточно выраженной, чтобы вызвать кровотечения в отсутствии хирургических вмешательств, хотя у некоторых детей появляется кожный геморрагический синдром.
• Лейкоцитоз более 20,0х10*9/л в тяжелых случаях ГУС является частой находкой.
• Острая почечная недостаточность с повышением уровня сывороточного креатинина и мочевины. Приблизительно половина пациентов имеют тяжелую олигурию или анурию, 50-60% нуждаются в остром диализе.

При наличии мочи постоянно определяются микро- или макрогематурия и протеинурия. Поскольку анурия диагностируется с опозданием, у пациентов прогрессирует гипергидратация, поэтому первыми проявлениями ГУС могут быть гипонатриемия и гиперволемия с артериальной гипертензией. В других случаях отмечается обезвоженность из-за диареи и рвоты. Уровень сывороточного калия, который сначала может быть низким из-за кишечных потерь, быстро повышается. Часто отмечаются ацидоз, гипокальциемия, гиперфосфатемия и гиперурикемия.

Экстраренальные проявления

• Поражение центральной нервной системы, которое является основной причиной смерти, отмечается ~ у 20% детей: частыми симптомами являются фокальные или генерализованные судороги, стридор, нарушение сознания; возможны гемипарестезия или гемиплегия, корковая слепота, кома, иногда децеребрация с вовлечением ствола головного мозга.

Сначала результаты компьютерного или магнитно-резонансного сканирования могут быть нормальными или выявлять участки пониженной плотности. В случае ограниченного и обратимого ишемического поражения возможно полное восстановление нервной системы. Диффузные либо локализованные в стволе мозга некротические изменения могут привести к смерти или тяжелым неврологическим последствиям.

• Серьезное поражение желудочно-кишечного тракта (~ у 10%): тяжелый геморрагический колит с постоянной меленой, боль, рвота, состояние частичной непроходимости; реже токсический мегаколон, инвагинация, перфорация толстой кишки или выраженный некроз, вторичный стеноз толстой кишки.

• Отек поджелудочной железы при ультразвуковом исследовании в сочетании с повышением уровня амилазы и липазы (~10% пациентов). Редко развивается некротизирующий панкреатит. В результате некроза островковых клеток возможно развитие транзиторного или перманентного инсулинзависимого сахарного диабета.

• Поражение печени (у 40%): проявляется гепатомегалией, повышением уровня трансаминаз и имеет относительно доброкачественное течение.

• Сердечно-сосудистые осложнения (за исключением сердечной недостаточности в результате гиперволемии и гипертензии) встречаются редко (2%) и включают ишемию миокарда с сердечной недостаточностью, аритмии, миокардит или тампонаду сердца.

Прогноз

Смертность в 2000-е гг. (в основном в результате поражения ЦНС) составила 1-5%.

В большинстве случаев в течение < 1-2 нед исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. Несмотря на это, в среднем в течение 4 мес катамнестического наблюдения ~10% детей достигают терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). ХПН иногда развивается уже в острой стадии после транзиторного частичного улучшения функции почек. В дополнение у 25% детей отмечаются остаточные изменения почек: снижение клубочковой фильтрации (70-80 мл/1,73 м2 в мин), гипертензия или протеинурия.

К факторам риска перманентного поражения почек в острой стадии относятся необходимость в гемодиализе более 5 дней, длительность олигоанурии более 10 дней, количество полинуклеаров > 20,0х10 э/л, поражение ЦНС, тяжелые кишечные осложнения. У большинства пациентов этой группы через 20-30 лет развивается терминальная ХПН.

Ведение ребенка с Д + ГУС

Крайне необходимо своевременное подтверждение факта STEC-инфекции и определение основных признаков тромботической микроангиопатии, показателей азотемии, электролитов и основных витальных параметров. При развитии олигурии следует предусмотреть возможность начала диализа.

Коррекция водно-электролитного обмена

Необходим расчет жидкости с ее ограничением при гипергидратации и, наоборот, компенсацией потерь со стулом, рвотой и сохраненном диурезе, так как дегидратация может усугубить ишемическое повреждение почек и других органов. Признаками гипергидратации могут быть увеличение массы тела, артериальная гипертензия, отеки, гипонатриемия.

Попытки применения высоких доз фуросемида (2-5 мг/кг) редко позволяют достичь эффекта, равно как и гипотензивная терапия периферическими вазодилататорами, поэтому предпочтение отдается диализу, особенно при наличии выраженной гиперкалиемии и метаболического ацидоза, коррекция которых введением растворов бикарбоната и глюкозы может усугубить гипергидратацию.

Питание

Питание так же, как воду и электролиты, лучше обеспечивать перорально, при необходимости - через желудочный зонд. Количество калорий и белка должно составить 100% рекомендованной суточной потребности. Необходимость в парентеральном питании возникает в случае продолжающихся рвоты диареи и симптомов колита.

Переливание крови

Эритроцитарную массу вводят при уровне гемоглобина ниже 70 г/л. С целью предотвращения анти-HLA- иммунизации трансфузию рекомендуется проводить через специальные фильтры (задерживающие лейкоциты и тромбоциты). При отсутствии серьезных кровотечений и показаний к инвазивным мероприятиям (установление центрального или перитонеального катетера, абдоминальные хирургические вмешательства) нет необходимости в введении тромбоцитарной массы. Более того, введение тромбоцитов может усугубить процесс тромбообразования.

Диализ

Необходимость диализа определяется в первую очередь наличием или отсутствием олигурии. Диализ (обычно перитонеальный с помощью катетера Tenckhoff) желательно начать до развития осложнений острой почечной недостаточности.

Терапия осложнений

Дети даже с умеренными неврологическими симптомами нуждаются в пристальном наблюдении и частых исследованиях, нередко в отделении интенсивной терапии: ухудшение может развиться стремительно.

Для обеспечения своевременного оперативного вмешательства при перфорации/некрозе кишечника или вторичном стенозе в ведении пациента должен участвовать хирург. При наличии сахарного диабета необходима инсулинотерапия. У детей с кардиомегалией и сердечной недостаточностью рекомендуется тщательный мониторинг сердечной деятельности.

Специфическая терапия

Нет доказанного варианта терапии, способного повлиять на течение Д+ ГУС. Гепарин, тромболитики и антиагреганты, стероиды и свежезамороженная плазма (СЗП) не имеют существенного эффекта. В тяжелых случаях, особенно при поражении ЦНС, проводят заменное переливание плазмы (ЗПП). Целью является удаление факторов свертывания, тромбообразования и замещение с помощью СЗП потенциально полезных веществ, главным образом антитромбинов.

Трансплантация почки

Риск развития возвратного Д+ ГУС после трансплантации почки отсутствует. Необходимо обсудить возможность трансплантации от живого родственного донора. Циклоспорин не противопоказан. На основании анализа течения заболевания должен быть исключен атипичный ГУС, при необходимости - путем молекулярно-генетического исследования.

Предотвращение инфицирования STEC и профилактика развития ГУС

Следует ознакомить родителей маленьких детей с правилами предотвращения контаминации STEC:

• рубленая говядина должна быть хорошо прожарена до появления серого цвета на разрезе;
• дети до 3 лет не должны употреблять непастеризованные продукты (молоко, сыр, фруктовые соки);
• до приготовления пищи, особенно после манипуляций с рубленой говядиной, необходимо мыть руки;
• дети, которые прикасались к крупному рогатому скоту и другим животным, должны вымыть руки и умыться после этого, а также перед едой;
• для предотвращения контаминации мяса кишечным содержимым необходим контроль убоя скота. Важен надлежащий надзор и уход за системой водоснабжения;
• антибиотики: многочисленными исследованиями показано, что антибиотикотерапия в период диареи увеличивает риск развития ГУС, возможно, в связи с освобождением Шига-токсина в результате лизиса бактерий. Тем не менее этот риск пока не доказан. Необходимо также уточнить, стоит ли назначать антибиотики, не вызывающие бактериальный лизис, такие как макролиды (азитромицин), сибсам пациентов с STEC-позитивным ГУС.

ГУС в результате инфекции Shigella dysenteriae тип 1

S.dysenteriae тип 1, продуцирующий Шига-токсин, является основной причиной ГУС в эндемичных регионах, таких как Бангладеш или Африка. Этот тип ГУС протекает тяжелее, чем STEC-ГУС. В 20% случаев отмечается бактериемия, часто с развитием септического шока и внутрисосудистой коагуляции. Смертность колеблется в пределах 20-40%. У 40% развивается ХПН, которая в течение нескольких лет достигает терминальной стадии. Раннее назначение антибиотиков (цефалоспорины 3-го поколения или хинолоны) снижает риск развития ГУС у детей, инфицированных S. dysenteriae тип 1.

ГУС, вторичный по отношению к Streptococcus pneumoniae

Выделяют особую форму ГУС, которая развивается непосредственно после инфекции S. pneumoniae (пневмония и/или эмпиема и менингит), в основном у детей в возрасте младше 2 лет.

Механизм развития этой формы ГУС особенный. Нейраминидаза S. pneumoniae атакует N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток, обнажая при этом холодовой T-антиген (криптантиген; Thomsen- Friedenreich antigen) - компонент клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков. У человека имеются естественные антитела к Т-антигену, которые приводят к агглютинации эритроцитов и запуску процессов, приводящих в итоге к развитию ГУС. При пневмококковой инфекции положительный тест на Т-активацию свидетельствует о повышенном риске развития ГУС. Прямой тест Кумбса обычно также позитивен. Смертность, в основном обусловленная менингитом, составляет ~10%. Другие 10% пациентов быстро развивают терминальную почечную недостаточность; 20% имеют остаточные явления - нарушение почечной функции, гипертензию.

Введение плазмы и неотмытых эритроцитов противопоказано, поскольку они содержат анти-Т IgM-антитела, которые могут спровоцировать рецидив ГУС. Отдельные работы свидетельствуют об эффективности ЗПП с последующим замещением альбумином.

Атипичный гус

Общепризнанного определения аГУС не существует. Одно из имеющихся гласит, что аГУС - это ГУС без сопутствующей болезни. Под сопутствующей болезнью понимают гемоколит, вызванный STEC-инфекцией, пневмококковую пневмонию, системную красную волчанку, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, наследственные нарушения обмена кобаламина, патогенное воздействие лекарств и другие патологические состояния, способные вызвать ТМА. В более узком и традиционном понимании аГУС - это ГУС, опосредованный дисфункцией системы регуляции комплемента с неконтролируемой активацией его альтернативного пути.

Атипичный вариант составляет 5-10% всех случаев ГУС у детей и в основном является следствием нарушения регуляции системы комплемента. Отдельные редкие случаи у младенцев (метилмалоновая ацидемия) - это результат наследственной аномалии внутриклеточного метаболизма кобаламина (витамин B12). По данным различных исследований, распространенность аГУС колеблется от 1 до 7 случаев на 1 000 000 населения.

Патогенез

Система комплемента является основным фактором защиты от микроорганизмов. При нормальной регуляции активация комплемента специфически направлена на поверхность микроба, однако подавляется на поверхности клеток хозяина. При активации комплемента образуется конвертаза C3bBb, которая приводит к превращению C3 в C3b.

В результате происходит отложение C3b на поверхности микробов (опсонизация) и формирование мембраноатакующего комплекса (МАК, или C5b9), который приводит к лизису микробной клетки. На поверхности клеток хозяина этот процесс строго контролируется белками-регуляторами, к которым относятся комплементарный фактор H (CFH), фактор I (CFI) и CD46, или мембранный кофакторный протеин, нециркулирующий протеин, закрепленный на поверхности клеток (MCP). Эти три фактора, действуя сообща, предотвращают активацию и депозицию C3b на клетках.

Мутации этих белков приводят к утрате защиты эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента. Иными словами, нарушается процесс подавления избыточной активности системы комплемента, что приводит к реализации повреждающего действия конечных продуктов его альтернативного пути на клетки эндотелия с развитием ТМА.

аГУС ассоциируется с мутациями CFH у 20-25% пациентов, MCP — 15% и CFI — 10%. Мутации фактора В (CFB) встречаются крайне редко (1%), в то время как мутации C3 фракции комплемента - у 10% пациентов. Редкими являются мутации гена тромбомодулина (THBD). Приблизительно 10% детей имеют сочетанные мутации. В дополнение 10% детей имеют приобретенный функциональный дефицит CFH в связи с наличием анти- CFH антител. Только 30% заболеваний аГУС не находит сегодня должного объяснения с позиций молекулярной генетики.

Диагностика

Исходя из определения аГУС, для постановки его диагноза у ребенка должны быть исключены прочие причины развития ТМА, в первую очередь Д+ ГУС (постдиарейный). В ряде случаев в дебюте аГУС также отмечается диарея, поэтому необходимо своевременное исключение STEC- инфекции, равно как и инфекции S. pneumoniae.

Помимо этого, следует исключить системную красную волчанку, ВИЧ-инфекцию, инфекцию вирусом H1N1, предшествующую злокачественную гипертонию, HELLP- синдром у рожениц, прием лекарств (циклоспорин А), метилмалоновую ацидурию как возможные причины ТМА.

Особое внимание следует уделить исключению тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Необходимо исследование уровня фактора ADAMTS13, ответственного за инактивацию фактора Виллебранда у всех больных с картиной ТМА, выраженный дефицит которого (ADAMTS13 < 5% нормы) приводит к определенной форме ТТП. Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного. У детей ТТП чаще носит врожденный характер и ассоциируется с наследственным полным дефицитом ADAMTS13. Приобретенные формы в результате наличия анти-ADAMTS антител у детей встречаются исключительно редко. Для ТТП характерно превалирование неврологической симптоматики при умеренном нарушении функции почек.

Поскольку многие мутации скорее ведут к нарушению функции белков системы комплемента, нежели к изменению их плазматической концентрации, уровень CFH, CFI, C3 и CFB может оставаться нормальным даже при наличии мутаций. Сам же молекулярно-генетический анализ требует значительного времени, и получение его результатов в острой фазе заболевания практически нереально. Вместе с тем он крайне желателен в процессе наблюдения за больными для определения стратегии их долгосрочной терапии.

Клинические проявления

Очень ранее начало (даже в период новорожденности) характерно для аГУС, связанного с мутациями CFH и CFI (средний возраст 6 и 2 мес, соответственно).

Наоборот, при мутации MCP заболевание всегда начинается после 1 года жизни. Варианты аГУС с неидентифицированными мутациями могут начаться в любом возрасте. Анти-CFH антитела чаще отмечаются ближе к подростковому периоду.

Некоторые инфекции (верхних дыхательных путей, лихорадка, гастроэнтериты) запускают первый эпизод ГУС и рецидивы, независимо от генетического варианта, у 2/3 пациентов. Диарея провоцирует аГУС у 1/3 пациентов, что иногда затрудняет дифференциацию с Д+ ГУС (типичным).

У 1/4 пациентов аГУС носит семейный характер (сибсы, родители, бабушки и дедушки имеют заболевание). Неотягощенный семейный анамнез не исключает возможности генетической передачи заболевания. Лишь половина носителей мутации в семье в течение жизни имеют манифестацию заболевания.

Прогноз

В целом прогноз аГУС неблагоприятный. Смертность в острой стадии составляет 5-10%. Приблизительно у 50% пациентов развивается терминальная ХПН, чаще в течение 1 года от начала манифестации. Экстраренальные проявления, чаще поражение ЦНС (судороги, кома, ишемические очаги при магнитно-резонансной томографии), отмечаются более чем у 20% пациентов.

Рецидивы аГУС отмечаются при всех вариантах, чаще у пациентов с мутацией MCP. Провоцирующие инфекции при этой мутации сопровождаются острым гемолизом, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью в результате гемоглобинурии. В большинстве этих случаев функция почек полностью восстанавливается. Промежуток времени между рецидивами колеблется иногда от нескольких недель до многих лет.

Наиболее благоприятный прогноз отмечается при MCP, наиболее неблагоприятный - при CFH и сочетанных мутациях. Во французском исследовании смерть или терминальная ХПН в сроки менее 1 года от начала заболевания отмечены у 60% с мутацией CFH, у 37% с мутацией CFI, у 33% с мутацией С3, у 60% с комбинированными мутациями, у 32% в группе с неизвестной этиологией и 0% с мутацией MCP. У больных с анти-CFH антителами в случае раннего лечения плазмообменом заболевание имеет благоприятное течение.

Лечение

Плазма

Введение СЗП долгое время оставалось первой линией терапии. Тем не менее ее эффективность, по данным ретроспективных исследований, не предотвращает развития терминальной ХПН. СЗП является источником нормальных CFH, CFI, C3 и CFB, а также большого количества других функциональных белков. С помощью плазмообмена удаляются мутантные CFH, CFI, C3, CFB и анти-CFH антитела. Предварительное удаление плазмы при ЗПП предотвращает гиперволемию и риск развития сердечной недостаточности в результате введения большого количества СЗП.

Плазмотерапия эффективна в наибольшей степени при мутациях CFH. При мутациях MCP ее эффективность практически отсутствует, так как кодируемый белок экспрессируется на клеточных мембранах, то есть в твердой фазе, а не в циркуляции.

Предпочтительным является мембранный плазмаферез с объемом замещения 50-60 мл на кг массы тела. Альтернативный вариант - инфузии СЗП в объеме 10-20 мл/кг.

Экулизумаб

Терапевтический подход к аГУС был радикально усовершенствован с открытием и внедрением в клиническую практику экулизумаба - гуманизированного моноклонального антитела к С5-фракции терминальной стадии каскада комплемента. Препарат предотвращает расщепление С5, ведущее к образованию провоспалительного С5а и протромботического С5Ь-9 компонентов, тем самым устраняя их патогенное действие. К настоящему моменту опубликованы результаты лечения экулизумабом более 189 пациентов с аГУС; препарат одобрен во многих странах, в том числе в России.

Дополнительное введение препарата рекомендуется при сочетанном применении плазмафереза, так как последний удаляет часть препарата из циркуляции. С учетом единичных сообщений о риске развития менингококкового менингита на фоне применения экулизумаба рекомендуется предварительная вакцинация и/или профилактическое применение антибиотиков.

В опубликованных результатах контролируемых исследований продемонстрирована быстрая ликвидация активности гемолиза (в среднем за 7-14 дней) и признаков активной ТМА у 88% больных с гематологической ремиссией на протяжении всего курса лечения у большинства пациентов. Отмечено повышение скорости клубочковой фильтрации в среднем на 32 мл/1,73 м2 в мин от исходного с наибольшей выраженностью при раннем начале лечения. У детей повышение скорости клубочковой фильтрации было более выраженным (64 мл/1,73 м2 в мин). В ряде случаев наблюдали медленное улучшение почечной функции (на протяжении 2 лет). Большинство пациентов избавились от потребности в диализе.

При сравнении групп больных, получавших и не получавших экулизумаб, отмечена достоверная разница в количественном отношении достигших терминальной стадии ХПН к 1 году наблюдения (25 и 63%, соответственно).

При патогенетической обоснованности пожизненной терапии у носителей мутаций генов системы комплемента длительность терапии экулизумабом остается дискутабельной. В единичном сообщении об отмене экулизумаба у 10 взрослых больных у троих отмечены рецидивы ТМА с прогрессирующим снижением почечной функции.

Поддерживающая терапия

При вариантах аГУС, опосредованных антителами к CFH, помимо терапии экулизумабом, эффективность которой подтверждена, возможно использование иммуносупрессивной терапии. Описаны положительные результаты в отношении гематологических изменений и показателей функции почек на фоне применения пульсовых введений циклофосфамида в дозе 0,5 г/1,73 м2, кортикостероидов и ритуксимаба. Положительная клиническая динамика сопровождалась снижением титра антител к CFH. Для поддерживающей терапии наряду с кортикостероидами применялся микофенолата мофетил.

Профилактика инфекций

Большинство эпизодов аГУС запускаются с помощью инфекций, что обусловливает необходимость эрадикации хронических очагов аденоидной, тонзиллярной и зубной инфекции. У отдельных больных рецидивы отмечены после вакцинации. Тем не менее польза иммунизации существенно превалирует над риском. Мы рекомендуем проведение всех вакцинаций, включая противогриппозную.

Трансплантация почки при aГУС

Среди детей с потребностью в трансплантации почки, возникшей в исходе перенесенного ГУС, доля больных с атипичным вариантом может достигать половины. Риск возврата аГУС сразу после трансплантации чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH (~80%), CFI и С3 (> 50%). Трансплантация проведена всего 3 пациентам с мутацией CFB: все потеряли почки в результате возвратного аГУС.

Поскольку трансплантированная почка не содержит мутированного MCP-белка, вероятность возврата аГУС при этих мутациях очень мала. Большинство больных при возврате аГУС теряют почки менее чем через 1 год. Другой причиной потери почки у детей является тромбоз.

Лишь у единичных пациентов удалось предотвратить возвратный аГУС путем проведения сеансов ЗПП до операции и в посттрансплантационном периоде. Более оптимистичные перспективы связаны с использованием экулизумаба в до- и послеоперационном периоде трансплантации. Имеются сообщения о 13 пациентах с потерей предыдущего трансплантата, у которых введение экулизумаба за несколько часов до пересадки и в течение 24 ч после нее с постепенным переходом на стандартный режим лечения способствовало предотвращению отторжения и возврата ТМА.

Поскольку CFH, так же, как и CFI, CFB и C3, синтезируются в печени, комбинированную трансплантацию печени и почки либо изолированную трансплантацию печени в случае сохранной функции почек можно рассматривать как вариант терапии. Однако, предварительные результаты показали, что данный метод уступает по эффективности применению экулизумаба.

Заключение

Гемолитико-уремический синдром представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин острой почечной недостаточности с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность в различные сроки от начала заболевания.

Несмотря на то, что наиболее распространена STEC-ассоциированная форма ГУС с типичной диарейной продромой, требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии для того, чтобы в максимально ранние сроки исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией.

В отношении STEC-ГУС (типичного) рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом в основном зависит от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений ЦНС.

Атипичный ГУС чаще всего имеет в основе генные мутации, приводящие к дисфункции каскада комплемента с неконтролируемой активацией альтернативного пути. При общем неблагоприятном прогнозе этой склонной к рецидивированию формы перспективным является лечение экулизумабом, блокирующим терминальные компоненты каскада комплемента.

А.Н. Цыгин, Т.В. Вашурина, Т.В. Маргиева, П.В. Ананьин,

А.М. Мазо, А.А. Пушков, К.В. Савостьянов

Гемолитико-уремический синдром является одной из наиболее часто встречающихся причин острой недостаточности функции почек в педиатрии (у детей до 5 лет). В большинстве случаев он протекает с характерной триадой симптомов ( , и ) и имеет высокую вероятность летального исхода. Без проведения диализной терапии от перегрузки организма жидкостью и уремии погибает большая часть таких больных. Кроме того, выжившие дети имеют высокий риск развития хронической болезни почек в будущем.

Причины и механизмы развития

Гемолитико-уремический синдром, как правило, развивается на фоне диарей, вызванных кишечной палочкой или шигеллой дизентерии.

В типичных случаях гемолитико-уремический синдром развивается после предшествующей инфекционной диареи, возбудителем которой является кишечная палочка или шигелла , вырабатывающие токсины (веротоксин и шига-токсин соответственно). Они способны взаимодействовать с рецепторами, расположенными в эндотелии почечных сосудов. Именно с влиянием токсинов связывают повреждение внутренней выстилки сосудов, которое запускает патологический процесс с локальной активацией свертывающей системы и развитием . У детей старшего возраста повреждению сосудистой стенки способствуют циркулирующие иммунные комплексы и активация системы комплемента. При этом в почечных клубочках и приносящих артериолах образуются микротромбы, что сопровождается некротическими изменениями почечных канальцев и тяжелой гипоксией паренхимы органа. Повреждение эритроцитов происходит при прохождении через капилляры почечных клубочков, заполненные сгустками фибрина.

Существует мнение, что в роли этиологических факторов могут выступать любые воздействия, способные вызывать массивное повреждение эндотелия:

• прием лекарств;
• другие инфекции (бактериальные или вирусные);
• системные и онкологические заболевания.

В атипичных случаях развитие патологического процесса не связано с предшествующей кишечной инфекцией. Эти случаи считаются идиопатическими и могут иметь наследственный характер. При семейных формах данной патологии у больных в крови выявляют низкий уровень С3-компонента комплемента вследствие дефицита белка, регулирующего процесс его активации. Причиной такого дефекта являются многочисленные мутации.

Симптомы

Типичная форма синдрома обычно развивается у детей раннего возраста (до 3-5 лет). Через некоторое время (от 2 дней до 2 недель) после перенесенной , протекающей с диареей, рвотой, общее состояние ребенка ухудшается, и появляются новые патологические симптомы:

• снижение диуреза (без признаков дегидратации);
• общая слабость, адинамия;
• бледность кожных покровов с желтоватым оттенком;
• на коже;
• отечность век и голеней;
• интенсивные боли в животе;
• судороги;
• сонливость;
• спутанность сознания;
• повышение артериального давления;
• изменения в крови – , тромбоцитопения, азотемия, увеличение количества непрямого билирубина.

По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекается большинство органов и систем, что в итоге приводит к полиорганной недостаточности.

• Поражение органов желудочно-кишечного тракта приводит к или геморрагическому колиту.
• Практически у всех больных нарушается функционирование центральной нервной системы, что может быть связано с нарастающим отеком мозга и энцефалопатией.
• В результате перегрузки объемом, давлением и токсического поражения сердечной мышцы развивается .
• Распространение микротромбов в сосуды малого круга кровообращения дестабилизирует работу органов дыхания и приводит к дыхательной недостаточности. У таких больных нарастает , тахикардия, появляются нарушения сердечного ритма. Часть из них нуждаются в ИВЛ из-за интерстициального отека легких.

Принципы диагностики

Заподозрить наличие у больного гемолитико-уремического синдрома врач может на основании комбинации характерных симптомов и лабораторных изменений. Группу риска по развитию данной патологии составляют дети раннего возраста с кишечной инфекцией. Наблюдение за такими больными должно быть более тщательным, при появлении первых признаков нарушения функции почек или неврологических симптомов они госпитализируются в стационар. Подтвердить диагноз позволяют методы дополнительного обследования:

• (анемия, ретикулоцитоз, фрагментированные эритроциты, тромбоцитопения, лейкоцитоз);
• (высокий уровень мочевины, креатинина, непрямого билирубина);
• (протеинурия, эритроцитурия);
• коагулограмма (снижение фибринолитической активности плазмы, низкий уровень фибриногена и плазминогена, резкое увеличение концентрации в крови продуктов распада фибрина);
• УЗИ (увеличение размеров почек, снижение кровотока в сосудах органа).

На поздних стадиях течение данной патологии усугубляется электролитными и метаболическими расстройствами.

Определенные трудности в диагностике возникают при атипичной форме гемолитико-уремического синдрома, протекающего без предшествующей диареи. Его следует отличать от тромбоцитопенической пурпуры.

Основы лечения

Лечение данной патологии – сложный и длительный процесс. Чем раньше поставлен правильный диагноз и начата терапия, тем больше вероятность благоприятного исхода.

Основными направлениями лечения больных, страдающих гемолитико-уремическим синдромом, являются:

• борьба с недостаточностью функции почек (гемодиализ, перитонеальный диализ);
• коррекция водно-электролитных нарушений (введение коллоидных, кристаллоидных растворов, диуретиков);
• лечение анемии (трансфузии эритроцитарной массы);
• симптоматическая терапия.

Применение и дезагрегантов считается нецелесообразным ввиду высокого риска развития геморрагических осложнений.

Под сомнением остается вопрос назначения антибактериальной терапии, так как существует опасность выделения в кровь большого количества токсинов при гибели микроорганизмов.

Обнадеживающие результаты дает находящееся на стадии клинических испытаний лечение препаратами, блокирующими систему комплемента.

Прогноз

Один из важнейших направлений лечения - детоксикация организма путем гемо- или перитонеального диализа.

Прогноз при гемолитико-уремическом синдроме весьма серьезный. Он считается неблагоприятным при выявлении у больного следующих признаков:

• атипичное течение синдрома (нередко в связи с поздней диагностикой);
• тяжелое поражение центральной нервной системы;
• анурия более 8 суток;
• потребность в диализе в течение длительного времени (4 недели и более);
• высокий лейкоцитоз в крови;
• стойкая артериальная гипертензия;
• развитие ишемического колита;
• длительно сохраняющаяся анемия (более 1 месяца).

При адекватной терапии у больных с типичной формой синдрома состояние быстро улучшается, восстанавливается диурез.

К какому врачу обратиться

Гемолитико-уремический синдром требует лечения в стационаре. Ребенка могут госпитализировать в отделение нефрологии. Здесь же проводятся консультации других специалистов: дерматолога (для дифференциальной диагностики с пурпурой), гематолога (для борьбы с анемией и нарушениями свертывания крови), хирурга (при поражении кишечника), кардиолога, невролога, пульмонолога при поражении соответствующих органов, инфекциониста.