Стадии воспаления и их симптомы. Виды воспаления в зависимости от причин, реактивности, течения, преобладания стадий

Классификация воспаления По этиологии воспаления (в зависимости от вида флогогенного агента):

1. Экзогенные факторы:

1. Механические.

2. Физические (лучевая, электрическая энергия, тепло, холод).

3. Химические (кислоты, щелочи).

5. Антигенные (аллергическое воспаление).

1. Эндогенные факторы:

1. Продукты тканевого распада - инфаркт, некроз, кровоизлияние.

2. Тромбоз и эмболия.

3. Продукты нарушенного метаболизма - токсические или биологически активные вещества (например, при уремии токсические вещества, образующиеся в организме, выделяются из крови слизистыми оболочками, кожей, почками и вызывают в этих тканях воспалительную реакцию).

4. Отложение солей или выпадение биологических соединений в виде кристаллов.

5. Нервно-дистрофические процессы.

По участию микроорганизмов:

· Инфекционное (септическое).

· Неинфекционное (асептическое).

По реактивности:

· Гиперэргическое.

· Нормэргическое.

· Гипоэргическое.

По течению:

· Острое.

· Подострое.

· Хроническое.

По преобладанию стадии:

· Альтеративное возникает в паренхиматозных органах (в последнее время отрицается).

· Экссудативное возникает в клетчатке и сосудах (крупозное, серозное, фибринозное, гнойное, гнилостное, геморрагическое, катаральное, смешанное).

· Пролиферативное (продуктивное) возникает в костной ткани.

Стадии воспаления

I. Стадия альтерации (повреждение) бывает:

· первичная,

· вторичная.

II. Стадия экссудации в неё входят:

· сосудистые реакции,

· собственно экссудация,

· маргинация и эмиграция лейкоцитов,

· внесосудистые реакции (хемотаксис и фагоцитоз).

III. Стадия пролиферации (восстановление поврежденных тканей):

Аутохтонность - это свойство воспаления раз начавшись, протекать через все стадии до логического завершения, т.е. включается каскадный механизм, когда предыдущая стадия порождает последующую.

Местные признаки воспаления были описаны римским энциклопедистом Цельсом. Он назвал 4 признака воспаления: краснота (rubor), припухлость (tumor), местный жар (color), боль (dolor). Пятый признак назвал Гален - это нарушение функции - functio laesa.

1. Покраснение связано с развитием артериальной гиперемии и "артериализацией" венозной крови в очаге воспаления.

2. Жар обусловлен увеличенным притоком теплой крови, активацией метаболизма, разобщением процессов биологического окисления.

3. "Опухоль" ("припухлость") возникает вследствие развития экссудации и отека, набухания тканевых элементов, увеличения суммарного диаметра сосудистого русла в очаге воспаления.

4. Боль развивается в результате раздражения нервных окончаний различными биологически активными веществами (гистамин, серотонин, брадикинин и др.), сдвига активной реакции среды в кислую сторону, возникновения дисионии, повышения осмотического давления и механического растяжения или сдавления тканей.

5. Нарушение функции воспаленного органа связано с расстройством его нейроэндокринной регуляции, развитием боли, структурными повреждениями.

Рис. 10.1. Карикатура P. Cull на описание доктором A. A. Willoughby классических местных признаков воспаления.

Общие признаки воспаления

1. Изменение количества лейкоцитов в периферичес­кой крови : лейкоцитоз (развивается при подав­ляющем большинстве воспалительных процессов) или значительно реже лейкопения (например, при воспалении вирусного происхождения). Лейкоцитоз обусловлен активацией лейкопоэза и перераспределени­ем лейкоцитов в кровеносном русле. К числу основных причин его развития относятся стимуляция САР, воздействие некоторых бактериаль­ных токсинов, продуктов тканевого распада, а также ряда медиаторов воспаления (например, ИЛ 1 , фактора индукции моноцитопоэза и др.).

2. Лихорадка развивается под влиянием поступающих из очага воспаления пирогенных факторов, таких как липополисахариды, катионные белки, ИЛ 1 и др.

3. Изменение белкового “профиля” крови выражает­ся в том, что при остром процессе в крови накапливают­ся синтезируемые печенью так называемые “белки ост­рой фазы” (БОФ) воспаления - С-реактивный белок, церулоплазмин, гаптоглобин, компоненты комплемента и др. Для хронического течения воспаления характерно увеличение в крови содержания a- и особенно g-глобулинов.

4. Изменения ферментного состава крови выражаются в увеличении активности трансаминаз (например, аланинтрансаминазы при гепатите; аспартаттрансаминазы при миокардите), гиалуронидазы, тромбокиназы и т.д.

5. Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) из-за снижения отрицательного заряда эритроцитов, по­вышения вязкости крови, агломерации эритроцитов, из­менения белкового спектра крови, подъема температу­ры.

6. Изменения содержания гормонов в крови заключа­ются, как правило, в увеличении концентрации катехоламинов, кортикостероидов.

7. Активация иммунной системе и аллергизация ор­ганизма выражаются в нарастании титра антител, появ­лении сенсибилизированных лимфоцитов в крови, раз­витии местных и общих аллергических реакций.

II. Механизмы первичной и вторичной альтерации. Медиаторы воспаления, их происхождение и основные эффекты. Схема механизма образования в очаге воспаления брадикинина и простагландинов.

Первичная альтерация вызывается непосредственным действием повреждающего агента (например, механическая травма молотком).

Для неё характерны ацидоз повреждения, снижение макроэргов, нарушение работы насосов, накопление недоокисленных продуктов, изменение рН, повышение проницаемости мембранных структур, набухание клетки.

Вторичная альтерация возникает в динамике воспалительного процесса и обусловлена как воздействием флогогенного агента, так и факторов первичной альтерации (в основном нарушениями кровообращения).

Для неё характерно непосредственное воздействие лизосомальных ферментов (гидролазы, фосфолипазы, пептидазы, коллагеназы и т.д.), их повреждающее влияние. Опосредованное действие оказывают медиаторы, система комплемента, кининовая система.

Проявления альтерации:

1. Нарушение биоэнергетических процессов в тканях.

Отвечают на повреждение все элементы поврежденной ткани: микроциркуляторные единицы (артериолы, капилляры, венулы), соединительная ткань (волокнистые структуры и клетки), тучные клетки, нервные клетки.

Нарушение биоэнергетики в этом комплексе проявляются в снижении потребления кислорода тканью, снижении тканевого дыхания . Повреждение митохондрий клеток является важнейшей предпосылкой для этих нарушений.

В тканях преобладает гликолиз . В результате возникает дефицит АТФ, дефицит энергии. Преобладание гликолиза ведет к накоплению недоокисленных продуктов (молочной кислоты), возникает ацидоз .

Развитие ацидоза в свою очередь приводит к нарушению активности ферментных систем , к дезорганизации метаболического процесса.

2. Нарушение транспортных систем в поврежденной ткани.

Это связано с повреждением мембран, недостатком АТФ, необходимой для функционирования калий-натриевого насоса .

Универсальным проявлением повреждения любой ткани всегда будет выход калия из клеток, и задержка в клетках натрия. С задержкой натрия в клетках связано еще одно тяжелое или летальное повреждение - задержка в клетках воды, то есть внутриклеточный отек .

Выход калия ведет к углублению процесса дезорганизации метаболизма, стимулирует процессы образования биологически активных веществ - медиаторов .

3. Повреждение мембран лизосом.

При этом высвобождаются лизосомальные ферменты . Спектр действия лизосомальных ферментов чрезвычайно широк, фактически лизосомальные ферменты могут разрушать любые органические субстраты. Поэтому при их высвобождении наблюдаются летальные повреждения клеток .

Кроме этого лизосомальные ферменты, действуя на субстраты, образуют новые биологические активные вещества, токсические действующие на клетки, усиливающие воспалительную реакцию - это лизосомные флогогенные вещества .

При альтерации возможны метаболические (гипоксия) или структурные изменения (механическая травма), поэтому выделяют два ее патогенетических механизма:

· повреждение биоэнергетики (ишемия, гипоксия),

· повреждение мембран и транспортных систем.

Кратковременный (1-2 сек) спазм микрососудов, следующий непосредственно за действием флогогенного фактора под действием катехоламинов на специфические адренорецепторы.

Артериальная гиперемия (активная, рецепторно-обусловленная) - расширение артериол, капилляров, венул. Характерно увеличение притока артериальной крови при сохранении венозного оттока. В ее основе ферментативное (МАО) разрушение катехоламинов, действие медиаторов воспаления - нейропептида Р, гистамина, серотонина, брадикинина, обладающих сосудорасширяющим действием и способностью повышать проницаемость микрососудов за счет сокращения эндотелиальных клеток. Наблюдается увеличение размеров межэндотелиоцитарных щелей, появляются своеобразные "бреши" в эндотелии и усиливаются процессы микровезикулярного трансэндотелиального транспорта

Артериальную гиперемию сменяет венозная гиперемия . Для этой стадии характерно нарушение оттока, следствием чего является увеличение просвета посткапилляров и венул и замедление в них тока крови. Нарушение оттока результат краевого стояния лейкоцитов, микротромбообразования, сдавления сосуда из вне экссудатом.

Стаз крови – остановка поступательного движения крови.

На стадии венозной гиперемии формируется воспалительный отек:

Механизмы образования воспалительного отека

Отек – это избыточное накопление жидкости в полостях и тканевых пространствах организма.

Основа отека – процесс экссудации, т.е. выделения экссудата. Экссудат (лат. exsudo - выхожу наружу, выделяюсь; exsudatum: ex- из + sudo, sudatum потеть) - жидкость, выделяющаяся в ткани или полости организма из мелких кровеносных сосудов при воспалении .

Механизмы экссудации:

повышение проницаемости сосудистой стенки за счет действия провоспалительных медиаторов воспаления

повышение гидростатического давления тканевой жидкости крови, за счет усиления притока артериальной крови и сдавления окружающих тканей экссудатом.

Повышение коллоидно-осмотического давления в тканевой жидкости, за счет выхода ионов калия из клетки при нарастании ацидоза и повышения концентрации белков в экссудате за счет компонентов гноя и белков плазмы.

Характеристики жидкости, скапливающийся в воспалительном очаге, позволяют определить вид воспалительного процесса. Виды экссудата:

1. Серозный - в отеке содержится транссудат или экссудат, содержащий белок и не содержащий форменных элементов крови.

2. Фибринозный - в отечной жидкости содержится значительное количество фибрина, выпадающего в осадок на воспаленных тканях в виде нитей и пленок.

3. Гнойный - при котором в отечной жидкости содержится большое количество лейкоцитов, в основном погибших.

4. Геморрагический - с отечной жидкостью, содержащей эритроциты (кровь в экссудате).

5. Ихорозный - в отечной жидкости поселяется гнилостная микрофлора.

Значительную роль в переходе жидкой части крови через сосудистую стенку играют физико-химические изменения в очаге воспаления.

Реакция острой фазы воспаления .

Общая реакция организма, следующая непосредственно вслед за альтерацией и направленная на восстановление гомеостаза организма – называется реакцией острой фазы воспаления . Ряд биологически активных веществ, вырабатывающихся в этот период называют «белками острой фазы».

Запускают реакцию острой фазы бактериальные, вирусные инфекции, травмы, ожоги, злокачественные новообразования, тканевые инфаркты, воспалительные состояния. Основные компоненты РОФ:

Лихорадка

Лейкоцитоз, со сдвигом лейкоцитарной формулы влево

Появление в крови белков острой фазы: вырабатываемых гепатоцитами при действии на печень цитокинов и некоторых гормонов. При этом основными индуктороми синтеза острофазных белков считается интерлейкин 1, интерлейкин 6, гамма-интерферон, фактор некроза опухолей. Белки острой фазы (более 20) разделяются на две группы: позитивные острофазные белки (концентрация их в плазме крови в процессе развития острофазовой реакции увеличивается в сотни и тысячи раз) и негативные острофазовые белки (их концентрация в плазме крови в процессе развития острофазовой реакции не изменяется, или даже уменьшается по сравнению с нормой).

Одной из основных функций острофазовых белков является модуляция воспалительной реакции и регенерации тканей. К «главным» белкам острой фазы относят С-реактивный белок и сывороточный амилоид А, концентрация которых в плазме крови после повреждения (воспаление, травма) в течение 6 – 8 часов возрастает в 100 – 1000 раз.

С - реактивный белок способен связывать широкий спектр лигандов - компонентов микроорганизмов, токсинов, частиц поврежденных тканей, препятствуя тем самым их распространению, активируют комплемент по классическому пути, стимулируют процессы фагоцитоза и элиминации вредных продуктов. СРБ взаимодействует с Т-лимфоцитами, фагоцитами и тромбоцитами, блокирует высвобождение фактора некроза опухолей из лейкоцитов,ингибирует выработку тромбина и поддерживает целостность сосудистого эпителия от альтерирующего воздействия на него медиаторов и цитокинов.

Сывороточный амилоид А способен усиливать адгезивность и хемотаксис фагоцитарных клеток и лимфоцитов.

Физико-химические изменения в очаге воспаления:

Ишемия, и, в значительно большей степени, венозная гиперемия и стаз, вызывают усиление гликолиза, в результате чего в тканях очага воспаления накапливается молочная кислота; а нарушения липидного обмена ведут к увеличению концентрации свободных жирных кислот и кислых по своей реакции кетоновых тел. Это приводит к тому, что в очаге воспаления накапливается большое количество свободных ионов водорода, то есть развивается состояние ацидоза.

В динамике изменения кислотно-основного состояния при воспалении различают три фазы. В самый начальный период воспалительной реакции развивается кратковременный первичный ацидоз, связанный с ишемией, в процессе которой в тканях увеличивается количество кислых продуктов. При наступлении артериальной гиперемии кислотно-основное состояние в тканях воспалительного очага нормализуется, а затем развивается длительный выраженный метаболический ацидоз, который вначале является компенсированным (происходит снижение щелочных резервов тканей, но их рН не меняется). По мере прогрессирования воспалительного процесса развивается уже некомпенсированный ацидоз вследствие нарастания концентрации свободных водородных ионов и истощения тканевых щелочных резервов. Концентрация водородных ионов повышается тем больше, чем сильнее выражено воспаление. Для гнойного воспаления характерен очень низкий рН (5.0 - 4.0).

В тканях воспалительного очага происходит резкое изменение осмотического и онкотического давления. При альтерации клеток высвобождается большое количество внеклеточного калия. В сочетании с увеличением количества водородных ионов это приводит к гиперионии в очаге воспаления, а последняя, вызывает повышение осмотического давления. Накопление полипептидов и других высокомолекулярных соединений (гиперонкия) приводит к возрастанию онкотического давления. В результате возрастает степень гидратации тканей и их тургор, то есть напряжение, которое при воспалении увеличивается в 7 - 10 раз, что в свою очередь усиливает альтерацию тканей.

Все описанные выше процессы (расширение и увеличение проницаемости микрососудов, физико-химические изменения в очаге воспаления) обеспечивают переход жидкой части крови через сосудистую стенку и образование воспалительного отека . Сдавливание отечной жидкостью микрососудов (в первую очередь – венул) усиливает состояние венозной гиперемии и стаза. Так формируется плазматический компонент экссудации. Одновременно с образованием отека создаются и благоприятные условия для активного перехода лейкоцитов крови через сосудистую стенку и их движения к центру воспалительного очага. Иначе говоря, для клеточной инфильтрации.

Лейкоцитарные реакции:

Завершающим этапом стадии артериальной гиперемии и максимально выражено в стадию венозной гиперемии происходит миграция лейкоцитов в очаг воспаления (рис.1)

Рис. 1.Миграция лейкоцитов в очаг воспаления, роль эндотелиоцитов.

Нейтрофильные лейкоциты способны за 3 – 12 минут пройти через сосудистую стенку и двинуться в очаг воспаления. Массивное проникновение нейтрофилов через сосудистую стенку приходится на первые 2 часа после начала воспалительного процесса, а их максимальное накопление происходит через 4 – 6 часов. Процесс миграции лейкоцитов обеспечивается наличием взаимодействием адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток и мембранах лейкоцитов. Медиаторы воспаления увеличивают представительство адгезивных молекул на эндотелии и лейкоцитах. Характер и порядок движения лейкоцитов (нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов) определяется видом адгезивных молекул на эндотелии (см. рис 2):

Представительство адгезивных молекул на эндотелии в динамике воспаления различно (рис.2). В первые минуты активации эндотелия многократно возрастает экспрессия Р-селектина на эндотелии, обеспечивающего роллинг (неселективную адгезию лейкоцитов на эндотелии). Параллельно повышается экспрессия Е-селектина (обеспечивает необратимую адгезию клеток) и снижается к концу первых суток.

ICAM-1,2 (молекулы межклеточной адгезии) постоянно выявляется на покоящихся эндотелиальных клетках. ICAM-1,VCAM-1 (молекула сосудистой адгезии) - при активации эндотелия.

Рис.2. Динамика экспрессии адгезивных молекул на эндотелии при воспалении

Маргинация, адгезия и диапедез лейкоцитов.

Движение нейтрофильных лейкоцитов к очагу воспаления начинается внутри кровеносных сосудов. Приближаясь к участку сосуда, расположенному в непосредственной близости от центра воспалительного очага, лейкоциты замедляют свое движение относительно скорости кровотока и начинают процесс проникновения (диапедеза) через сосудистую стенку. И движение лейкоцитов, и их адгезия к сосудистой стенке, и последующее проникновение через стенку сосуда – это сложный, многоэтапный процесс (Рис.3).

Рис. 3. Маргинация, адгезия и миграция (диапедез) лейкоцитов

(по W.Bocher, H.Denk, Ph.Heitz)

1 – Р-селектин; 2 – Фактор активации тромбоцитов; 3 – Е-селектин;

4 – иммуноглобулиновый комплекс; 5 – хемотаксические цитокины

Появление на поверхности лейкоцитов и эндотелиоцитов молекул адгезии начинается только после контакта этих клеток с рядом медиаторов воспаления и цитокинов. До этого контакта молекулы адгезии (L-селектины и бета-2-интегрины в лейкоцитах; Р-селектины и Е-селектины в эндотелиоцитах) содержатся во внутриклеточных гранулах и не функционируют. На первых этапах и движение, и адгезия лейкоцитов и эндотелиоцитов обеспечивается в основном за счет селектинов и, частично, интегринов которые соединяются с соответствующими рецепторами на поверхности лейкоцитов и клеток эпителия сосуда. В последующем происходит «слущивание» (шеддинг) селектинов с поверхности лейкоцитов и их место занимают бета-2-интегрины, резко увеличивающие адгезию лейкоцитов к сосудистой стенке. Молекулы адгезии оказывают содействие лейкоцитам и при их прохождении через сосудистую стенку. В дальнейшем, при движении лейкоцитов к центру очага воспаления, их «привлечение» обеспечивают молекулы (цитокины) хемотаксиса.

Электротаксис – движение отрицательно заряженных лейкоцитов по направлению к эпицентру очага воспаления (где накапливаются положительно заряженные частицы – ионы из разрушенных клеток, мицеллы белка, погибшие или поврежденные клетки и др).

Важнейшей составной частью воспалительного процесса является фагоцитоз, в котором принимают участие как фагоциты крови (лейкоциты), так и фагоциты, находящиеся вне сосудистого русла (например, тканевые макрофаги).

Фагоцитоз - это процесс поглощения и переваривания клеткой различных корпускулярных агентов (частиц) которые являются или становятся инородными для всего организма или для отдельных его частей.

При фагоцитозе происходит процесс поглощения и переваривания не только частиц, изначально являющихся чужеродными для организма, но и тех, которые могут стать таковыми при определенных условиях (Например, микроорганизмы, составляющие нормальную микрофлору кишечника, при их парентеральном проникновении в ткани становятся объектами фагоцитоза, или эритроциты в кровеносном русле для организма не чужеродны, но если они попадут в ткани при кровоизлиянии, то могут стать объектами фагоцитоза.).

Захват клетками капель жидкости и использование этих жидкостей в процессах внутриклеточного пищеварения носит название пиноцитоза. Кроме того, чужеродные частицы могут поглощаться фагоцитами и за счет эндоцитоза (так называемое – рецептор-опосредованное взаимодействие).

Процесс фагоцитоза включает в себя несколько стадий.

Первая стадия – стадия маргинации, адгезии и диапедеза лейкоцитов нами уже была рассмотрена выше.

Вторая стадия - передвижение фагоцита к объекту фагоцитоза. Наиболее известные хематтрактанты для лейкоцитов -интерлейкин 8, моноцитарный хемотаксический фактор, лейкотриен В4.

Механизм таксиса:

Скопление хеморецетпоров (кэппинг) на стороне лейкоцита, обращенной в сторону наибольшей концентрации хемотаксинов. Этот полюс становится ведомым.

Изменение коллоидного состояния цитозоля лейкоцита – переход из состояния золя в состояние геля.

Снижение поверхностного натяжения на обращенной в сторону очага воспаления области мигрирующего лейкоцита («головной полюс»), что стимулирует перемещение цитозоля лейкоцита именно в головной конец.

Сокращение актиновых филаментов хвостового полюса и перестройка структур цитоскелета лейкоцита.

Выталкивание цитозоля к головному концу и движение лейкоцита в очаг воспаления.

Третья стадия – опсонизация объектов фагоцитоза. Опсонизация – это процесс взаимодействия опсонинов (иммуноглобулинов IgG1, IgG3, IgM, белков системы комплемента С 3b , C 4 , C 5a , С-реактивного белка) с рецепторным аппаратом инфекционной частицей. На фагоцитах есть рецепторы к Fc-фрагментам иммуноглобулинов и к белкам системы комплемента. В результате инфекционные частицы плотно прикрепляются к оболочке фагоцитов, а иммуноглобулины, белки комплемента и С-реактивный белок служат как бы «мостиком», прочно соединяющим фагоцит и фагоцитируемый объект.

Четвертая стадия - погружение объекта в фагоцит, которая может осуществляться двумя путями. Во-первых, фагоцит, подобно амебе, способен выпускать псевдоподии, которые смыкаются над объектом фагоцитоза, и он оказывается внутри фагоцита. Во-вторых, это погружение может происходить путем инвагинации клеточной оболочки фагоцита: в нем образуется все увеличивающаяся впадина, в которую и погружается объект; затем края впадины смыкаются над объектом, и он оказывается внутри фагоцитирующей клетки. В процессе погружения объекта в фагоцит важную роль играют электрические заряды объекта и фагоцита, интенсивность хемотаксиса и величина поверхностного натяжения в месте соприкосновения фагоцита и фагоцитируемого объекта.

Пятая стадия – переваривание. Вначале живой объект, попавший в фагоцит и находящийся в его пищеварительной вакуоли, должен быть убит. Живые объекты фагоцит не переваривает. Основную роль в гибели живых объектов, попавших в фагоцит, играет резкий сдвиг рН протоплазмы фагоцита в кислую сторону. После того, как объект убит, пищеварительная вакуоль, в которой он находится, сливается с одной или несколькими лизосомами фагоцита, и лизосомные ферменты осуществляют процесс пищеварения в этой полости.

Живой объект может быть фагоцитирован и иным путем: в гранулах лейкоцита содержатся бактерицидные вещества (например, активные кислородные радикалы, появляющиеся в результате респираторного взрыва), которые выбрасываются в окружающую среду, и, таким образом, лейкоцит убивает микроорганизм (механизм «нейтрофильной ловушки»). Затем осуществляется процесс его погружения и переваривания.

Таковы процессы, лежащие в основе завершенного фагоцитоза.

Если микроорганизмы - объекты фагоцитоза либо обладают мощной полисахаридной капсулой (например, микобактерии туберкулеза), защищающей их от кислой реакции среды, либо выделяют вещества, которые препятствуют слиянию лизосом с пищеварительной вакуолью, в результате чего процесс внутриклеточного пищеварения не может быть осуществлен. В этом случае имеет место так называемый незавершенный фагоцитоз. Он заканчивается тем, что через некоторое время живые микроорганизмы либо выбрасываются из фагоцита, либо фагоцит гибнет.

В развитии воспалительного процесса принято различать определенные этапы. В этой статье мы подробнейшим образом рассмотрим все стадии болезни и ее проявления.

Стадии воспаления и их симптомы

В течении болезни различают следующие этапы:

альтерацию

экссудацию

пролиферацию

Этапы каждой стадии воспалительных заболеваний

Это три основных стадии воспаления, хотя ученные нашего времени пришли к выводу, что четких границ нет, так как альтерация может выражаться в период гнойной экссудации. Поэтому относительно каждой стадии болезни выделяют такие этапы:

Альтерация

• первичная стадия;
• вторичная стадия;

Экссудация и эмиграция

Пролиферация и репарация:

• пролиферация
• завершение воспаления

Подробно о симптомах каждой стадии воспаления

Рассмотрим каждую из стадий воспаления:

Альтерация как этап развития воспаления

При повреждении в клетках ткани на первичной стадии альтерации происходят изменения ее структуры, а также химических реакций в них, происходящих для поддержания жизнедеятельности. Нарушения по-разному влияют на клетки, одни гибнут, другие более устойчивы и продолжают жить, а третьи становятся активными.

Вторичная альтерация независима от воспаленного агента, при его отсутствии она также продолжается. Флогогенный агент, прежде всего, проявляет свое влияние в мембранах клеток, что несет за собой последствия. Вторичную альтерацию можно охарактеризовать как «самоповреждение», так как после повреждения лизосом, фермент выходящие наружу усугубляют нанесенный ущерб, оказанный неблагоприятными факторами. Некоторые клетки в течении этой стадии не погибают, а наоборот начинают вырабатывать активные вещества, задевающие остальные клетки и участки.

Стадия воспалительных заболеваний экссудация и ее симптомы

Экссудация – это процесс выхода белков, клеток, жидкой части крови в тканевые материи.

Основной причиной таких явления на этой стадии воспаления есть повышенная проницаемость стенок сосудов. При расширении сосудов, увеличиваются и щели между эндотелиальными клетками. При выходе белка, количество жидкости увеличивается, при этом наблюдается повышение онкотического давления. В связи с этим происходит расщепление белков, на более мелкие молекулы. А гиперонкия и гиперосмия способствуют увеличению жидкости в воспаленных местах.

Стадия воспаления эмиграция и ее симптомы

Эмиграция- это процесс выхода лейкоцитов, через стенку сосудов. Это естественный процесс, но при воспалении он есть более масштабным. Выход лейкоцитов на этой стадии воспаления влияет на проницаемость базальной мембраны.

Завершение воспаления на стадии пролиферация

Эти стадии болезни характеризуются постепенным изменением с разрушительных процессов на восстановительные. Клетки размножаются, заменяя, погибшие. Происходит восстановление, организм выводит токсины, накопившиеся за время воспаления, происходит ингибиция ферментов.

При незначительных повреждениях, сопровождающихся воспалением, клетки обычно восстанавливаются в полной мере. При более значительных повреждениях, остается рубец на месте воспаления, так как при потере больших количеств клеток, соединительная ткань замещает дефект.

В классической патологии было принято выделять три стадии воспаления:

1. альтерацию,

2. экссудацию,

3. пролиферацию.

Такое деление сохраняется и в настоящее время. Однако новые исследования и новые факты показали, что указанные стадии не монолитны, между ними нет четких границ (например, альтерация может быть максимально выражена на стадии гнойной экссудации, а нарушения микроциркуляции могут быть неодинаковыми в одно и то же время в различных участках очага воспаления). Поэтому в зависимости от процесса, преобладающего на определенном этапе воспаления, выделяют следующие стадии (рис. 12.2 ):

I. Стадия альтерации (повреждения):

A. Первичная альтерация

B. Вторичная альтерация

II. Стадия экссудации и эмиграции

III. Стадия пролиферации и репарации:

A. Пролиферация

B. Завершение воспаления

Первичная альтерация. Воспаление всегда начинается с повреждения ткани. После воздействия этиологического фактора в клетках происходят структурные, а также метаболические изменения. Они бывают разными в зависимости от силы повреждения, от вида клеток (степени зрелости) и т.д. Одни клетки гибнут, другие продолжают жить, третьи даже активируются. Последние будут играть особую роль в дальнейшем.

Вторичная альтерация. Если первичная альтерация является результатом непосредственного действия воспалительного агента, то вторичная не зависит от него и может продолжаться и тогда, когда этот агент уже не оказывает влияния (например, при лучевом воздействии). Этиологический фактор явился инициатором, пусковым механизмом процесса, а далее воспаление будет протекать по законам, свойственным ткани, органу, организму в целом.

Действие флогогенного агента проявляется прежде всего на клеточных мембранах, в том числе на лизосомах. Это имеет далеко идущие последствия. Заключенные в лизосомах ферменты реактивны. Но как только лизосомы повреждаются и ферменты выходят наружу, они активируются и усугубляют то разрушительное действие, которое оказал этиологический фактор. Можно сказать, что первичная альтерация - это повреждение, нанесенное со стороны, а вторичная альтерация - это самоповреждение.

Здесь следует отметить, что вторичная альтерация представляет собой не только повреждение и разрушение. Некоторые клетки действительно гибнут, другие же не только продолжают жить, но и начинают вырабатывать биологически активные вещества, вовлекая в динамику воспаления иные клетки как в зоне воспаления, так и вне ее.

Клетки воспаления. Макрофаги . Установлено, что активированные макрофаги синтезируют особое вещество, получившее название интерлейкин-1 (ИЛ-1). Оно выделяется макрофагами в среду и распространяется по всему организму, где оно находит свои мишени, которыми являются миоциты, синовиоциты, гепатоциты, костные клетки, лимфоциты, нейроциты. По-видимому, на мембранах этих клеток имеются специфические рецепторы, благодаря которым ИЛ-1 действует именно на них, а не на другие клетки. Действие это стимулирующее и более всего изучено применительно к гепатоцитам и лимфоцитам. Действие ИЛ-1 универсально, т.е. срабатывает при любом инфекционном (воспалительном) заболевании, причем в самом начале, и таким образом дает сигнал указанным органам включиться в воспалительный (инфекционный) процесс. Есть основание предполагать, что характерные для ранних этапов заболевания симптомы (головная боль, боль в мышцах и суставах, сонливость, лихорадка, лейкоцитоз и увеличение содержания белков, в том числе иммуноглобулинов) объясняется именно действием ИЛ-1 (рис. 12.3 ).

Роль макрофагов не ограничивается секрецией ИЛ-1. В этих клетках синтезируется еще целый ряд биологически активных веществ, каждое из которых делает свой вклад в воспаление. К ним относятся: эстеразы, протеазы и антипротеазы; лизосомальные гидролазы - коллагеназа, аластаза, лизоцим, α-макроглобулин; монокины - ИЛ-1, колониестимулирующий фактор, фактор, стимулирующий рост фибробластов; антиинфекционные агенты - интерферон, трансферрин, транскобаламин; компоненты комплемента: С1, С2, СЗ, С4, С5, С6; дериваты арахидоновой кислоты: простагландин Е 2 , тромбоксан А 2 , лейкотриены. Не следует забывать также важнейшую функцию макрофагов - фагоцитоз.

Тучные клетки . Роль этих клеток в воспалении заключается в том, что они при повреждении выбрасывают содержащиеся в их гранулах гистамин и гепарин. А так как эти клетки в большом количестве располагаются по краям сосудов, то и действие указанных веществ проявится прежде всего на сосудах (гиперемия).

Макрофаги и лаброциты находятся в тканях постоянно (клетки-резиденты). Другие клетки воспаления проникают в зону воспаления со стороны (клетки-эмигранты). К ним относятся полиморфно-ядерные нейтрофилы, эозинофилы и лимфоциты.

Нейтрофилы . Главная функция этих клеток - фагоцитоз. Они выселяются из костного мозга в кровь, эмигрируют из сосудов и в больших количествах скапливаются в воспаленной ткани. И активное их размножение, и миграция, и фагоцитоз подвержены регулирующему влиянию биологически активных веществ (тканевых, системных, организменных). Действие их проявляется, однако, только тогда, когда на клетках имеются рецепторы, специфически реагирующие с медиатором воспаления: гистамином, адреналином, глюкокортикоидами, гамма-глобулинами и т.д.

В цитоплазме нейтрофилов имеется два типа гранул: первичные азурофильные (более крупные) - обычные лизосомы, вторичные, или специфические гранулы мельче, а главное, они содержат другой набор ферментных и неферментных веществ. В первичных гранулах содержатся кислые гидролазы, а кроме того, лизоцим, миелопероксидаза и катионные белки. Вторичные гранулы специфические; содержат щелочную фосфатазу, лактоферрин и лизоцим. Все это важно для понимания участия нейтрофилов в воспалении (см. ниже).

Тромбоциты . Роль тромбоцитов (кровяных пластинок) в воспалении состоит главным образом в том, что они имеют ближайшее отношение к микроциркуляции. Наверное, это самые постоянные и самые универсальные участники воспаления. В них содержатся вещества, влияющие на проницаемость сосудов, на их сократимость, на рост и размножение клеток, а главное - на свертываемость крови.

Лимфоциты . Эти клетки играют роль при любом воспалении, но особенно при иммунном.

Фибробласты . Действие фибробластов проявляется в последней стадии процесса, когда в очаге воспаления увеличивается число этих клеток, оживляется синтез в них коллагена и гликозамингликанов.

В суммарном виде данные о клетках воспаления представлены в табл. 2.

Воспаление - это типовой патологический процесс, заключающийся в преимущественно защитной реакции организма на различные болезнетворные воздействия, выражением которой является повреждение тканей (альтерация), нарушение микроциркуляции с повышением сосудистой проницаемости, экссудация и эмиграция лейкоцитов, а также образование новых тканевых элементов, т.е. пролиферация.

Местные признаки воспаления

• Покраснение – связано с расширением артериол, развитием артериальной гиперемии и “артериализацией” венозной крови в очаге воспаления.
• Припухлость при воспалении обусловлена увеличением кровенаполнения ткани, образованием инфильтрата, вследствие развития экссудации и отека, набухания тканевых элементов.
• Жар, повышение температуры воспаленного участка, развивается вследствие усиленного притока теплой артериальной крови, а также в результате активации метаболизма, повышения теплопродукции и теплоотдачи в очаге воспаления.Боль – возникает в результате раздражения окончаний чувствительных нервов различными биологически активными веществами
• Нарушение функции на почве воспаления возникает, как правило всегда; иногда это может ограничиваться расстройством функций пораженной ткани, но чаще страдает весь организм, особенно,когда воспаление возникает в жизненно важных органах. Нарушение функции воспаленного органа связано со структур ными повреждениями, развитием боли, расстройством его нейроэндокринной ре гуляции.

Стадии воспаления

I. Стадия альтерации (повреждение клеток и тканей).

А. Первичная альтерация. Б. Вторичная альтерация.

II. Стадия экссудации и эмиграции.(выход жидкости и клеток крови из сосудов в ткани)

Виды: Серозное. Фибринозное. Дифтеритическое. Крупозное. Гнойное. Гнилостное. Геморрагическое. Катаральное. Смешанное

III. Стадия пролиферации и репарации.(размножение клеток и разрастание ткани, в результате чего и происходит восстановление целостности ткани (репарация)

• А. Пролиферация.
• Б. Завершение воспаления.

Биологическая роль - уничтожение и элиминацию всего чужеродного, при реализации острой воспалительной реакции организм решает промежуточную задачу локализации очага воспаления, также направленную на достижение конечного приспособительного результата защитной реакции

Автономия воспалительного очага, аутохонность и барьерные функции воспаления. Связь с иммунитетом и другими типовыми патологическими процессами. Модели воспаления.

Под аутохтонностью воспаления понимают его свойство, раз начавшись, протекать, независимо от продолжения действия флогогенного агента, через все стадии, до конца. Воспаление развивается по присущим ему внутренним законам, при участии каскадного принципа, под управлением химических регуляторов, возникающих, действующих и инактивируемых в самом очаге воспаления. Не только развертывание воспаления, но и его обратная динамика управляются автономными местными химическими сигналами. Окончание воспаления - не просто результат «истощения» какого-то боезапаса, а следствие накопления и действия специальных противовоспалительных медиаторов, таких как антитрипсин, полиамины, гепарин, хондроитинсульфаты, арилсульфатаза и т. п. В развитии воспаления аутохтонные местные механизмы превалируют над системной нейроэндокринной регуляцией.

Поэтому, можно трактовать аутохтонность воспаления, как информационную автономию его очага.

барьерную роль воспаления (И. В. Давыдовский, 1967), имея ввиду, что ряд факторов (замедление венозного оттока, стаз, фибринообразование, лейкоцитарный вал, формирование гранулём при ГЗТ. пиогенной мембраны абсцесса, секвестрация при остеомиелите, образование капсул вокруг очагов хронического гнойного воспаления, функция региональных лимфоузлов, фильтрующих и инактивирующих опасные компоненты дренируемого лимфатическими сосудами экссудата) ограничивают распространение возбудителей за пределы воспалительных очагов, предупреждают генерализацию инфекций и сепсис. Но барьерные факторы в равной мере действуют и в очагах асептического воспаления, где нет никаких во

Между воспалением и иммунитетом существует как прямая, так и обратная связь, так как оба процесса направлены на «очищение» внутренней среды организма от чужеродного фактора или измененного «своего» с последующим oтторжением чужеродного фактора и ликвидацией последствий повреждения. В процессе воспаления формируются иммунные реакции, а сам иммунный ответ реализуется через воспаление и от выраженности иммунного ответа организма зависит течение воспаления. Если иммунные средства защиты эффективны, воспаление может вообще не развиться. При возникновении иммунных реакций гиперчувствительности (см. главу 8) воспаление становится их морфологическим проявлением - развивается иммунное воспаление.

Для развития воспаления, помимо повреждающего фактора, необходимо сочетание различных биологически активных веществ, определенных клеток, межклеточных и клеточно-матриксных отношений, развитие местных изменений тканей и общих изменений организма.

Воспаление - это сложный комплекс процессов, который складывается из трех взаимосвязанных реакций - альтерации (повреждения), экссудации и полиферации.

Альтерация - повреждение тканей, при котором возникают разнообразные изменения клеточных и внеклеточных компонентов в месте действия повреждающего фактора.

Экссудация - поступление в очаг воспаления экссудата, т. е. богатой белком жидкости, содержащей форменные элементы крови, в зависимости от количества которых образуются различные экссудаты.

Пролиферация - размножение клеток и формирование внеклеточного матрикса, направленных на восстановление поврежденных тканей.

Экспериментальные модели воспаления

В условиях эксперимента можно воспроизвести воспаление при действии любого флогогенного фактора.

* Инфекционное воспаление моделируется подкожным, внутримышечным, внутриполостным введением живых или автоклавированных кишечной, брюшнотифозной палочек, стрепто-, стафилококка и других микроорганизмов.

* Асептическое воспаление вызывается введением подкожно или внутримышечно скипидара, бензина, керосина и других веществ.

* Аллергическое (иммунное) воспаление моделируется более сложно. Животное (кролик, собака, морская свинка) предварительно сенсибилизируется трехкратным введением (подкожно, внутривенно, подкожно) с интервалом в 24 часа сыворотки (бычьей, лошадиной) или двукратно подкожным введением БЦЖ. Через 2-3 недели за счет иммунологических сдвигов наступает максимальная выраженность сенсибилизации. Введение в это время аллергена подкожно, внутримышечно или в любой орган способствует иммунологическому конфликту, что и является причиной аллергического воспаления.

* Для моделирования аутоаллергических воспалительных процессов экспериментальным животным вводят экстракты органов (сердце, почки, мозг) в чистом виде или с наполнителем Фреунда. Именно таким образом происходит моделирование поражений сердца, мозга, почек и других органов.

Медиаторы воспаления, их основные группы, источники, роль на разных стадиях воспаления. Понятие о противовоспалительных медиаторах. Биогенные амины как медиаторы воспаления, их источники, способы активации, основные эффекты.

Медиаторы воспаления - биологически активные вещества, под влиянием которых осуществляются закономерное развитие и исходы воспаления, формируются его местные и общие признаки.

Выделяют две группы медиаторов воспаления: клеточные и плазменные.

Клеточные медиаторы воспаления

Основные группы клеточных медиаторов воспаления включают: биогенные амины, пептиды и белки, оксид азота, производные жирных кислот и липидов, нуклеотиды и нуклеозиды. Их источниками являются тучные клетки, нейтрофильные и базофильные гранулоциты, тромбоциты и ряд других клеток в очаге воспаления.

Биогенные амины . Важнейшими представителями являются гистамин и серотонин.

• ♦ Гистамин, воздействуя на Н2-рецепторы клеток-мишеней, вызывает дилатацию сосудов микроциркуляторного русла и повышает проницаемость венул, что способствует экссудации. Взаимодействуя с H1-рецепторами, гистамин обусловливает: ощущения боли, жжения, зуда, напряжения.
• ♦ Серотонин также повышает сосудистую проницаемость и активирует сокращение ГМК венул (что способствует развитию венозной гиперемии), приводит к формированию чувства боли, стимулирует тромбообразование.

Пептиды и белки

• ♦ Нейропептиды. Из числа нейропептидов при воспалении наиболее значимую роль выполняет вещество P.
• ♦ Цитокины регулируют пролиферативную активность, дифференцировку и фенотип клеток-мишеней. К цитокинам отнесены факторы роста, интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли
• (ФНО), колониестимулирующие факторы, интерфероны (ИФН) и хемокины.
• ♦ Лейкокины - общее название для различных биологически активных веществ (БАВ), образуемых лейкоцитами, но не относящихся к иммуноглобулинам (Ig) и цитокинам. К группе лейкокинов относятся белки острой фазы, катионные белки, а также фибронектин.
• ♦ Ферменты. В очаге воспаления обнаруживаются ферменты всех основных групп. Их основным источником являются нейтрофилы и другие фагоциты. В начале воспаления ферменты вызывают разрыхление соединительнотканных муфт вокруг сосудов и разрушение межклеточного вещества сосудистых стенок, способствуя вазодилатации и повышению проницаемости сосудов. На поздних стадиях воспаления благодаря
• ферментам происходит очищение очага воспаления от погибших клеток и тканей, а также реализуются пролиферативные процессы.
• Оксид азота (эндотелием освобождаемый фактор вазодилатации) - важный медиатор воспаления.
• Липидные медиаторы воспаления

♦ Производными арахидоновой кислоты являются простагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Арахидоновая кислота входит в состав фосфолипидов клеточных мембран, откуда и освобождается под влиянием фосфолипаз. Дальнейшие превращения этой кислоты происходят либо по циклооксигеназному (с образованием простагландинов и тромбоксанов), либо по липооксигеназному пути (с образованием лейкотриенов).

• ? Простагландины обладают широким спектром действия, в том числе повреждают стенки сосудов микроциркуляторного русла и повышают их проницаемость, усиливают хемотаксис и способствуют пролиферации фибробластов. Пг снижают порог болевой чувствительности и способствуют развитию лихорадки.
• ? Тромбоксаны вызывают вазоконстрикцию, способствуют агрегации клеток крови, стимулируют тромбообразование.
• ? Лейкотриены вызывают спазм ГМК стенок сосудов, бронхиол и кишечника (длительность эффекта лейкотриенов весьма велика), проявляют положительный хемотаксический эффект по отношению к фагоцитам и повышают проницаемость мембран.

♦ Фактор активации тромбоцитов образуется из мембранных фосфолипидов и является наиболее сильным сосудосуживающим веществом.

♦ Липопероксиды - продукты СПОЛ. Они дестабилизируют мембраны лизосом, способствуя высвобождению ферментов из них, и определяют эффективность заключительных этапов фагоцитоза.

• Нуклеотиды и нуклеозиды

♦ АТФ обеспечивает энергетическую «поддержку» клеток и пластических процессов в них в очаге воспаления.

♦ АДФ стимулирует адгезию, агрегацию и агглютинацию форменных элементов крови. Это вызывает тромбообразование, формирование сладжа, нарушение крово- и лимфотока в сосудах микроциркуляторного русла.

♦ Аденозин, высвобождающийся из клеток, оказывает существенное сосудорасширяющее действие с развитием артериальной гиперемии.

Плазменные медиаторы воспаления

Плазменные медиаторы воспаления, так же как и клеточные, вырабатываются клетками и высвобождаются ими в неактивном состоянии. Они появляются при активации трёх систем крови - кининовой, комплемента и гемостаза. Все компоненты этих систем находятся в крови в виде предшественников и становятся активными после воздействия на них клеточных медиаторов воспаления.

Медиаторы кининовой системы. Основное значение при воспалении имеют брадикинин и калликреин.

♦ Брадикинин усиливает сосудистую проницаемость, обусловливает чувство боли, обладает выраженным гипотензивным действием.

♦ Калликреин вызывает хемотаксис лейкоцитов, но главное его значение - активация фактора Хагемана.

Медиаторы системы гемостаза: факторы свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем. Первично активируется фактор Хагемана. Он инициирует свёртывание белков крови, повышает проницаемость стенок сосудов, усиливает миграцию нейтрофилов и агрегацию тромбоцитов.

Система комплемента состоит из группы специализированных белков плазмы крови, вызывающих лизис бактерий и клеток. Кроме того, некоторые компоненты комплемента, прежде всего C3b и C5b, повышают проницаемость стенок сосудов, усиливают хемотаксическую активность нейтрофилов и макрофагов.

Противовоспалительные медиаторы(медиаторы пролиферации)

1. Полисахаридные медиаторы (гликозамингликаны)

Гепарин (мастоциты, эозинофилы, базофилы, макрофаги,

фибробласты). –связывает биогенные амины, ингибирует комплемент, коагуляцию, адгезию, агрегацию, снижает активность кининовой системы,служит структурным компонентом межклеточного вещества соединительной ткани, участвует в процессах регенерации.

Гепаран-сульфаты, хондроитин-сульфаты, дерматан-сульфаты

2.Ингибиторы протеаз– альфа-1-антитрипсин, альфа-2-макроглобулин, антиплазмин, антитромбин –III, ингибиторы комплемента и др. – подавляют активность лизосомальных гидролаз и сторожевой контактной полисистемы крови, уменьшают альтерацию и ликвидируют последствия экзоцитоза.

3.Антифосфолипазы-макрокортин,ренокортин, липомодулин - ингибируют образование эйкозаноидов.

4.Антиоксиданты- церулоплазмин, гаптоглобин, гемопексин, транскобаламин, пероксидаза, супероксиддисмутаза, бета-2-микроглобулин, амилоид-А, С-реактивный белок - инактивация активных кислородных радикалов и липоперекисей.

5.Инактиваторы провоспалительных медиаторов:

Арилсульфатаза – инактивация лейкотриенов;

Гистаминаза – инактивация гистамина;

Кининаза – инактивация кининов; и др.

6. Полиамины – кадаверин, путресцин, спермин, спермидин (все клетки) –торможение экссудации, стимуляция регенерации.

7. ИЛ-10 (Т-лимфоциты) – ингибитор продукции цитокинов, блокирует функции Th1-хелперов.

Из биогенных аминов к медиаторам воспаления относят гистамин, серотонин, адреналин и норадреналин.

• Гистамин/ Основными источниками гистамина являются базофилы и тучные клетки. . Эффекты их активации: ощущения боли, жжения, зуда, напряжения. Н2-рецепторы активируются гистамином в высокой концентрации. Эффекты их возбуждения: изменения синтеза Пг, потенцирование образования циклических нуклеотидов, повышение проницаемости стенок сосудов микроциркуляторного русла (особенно венул), активация миграции макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов в очаг воспаления, сокращение ГМК.
• Серотонин Источниками серотонина являются тромбоциты, тучные клетки, нейроны, энтероэндокринные клетки. В очаге воспаления серотонин повышает проницаемость стенок микрососудов, активирует сокращение ГМК венул (что способствует развитию венозной гиперемии), приводит к формированию чувства боли, активирует процессы тромбообразования.

Адреналин и норадреналин Эффекты норадреналина в очаге воспаления являются в основном результатом его действия на клетки как нейромедиатора симпатической нервной системы (его прямые метаболические эффекты - в отличие от адреналина - сравнительно мало выражены). Из нейромедиаторов при развитии воспалении важную роль выполняют катехоловые амины и ацетилхолин. Адреналин. Норадреналин. Норадреналин и адреналин синтезируются из тирозина в нейронах головного мозга, симпатической нервной системы, а также в хромаффинных клетках параганглиев и мозгового вещества надпочечников. Эффекты адреналина и норадреналина реализуются через а- и/или Р-адренорецепторы. Источники в очаге воспаления норадреналина и адреналина - Норадреналин выделяется из окончаний нейронов симпатической нервной системы. - Катехоламины надпочечникового происхождения поступают к тканям (в том числе в очаге воспаления) с кровью. Эффекты норадреналина и адреналина - Активация гликолиза, липолиза, липопероксидации. - Увеличение транспорта Са2+ в клетки. - Сокращение ГМК стенок артериол, уменьшение просвета артериол и развитие ишемии. - Регуляция эмиграции лейкоцитов из сосудов в ткань и течения фагоцитарной реакции.

Этиология и патогенез первичной и вторичной альтерации. Роль медиаторов и клеточных механизмов альтерации. Роль системы комплемента при воспалении. Нарушения системы комплемента и их последствия.

ПАТОГЕНЕЗ АЛЬТЕРАЦИИ: Альтерация (повреждение ткани) - заключается в дист­рофических процессах, некробиозе и некрозе. Повреждение ка­пается клеток, межклеточного вещества, нервных окончаний, со­судов.

Первичная альтерация - Комплекс изменений, вызванных непосредственным, дейст­вием повреждающего агента, называют первичной альтерацией.

Дистрофические и некробиотические изменения включают, по­мимо прочего, повреждение митохондрий, вследствие чего огра­ничивается или прекращается дыхание, повышается интенсив­ность реакций гликолиза, накапливается лактат, возникает ме­стный метаболический ацидоз. Падает концентрация макроэргических соединений, что снижает активность ионного насоса \ плазматической мембраны и ведет к потере клеткой К+, Mg2+, Са2+. При действии повреждающего агента на клетки, в зависимости от силы воздействия, возможно разрушение клеток или изменение проницаемости клеточных мембран.

Эти нарушения, а также поступление в тканевую среду продуктов распада клеток ведут к изменению физико-химических "свойств ткани в очаге воспаления, нарастанию числа внеклеточ­ных молекул, повышению осмотического давления в ткани, на­коплению калиевых ионов, сдвигу рН в кислую сторону.

Альтерация сосудистой стенки может заключаться в ее пря­мом повреждении или развитии дистрофических изменений, по­вышающих ее проницаемость.

Следствием альтерации нервных элементов может быть раз­дражение рецепторов, приводящее к спазму сосудов и расшире­нию артериол и прекапиллярных сфинктеров. Флотогенный агент может нарушить проведение возбуждения по нервным во­локнам вазоконстрикторов, что ведет к развитию нейропаралитической артериальной гиперемии.

Вторичная альтерация : Продукты первичной альтерации могут вызвать вторичную альтерацию.

К вторичной альтерации в пораженном участке приводят:

1. Непосредственное действие на ткань лизосомальных гидролаз.

2. Опосредованное действие лизосомальных ферментов через освобождение медиаторов (биогенные амины) или через протеолитическую активацию предшественников белковых медиато­ров воспаления (кининов, плазмина, системы комплемента и т. д.).

Лизосомальные ферменты и неферментативные катионные белки, высвобождаемые при повреждении лизосом, повышают проницаемость сосудов, активируют систему комплемента, влияют на хемотаксис. Они опосредуют фагоцитоз и участвую-, в разрушении флогогенного агента. Лизосомальные ферменты могут вызывать вторичное разрушение ряда клеток, приводя к освобождению медиаторов воспаления.

Одним из важных механизмов опосредования вторичной альтерации может быть функция так называемой контактной системы белков плазмы крови. В состав контактной системы входят 4 основных белка: фактор Хагемана, высокомолекуляр­ный кининоген, плазменный прекалликреип и XI фактор свер­тывания крови.

Если в результате первичной альтерации плаз­ма контактирует с любой полианионной поверхностью (колла­геном, базальной мембраной сосуда, кожей, белым тромбом, хрящом) или полианионными молекулами (гликоза-миногли-канами основного вещества соединительной ткани, ганглиози-дами и сульфатидами, жирными кислотами, кристаллами урата натрия, бактериальными липополисахаридами), то белки кон­тактной системы самособираются в комплекс, активируя друг друга. Это ведет к активации кининовой системы, системы свер­тывания крови, системы комплемента и фибринолитической сис­темы, а также хемотаксису клеток - участников воспаления (нейтрофилов). Активируемые при этом системы полипептидных медиаторов и нейтрофи:лы вызывают вторичную альтерацию.

Помимо агентов вторичной альтерации боль­шую роль играют клеточные. Клеточно-опосредованная цитотоксичность бывает специфической (связанной-х иммуноло­гическим узнаванием) и неспецифической (не связанной с им­мунологическим узнаванием).

В результате-вторичной альтерации повреждаются не толь­ко клетки. Характерная реакция межклеточного вещества на повреждение заключается в дезорганизации основного вещест­ва соединительной ткани (протеогликанов и гиалуроновой кис­лоты). Лизосомальные гидролазы постепенно расщепляют эти j компоненты, обеспечивающие цементирующие свойства основ­ного вещества, повышается дисперсность коллоидов основного вещества и их гидрофильность. Вследствие этого нарушается проницаемость соединительной ткани. Коллагеновые, ретикулярные и эластические волокна претерпевают сходные изменения.

Система комплемента – это комплекс белковых ферментов, необходимых для повреждения мембран микроорганизмов.

Комплемент представляет собой систему взаимосвязанных плазменных белков, играющих существенную роль в развитии им­мунных и воспалительных реакций. Состоит по меньшей мере из 18 белков, в том числе из 9 компонентов собственно комплемента, обозначаемых буквой С с соответствующим номером - от С1 до С9.

В здоровом организме система комплемента сама по себе неактивна. «Классический путь» ее активирования начинается чаще всего с взаимодействия Clq и иммунных комплексов. Активаторами клас­сического пути могут быть также агрегированный IgG, С-реактивный белок, некоторые вирусы, протеолитические ферменты в до­статочной концентрации (плазмин, калликреин, трипсин). Затем происходит последовательное активирование остальных компонен­тов комплемента в следующем порядке: С1, С4, С2, С3, С5, С6, С7, С8, С9. Ключевым пунктом считается активирование С3, кото­рый содержится в плазме в наибольшем количестве (1200 мкг/мл) и появление в результате этого активирования его важнейшего продукта расщепления С3а, который в свою очередь активирует следующие звенья системы.

Биологические эффекты , включают усиление фагоцитоза иммунных комплексов и бактерий, увеличенный выход ферментов из лизосом, стимуляцию гистаминообразования и дегрануляцию тучных клеток, повышение синте­за простагландинов и проницаемости капилляров, усиление хемо­таксиса нейтрофилов и макрофагов, увеличение иммунного при­липания клеток, нейтрализацию ряда вирусов, сокращение глад­ких мышц, генерацию супероксидных радикалов, стимуляцию В-клеток.

Дефекты системы комплемента (ДСК) относятся к первичным иммунодефицитным состояниям человека, среди которых занимают чуть более одного процента случаев. Система комплемента представлена девятью компонентами, которые играют решающую роль в иммунном ответе организма на воздействие инфекционных патогенов. Соответственно, ДСК уменьшают устойчивость человека против болезней. Более часто встречается дефицит следующих факторов: C1, С2, С4, С6 и С10. Считается, что данная патология является генетически детерминированной. Наследование осуществляется по аутосомно-рецессивному типу: у гетерозиготных носителей количество дефектного белка комплемента понижено на 50% против нормы, что легко выявляется при лабораторном исследовании. ДСК ведет к развитию клинического пейзажа, характеризующегося развитием септических инфекций и аутоиммунных заболеваний, а дефекты компонента С3 могут закончиться летально. У ряда больных с ДСК инфекционные заболевания протекают без лейкоцитоза. Прогноз заболевания в целом неблагоприятный, однако при своевременной диагностике и непрерывном лечении возможна пролонгация жизни пациентов.

Симптомы дефектов системы комплемента:

• Дефицит С1-компонента: системные васкулиты, персистирующие синуиты, отиты, пневмонии, остеомиелит, менингит, сепсис, наследственный ангионевротический отек, люпус-нефрит.
• Дефицит С2-компонента: ксеродерма, капилляротоксикоз, герпетиформный дерматит, ходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз.
• Дефицит С3-компонента: пневмонии, менингиты, флегмоны, перитониты, СКВ, реактивные артриты, дерматиты, гломерулонефрит, синдром Шегрена.
• Дефицит С4-компонента: инфекции не наблюдаются, зато случается СКВ, синдром Шегрена, гиперкератоз ладоней и стоп, инсулинозависимый сахарный диабет.
• Дефицит терминальных компонентов (С5-С9): развитие тяжелых инфекций, вызванных N. meningitidіs и N. Gonorrhoeae, проявляющихся повторяющимися менингококковыми ринофарингитами, пневмониями, менингококкцемией, менингококковым менингитом.

Сосудистые изменения в очаге воспаления: причины, последовательность и механизмы развития. Патогенез красноты и местного повышения температуры при воспалении. Полипептидные медиаторы воспаления. Роль кининовой системы при воспалении.

При воспалении кровеносные сосуды претерпевают ряд изменений, направленных на максимальный выход белков плазмы и клеток крови из кровотока в очаг инфекции или повреждения. Выход жидкой части крови, белков плазмы и клеток крови из сосудистой системы в интерстициальную ткань или полости тела называют экссудацией.

Экссудат - жидкость, которая скапливается вне сосудов в полостях тела, имеет высокую концентрацию белка и содержит клетки и клеточный детрит. Экссудат высокоспецифичен для определения тяжести процесса. Само его присутствие подразумевает повышение проницаемости мелких кровеносных сосудов в области повреждения и наличие воспалительной реакции. Экссудат следует отличать от транссудата.

Транссудат - жидкость с низким содержанием белка (в основном это альбумин), в которой мало или практически отсутствует клеточный материал и которая имеет низкую специфичность для определения тяжести процесса. Это, по существу, ультрафильтрат плазмы крови, являющийся результатом осмотического и гидростатического дисбаланса при ее выходе через стенку сосуда без увеличения сосудистой проницаемости. Отек указывает на излишек жидкости в интерстициальной ткани или серозных полостях; эта жидкость является транссудатом.

Гной - воспалительный экссудат, насыщенный лейкоцитами (преимущественно нейтрофилами), детритом мертвых клеток и во многих случаях микробами. Сосудистая реакция при остром воспалении заключается в изменении кровотока и сосудистой проницаемости. При репарации и хроническом воспалении заметна пролиферация кровеносных сосудов (ангиогенез).

а) Изменение кровотока и диаметра сосудов. Изменение кровотока и диаметра сосудов начинается сразу после повреждения и состоит из следующих процессов:

• - вазодилатация - один из ранних симптомов острого воспаления, иногда она следует за транзиторной констрикцией артериол, длящейся несколько секунд. Сначала вазодилатация распространяется на артериолы, а потом и капилляры, что ведет к усилению капиллярного кровотока этой области. В результате повышается приток крови, являющийся причиной повышения температуры и покраснения кожи (эритемы) в очаге воспаления. Вазодилатация индуцирована действием на сосуды гладких мышц нескольких медиаторов, особенно гистамином и оксидом азота; -
• вазодилатация быстро сменяется повышенной сосудистой проницаемостью микроциркулятор-ного русла с выходом насыщенной белками жидкости во внесосудистые ткани;
• - потеря жидкости и увеличение диаметра сосудов приводят к замедлению кровотока, концентрации эритроцитов в мелких сосудах и повышению вязкости крови. Эти изменения вызывают дилатацию мелких сосудов, наполненных медленно двигающимися эритроцитами.

Такое состояние, называемое стазом, проявляется гиперемией (местным покраснением) вовлеченной ткани; - по мере развития стаза в сосудистом эндотелии накапливаются лейкоциты крови, преимущественно нейтрофилы. В это же время эндотелиальные клетки активируются медиаторами, образованными в участках инфекционного и тканевого повреждения, и экспрессируют увеличенное количество адгезивных молекул. Затем лейкоциты прилипают к эндотелию.

б) Повышение сосудистой проницаемости.

Основной маркер острого воспаления - повышенная сосудистая проницаемость, ведущая к выходу насыщенного белками экссудата во внесосудистое пространство, что приводит к воспалительному отеку. Механизмы повышения сосудистой проницаемости: - сокращение эндотелиальных клеток, приводящее к увеличению межэндотелиальных пространств (образованию межклеточных щелей). Это наиболее распространенный механизм повышения сосудистой проницаемости, который активируется гистамином, брадикинином, лейкотриеном, субстанцией Р нейропептида и многими другими химическими медиаторами. Такие изменения называют немедленной транзиторной реакцией, т.к. они после действия медиатора развиваются быстро и длятся недолго (15-30 мин).

В некоторых случаях (например, после ожогов, рентгеновского или ультрафиолетового облучения либо действия определенных бактериальных токсинов) повышение сосудистой проницаемости «запаздывает» на 2-12 час и длится от нескольких часов до нескольких дней. Такое отсроченное пролонгированное повышение сосудистой проницаемости может быть вызвано сокращением эндотелиальных клеток или повреждением средней тяжести. Ярким примером этого состояния могут служить проявления солнечного ожога; - повреждение эндотелия, приводящее к некрозу и отщеплению эндотелиальных клеток. Прямое повреждение эндотелия происходит при тяжелых повреждениях, например при ожогах или действии микробов, тропных к эндотелиальным клеткам. Нейтрофилы, прилипающие к эндотелию во время воспаления, также могут повредить его и таким образом усилить реакцию. В большинстве случаев стенки сосудов становятся проницаемыми сразу после повреждения. Это состояние сохраняется несколько часов, до тех пор пока поврежденные сосуды не тромбируются или не репарируются;

Увеличение транспорта жидкостей и белков через эндотелиальную клетку (трансцитоз). В данный процесс могут вовлекаться канальцевые структуры, состоящие из безоболочечных везикул и вакуолей - везикуло-вакуолярные органеллы, которые располагаются преимущественно вблизи межклеточных контактов.

в) Реакции лимфатических сосудов на воспаление. Кроме кровеносных сосудов в воспалительном процессе участвуют лимфатические сосуды. Система лимфатических сосудов и лимфоузлов фильтрует и контролирует тканевые жидкости. Лимфатические сосуды дренируют лишь малое количество внесосудистой жидкости, просочившейся из капилляров. При воспалении ток лимфы увеличивается, что помогает организму дренировать воспалительную отечную жидкость, накапливающуюся из-за увеличенной сосудистой проницаемости. Помимо жидкости в лимфу могут попасть лейкоциты, мертвые клетки и микробы. Подобно кровеносным сосудам, лимфатические сосуды пролиферируют во время воспалительных реакций, чтобы справиться с увеличенной нагрузкой. Лимфатические сосуды и дренирующие лимфоузлы могут вторично воспаляться (в первом случае воспаление носит название лимфангит, во втором - лимфаденит). Воспаленные лимфоузлы часто увеличены в результате гиперплазии лимфоидных фолликулов и увеличения количества лимфоцитов и макрофагов. Это проявление патологических изменений называют реактивным или воспалительным лимфаденитом. Для клиницистов появление рядом с кожной раной красных тяжей - признак раневой инфекции. Эти тяжи располагаются по ходу лимфатических каналов и являются диагностическим признаком лимфангита, который может сопровождаться болезненным увеличением регионарных лимфатических узлов - лимфаденитом.

К клиническим признакам воспаления относятся: краснота, припухлость, боль, повышение температуры, нарушение функции.

Первые четыре признака описаны А. Цельсом, пятый - К. Галеном.

I. Краснота (rubor) обусловлена гемодинамическими нарушениями (расширение и полнокровие артериол, венул, капилляров, замедление тока крови). По мере замедления тока крови ало-красная окраска воспаленной ткани приобретает синюшный оттенок. В области воспаленного участка отмечается усиленная пульсация сосудов.

Само по себе покраснение не является обязательным признаком воспаления. Артериальная гиперемия может возникать под влиянием нервных импульсов и других факторов. Для воспаления характерно сочетание гиперемии с повышенной сосудисто-тканевой проницаемостью, альтерацией, экссудацией, пролиферацией, т. е. всем комплексом тканевых изменений, характерных для воспаления.

II. Припухлость (tumor) при воспалении связана со скоплением в ткани экссудата и образованием инфильтрата.

III. Боль (dolor)-постоянный спутник воспаления, связанный с раздражением экссудатом чувствительных нервных волокон и окончаний.

IV. Повышение температуры (calor) воспаленной ткани связано с усиленным притоком артериальной крови и повышением обмена веществ в ткани при воспалении.

V. Нарушение функции (functio laesa) органа или тканей постоянно наблюдается при воспалении. В одних случаях дело ограничивается нарушением функции только пораженного органа или ткани без заметного влияния на весь организм.

Полипептидные медиаторы:

А.Контактная полисистема плазмы крови: кининовая система, комплемент, свертывающая система, система фибринолиза.

• Кинины– повышение сосудистой проницаемости, боль, спазм гладкомышечных клеток венул, бронхов, матки, кишечника, расширение артериол (вазодилятаторы), хемотаксис лейкоцитов, стимуляция миграции и митогенеза лимфоцитов, стимуляция фибробластов (пролиферация и коллагеногенез), торможение миграции нейтрофилов, усиление дегрануляции тканевых базофилов (мастоцитов), усиление продукции простациклинов эндотелиоцитами, стимуляция циклооксигеназы в различных клетках, действие на системную гемодинимику-гипотензия, стимуляция сердечной деятельности, диуретическое действие.
• Комплемент: С5а-сверхсильный анафилотоксин, освобождает гистамин из мастоцитов и базофилов, повышение проницаемости эндотелия посткапиллярных венул, хемоаттрактант нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, макрофагов, ингибитор миграции макрофагов, стимулятор липоксигеназы фагоцитов, спазм гладких мышц, стимуляция лейкоцитарной адгезии, увеличивает освобождение ИЛ-1 (интерлейкина –1) и ФАТ (фактора активации тромбоцитов).

С3а-анафилотоксин средней силы, эффекты сходны с С5а, хемоаттрактантное действие очень слабое, не активирует липооксигеназу.

С2а-вазоактивный пептид, расширяет микроциркуляторные сосуды, увеличивает сосудистую проницаемость, эффектор наследственного ангионевротического отека.

С3b,С4b-маргинация лейкоцитов, синтез простагландинов, опсонизация клеток, стимуляция экзоцитоза и фагоцитоза.

С5b67-хемоаттрактант лейкоцитов.

Б.Цитокины:

• ИЛ-1(интерлейкин)(макрофаги, эндотелий, кератиноциты, микроглия,В-лимфоциты, фибробласты, дендритные клетки) - провоспалительные эффекты, индукция адгезивных молекул, эндопироген, причина продромального синдрома, триггер ответа острой фазы воспаления, главный медиатор иммунного ответа на чужеродные вещества, стимулятор стресса.
• ИЛ-6(Т- и В- клетки, макрофаги, фибробласты, эндотелий, эпителий тимуса)- провоспалительные эффекты, индуктор ответа острой фазы, эндопироген, стимулятор антителопродукции.
• ИЛ-8(фибробласты, моноциты, макрофаги) - инициация воспаления и ответа острой фазы, хемоаттрактант и активатор дегрануляции гранулоцитов и Т-лимфоцитов, фактор роста лимфоцитов.
• ФНО (фактор некроза опухолей) альфа и бета (макрофаги, мастоциты, лимфоциты, астроциты) – эндогенный пироген, стимулятор острофазного ответа, индуктор ИЛ-1, ИЛ-6, стимулятор цитотоксичности, гранулоцитов, апоптоза опухолевых и других клеток, кахексия, гиперкатаболизм, контринсулярное действие, индукция коллагеназы, прокоагулянтов, ФАТ, фиброгенеза, гранулематоза, ангиогенеза.
• ИФН (интерферон) альфа, бета, гамма(макрофаги, Тh1, НК-клетки, фибро-
• бласты) - активатор макрофагов, всех видов цитотоксичности, тормозит синтез цитокинов, пролиферацию тимоцитов, эндопироген, противовирусный, антипролиферативный, противоопухолевый эффекты.

Калликреин-кининовая . Калликреин-кининовая система состоит из кининов, кининообразующих и кининразру-щающих ферментов, и их дисбаланс приводит к патологии. Существует наследственная предрасположенность к такому дисбалансу: есть люди, обладающие генетически более мощным потенциалом биосинтеза калликреина, а другие - его ингибиторов.

Механизмы экссудации. Проницаемость сосудов при воспалении. Патогенез воспалительного отека. Виды экссудатов и их состав. Хемоаттрактанты, их виды и механизм действия. Хемотаксис, его механизм, значение.

Экссудация - выход или пропотевание из сосудов в ткань жидкости, части крови, а также входящих в плазму крови веществ и клеток крови.

В микроциркуляторном русле происходят следующие изменения:

• 10. спазм артериол приводит к ишемии ткани, что приводит к увеличению симптомов. Это реакция кратковременная;
• 11. происходит расширение артериол и увеличение кровотока: развивается артериальная гиперемия. В очаге усиливается обмен веществ, а также приток лейкоцитов и антител. Это приводит к повышению температуры и покраснению участка воспаления;
• 12. далее наблюдается венозная гиперемия: давление в венах повышается, а кровоток - уменьшается, объём крови снижается, венулы становятся извитыми и видна пульсация крови. Лейкоциты прилипают к стенкам сосудов, и это останавливает ток крови (так называемое "краевое" стояние). Лимфатические сосуды переполняются лимфой, происходит тромбоз лимфатических сосудов;
• 13. очаг воспаления изолируется от неповрежденных тканей, в нём накапливается экссудат из-за высокой проницаемости сосудов (в экссудате много белка - 3-5%, форменных элементов крови (лейкоцитов и эритроцитов)).

Экссудация сопровождается эмиграцией лейкоцитов и других элементов крови в ткань и уничтожением там патогенного элемента. В тканях происходит фагоцитоз (активное захватывание, поглощение и переваривание микробов).

Экссудация предупреждает распространение инфекции.

Формы экссудата:

• 14. серозный экссудат (при воспалении оболочек (плеврит), полостей и слизистых);
• 15. гнойный экссудат (жёлто-зелёного цвета, содержит много лейкоцитов; при абсцессах, флегмонах);
• 16. геморрагический экссудат (в экссудате содержатся эритроциты; обычно при злокачественных опухолях);
• 17. гнилостный экссудат (неприятный запах и грязно-серый цвет; к экссудату добавились бактерии; гангренозное воспаление);
• 18. фибринозный экссудат (содержит много белка фибриногена).

Хемотаксисом называется направленное движение живых клеток по градиенту концентрации какого-либо распознаваемого ими вещества. Вещества, привлекающие клетки, называются хемоаттрактантами. По сути дела, хемоаттрактивная чувствительность, присущая всем лейкоцитам, включая нефагоцитирующие клетки - это прообраз обоняния на одноклеточном уровне. Хемоаттрактанты, если они имеются на поверхности выделяющего их объекта, являются, в то же самое время, и опсонинами, поскольку прямая ассоциация фагоцитарного рецептора хемоаттрактанта с его лигандом обеспечивает опсонизацию - то есть способствует прилипанию и дополнению клеточного «обоняния» своего рода осязанием. Например, и хемоаттрактантами, и опсонинами служат специфические иммуноглобулины и факторы комплемента. Часть хемоаттрактантов не является опсонинами, поскольку не присутствует на поверхности мишени фагоцитоза, а лишь выделяется клетками-участниками воспаления. Таковы интерлейкины и пептидные хемотактические факторы. Наряду с хемотаксисом различают хемокинез - явление ненаправленного увеличения локомоторной активности клеток под влиянием медиаторов воспаления. Например, гистамин, действуя на Η1-рецепторы нейтрофилов и эозинофилов, активирует их подвижность, но не обязательно в направлении нарастающего градиента своей концентрации. Фагоцитирующие клетки имеют поверхностные рецепторы хемоаттрактантов. Хемоаттрактанты могут быть экзогенными и эндогенными, специфическими для определенного вида лейкоцитов или же универсальными.

Основные группы хемоаттрактантов следующие:

Микроорганизмы и их продукты, в частности, пептиды, содержащие N-формил-метионин, аминокислоту, инициирующую синтез любого из прокариотических белков, но не используемую трансляционной системой эукариот

Компоненты системы комплемента распознаются лейкоцитарными рецепторами и оказывают хемоаттрактивный и опсонизирующий эффект.

Продукты повреждения и метаболизма клеток являются хемоаттрактантами для лейкоцитов

Некоторые другие медиаторы воспаления могут быть хемоаттрактантами, в том числе, избирательными для тех или иных клеток. К ним относятся пептиды, привлекающие моноциты, нейтрофильные катионные белки

Иммунные комплексы и иммуноглобулины, особенно, классов Μ и G, распознаются Fc-peцепторами лейкоцитов и оказывают хемоаттрактивный и опсонический эффект, как через факторы комплемента, так и непосредственно.

В хемотаксисе лейкоцитов большое значение имеет система комплемента и прежде всего компоненты С3 и С5. Лейкотаксически активные компоненты системы комплемента С3 и С5 образуются в очаге В. под влиянием различных ферментов: трипсина, тромбина, плазмы, уровень которых в условиях альтерации возрастает.

После взаимодействия хемоаттрактантов со своими рецепторами на поверхности нейтрофилов и активированных моноцитов, хаотическое движение фагоцитов прекращается. Фагоциты начинают ориентировано перемещаться по направлению к объекту эндоцитоза в соответствии с градиентами концентрации хемоаттрактантов, то есть становятся ориентированными. Процесс эмиграции может не только стимулироваться, но и подавляться. Рост содержания в очаге В. кортизола тормозит ориентированный хемотаксис нейтрофилов. Гиперкортизолемия, тормозящая миграцию ориентированных полиморфонуклеаров, направлена на предотвращение трансформации В. из защитной в патологическую реакцию.

Барьерная роль воспаления (виды барьеров, процессы их создания). Последствия нарушения барьерной функции. Системное действие медиаторов воспаления, его роль в патологии. Роль липидных медиаторов при воспалении.

В основе барьерной функции лежат механизмы диализа, ультра-. фильтрации, осмоса, а также метаболическая активность клеток, входящих в структуру барьера. Интенсивность транспорта через барьер зависит от потребности органа, гемодинамики, нервных и гуморальных влияний, наличия или отсутствия морфологических и функциональных нарушений, Выполняя защитную и регулирующую функцию, биологические барьеры поддерживают оптимальный состав питательной среды для органа и способствуют сохранению клеточного гомеостаза.

Барьерная функция меняется в зависимости от возраста, пола, нервных и гуморальных влияний, различных воздействий внешней и внутренней среды. Функциональное состояние барьеров может измениться при смене сна и бодрствования, голодании, утомлении, травме, облучении инфракрасными, ультрафиолетовыми и рентгеновскими лучами, воздействии ультракороткими и высокочастотными волнами, ультразвуком. Введение алкоголя, ацетилхолина, гистамина, кининов, гиалуронидазы, средств, возбуждающих центральную нервную систему, повышает проницаемость барьеров, а катехоламины, соли кальция, витамин Р, снотворные средства оказывают противоположное действие.

Проницаемость барьеров меняется при патологических процессах. Повышение проницаемости делает органы более чувствительными к ядам, интоксикации, усиливает опухолевый рост. С нарушением барьеров связывается возможность аутоиммунного повреждения органов.

Системное действие медиаторов воспаления может наступить, если суммарная поверхность очагов воспаления очень велика и барьеры не сдерживают распространения аутокоидов. Это наблюдается при обширных ожогах, общем радиационном облучении, множественных травмах, в том числе, травмах мягких тканей, каждая их которых, сама по себе, не смертельна. Так, в судебной медицине известны случаи смерти от истязаний, при которых у жертв не было летальной потери или повреждения функций жизненно важных органов. Во всех этих случаях возникает шок, имеющий, в зависимости от этиологии, наименование ожогового, радиационного, травматического и так далее. Аналогичный прорыв медиаторов воспаления в системную циркуляцию (или их активация прямо в системном кровотоке) наблюдается при анафилактическом и при септическом шоке Если в начале шока и не было первичных очагов воспаления (как например, при гиповолемическом или геморрагическом шоке), то системное действие медиаторов воспаления все равно возникает при его прогрессировании, так как некробиоз клеток при глубокой длительной гипоксии ведет к повсеместному образованию все тех же аутокоидов (см. выше «Механизмы гипоксического некробиоза»). Следовательно, системное действие медиатор воспаления - практически обязательный компонент патогенеза шока. Шок и есть тот мифический «организмит», тяжелые последствия которого, к сожалению, вполне реальны. Г.Селье недаром сопоставил воспаление и стресс, которые, как будто, противоречат друг другу, и даже назвал воспаление "местным стрессом" (1959). На деле оба эти неспецифических ответа на повреждение едины в своей цели - избежать шока и, фактически служат естественными антишоковыми барьерами, уравновешивающими друг друга. Любое серьёзное повреждение параллельно вызывает запрограммированный ответ клеточно-тканевой, местный, а также системно - интегративный. Если конфликта этих программ не происходит, то оба пути защиты удерживаются в рамках умеренной патогенности и достаточной защитной эффективности. На месте повреждения протекает воспаление. Системный и метаболический ответ организма регулируется таким "программным менеджером"как стресс - и между двумя разноуровневыми программами имеется известное «саногенное равновесие», не допускающее стойкой гипоксии большого числа органов и тканей. Как было показано выше, для такого равновесия есть внутриклеточная основа в виде, например, белков теплового шока.

Эффекты липидных медиаторов при воспалении
Медиаторы	Главные источники	Эффекты
Простагландины	PgE 2 , PgF 2 - различные клетки, PgD 2 - тучные клетки, PgF 1α - эндотелий	Повышение проницаемости и расширение сосудов (Ε1, Е2, D2), понижение проницаемости, сужение сосудов кожи, подавление эмиграции (F2α); сокращение гладких мышц бронхов (D2, G2, H2), потенцирование болевых эффектов гистамина и кининов (Е2), активация фагоцитов, стимуляция адгезии и фагоцитоза, хемотаксис нейтрофилов, адгезии и реакции освобождения тромбоцитов (G2, H2). Опосредуют внутриклеточное действие пирогенов в гипоталамусе (Ε1, Е2) и цитокинов при преиммунном ответе, стимулируют секрецию синовиальной жидкости в суставах и протеолиз в мышцах (Ε2), стимуляция дегрануляции мастоцитов (D2, Е2).
Тромбоксаны	Тромбоциты, в меньшей степени - эндотелий и макрофага.	Вазоконстрикция, бронхоспазм, хемотаксис и маргинация нейтрофилов, адгезия, агрегация и реакция освобождения тромбоцитов (А 2 , В 2).
Простациклин	Эндотелий, β меньшей степени - другие клетки сосудистой стенки.	Вазодилатация, стимуляция коллатерального кровотока, антитромботическое, антиадгезивное и антикоагуляционное действие, стимуляция фибринолиза, антиатерогенный эффект.
Лейкотриены	Различные клетки, в первую очередь, нейтрофилы, мастоциты.	Вазоконстрикция и увеличение проницаемости, бронхоспазм (С 4 , D 4 , Е 4), хемотаксис, хемокинез, маргинация, активация нейтрофилов (В 4) макрофагов (С 4), хемокинез и ингибирование пролиферации лимфоцитов (С 4 , D 4), дегрануляция базофилов (С 4 , D 4), хемотаксис эозинофилов.
Гидроксиэйкозаполиеновые кислоты	Различные клетки, в первую очередь, нейтрофилы	Хемотаксис, хемокинез и активация нейтрофилов (5-НЕТЕ), эозинофилов (5-НЕТЕ, 9-НЕТЕ, 11-НЕТЕ), макрофагов (8-НЕТЕ), ингибирование пролиферации лимфоцитов (15-НЕТЕ)
Липоксины	Нейтрофилы	Провоспалительные и противовоспалительные эффекты.
Фактор активации тромбоцитов	Базофилы, нейтрофилы. Макрофаги, эндотелий, мастоциты, эозинофилы.	Стимулятор адгезии, агрегации, реакции освобождения тромбоцитов, активатор гранулоцитов, способствует продукции АКР и эйкозаноидов, вазо- и бронхоконстриктор, в малых концентрациях расширяет сосуды, синергист тромбоксанов, стимулирует эмиграцию нейтрофилов и базофилов, мощный повышающий сосудистую проницаемость агент (в 10 000 раз активнее гистамина), индуктор аберрантной экспрессии антигенов ГКГС 2 класса.

Репаративная стадия воспаления. Противовоспалительные медиаторы. Полисахаридные медиаторы воспаления. Механизмы и регуляторы процессов пролиферации. Регенерация и фиброплазия в исходе воспаления, роль медиаторов. Воссоздание ткани в очаге воспаления, участники и регуляторы этого процесса.

В ходе восстановления происходит, при возможности, регенерация или замещение утраченных паренхиматозных элементов органа и/или фиброплазия - то есть замещение дефекта соединительной рубцовой тканью.

Репаративные процессы, разворачивающиеся по мере затухания острой фазы воспаления, сводятся к регенерации и фиброплазии .

Регенерация -это замена утраченных клеток клетками того же типа.

Если полное количественное восстановление паренхиматозных клеток невозможно, например, при потере клеточных элементов» неспособных к делению, или при недостаточной регенерации паренхимы, то происходит восполнение дефекта паренхимы соединительной тканью или фиброплазия. Формируется молодая, богатая регенерирующими, высокопроницаемыми сосудами грануляционная ткань, затем переходящая в соединительную ткань, оставляющую рубец.

При репаративных процессах в очаге воспаления регенерация клеток и фиброплазия достигаются как через усиление пролиферации, так и путем ограничения апоптоза клеток.

В настоящее время считается, что фибробласты, как и другие новообразованные соединительнотканные клетки, происходят из полибластов, привлеченных стимулированных макрофагальными медиаторами.

Классические представления А.А.Максимова (1898) отводили лимфоциту роль «трофоцита» в Современная концепция репарации преобразовала эти идеи следующим образом:

• Стимуляторами пролиферации и ограничителями апоптоза выступают, главным образом, медиаторы воспаления , которые объединяют в сборную функциональную группу факторов роста, происходящих из макрофагов, лимфоцитов, тромбоцитов, фибробластов и других клеток.
• Для самосборки тканей и их роста существенное значение имеют также распознающие адгезивные гликопротеиды межклеточного вещества . В отличие от факторов роста, «ни фиксированы в тканях. Эти компоненты Производятся макрофагами и фибробластами.
• Кроме этих регуляторов, известное участие в регуляции репаративных процессов принимают гликопротеидные тканеспецифические ингибиторы роста, получившие название кейлоны - от греческого «халао» -тормозить ход корабля. (У.Буллоф, 1960), вырабатываемые эпидермисом, нейтрофилами и некоторыми другими клетками (эндотелий, эритроциты, печень, мезенхимальные клетки, в частности (фибробласты). Наряду с кейлонами существует сигналы обратного действия - антикейлоны

Полисахаридные медиаторы воспаления - это гликозаминогликаны (гепарин, хондроитинсульфаты, гепаран-сульфат, дерматан-сульфат). Они вырабатываются многими клетками: фибробластами, гладкомышечными элементами, эндотелием, макрофагами. Спектр гликозаминогликанов, синтезируемых различными клетками, отличается. Для гепарина основными продуцентами служат базофилы и мастоциты, для гепарансульфата - эндотелий и т. д.

Большинство эффектов полисахаридных медиаторов связаны так или иначе с противовоспалительным действием .

Гепарин и, особенно, гепаран-сульфат являются сильными антикоагулянтами и антиагрегантами. Они, а также дерматан-сульфат, препятствуют тромбообразованию и фибринообразованию, способствуют фибринолизу, стимулируя выделение эндотелием активатора плазминогена. Гепаран-сульфат действует через тканевой рецептор антитромбин III, гепарин - через кофактор II.

Указанные гликозаминогликаны связывают гистамин, ингибируют активность факторов комплемента и снижают степень функционирования сторожевой полисистемы плазмы крови.

Хондроитин-сульфаты не обладают ингибирующим действием в отношении свёртывания и тромбообразования. Зато они более активны, чем гепариноиды, в отношении снижения сосудистой проницаемости. Гликозаминогликаны способны связывать липопротеиды, что способствует поставке в очаг воспаления холестерина, производные которого, в частности, в макрофагах, обладают значительным иммуномодулирующим действием. Связывание липопротеидов и гликозаминогликанов играет значительную роль в атерогенезе, который можно рассматривать, как вариант хронического воспаления, спровоцированного патологическими липопротеидами.

Взаимодействуя с коллагеном и адгезивными белками, гликозаминогликаны принимают участие в самосборке ткани при фиброплазии и регенерации. Как фактор миграции эндотелиоцитов, гепарин способствует ангиогенезу.

К противовоспалительным медиаторам относятся ингибиторы экссудации и литических ферментов, инактиваторы провоспалительных сигнальных молекул, антиагреганты, антикоагулянты и фибринолизом.

Наиболее важные из них следующие:

Гепарин - медиатор из группы протеогликанов. Гепарин освобождается из гранул мастоцитов, эозинофилов и базофилов, а также синтезируется макрофагами и фибробластами заново. Гепарин связывает биогенные амины, ингибирует комплемент, коагуляцию, адгезию и агрегацию, снижает активность кининовой системы. Вместе с тем, он служит структурным компонентом межклеточного вещества соединительной ткани и участвует в процессах регенерации в качестве строительного блока.

Хондроитинсульфаты - медиаторы той же группы. Их источники и эффекты близки к гепариновым. Хондроитин-сульфаты входят в состав сосудистых стенок и значительно снижают проницаемость гистогематических барьеров.

Апопротеин Ε - медиатор макрофагального происхождения. Противовоспалительное действие данного медиатора связано с его иммуносупрессивной активностью. Кроме того, апопротеин Ε способствует транспорту стероидов, противовоспалительные эффекты которых обсуждаются ниже.

Ингибиторы протеаз - разнообразные белки макрофагального происхождения, включая α 1 -антитрипсин, α 2 -микроглобулин, ингибиторы комплемента и плазмина, трансформирующий фактор роста β. Данные медиаторы подавляют активность лизосомальных гидролаз и сторожевой полисистемы плазмы крови, уменьшая альтерацию и ликвидируя последствия экзоцитоза. Наиболее известен первый из перечисленных белков, так как его наследственный дефицит ведет к усиленной альтерации бронхолегочного аппарата при респираторных заболеваниях, что не позволяет закончить бронхит и пневмонию полной реституцией и постепенно приводит к развитию генуинной эмфиземы легких, сопровождаемой у ряда больных циррозом печени (см. с. 125). α 1 -антитрипсин способен подавлять активность тромбина и других протеаз системы коагуляции.

Важным классом противовоспалительных антиферментов являются антифосфолипазы , Они ингибируют образование медиаторов арахидонового каскада, а их синтез стимулируется глюкокортикоидными гормонам». Антифосфолипазы вырабатываются макрофагами. Их действие опосредуется в клетках выработкой белковых ингибиторов фосфолипазы А,. Некоторые антифосфолипазы связывают кальций.

Антиоксиданты - сульфгидрильные и металлосодержащие белки, инактивирующие активные кислородные радикалы и липоперекиси или прерывающие разветвленные цепные реакции, в связи с хелатированием железа. В основном, антиоксиданты поставляются в очаг воспаления макрофагами и плазмой крови, поскольку последняя, в ходе преиммунного ответа, насыщается положительными глобулинами острой фазы, многие из которых проявляют антиокислительные свойства. К данной группе относятся церулоплазмин, гаптоглобин, гемопексин, транскобаламин, пероксидаза, супероксиддисмутаза, β 2 -микроглобулин, амилоид А и С-реактивный белок.

Инактиваторы воспалительных медиаторов разрушают сигнальные молекулы, поддерживающие ход острого воспаления. Примером служит арилсульфатаза IIB - фермент эозинофильного происхождения, инактивирующий лейкотриены. По содержанию арилсульфатазы эозинофилы превосходят другие гранулоциты в 8 раз. Кристаллы Шарко-Лейдена, появляющиеся в мокроте при астматическом бронхите, содержат именно этот фермент, а эозинопения, свойственная послеприступному периоду при бронхиальной астме, возможно, связана с расходованием эозинофилов при попытке подавить гиперергическое воспаление. Другие ферменты этой группы - гистаминаза и кининаза, также имеющиеся у эозинофилов и нейтрофилов. Гистаминаза способствует окислительному дезаминированию гистамина в имидазолуксусную кислоту. В связи с высоким содержанием противовоспалительных регуляторов, некоторые авторы, в частности, А.Б.Кей, 1984), рассматривали эозинофилы, или, по крайней мере, их специализированные популяции, как понижающие регуляторы воспаления и аллергии. Другие лейкоциты также содержат инактиваторы воспалительных медиаторов, Так например, гистаминметилтрансфераза, деактивирующая гистамин - это моноцитарный энзим.

Действие гистамина на Н 2 -рецепторы вызывает противовоспалительные эффекты - бронходилатацию, ослабление хемокинеза и хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, генерацию цАМФ в лимфоцитах и иммуносупрессию. Возможно, изменение экспрессии рецепторов гистамина в ходе воспалительных и аллергических заболеваний модулирует продолжительность и исход этих процессов.

Фрагменты реагиновых рецепторов отщепляются в ходе атонического воспаления от поверхности клеток и оказывают ингибирующеедействие на развитие анафилаксии.

Полиамины (кадаверин, путресцин, спермин и спермидин), вырабатываемые различными клетками при участии орнитиндекарбоксидазы, подавляют экссудацию и оказывают стимулирующий эффект на клеточную пролиферацию. Первые 2 медиатора, ранее мрачно именовавшиеся биохимиками «трупные яды», были впервые обнаружены в некротических тканях. Их существенная роль при регенерации заставляет вспомнить «мертвую воду» русских сказок, которой колдун окропляет раны погибшего богатыря, чтобы заживить их перед применением воскрешающей «живой воды».
Полиамины, возможно, служат универсальными внутриядерными посредниками действия соматомединов, а через них - и соматотропина, на процессы пролиферации. Среди моноаминов, по данным Ц.М.Лапьера (1961), выраженным стимулирующим действием на фиброгенез и синтез коллагена обладает серотонин.

Интерлейкин-10 , выделяемый Т-лимфоцитами, служит ингибитором продукции прочих цитокинов, блокирует функции Т-хелперов первого типа и может рассматриваться в роли понижающего регулятора воспалительных, а в частном случае, аллергических процессов различного типа (см. ниже).

Липоксины , вырабатываемые нейтрофилами из арахидоновой кислоты представляют группу липидных противовоспалительных медиаторов. Некоторые простагландины и лейкотриены также проявляют отдельные противовоспалительные эффекты, в частности, иммуносупрессорные.

Среди системных регуляторов известное значение для затухания воспаления, особенно, в условиях противовоспалительной терапии, имеют глюкокортикоидные гормоны. Их противовоспалительное действие связано со стимуляцией продукции макрофагальных антифосфолипаз, тормозящих арахидоновый каскад, а также с подавлением экспрессии генов интерлейкинов и индукцией апоптоза лимфоцитов и эозинофилов. Глюкокортикоиды снижают интенсивность трансцитоза и блокируют в клетках-участниках воспаления некоторые локомоторные функции, зависящие от цитоскелета. Они тормозят активность и экзоцитоз коллагеназ и других протеаз

помимо регенерирующих клеток паренхимы (в каждом органе - своих), главными универсальными участниками этих процессов, практически, повсюду в организме являются мезенхимальные элементы: эндотелиоциты, гладкомышечные клетки, тромбоциты, макрофаги, фибробласты и создаваемое ими межклеточное вещество.

Эндотелиоциты - плоские клетки, образующие сплошной слой вдоль базальных мембран, скрепляемый гликопротеидными и гликолипидными компонентами надмембранных систем и межклеточного вещества.

В начале репарационной фазы воспаления происходит разрушение базальных мембран родительских сосудов и миграция клеток эндотелия по градиенту ангиогенных факторов. При этом эндотелиоциты образуют тяжи и выросты, направленные по градиенту факторов ангиогенеза. Позади переднего фронта мигрирующих эндотелиоцитов идет пролиферация клеток эндотелия. Просвет капилляра образуется путем слияния внеклеточных пространств соседних эндотелиоцитов. Всего трех клеток минимально достаточно для формирования внутренней поверхности капилляра.

Фибробласты - главные эффекторы репаративной стадии воспаления. Вместе с фиброцитами, которые определяют как «фибробласты в покое» (Я.Мусил, 1985), они представляют собой оседлые клетки соединительной ткани, фибробласты чрезвычайно активны метаболически и специализированы на синтез коллагена, эластина, коллаген-ассоциированных белков и протеогликанов. В зоне репарации фибробласты, привлеченные факторами роста и хемоаттрактантами, появляются за 1-2 дня до формирования кровеносных капилляров и за 4-5 суток до образования коллагеновых волокон.

Кровяные пластинки участвуют в процессах репарации как источники тромбоцитарных факторов роста, стимулирующих пролиферацию клеток сосудистой стенки. Тромбоцитарный фактор 4 ингибирует коллагеназы , способствуя накоплению коллагена, а сократительные системы тромбоцитов вносят вклад в механическое стягивание краёв раневых дефектов в процессе ретракции тромбов и кровяных сгустков.

При образовании новых сосудов большое значение имеют физические факторы: кровяное давление (повышение которого стимулирует коллагенообразование) парциальное напряжение кислорода, утрата взаимного контактного ингибирования эндотелиоцитами. Но главную роль играют факторы роста

Межклеточное вещество - это волокнистые белки (коллаген и эластин), погруженные в гель основного вещества, содержащий клейкие гликопротеиды и гликозаминогликаны, а также воду и растворенные в ней соли кальция.

Вокруг эпителиальных, гладкомышечных и вдоль эндотелиальных клеток основное вещество формирует базальные мембраны. Подобные мембраны, сплетенные из нефибриллярного коллагена 4-го типа и коллаген-ассоциированных белков, выполняют не только опорную функцию. Они представляют субстрат, с которым клетки комплементарно взаимодействуют. Эти взаимодействия контролируют миграцию, пролиферативную и синтетическую активность и полярность клеток, их адгезивные свойства. Если в ходе воспаления не нарушена или восстановлена целостность базальных мембран, на которых фиксируются паренхиматозные клетки, эндотелий, гладкомышечные элементы - то регенерация может привести к полному восстановлению нормальной структуры тканей и органов, как это происходит, например при нетяжелом остром вирусном гепатите или ожогах первой степени тяжести. Если целостность базальных мембран нарушена и не восстановлена, регенерация ведет к изменению структуры органа; хотя количественно паренхиматозные клетки и восполняются. Так, в печени образуются узлы регенерации, меняющие ее микроархитектуру и приводящие к циррозу.

Коллаген - важнейший молекулярный участник фиброплазии, особенно, при рубцевании, и самый распространенный белок животных клеток. Он присутствует не только в коллагеновых волокнах и базальных мембранах, но и в аморфном основном веществе соединительной ткани. Зрелый коллаген состоит из тройной полипептидной спирали, причем любая α-цепь крайне необычна по своей первичной структуре, так как каждая третья аминокислота в ней, обязательно, - глицин. Другая особенность коллагена состоит в регулярном повторении в его первичной структуре пролиновых и оксипролиновых остатков - по 2 на каждый нонапептид (В.И.Мазурин, 1974). Подобная структура делает молекулы коллагена очень прочными - ведь их структура стабилизируется многочисленными внутримолекулярными нековалентными а также ковалентными (эфирными, фосфатными, γ-глютамильными, ε-аминопептидными) связями.

Особое значение для самосборки надмолекулярных комплексов с участием коллагена при репаративных процессах имеют поперечные (межмолекулярные) альдольные и альдиминовые связи с участием остатков лизина и оксилизина.