Механизмы действия нпвс. Наиболее часто применяют

Воспаление - один из патологических процессов, характеризующих многочисленные заболевания. С общебиологической точки зрения это защитно-приспособительная реакция, однако в клинической практике воспаление всегда рассматривают в качестве патологического симптомокомплекса.

Противовоспалительные препараты - группа ЛС, применяемых для лечения заболеваний, в основе которых лежит воспалительный процесс. В зависимости от химического строения и особенностей механизма действия противовоспалительные средства подразделяют на следующие группы:

Стероидные противовоспалительные ЛС - глюкокортикоиды;

Базисные, медленно действующие противовоспалительные средства.

В этой главе также будет рассмотрена клиническая фармакология парацетамола. Этот препарат не относят к противовоспалительным ЛС, но он обладает обезболивающим и жаропонижающим эффектами.

25.1. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

По химическому строению НПВС - производные слабых органических кислот. Эти препараты, соответственно, обладают сходными фармакологическими эффектами.

Классификация современных НПВС по химическому строению представлена в табл. 25-1.

Однако клиническое значение имеет классификация НПВС, основанная на их селективности в отношении изоформ ЦОГ, представленная в табл. 25-2.

К основным фармакологическим эффектам НПВС относят:

Противовоспалительный эффект;

Обезболивающий (анальгетический) эффект;

Жаропонижающий (антипиретический) эффект.

Таблица 25-1. Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов по химическому строению

Таблица 25-2. Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов, основанная на селективности в отношении циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2

Ключевой элемент механизма фармакологических эффектов НПВС - угнетение синтеза простагландинов, обусловленное ингибированием фермента ЦОГ, основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты.

В 1971 г. группа исследователей из Великобритании во главе с J. Vane открыла основной механизм действия НПВС, связанный с ингибированием ЦОГ - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, предшественника простагландинов. В том же году они же выдвинули гипотезу, что именно антипростагландиновая активность НПВС лежит в основе их противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. Тогда же стало очевидным, что, поскольку простагландины играют исключительно важную роль в физиологической регуляции ЖКТ и почечного кровообращения, развитие патологии этих органов - характерный побочный эффект, возникающий в процессе лечения НПВС.

В начале 90-х годов появились новые факты, позволившие рассматривать простагландины в качестве центральных медиаторов важнейших процессов, протекающих в организме человека: эмбриогенеза, овуляции и беременности, костного метаболизма, роста и развития клеток нервной системы, репарации тканей, функции почек и ЖКТ, тонуса сосудов и свёртывания крови, иммунного ответа и воспаления, клеточного апоптоза и др. Было открыто существование двух изоформ ЦОГ: структурного изофермента (ЦОГ-1), регулирующего продукцию простагландинов, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого изофермента (ЦОГ-2), экспрессия которого регулируется иммунными медиаторами (цитокинами), принимающими участие в развитии иммунного ответа и воспаления.

И наконец, в 1994 г. была сформулирована гипотеза, согласно которой противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие НПВС связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) связаны с подавлением активности ЦОГ-1.

Арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипидов под влиянием фермента фосфолипазы А 2 , с одной стороны - источник медиаторов воспаления (провоспалительных простагландинов и лейкотриенов), а с другой - из неё синтезируется ряд биологически активных веществ, участвующих в физиологических процессах организма (простациклин, тромбоксан А 2 , гастропротекторные и вазодилатирующие простагландины и др.). Таким образом, метаболизм арахидоновой кислоты осуществляется по двум путям (рис. 25-1):

Циклооксигеназный путь, в результате которого из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы образуются простагландины, в том числе простациклин и тромбоксан А 2 ;

липооксигеназный путь, в результате которого из арахидоновой кислоты под влиянием липооксигеназы образуются лейкотриены.

Простагландины - основные медиаторы воспаления. Они вызывают следующие биологические эффекты:

Сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам боли (гистамин, брадикинин) и понижают порог болевой чувствительности;

Повышают чувствительность сосудистой стенки к другим медиаторам воспаления (гистамин, серотонин), вызывая локальное расширение сосудов (покраснение), увеличение сосудистой проницаемости (отёк);

Повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию вторичных пирогенов (ИЛ-1 и др.), образующихся под влиянием микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибки, простейшие) и их токсинов.

Таким образом, в основе общепризнанной концепции механизма анальгетического, антипиретического и противовоспалительного эффектов НПВС лежит угнетение синтеза прововоспалительных простагландинов путём ингибирования циклооксигеназы.

Установлено существование как минимум двух изоферментов циклооксигеназы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (табл. 25-3). ЦОГ-1 - изоформа циклооксигеназы, экспрессирующаяся в нормальных условиях и ответственная за синтез простаноидов (простагландинов, простациклина, тромбоксана А 2), участвующих в регуляции физиологических функций организма (гастропротекция, агрегация тромбоцитов, состояние почечного кровотока, тонус матки, сперматогенез и др.). ЦОГ-2 - индуцированная изоформа циклооксигеназы, участвующая в синтезе провоспалительных простагландинов. Экспрессия гена ЦОГ-2 стимулируется в мигрирующих и других клетках медиаторами воспаления - цитокинами. Анальгетический, антипиретический и противовоспалительный эффекты НПВС обусловлены ингибированием ЦОГ-2, тогда как нежелательные лекарственные реакции (ульцерогенность, геморрагический синдром, бронхоспазм, токолитический эффект) обусловлены ингибированием ЦОГ-1.

Таблица 25-3. Сравнительная характеристика циклооксигеназы-1 и циклооксиге- назы-2 (по D. De Witt и соавт., 1993)

Было выявлено, что трёхмерные структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 сходны, однако всё же отмечают «мелкие» различия (табл. 25-3). Так, ЦОГ-2 имеет «гидрофильный» и «гидрофобный» карманы (каналы), в отличие от ЦОГ-1, в структуре которой имеется лишь «гидрофобный» карман. Этот факт позволил разработать ряд ЛС, высокоселективно ингибирующих ЦОГ-2 (см. табл. 25-2). Молекулы этих ЛС имеют такую струк-

туру, что своей гидрофильной частью они связываются с «гидрофильным» карманом, а гидрофобной частью - с «гидрофобным» карманом циклооксигеназы. Таким образом, они способны связываться лишь с ЦОГ-2, имеющей и «гидрофильный», и «гидрофобный» карманы, в то время как большинство других НПВС, взаимодействуя лишь с «гидрофобным» карманом, связываются как с ЦОГ-2, так и с ЦОГ-1.

Известно о существовании и других механизмов противовоспалительного действия НПВС:

Установлено, что анионные свойства НПВС позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков, предотвращая клеточную активацию в ранних стадиях воспаления;

НПВС повышают уровень внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, который способствует увеличению пролиферации и синтеза ИЛ-2;

НПВС прерывают активацию нейтрофилов на уровне G-белка. По противовоспалительной активности НПВС можно расположить

в следующей очерёдности: индометацин - флурбипрофен - диклофенак - пироксикам - кетопрофен - напроксен - фенилбутазон - ибупрофен - метамизол - ацетилсалициловая кислота.

Большим анальгетическим, чем противовоспалительным, эффектом обладают те НПВС, которые вследствие своей химической структуры нейтральны, меньше накапливаются в воспалительной ткани, быстрее проникают через ГЭБ и подавляют в ЦНС ЦОГ, а также влияют на таламические центры болевой чувствительности. Отмечая центральный обезболивающий эффект НПВС, нельзя исключить и их периферического действия, связанного с антиэкссудативным эффектом, который уменьшает накопление медиаторов боли и механическое давление на болевые рецепторы в тканях.

Антиагрегантный эффект НПВС обусловлен блокированием синтеза тромбоксана А 2 . Так, ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует ЦОГ-1 в тромбоцитах. При приёме разовой дозы препарата клинически значимое снижение агрегации тромбоцитов у больного наблюдается в течение 48 ч и более, что значительно превышает время её выведения из организма. Восстановление агрегационной способности после необратимого ингибирования ЦОГ-1 ацетилсалициловой кислотой происходит, видимо, за счёт появления в кровяном русле новых популяций тромбоцитов. Однако большинство НПВС обратимо ингибирует ЦОГ-1, и поэтому по мере снижения их концентрации в крови наблюдают восстановление агрегационной способности циркулирующих в сосудистом русле тромбоцитов.

НПВС обладают умеренным десенсибилизирующим действием, связанным со следующими механизмами:

Ингибированием простагландинов в очаге воспаления и лейкоцитах, которое приводит к снижению хемотаксиса моноцитов;

Снижением образования гидрогептанотриеновой кислоты (уменьшает хемотаксис Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления);

Торможением бласттрансформации (деления) лимфоцитов вследствие блокады образования простагландинов.

Наиболее выражен десенсибилизирующий эффект у индометацина, мефенамовой кислоты, диклофенака и ацетилсалициловой кислоты.

Фармакокинетика

Общее свойство НПВС - достаточно высокая абсорбция и биодоступность при пероральном приёме (табл. 25-4). Лишь ацетилсалициловая кислота и диклофенак имеют биодоступность на уровне 30-70%, несмотря на высокую степень абсорбции.

Период полувыведения для большинства НПВС составляет 2-4 ч. Однако длительно циркулирующие в организме препараты, например фенилбутазон и пироксикам, можно назначать 1-2 раза в сутки. Всем НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты, присуща высокая степень связывания с белками плазмы крови (90-99%), что при взаимодействии с другими ЛС может привести к изменению концентрации их свободных фракций в плазме крови.

НПВС метаболизируются, как правило, в печени, их метаболиты экскретируются почками. Продукты метаболизма НПВС обычно не обладают фармакологической активностью.

Фармакокинетику НПВС описывают как двухкамерную модель, где одна из камер - ткани и синовиальная жидкость. Терапевтический эффект препаратов при суставных синдромах в определённой степени связывают со скоростью накопления и величиной концентрации НПВС в синовиальной жидкости, которая возрастает постепенно и сохраняется значительно дольше, чем в крови после прекращения применения препарата. Однако прямой корреляции между концентрацией их в крови и синовиальной жидкости не отмечают.

Некоторые НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен) элиминируются из организма на 10-20% в неизменённом виде, в связи с чем состояние выделительной функции почек может существенно изменять их концентрацию и конечный клинический эффект. Скорость выведения НПВС зависит от величины введённой дозы и рН мочи. Поскольку многие препараты этой группы - слабые органические кислоты, они быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, чем при кислой.

Таблица 25-4. Фармакокинетика некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов

Показания к применению

В качестве патогенетической терапии НПВС назначают при синдроме воспаления (мягких тканей, опорно-двигательного аппарата, после операций и травм, при ревматизме, неспецифических поражениях миокарда, лёгких, паренхиматозных органов, первичной дисменорее, аднексите, проктите и т.д). НПВС также широко используют при симптоматической терапии болевого синдрома различного генеза, а также при лихорадочных состояниях.

Существенное ограничение при выборе НПВС - осложнения со стороны ЖКТ. В этом плане все побочные эффекты НПВС условно подразделяют на несколько основных категорий :

Симптоматические (диспепсия): тошнота, рвота, диарея, запор, изжога, боли в эпигастральной области;

НПВС-гастропатия: субэпителиальные геморрагии, эрозии и язвы желудка (реже - двенадцатиперстной кишки), выявляемые при эндоскопическом исследовании, и желудочно-кишечные кровотечения;

НПВС-энтеропатия.

Симптоматические побочные эффекты отмечают у 30-40% больных, чаще при длительном приёме НПВС. В 5-15% случаев побочные эффекты - причина отмены лечения уже в течение первых 6 мес. Между тем, диспепсия, по данным эндоскопического исследования, не сопровождается эрозивно-язвенными изменениями слизистой ЖКТ. В случаях же их появления (без особых клинических проявлений), преимущественно при распространённом эрозивно-язвенном процессе, повышается риск кровотечений.

Согласно анализу, проведённому Комитетом по контролю за лекарственными препаратами (FDA), ежегодно поражение ЖКТ, связанное с приёмом НПВС, - причина 100 000-200 000 госпитализаций и 10 000-20 000 смертельных исходов .

В основе механизма развития НПВС-гастропатии лежит ингибирование активности фермента ЦОГ, имеющего два изомера - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Угнетение активности ЦОГ-1 приводит к снижению синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. В эксперименте показано, что экзогенно введённые простагландины способствуют повышению устойчивости слизистой оболочки к таким повреждающим агентам, как этанол, жёлчные кислоты, растворы кислоты и солей, а также НПВС. Поэтому функция простагландинов по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке носит протективный характер, обеспечивая:

Стимуляцию секреции защитных гидрокарбонатов и слизи;

Усиление местного кровотока слизистой оболочки;

Активизацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации.

Эрозивно-язвенные поражения желудка наблюдают и при парентеральном применении НПВС, и при их применении в свечах. Это лишний раз подтверждает системное угнетение выработки простагландинов.

Таким образом, снижение синтеза простагландинов, а следовательно, защитных резервов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки - основная причина НПВС-гастропатии.

Другое объяснение основано на том, что уже через короткое время после введения НПВС наблюдают повышение проницаемости слизистой оболочки для ионов водорода и натрия. Предполагают, что НПВС (непосредственно или через провоспалительные цитокины) могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. Доказательством служат покрытые кишечно-растворимой оболочкой НПВС, которые значительно реже и менее значимо вызывают изменение слизистой оболочки желудка в первые недели лечения. Однако при длительном их применении всё же, вероятно, возникающая системная супрессия синтеза простагландинов способствует появлению желудочных эрозий и язв.

Значение инфекции H. pylori в качестве фактора риска для развития эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки в большинстве зарубежных клинических исследований не подтверждается. Наличие этой инфекции ассоциировано прежде всего с существенным увеличением числа дуоденальных язв и лишь с незначительным увеличением язв, локализующихся в желудке.

Частое возникновение подобных эрозивно-язвенных повреждений зависит от наличия следующих факторов риска [Насонов Е.Л., 1999].

Абсолютные факторы риска:

Возраст старше 65 лет;

Патология ЖКТ в анамнезе (особенно пептические язвы и желудочное кровотечение);

Сопутствующие заболевания (застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, почечная и печёночная недостаточность);

Лечение сопутствующих заболеваний (приём диуретиков, ингибиторов АПФ);

Приём высоких доз НПВС (относительный риск 2,5 у лиц, принимающих низкие дозы, и 8,6 - у лиц, принимающих высокие дозы НПВС; 2,8 - при лечении стандартными дозами НПВС и 8,0 - при лечении высокими дозами прапаратов);

Одномоментный приём нескольких НПВС (риск удваивается);

Сочетанный приём НПВС и глюкокортикоидов (относительный риск в 10,6 выше, чем при приёме только НПВС);

Сочетанный приём НПВС и антикоагулянтов;

Лечение НПВС меньше 3 мес (относительный риск 7,2 у леченных менее 30 дней и 3,9 - у леченных более 30 дней; риск 8,0 при лечении менее 1 мес, 3,3 - при лечении от 1 до 3 мес и 1,9 - более 3 мес);

Приём НПВС с длительным периодом полужизни и неселективных в отношении ЦОГ-2.

Возможные факторы риска:

Наличие ревматоидного артрита;

Женский пол;

Курение;

Приём алкоголя;

Инфекция H. pylori (данные противоречивы).

Как видно из приведённых данных, роль НПВС чрезвычайно важна. Среди основных особенностей НПВС-гастропатий выделена преимущественная локализация эрозивно-язвенных изменений (в антральном отделе желудка) и отсутствие субъективной симптоматики или умеренно выраженная симптоматика.

Эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приё- мом НПВС, часто не проявляются какой-либо клинической симптоматикой либо у больных отмечают лишь незначительно выраженные, временами возникающие боли в эпигастральной области и/или диспепсические расстройства, которым пациенты нередко не придают значения и поэтому не обращаются за медицинской помощью. В ряде случаев больные настолько привыкают к своим незначительным по интенсивности болям в животе и дискомфорту, что при обращении в поликлинику по поводу основного заболевания даже не сообщают о них лечащему врачу (основное заболевание беспокоит больных гораздо больше). Существует мнение, что НПВС уменьшают интенсивность симптомов желудочно-кишечных поражений благодаря их местному и общему обезболивающему действию.

Наиболее часто первые клинические симптомы эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки - появление слабости, потливости, бледности кожных покровов, незначительных кровотечений, а затем рвоты и мелены. Результаты большинства исследований подчёркивают, что риск возникновения НПВС-гастропатии максимален в первый месяц их назначения. Поэтому, назначая НПВС на длительный срок, каждый практикующий врач обязан оценить возможный риск и пользу от его назначения и обратить особое внимание на факторы риска НПВС-гастропатии.

При наличии факторов риска и развитии диспепсических симптомов показано проведение эндоскопического исследования. При обнаружении признаков НПВС-гастропатии необходимо решить вопрос о возможности отказаться от приёма НПВС или выбрать способ протекции слизистой оболочки ЖКТ. Отмена препаратов хотя и не приводит к излечиванию НПВС-гастропатии, но позволяет купировать побочные эффекты, повысить эффективность противоязвенной терапии и уменьшить риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса в ЖКТ. При невозможности прервать лечение следует максимально уменьшить среднюю суточную дозу препарата и проводить протективную терапию слизистой оболочки ЖКТ, способствующую снижению гастротоксичности НПВС.

Существуют три способа медикаментозного преодоления гастротоксичности: гастроцитопротекторы, препараты, блокирующие синтез соляной кислоты в желудке, и антациды.

В середине 80-х годов прошлого века был синтезирован мизопростол - синтетический аналог простагландина Е, являющийся специфическим антагонистом негативного влияния НПВС на слизистую

Проведённые в 1987-1988 гг. контролируемые клинические испытания показали высокую эффективность мизопростола при лечении НПВСиндуцированных гастропатий. Знаменитое исследование MUCOSA (1993-1994), включавшее более 8 тыс. пациентов, подтвердило, что мизопростол - эффективное профилактическое средство, позволяющее при длительном использовании НПВС значительно уменьшить риск развития серьёзных гастродуоденальных осложнений. В США и Канаде мизопростол считают препаратом первой линии для лечения и профилактики НПВС-индуцированных гастропатий. На основе мизопростола были созданы комбинированные ЛС, содержащие НПВС, например артротек*, содержащий 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола.

К сожалению, мизопростол имеет ряд существенных недостатков, в первую очередь связанных с его системным действием (приводит к развитию диспепсии и диареи), неудобной схемой применения и высокой стоимостью, что ограничило его распространение в нашей стране.

Другой способ защиты слизистой ЖКТ - омепразол (20-40 мг/ сут). Классическое исследование OMNIUM (омепразол vs. мизопростол) показало, что омепразол в целом так же эффективен для лечения и профилактики НПВС-индуцированных гастропатий, как и мизопростол, используемый в стандартной дозировке (800 мкг/сут на четыре приёма для лечения и 400 мкг на два приёма для профилактики). При этом омепразол лучше купирует диспепсические явления и значительно реже вызывает побочные эффекты.

Однако в последние годы стали накапливаться сведения, что ингибиторы протонной помпы при НПВС-индуцированных гастропатиях не всегда производят ожидаемый эффект. Их лечебное и профилактическое действие в значительной степени может зависеть от различных эндо- и экзогенных факторов, и прежде всего от инфицированности слизистой H. pylori. В условиях хеликобактерной инфекции ингибиторы протонной помпы оказываются гораздо более эффективными. Подтверждением этого служат исследования D. Graham и соавт. (2002), включившие 537 больных, имевших в анамнезе эндоскопически выявленные язвы желудка и длительно принимавших НПВС. За критерий включения принимали отсутствие H. pylori. Результаты исследования показали, что ингибиторы протонной помпы (как профилактическое средство) оказались достоверно менее эффективными, чем гастропротектор мизопростол.

Монотерапия невсасывающимися антацидами (маалокс*) и сукральфатом (препарат, обладающий плёнкообразующими, антипепсическими и цитопротективными свойствами), несмотря на её использование для купирования симптомов диспепсии, неэффективна в отношении как лечения, так и профилактики НПВС-гастропатии

[Насонов Е.Л., 1999].

По данным эпидемиологических исследований в США, примерно 12-20 млн человек принимают одновременно НПВС и гипотензивные препараты, а в целом НПВС назначают более чем трети больных, страдающих артериальной гипертензией.

Известно, что простагландины играют важную роль и в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. Простагландины, модулируя вазоконстрикторный и антинатрийуретический эффект ангиотензина II, взаимодействуют с компонентами РААС, обладают вазодилатирующей активностью в отношении сосудов почек (ПГЕ 2 и простациклин), оказывают прямое натрийуретическое действие (ПГЕ 2).

Ингибируя системный и локальный (внутрипочечный) синтез простагландинов, НПВС могут вызывать увеличение АД не только у больных с артериальной гипертензией, но и у лиц с нормальным АД . Установлено, что у пациентов, регулярно принимающих НПВС, наблюдают увеличение АД в среднем на 5,0 мм рт.ст. Риск НПВС-индуцированной артериальной гипертензии особенно высок у лиц пожилого возраста, длительно принимающих НПВС, с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Характерное свойство НПВС - взаимодействие с гипотензивными препаратами. Установлено, что такие НПВС, как индометацин, пи-

роксикам и напроксен в средних терапевтических дозах и ибупрофен (в высокой дозе), обладают способностью снижать эффективность гипотензивных препаратов, в основе гипотензивного действия которых преобладают простагландинзависимые механизмы, а именно β-блокаторов (пропранолол, атенолол) , диуретиков (фуросемид) , празозина, каптоприла.

В последние годы определённое подтверждение получила точка зрения о том, что НПВС, более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, не только в меньшей степени повреждают ЖКТ, но проявляют и меньшую нефротоксическую активность. Установлено, что именно ЦОГ-1 экспрессируется в атериолах, клубочках почки и собирательных канальцах, играют важную роль в регуляции периферической сосудистой резистентности, почечного кровотока, клубочковой фильтрации, экскреции натрия, синтеза антидиуретического гормона и ренина. Проведённый анализ результатов о риске развития артериальной гипертензии на фоне лечения наиболее распространёнными НПВС в сопоставлении с данными литературы о селективности препаратов в отношении ЦОГ-2/ЦОГ-1 показал, что лечение препаратами, более селективными в отношении ЦОГ-2, связано с меньшим риском артериальной гипертензии по сравнению с менее селективными препаратами.

Согласно циклооксигеназной концепции, наиболее целесообразно назначать короткоживущие, быстродействующие и быстро выводящиеся НПВС. К ним в первую очередь относят лорноксикам, ибупрофен, диклофенак, нимесулид.

Антиагрегантное действие НПВС также способствует возникновению желудочно-кишечных кровотечений, хотя при применении этих ЛС могут возникнуть и другие проявления геморрагического синдрома.

Бронхоспазм при применении НПВС наиболее часто возникает у больных с так называемым аспириновым вариантом бронхиальной астмы. Механизм этого эффекта связан также с блокадой НПВС ЦОГ- 1 в бронхах. При этом основной путь метаболизма арахидоновой кислоты - липооксигеназный, в результате которого увеличивается образование лейкотриенов, вызывающих бронхоспазм.

Несмотря на то что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 отличается большей безопасностью, уже сейчас представлены сообщения о побочных эффектах этих ЛС: развитии ОПН, задержке заживления язв желудка; обратимом бесплодии.

Опасный побочный эффект производных пиразолона (метамизола, фенилбутазона) - гематотоксичность. Актуальность этой проблемы обусловлена широким применением в России метамизола (анальгин *). Более чем в 30 странах применение метамизола резко ограничено или

вообще запрещено. Это решение основано на Международном исследовании по агранулоцитозу (IAAAS), в котором было продемонстрировано, что при применении метамизола риск развития агранулоцитоза возрастает в 16 раз. Агранулоцитоз - прогностически неблагоприятный побочный эффект терапии производными пиразолона, характеризующийся высокой летальностью (30-40%) в результате связанных с агранулоцитозом инфекционных осложнений (сепсис и др.).

Следует также упомянуть о редком, но прогностически неблагоприятном осложнении терапии ацетилсалициловой кислотой - синдроме Рея. Синдром Рея - острое заболевание, характеризующееся тяжёлой энцефалопатией в сочетании с жировой дегенерацией печени и почек. Развитие синдрома Рея связано с применением ацетилсалициловой кислоты, как правило, после перенесённых вирусных инфекций (гриппа, ветряной оспы и т.д.). Чаще всего синдром Рея развивается у детей с возрастным пиком в 6 лет. При синдроме Рея отмечают высокую летальность, которая может достигать 50%.

Нарушение функции почек обусловлено ингибирующим влиянием НПВС на синтез вазодилатирующих простагландинов в почках, а также прямым токсическим действием на ткань почек. В ряде случаев имеет место иммуноаллергический механизм нефротоксического действия НПВС. Факторы риска развития почечных осложнений - сердечная недостаточность, артериальная гипертензия (особенно нефрогенная), хроническая почечная недостаточность, избыточная масса тела. В первые недели приёма НПВС может усугубляться почечной недостаточностью, связанной с замедлением гломерулярной фильтрации. Степень нарушения функции почек варьирует от незначительного повышения уровня креатинина в крови до анурии. Также у ряда больных, получающих фенилбутазон, метамизол, индометацин, ибупрофен и напроксен, может развиваться интерстициальная нефропатия с нефротическим синдромом или без него. В отличие от функциональной почечной недостаточности органическое поражение развивается при длительном приёме НПВС (более 3-6 мес). После отмены препаратов патологическая симптоматика регрессирует, исход осложнения благоприятный. Задержку жидкости и натрия также отмечают при приёме НПВС (прежде всего фенилбутазона, индометацина, ацетилсалициловой кислоты).

Гепатотоксическое действие может развиваться по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму. Иммуноаллергические гепатиты наиболее часто развиваются в начале курса лечения НПВС; связь между дозой ЛС и тяжестью клинической симптоматики отсутствует. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приёма препаратов и, как правило, сопровождается желтухой. Наиболее часто поражения печени регистрируют при применении диклофенака.

Поражения кожи и слизистых оболочек наблюдают в 12-15% всех случаев осложнений при применении НПВС. Обычно кожные поражения возникают на 1-3-й неделе применения и чаще имеют доброкачественное течение, проявляются зудящей сыпью (скарлатиноили кореподобной), фотосенсибилизацией (сыпь появляется только на открытых участках тела) либо крапивницей, которая обычно развивается параллельно с отёком. К более тяжёлым кожным осложнениям относят полиморфную эритему (может развиваться на фоне приёма любого НПВС) и пигментную фиксированную эритему (специфичную для препаратов пиразолонового ряда). Приём препаратов производных энолиновой кислоты (пиразолоны, оксикамы) может осложняться токсикодермией, развитием пемфигуса и обострением течения псориаза. Для ибупрофена характерно развитие алопеции. Местные кожные осложнения могут развиваться при парентеральном или накожном использовании НПВС, они проявляются в виде гематом, индураций либо эритемоподобных реакций.

Чрезвычайно редко при применении НПВС развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01-0,05% всех осложнений). Фактор риска развития аллергических осложнений - атопическая предрасположенность и аллергические реакции на препараты данной группы в анамнезе.

Поражение нейросенсорной сферы при приёме НПВС отмечают в 1-6%, а при использовании индометацина - до 10% случаев. В основном оно проявляется головокружением, головными болями, чувством утомления и расстройствами сна. Для индометацина характерно развитие ретинопатии и кератопатии (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительный приём ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва.

Нарушения психики при приёме НПВС могут проявляться в виде галлюцинаций, спутанности сознания (наиболее часто на фоне приёма индометацина, до 1,5-4% случаев, это связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС). Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона.

НПВС обладают тератогенным влиянием. Например, приём ацетилсалициловой кислоты в I триместре может приводить к расщепления верхнего нёба у плода (8-14 случаев на 1000 наблюдений). Приём НПВС в последние недели беременности способствует торможению родовой деятельности (токолитический эффект), что связано с ингибированием синтеза простагландина F 2a ; это может также привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода и развитию гиперплазии в сосудах малого круга.

Противопоказания к назначению НПВС - индивидуальная непереносимость, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; желудочно-кишечное кровотечение, лейкопения, тяжёлое поражение почек, I триместр беременности, лактация. Ацетилсалициловая кислота противопоказана детям младше 12 лет.

В последние годы было показано, что длительное применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может приводить к значимому повышению риска сердечно-сосудистых осложнений, и прежде всего хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокарда. По этой причине был снят с регистрации во всех странах мира рофекоксиб®. А в отношении других селективных ингибиторов ЦОГ-2 сформировано представление о том, что эти ЛС не рекомендуют применять у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

При проведении фармакотерапии НПВС необходимо учитывать возможность их взаимодействия с другими ЛС, особенно с непрямыми антикоагулянтами, мочегонными, гипотензивными и противовоспалительными препаратами других групп. Следует помнить о том, что НПВС могут значительно снижать эффективность практически всех гипотензивных ЛС. У больных c ХСН применение НПВС может увеличить частоту декомпенсаций за счёт нивелирования положительных эффектов ингибиторов АПФ и мочегонных ЛС.

Тактика выбора нестероидных противовоспалительных препаратов

Противовоспалительный эффект НПВС необходимо оценивать в течение 1-2 нед. Если лечение привело к ожидаемым результатам, его продолжают до полного исчезновения воспалительных изменений.

Согласно современной стратегии лечения боли, существует несколько принципов назначения НПВС.

Индивидуализированный: дозу, способ введения, лекарственную форму определяют индивидуально (особенно у детей) с учётом интенсивности боли и на основании регулярного мониторинга.

«Лестничный»: ступенчатое обезболивание при соблюдении унифицированных диагностических подходов.

Своевременности введения: интервал между введениями определяют по степени тяжести боли и фармакокинетическим особенностям действия препаратов и его лекарственной формы. Возможно использование ЛС длительного действия, которые при необходимости можно дополнять препаратами быстрого действия.

Адекватности способа введения: предпочтение отдают оральному введению (наиболее простой, эффективный и наименее болезненный).

Часто возникающие острые или хронические боли - повод для длительного приёма НПВС. Это требует оценки не только их эффективности, но и безопасности.

Для выбора необходимого НПВС необходимо учитывать этиологию заболевания, особенности механизма действия препарата, в частности его способности повышать порог восприятия боли и прерывать, хотя бы временно, проведение болевого импульса на уровне спинного мозга.

При планировании фармакотерапии необходимо учитывать следующее.

Противовоспалительное действие НПВС напрямую зависит от их сродства к ЦОГ, а также от уровня кислотности раствора выбранного препарата, обеспечивающей концентрацию в зоне воспаления. Анальгетическое и жаропонижающее действие развивается тем быстрее, чем более нейтральный рН имеет раствор НПВС. Такие препараты быстрее проникают в ЦНС и угнетают центры болевой чувствительности и терморегуляции.

Чем короче период полувыведения, тем меньше выражена энтерогепатическая циркуляция, меньше риск кумуляции и нежелательного лекарственного взаимодействия и тем безопаснее НПВС.

Чувствительность больных к НПВС даже одной группы варьирует в широких пределах. Например, при неэффективности ибупрофена при ревматоидном артрите напроксен (тоже производное пропионовой кислоты) уменьшает боли в суставах. У больных с синдромом воспаления и сопутствующим сахарным диабетом (при котором глюкокортикоиды противопоказаны) рационально применение ацетилсалициловой кислоты, действие которой сопровождается небольшим гипогликемическим эффектом, связанным с увеличением поглощения глюкозы тканями.

Производные пиразолона, и в частности фенилбутазон, особенно эффективны при анкилозирующем спондилоартрите (болезнь Бехтерева), ревматоидном артрите, узловатой эритеме и др.

Поскольку многие НПВС, оказывая выраженный терапевтический эффект, вызывают большое число побочных эффектов, выбор их следует проводить с учётом развития прогнозируемого побочного действия (табл. 25-5).

Трудность выбора НПВС при аутоиммунных заболеваниях обусловлена также и тем, что они оказывают симптоматический эффект и не влияют на течение ревматоидного артрита и не предотвращают развития деформации суставов.

Таблица 25-5. Относительный риск возникновения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при применении нестероидных противовоспалительных препаратов

Примечание. За 1 принят риск развития осложнений со стороны ЖКТ при применения плацебо.

Для эффективного обезболивающего действия НПВС должны обладать высокой и стабильной биодоступностью, быстрым достижением максимальной концентрации в крови, коротким и стабильным периодом полувыведения.

Схематично НПВС можно расположить следующим образом:

По убыванию противовоспалительного действия: индометацин - диклофенак - пироксикам - кетопрофен - ибупрофен - кеторолак - лорноксикам - ацетилсалициловая кислота;

По убыванию анальгетической активности: лорноксикам - кеторолак - диклофенак - индометацин - ибупрофен - ацетилсалициловая кислота - кетопрофен;

По риску кумуляции и нежелательному лекарственному взаимодействию: пироксикам - мелоксикам - кеторолак - ибупрофен - диклофенак - лорноксикам.

Жаропонижающее действие НПВС хорошо выражено у препаратов как с высокой, так и с низкой противовоспалительной активностью. Выбор их зависит от индивидуальной переносимости, возможного взаимодействия с применяемыми лекарственными препаратами и прогнозируемыми побочными реакциями.

Между тем, у детей в качестве жаропонижающего средства препаратом выбора является парацетамол (ацетаминофен*), не относящийся к НПВС. В качестве антипиретика второго ряда при непереносимости или неэффективности парацетамола можно применять ибупрофен. Ацетилсалициловую кислоту и метамизол не следует назначать детям до 12 лет из-за опасности развития синдрома Рея и агранулоцитоза соответственно.

У пациентов, имеющих высокий риск кровотечения или перфорации вследствие язв, индуцированных НПВС, следует рассмотреть вопрос о совместном назначении НПВС и ингибиторов протонного насоса или синтетического аналога простагландина мизопроста- ла*. Антагонисты Н 2 -гистаминовых рецепторов, как было показано, предотвращают только язву двенадцатиперстной кишки, и поэтому их не рекомендуют в профилактических целях. Альтернатива этому подходу - назначение таким больных селективных ингибиторов

Оценка эффективности нестероидных противовоспалительных средств

Критерии эффективности НПВС определяются заболеванием, при котором применяют данные ЛС.

Мониторинг обезболивающей активности НПВС. Несмотря на объективность её существования, боль всегда субъективна. Поэтому, если пациент, предъявляя жалобы на боль, не делает никаких попыток (явных или скрытых) избавиться от неё, стоит усомниться в её наличии. Напротив, если пациент страдает от боли, он всегда это демонстрирует либо окружающим, либо самому себе, либо стремится обратиться к врачу .

Для оценки интенсивности болевого синдрома и эффективности проводимой терапии существует несколько способов (табл. 25-6).

Наиболее распространённые методы - применение визуально-аналоговой шкалы и шкалы облегчения боли.

При применении визуально-аналоговой шкалы больной отмечает уровень выраженности болевого синдрома на 100-миллиметро- вой шкале, где «0» - отсутствие боли, «100» - максимальная боль. При мониторинге острой боли определяют уровень боли до введения препарата и через 20 мин после введения. При мониторинге хронической боли временной интервал исследования интенсивности боли устанавливают индивидуально (в соответствии с визитами к врачу возможно ведение дневника пациентом).

Для оценки эффективности проведённого обезболивания используют шкалу облегчения боли. Через 20 мин после введения препарата пациенту задают вопрос: «Уменьшилась ли у Вас интенсивность боли после введения препарата по сравнению с болью до введения препарата?». Возможные варианты ответа оценивают в баллах: 0 - боль нисколько не уменьшилась, 1 - немного уменьшилась, 2 - уменьшилась, 3 - сильно уменьшилась, 4 - исчезла полностью. Важно также оценивать время наступления отчётливого обезболивающего эффекта.

Таблица 25-6. Способы градации интенсивности болевого синдрома

Продолжительность утренней скованности определяют в часах с момента пробуждения.

Суставной индекс - суммарная выраженность боли, возникающей в ответ на стандартное по силе надавливание на исследуемый сустав в области суставной щели. Болезненность в суставах, трудно доступных пальпации, определяют по объёму активных и пассивных движений (тазобедренные, позвоночник) или при сжатии (суставы стопы). Болезненность оценивают по четырёхбалльной системе:

0 - отсутствие болей;

1 - больной говорит о болезненности в месте давления;

2 - больной говорит о болезненности и морщится;

3 - больной старается прекратить воздействие на сустав. Суставной счёт определяют числом суставов, в которых выявлена

болезненность при пальпации.

Функциональный индекс ЛИ определяют с помощью опросника, который состоит из 17 вопросов, вьясняющих возможность выполне-

ния ряда элементарных бытовых действий с участием различных групп суставов.

Также для оценки эффективности НПВС используют индекс припухлости - суммарное числовое выражение припухлости, которая оценивается визуально по следующей градации:

0 - отсутствует;

1 - сомнительная или слабо выраженная;

2 - явная;

3 - сильная.

Оценку припухлости проводят для локтевых, лучезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов кистей, коленных и голеностопных суставов. Окружность проксимальных межфаланговых суставов вычисляют суммарно для левой и правой кистей. Силу сжатия кисти оценивают либо с помощью специального прибора, либо по сжатию манжетки тонометра, наполненной воздухом до давления 50 мм рт.ст. Больной проводит рукой по три сжатия. Учитывают среднее значение. При поражении суставов ног применяют тест, оценивающий время прохождения отрезка пути. Функциональный тест, оценивающий объём движений в суставах, получил название тест Кейтеля.

25.2. ПАРАЦЕТАМОЛ (АЦЕТАМИНОФЕН*)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Механизм анальгетического и антипиретического действия парацетамола несколько отличается от механизма действия НПВС. Существует предположение, что это связано прежде всего с тем, что парацетамол угнетает синтез простагландинов путём селективной блокады ЦОГ-3 (специфическая для ЦНС изоформа ЦОГ) в ЦНС, а именно непосредственно в гипоталамических центрах терморегуляции и боли. Кроме того, парацетамол блокирует проведение «болевых» импульсов в ЦНС. Благодаря отсутствию периферического действия парацетамол практически не вызывает таких нежелательных лекарственных реакций, как язвы и эрозии слизистой желудка, антиагрегантное действие, бронхоспазм, токолитическое действие. Именно из-за преимущественно центрального действия парацетамол не оказывает противовоспалительного эффекта.

Фармакокинетика

Абсорбция парацетамола высокая: он связывается с белками плазмы крови на 15%; 3% препарата выводится почками в неизменённом

виде, 80-90% подвергается конъюгации с глюкуроновой и серной кислотой, в результате образуются конъюгированные метаболиты, нетоксичные и легко выводимые почками. 10-17% парацетамола подвергается окислению CYP2E1 и СYР1А2 с образованием N-ацетилбен- зохинонимина, который в свою очередь, соединяясь с глутатионом, превращается в неактивное соединение, выводимое почками. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме крови достигается при его назначении в дозе 10-15 мг/кг. В грудное молоко переходит менее 1% препарата.

Парацетамол используют для симптоматического лечения болевого синдрома (слабой и умеренной выраженности) различного генеза и лихорадочного синдрома, чаще сопровождающего «простудные» и инфекционные заболевания. Парацетамол - препарат выбора для обезболивающей и жаропонижающей терапии у детей.

Для взрослых и детей старше 12 лет разовая доза парацетамола составляет 500 мг, максимальная разовая - 1 г, кратность назначения - 4 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 4 г. У больных с нарушениями функций печени и почек интервал между приёмами парацетамола должен быть увеличен. Максимальные суточные дозы парацетамола у детей представлены в табл. 25-7 (кратность назначения - 4 раза в сутки).

Таблица 25-7. Максимальная суточная доза парацетамола у детей

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Вследствие наличия у парацетамола центрального действия он практически лишён таких нежелательных лекарственных реакций, как эрозивно-язвенные поражения, геморрагический синдром, бронхоспазм, токолитическое действие. При применении парацетамола маловероятно развитие нефротоксичности и гематотоксичности (агранулоцитоз). В целом, парацетамол хорошо переносится, и в настоящее время его считают одним из самых безопасных анальгетиков-антипиретиков.

Наиболее серьёзная нежелательная лекарственная реакция парацетамола - гепатотоксичность. Она возникает при передозировке этого ЛС (приём более 10 г одномоментно). Механизм гепатотоксичного действия парацетамола связан с особенностями его метаболизма. При

увеличении дозы парацетамола возрастает количество гепатотоксичного метаболита N-ацетилбензохинонимина, который ввиду возникающего при этом дефицита глутатиона начинает соединяться с нуклеофильными группами белков гепатоцитов, что приводит к некрозу ткани печени (табл. 25-8).

Таблица 25-8. Симптомы интоксикации парацетамолом

Поиск механизма гепатотоксичного действия парацетамола привёл к созданию и внедрению эффективного метода лечения интоксикации этим препаратом - применению N-ацетилцистеина, который восполняет запасы глутатиона в печени и в первые 10-12 ч в большинстве случаев оказывает положительное воздействие. Риск гепатотоксичности парацетамола возрастает на фоне хронического злоупотребления алкоголем. Это объясняется двумя механизмами: с одной стороны, этанол истощает запасы глутатиона в печени, а с другой - вызывает индукцию изофермента цитохрома Р-450 2E1.

Противопоказания к назначению парацетамола - гиперчувствительность к препарату, печёночная недостаточность, дефицит глюко- зо-6-фосфатдегидрогеназы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Клинически значимые взаимодействия парацетамола с другими ЛС представлены в приложении.

25.3. БАЗИСНЫЕ, МЕДЛЕННО ДЕЙСТВУЮЩИЕ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

К группе базисных или «модифицирующих» болезнь относят гетерогенные по химической структуре и механизму действия лекарственные препараты, применяемые для длительной терапии ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний, связанных с поражени-

ем соединительной ткани. Условно они могут быть разделены на две подгруппы.

ЛС медленного действия с неспецифическими иммуномодулирующими эффектами:

Препараты золота (ауротиопрол, миокризин*, ауранофин);

D-перицилламины (пеницилламин);

Производные хинолина (хлорохин, гидроксихлорохин).

Иммунотропные ЛС, опосредованно купирующие воспалительные изменения соединительной ткани:

Иммунодепрессанты (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин);

Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, месалазин). Общие фармакологические эффекты, объединяющие эти препараты, следующие:

Способность тормозить развитие костных эрозий и деструкцию хрящей суставов при неспецифических воспалительных реакциях;

Преимущественно непрямое влияние большинства препаратов на местный воспалительный процесс, опосредованное через патогенетические факторы иммунного звена воспаления;

Медленное начало терапевтического эффекта с латентным периодом для многих препаратов не менее 10-12 нед;

Сохранение признаков улучшения (ремиссии) в течение нескольких месяцев после отмены.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты золота, снижая фагоцитарную активность моноцитов, нарушают захват ими антигена и высвобождение из них ИЛ-1, что приводит к угнетению пролифирации Т-лимфоцитов, снижению активности Т-хелперов, подавлению продукции В-лимфоцитами иммуноглобулинов, в том числе ревматоидного фактора, и образованию иммунных комплексов.

D-пеницилламин, образуя комплексное соединение с ионами меди, способен подавлять активность Т-хелперов, стимулировать продукцию иммуноглобулинов В-лимфоцитами, включая ревматоидный фактор, и уменьшать образование иммунных комплексов. Препарат влияет на синтез и состав коллагена, увеличивая содержание в нём альдегидных групп, связывающих С 1 -компонент комплемента, предотвращает вовлечение всей системы комплемента в патологический процесс; увеличивает содержание водорастворимой фракции и тормозит синтез фибриллярного коллагена, богатого гидроксипролином и дисульфидными связями.

Основной механизм лечебного действия производных хинолина - иммунодепрессивный эффект, связанный с нарушением нуклеинового обмена. Это приводит к гибели клетки. Предполагают, что препараты нарушают процесс макрофагального расщепления и презентации CD+ Т-лимфоцитами аутоантигенов.

Тормозя высвобождение ИЛ-1 из моноцитов, они ограничивают освобождение простагландинов E 2 и коллагеназы из синовиальных клеток. Снижение высвобождения лимфокинов препятствует возникновению клона сенсибилизированных клеток, активации системы комплемента и Т-киллеров. Считают, что хинолиновые препараты стабилизируют клеточные и субклеточные мембраны, снижают высвобождение лизосомальных ферментов, вследствие чего ограничивают очаг повреждения ткани. В терапевтических дозах они обладают клинически значимым противовоспалительным, иммуномодулирующим, а также антимикробным, гиполипидемическим и гипогликемическим действием.

ЛС второй подгруппы (циклофосфамид, азатиоприн и метотрексат) нарушают во всех тканях синтез нуклеиновых кислот и белка, их действие отмечают в тканях с быстроделящимися клетками (в иммунной системе, злокачественных опухолях, кроветворной ткани, слизистой оболочке ЖКТ, половых железах). Они угнетают деление Т-лимфоцитов, их превращение в хелперы, супрессоры и цитостатические клетки. Это приводит к снижению кооперации Т- и В-лимфоцитов, торможению образования иммуноглобулинов, ревматоидного фактора, цитотоксинов и иммунных комплексов. Циклофосфамид и азатиоприн более выраженно, чем метотрексат, подавляют бласттрансформацию лимфоцитов, синтез антител, торможение кожной замедленной гиперчувствительности, снижение уровня гамма- и иммуноглобулинов. Метотрексат в малых дозах активно влияет на показатели гуморального иммунитета, на ряд ферментов, играющих роль в развитии воспаления, подавляя освобождение ИЛ-1 мононуклеарами. Необходимо отметить, что лечебный эффект иммунодепрессантов в применяемых дозах при ревматоидном артрите и других иммуновоспалительных заболеваниях не соответствует степени иммунодепрессии. Вероятно, это зависит от тормозящего их влияния на клеточную фазу местного воспалительного процесса, а циклофосфану приписывают и собственно противовоспалительный эффект.

В отличие от цитостатиков иммунодепрессивный эффект циклоспорина связан с избирательным и обратимым подавлением продукции ИЛ-2 и фактора роста Т-клеток. Препарат тормозит пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. Основные клетки-мишени для циклоспорина - CD4+ T (лимфоциты-хелперы). По влиянию на

лабораторные данные циклоспорин сопоставим с другими базисными препаратами и особенно эффективен у больных с кожной анергией, низким соотношением CD4, CD8 и Т-лимфоцитов в периферической крови, с увеличением уровня NK-клеток (естественных киллеров) и снижением количества клеток, экспрессирующих ИЛ-2-рецепторы (табл. 25-9).

Таблица 25-9. Наиболее вероятные мишени действия противовоспалительных лекарственных средств

Фармакокинетика

Кризанол (масляная взвесь соли золота, содержит 33,6% металлического золота) применяют внутримышечно, препарат всасывается из мышц довольно медленно. Максимальная концентрация в плазме крови достигается обычно через 4 ч. После однократного внутримышечного введения 50 мг (водорастворимый препарат, содержит 50% металлического золота) его уровень достигает максимума (4,0-7,0 мкг/мл) в сроки от 15-30 мин до 2 ч. Экскретируются препараты золота с мочой (70%) и фекалиями (30%). Т 1/2 в плазме крови составляет 2 дня, а период полувыведения - 7 дней. После однократного введения уровень золота в сыворотке крови в течение первых 2 дней снижается быстро (до 50%), остаётся на одинаковом уровне 7-10 дней, а затем снижается постепенно. После повторных инъекций (один раз в неделю) уровень золота в плазме крови возрастает, достигая равновесной концентрации 2,5-3,0 мкг/мл через 6-8 нед, однако связь концентрации золота в плазме с его лечебным и побочным эффектами отсутствует, а токсическое действие коррелирует с увеличением его свободной фракции. Биодоступность перорального препарата золота - ауранофина (содержит 25% металлического золота) составляет 25%. При его ежедневном

приёме (6 мг/сут) равновесная концентрация достигается через 3 мес. Из принятой дозы 95% теряется с фекалиями и лишь 5% - с мочой. В плазме крови соли золота на 90% связываются с белками, распределяются в организме неравномерно: наиболее активно они накапливаются в почках, надпочечниках и ретикулоэндотелиальной системе. У больных с ревматоидным артритом наиболее высокие концентрации обнаруживаются в костном мозге (26%), печени (24%), коже (19%), костях (18%); в синовиальной жидкости его уровень составляет около 50% от уровня в плазме крови. В суставах золото преимущественно локализуется в синовиальной мембране, а благодаря особому тропизму к моноцитам оно более активно накапливается в участках воспаления. Через плаценту проникает в незначительном количестве.

D-пеницилламин, принятый натощак, всасывается из ЖКТ на 40-60%. Пищевые белки способствуют его превращению в плохо всасывающийся из кишечника сульфид, поэтому приём пищи существенно снижает биодоступность D-пеницилламина. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного приёма достигается через 4 ч. В плазме крови препарат интенсивно связан с белками, в печени превращается в два неактивных водорастворимых метаболита, выводимых почками (сульфид-пеницилламин и цистеин-пеницилламин-дисульфид). Т 1/2 у лиц с нормально функционирующими почками составляет 2,1 ч, у больных с ревматоидным артритом увеличивается в среднем в 3,5 раза.

Хинолиновые препараты хорошо всасываются из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2 ч. При неизменённой суточной дозе их уровень в крови постепенно повышается, время достижения равновесной концентрации в плазме крови колеблется от 7-10 дней до 2-5 нед. Хлорохин в плазме крови на 55% связан с альбуминами. За счёт связи с нуклеиновыми кислотами его концентрация в тканях значительно выше, чем в плазме крови. Содержание его в печени, почках, лёгких, лейкоцитах в 400-700 раз, в мозговой ткани в 30 раз выше, чем в плазме крови. Большая часть препарата экскретируется с мочой в неизменённом виде, меньшая (примерно 1 / 3) биотрансформируется в печени. Период полувыведения хлорохина колеблется от 3,5 до 12 дней. При закислении мочи скорость выведения хлорохина возрастает, при защелачивании - снижается. После прекращения приёма хлорохин медленно исчезает из организма, оставаясь в местах депонирования 1-2 мес, после длительного применения содержание его в моче обнаруживают в течении нескольких лет. Препарат легко проникает через плаценту, интенсивно накапливаясь в пигментном эпителии сетчатки плода, а также связываясь с ДНК, угнетает синтез белка в тканях плода.

Циклофосфан хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови его достигается через 1 ч, связь с белком минимальная. При отсутствии нарушений функции печени и почек до 88% препарата в крови и печени биотрансформируется в активные метаболиты, из которых наиболее активен альдофосфамид. Он может накапливаться в почках, печени, селезёнке. Циклофосфан в неизменённом виде (20% введённой дозы) и в виде активных и неактивных метаболитов выводится из организма с мочой. Т 1/2 составляет 7 ч. При нарушении функции почек возможно нарастание всех, в том числе и токсических, эффектов.

Азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ, превращаясь в организме (в лимфоидной ткани активнее, чем в других) в активный метаболит 6-меркаптопурин, Т 1/2 которого из крови составляет 90 мин. Быстрое исчезновение азатиоприна из плазмы крови обусловлено активным захватом его тканями и дальнейшей биотрансформацией. Т 1 / 2 азатиоприна составляет 24 ч, через ГЭБ он не проникает. Выводится с мочой как в неизменённом виде, так и в виде метаболитов - S-метилированных продуктов и 6-тиомочевой кислоты, образующейся под влиянием ксантиноксидазы и обусловливающей развитие гиперурикемии и гиперурикурии. Блокада аллопуринолом ксантиноксидазы замедляет превращение 6-меркаптопурина, снижая образование мочевой кислоты и повышая эффективность и токсичность препарата.

Метотрексат на 25-100% всасывается из ЖКТ (в среднем 60-70%); с увеличением дозы всасывание не меняется. Частично метотрексат метаболизируется кишечной флорой, биодоступность колеблется в широких пределах (28-94%). Максимальная концентрация достигается через 2-4 ч. Приём пищи увеличивает время всасывания более чем на 30 мин, не влияя на уровень абсорбции и биодоступность. Метотрексат связывается с белками плазмы на 50-90%, практически не проникает через ГЭБ, биотрансформация его в печени составляет 35% при пероральном приёме и не превышает 6% при внутривенном введении. Препарат выводится путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, около 10% поступившего в организм метотрексата выводится с жёлчью. Т 1/2 составляет 2-6 ч, однако его полиглутамированные метаболиты обнаруживаются внутриклеточно в течение не менее 7 дней после однократного приёма, а 10% (при нормальной функции почек) задерживается в организме, сохраняясь преимущественно в печени (несколько месяцев) и почках (насколько недель).

У циклоспорина в связи с вариабельностью всасывания биодоступность колеблется в широких пределах, составляя 10-57%. Макси-

мальная концентрация в крови достигается через 2-4 ч. Более 90% препарата находится в связи с белками крови. Между отдельными клеточными элементами и плазмой он распределяется неравномерно: в лимфоцитах - 4-9%, в гранулоцитах - 5-12%, в эритроцитах - 41-58% и в плазме - 33-47%. Около 99% циклоспорина биотрансформируется в печени. Выводится в виде метаболитов, основной путь элиминации - ЖКТ, с мочой выводится не более 6%, причём в не- изменённом виде - 0,1%. Период полувыведения составляет 10-27 (в среднем 19) ч. Минимальная концентрация циклоспорина в крови, при которой наблюдается терапевтический эффект, - 100 нг/л, оптимальная - 200 нг/л, а нефротоксическая концентрация - 250 нг/л.

Показания к применению и режим дозирования

Препараты этой группы применяют при ряде иммунопатологических воспалительных заболеваний. Заболевания и синдромы, при которых можно добиться клинического улучшения с помощью базисных препаратов, представлены в табл. 25-13.

Дозы препаратов и режим дозирования представлены в табл. 25-10 и 25-11.

Таблица 25-10. Дозы базисных противовоспалительных лекарственных средств и режим их дозирования

Окончание табл. 25-10

Таблица 25-11. Характеристика лекарственных средств, применяемых для иммуносупрессивной терапии

*Только как внутривенная «ударная» терапия.

Лечение препаратами золота называют хризо-, или ауротерапией. Первые признаки улучшения наблюдают иногда через 3-4 мес непрерывной хризотерапии. Кризанол назначают, начиная с одной или нескольких пробных инъекций в небольших дозах (0,5-1,0 мл 5% взвеси) с интервалом 7 дней и затем переходят на еженедельное введение 2 мл 5% раствора в течение 7-8 мес. Оценивают результат лечения чаще всего через 6 мес от начала применения. Начальные признаки улучшения могут появляться через 6-7 нед, а иногда только через 3-4 мес. При достижении эффекта и хорошей переносимости далее интервалы увеличивают до 2 нед, а через 3- 4 мес при сохранении признаков ремиссии - до 3 нед (поддерживающая терапия, проводимая практически пожизненно). При появлении первых признаков обострения необходимо вернуться к более частым инъекциям препарата. Аналогично применяют миокризин*: пробная доза - 20 мг, лечебная - 50 мг. При отсутствии эффекта в течение 4 мес дозу целесообразно увеличить до 100 мг; при отсутствии эффекта в последующие несколько недель миокризин* отменяют. Столь же длительно применяют ауранофин по 6 мг в день, разделённых на 2 приёма. Некоторым больным необходимо увеличение дозы до 9 мг/сут (при неэффективности в течение 4 мес), другим - только в дозе 3 мг/сут, дозу ограничивают побочные эффекты. Полные анамнестические данные о лекарственной аллергии, заболеваниях кожи и почек, развёрнутый анализ крови, биохимический профиль и анализ мочи. исследованные до начала хризотерапии, уменьшают риск развития побочных эффектов. В дальнейшем через каждые 1-3 нед необходимо повторно выполнять клинические анализы крови (с определением количества тромбоцитов) и общие анализы мочи. При протеинурии, превышающей 0,1 г/л, препараты золота временно отменяют, хотя и больший уровень протеинурии иногда проходит без прекращения терапии.

D-пеницилламин для лечения ревматоидного артрита назначают в начальной дозе 300 мг/день. При отсутствии эффекта в течение 16 нед дозу ежемесячно повышают на 150 мг/сут, достигая 450-600 мг/сут. Препарат назначают натощак за 1 ч до или через 2 ч после приёма пищи и не ранее чем через 1 ч после приёма любых других лекарств. Возможна интермиттирующая схема (3 раза в неделю), позволяющая сократить частоту побочных реакций при сохранении клинической эффективности. Клиническое и лабораторное улучшение наступает через 1,5-3 мес, реже в более ранние сроки терапии, отчётливый терапевтический эффект реализуется через 5-6 мес, а рентгенологическое улучшение - не ранее чем через 2 года. При отсутствии эффекта в течение 4-5 мес препарат следует отменить. Нередко в процессе лечения наблюдают обострение, иногда заканчивающееся спонтанной ремиссией, а в других случаях требующее увеличения дозы или перехода к двукратному приёму суточной дозы. При приёме D-пеницилламина может развиться «вторичная неэффективность»: полученный вначале клинический эффект сменяется стойким обострением ревматоидного процесса, несмотря на продолжающуюся терапию. В процессе лечения кроме тщательного клинического наблюдения необходимо каждые 2 нед в течение первых 6 мес исследовать периферическую кровь (включая количество тромбоцитов), в дальнейшем - один раз в месяц. Печёночные пробы проводят один раз в 6 мес.

Лечебный эффект хинолиновых производных развивается медленно: первые его признаки наблюдают не ранее 6-8 нед от начала терапии (при ревматизме раньше - уже через 10-30 дней, а при ревматоидном артрите, подостром и хроническом течении красной волчанки - лишь через 10-12 нед). Максимальное действие иногда развивается только через 6-10 мес непрерывной терапии. Обычная суточная доза составляет 250 мг (4 мг/кг) хлорохина и 400 мг (6,5 мг/кг) гидроксихлорохина. При плохой переносимости или при достижении эффекта дозы уменьшают в 2 раза. Рекомендуемые низкие дозы (не более 300 мг хлорохина и 500 мг гидроксихлорохина), не уступая по эффективности высоким, позволяют избежать тяжёлых осложнений. В процессе лечения необходимо повторно исследовать гемограмму, до начала лечения и затем каждые 3 мес следует проводить офтальмологический контроль с исследованием глазного дна и полей зрения, тщательным расспросом о зрительных расстройствах.

Циклофосфан внутрь назначают после еды, в суточной дозе от 1-2 до 2,5-3 мг/кг в 2 приёма, а внутривенно вводят большие дозы болюсно по интермиттирующей схеме - по 5000-1000 мг/м 2 . Иногда начинают лечение с половинной дозы. При обеих схемах уровень лейкоцитов не должен снижаться менее 4000 на 1 мм 2 . В начале лечения общий анализ крови, определение тромбоцитов и мочевого осадка следует проводить

каждые 7-14 дней, а при достижении клинического эффекта и стабилизации дозы - каждые 2-3 мес. Лечение азатиоприном начинают с пробной суточной дозы 25-50 мг в течение первой недели, увеличивая её затем на 0,5 мг/кг каждые 4-8 нед, доводя до оптимальной - 1-3 мг/кг в 2-3 приёма. Препарат назначают внутрь после еды. Его клинический эффект развивается не ранее чем через 5-12 мес от начала терапии. В начале лечения лабораторный контроль (клинический анализ крови с подсчётом количества тромбоцитов) выполняют каждые 2 нед, а при стабилизации дозы - 1 раз в 6-8 нед. Метотрексат можно применять внутрь, внутримышечно и внутривенно. В качестве базисного средства чаще всего препарат применяют в дозе по 7,5 мг/нед; при применении внутрь эту дозу разделяют на 3 приёма через 12 ч (для улучшения переносимости). Его действие развивается весьма быстро, начальный эффект проявляется через 4-8 нед, а максимум - к 6-му месяцу. В отсутствие клинического эффекта через 4-8 нед при хорошей переносимости препарата его дозу увеличивают на 2,5 мг/нед, но не более чем до 25 мг (предупреждение развития токсических реакций и ухудшения всасывания). В поддерживающей дозе 1 / 3 - 1 / 2 от терапевтической метотрексат можно назначать с хинолиновыми производными и индометацином. Парентерально метотрексат вводят при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ или при неэффективности (недостаточная доза либо низкая абсорбция из ЖКТ). Растворы для парентерального введения готовят непосредственно перед введением. После отмены метотрексата, как правило, между 3-й и 4-й неделей развивается обострение. В процессе лечения каждые 3-4 нед контролируют состав периферической крови и каждые 6-8 нед - печёночные пробы. Применяемые дозы циклоспорина колеблются в довольно широких пределах - от 1,5 до 7,5 мг/кг/сут, однако превышение величины 5,0 мг/кг/сут нецелесообразно, поскольку, начиная с уровня 5,5 мг/кг/день, частота осложнений возрастает. Перед началом лечения проводят детальное клиническое и лабораторное обследование (определение уровня билирубина и активности печёночных ферментов, концентрации калия, магния, мочевой кислоты в сыворотке крови, липидный профиль, общий анализ мочи). В процессе лечения контролируют АД и уровень сывороточного креатинина: при его увеличении на 30% дозу на месяц уменьшают на 0,5-1,0 мг/кг/сут, при нормализации уровня креатинина лечение продолжают, а при его отсутствии - прекращают.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Базисные препараты обладают множеством, в том числе и тяжё- лых, побочных эффектов. При их назначении необходимо сопоставить ожидаемые положительные сдвиги с возможными нежелательны-

ми реакциями. Больной должен быть информирован о клинических симптомах, на которые необходимо обращать внимание и о которых следует сообщать врачу.

Побочные эффекты и осложнения при назначении препаратов золота отмечают у 11-50% больных. Наиболее частые - кожный зуд, дерматит, крапивница (иногда в сочетании со стоматитом и конъюнктивитом требуют отмены в сочетании с назначением антигистаминных препаратов). При тяжёлом дерматите и лихорадке к лечению добавляют унитиол* и глюкокортикоиды.

Нередко наблюдают протеинурию. При потере белка более 1 г/сут препарат отменяют из-за опасности развития нефротического синдрома, гематурии, почечной недостаточности.

Гематологические осложнения встречают относительно редко, но они требуют особенной настороженности. Тромбоцитопения требует отмены препарата, лечения глюкокортикоидами, хелирующими соединениями. Возможны панцитопения и апластическая анемия; последняя также может привести к смертельному исходу (необходима отмена препарата).

Парентеральное введение миокризина осложняется развитием нитритоидной реакции (вазомоторная реакция с падением АД) - больному рекомендуют лежать 0,5-1 ч после выполнения инъекции.

Некоторые побочные эффекты наблюдают редко: энтероколит с диареей, тошнотой, лихорадкой, рвотой, болями в животе после отмены препарата (в этом случае назначают глюкокортикоиды), холестатическую желтуху, панкреатит, полинейропатию, энцефалопатию, ирит (язвы роговицы), стоматит, инфильтрацию лёгких («золотое» лёгкое). В таких случаях для оказания помощи достаточно отмены препарата.

Возможны извращения вкуса, тошнота, диарея, миалгия, мегифонексия, эозинофилия, отложения золота в роговице и хрусталике. Эти проявления требуют наблюдения врача.

Побочные эффекты при применении D-пеницилламина отмечают в 20-25% случаев. Чаще всего это нарушения кроветворения, наиболее тяжёлые из них - лейкопения (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

К редким осложнениям относят фиброзирующий альвеолит, поражение почек с протеинурией более 2 г/сут и нефротическим синдромом. Эти состояния требуют отмены препарата.

Необходимо обратить внимание на такие осложнения, как понижение вкусовой чувствительности, дерматит, стоматит, тошнота, потеря

аппетита. Частота и тяжесть побочных реакций на D-пеницилламин зависят как от самого препарата, так и от основного заболевания.

При назначении хинолиновых препаратов побочные эффекты развиваются редко и практически не требуют отмены последних.

Наиболее частые побочные эффекты связаны со снижением желудочной секреции (тошнота, потеря аппетита, диарея, метеоризм), с развитием головокружения, бессонницы, головных болей, вестибулопатии, тугоухости.

Очень редко развиваются миопатия или кардиомиопатия (уменьшение Т, ST на электрокардиограмме, нарушения проводимости и ритма), токсический психоз, судороги. Эти побочные эффекты проходят после отмены и/или симптоматической терапии.

К редким осложнениям можно отнести лейкопению, тромбоцитопению, гемолитическую анемию и поражения кожи в виде крапивницы, лихеноидных и макулопапулярных высыпаний, крайне редко - синдрома Лайелла. Чаще всего это требует отмены препарата.

Наиболее опасное осложнение - токсическая ретинопатия, которая проявляется сужением периферических полей зрения, центральной скотомой, позднее - ухудшением зрения. Отмена препарата, как правило, приводит к их регрессии.

К редким побочным эффектам относят фотосенсибилизацию, нарушение пигментации кожи, волос, инфильтрацию роговицы. Эти проявления обратимы и требуют наблюдения.

Иммунодепрессанты имеют общие побочные эффекты, свойственные любому препарату этой группы (см. табл. 25-11), в то же время для каждого из них характерны свои особенности.

Частота побочных эффектов циклофосфана зависит от длительности применения и индивидуальных особенностей организма. Наиболее опасным осложнением считают геморрагический цистит с исходом в фиброз, а иногда - в рак мочевого пузыря. Это осложнение наблюдают в 10% случаев. Оно требует отмены препарата даже при явлениях диареи. Алопецию, дистрофические изменения волос и ногтей (обратимого характера) отмечают в основном при применении циклофосфана.

Для всех препаратов возможно развитие тромбоцитопении, лейкопении, панцитопении, которые, за исключением азатиоприна, развиваются медленно и регрессируют после отмены.

Возможны токсические осложнения в виде интерстициального лё- гочного фиброза на приём циклофосфана и метотрексата. Последний даёт такое редкое осложнение, как цирроз печени. Они крайне редки для азатиоприна, требуют отмены и симптоматической терапии.

Самые частые осложнения для этой группы - нарушения со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, боли в животе. Они

имеют дозозависимый эффект и чаще всего встречаются при приёме азатиоприна. При нём возможна также гиперурекимия, требующая коррекции дозы и назначения аллопуринола.

Метотрексат переносится лучше, чем другие базисные препараты, хотя частота побочных эффектов достигает 50%. Кроме вышеперечисленных побочных эффектов возможны ослабление памяти, стоматит, дерматит, недомогание, усталость, что требует коррекции дозы или отмены.

Циклоспорин по сравнению с другими иммуносупрессорами даёт меньше непосредственных и отдалённых побочных эффектов. Возможны развитие артериальной гипертензии, преходящей азотемии с дозозависимым эффектом; гипертрихоз, парестезии, тремор, умеренные гипербилирубинемия и ферментемия. Они чаще всего появляются в начале лечения и самостоятельно исчезают; лишь при стойких осложнениях требуется отмена препарата.

В целом, появление нежелательных эффектов может существенно опережать медленно развивающееся терапевтическое действие иммунодепрессантов. Это необходимо учитывать при выборе базисного препарата. Общие для них осложнения представлены в табл. 25-12.

Таблица 25-12. Побочные эффекты иммунодепрессантов

«0» - не описано, «+» - описано, «++» - описано сравнительно часто, «?» - данные отсутствуют, «(+)» - клиническая трактовка не известна.

Все препараты, кроме хинолиновых, противопоказаны при острых инфекционных заболеваниях, а также не назначаются при беременности (кроме сульфаниламидных препаратов). Препараты золота, D-пеницилламин и цитостатики противопоказаны при различных нарушениях кроветворения; левамизол - при лекарственном агранулоцитозе в анамнезе, а хинолиновые - при выраженных цитопениях,

не связанных с основным заболеванием, подлежащим лечению этими препаратами. Диффузные поражения почек и ХПН служат противопоказанием к назначению препаратов золота, хинолиновых, D-пеницил- ламина, метотрексата, циклоспорина; при ХПН доза циклофосфана снижается. При поражениях паренхимы печени не назначают препараты золота, хинолиновые, цитостатики, с осторожностью назначают циклоспорин. Кроме того, противопоказания к применению препаратов золота - сахарный диабет, декомпенсированные пороки сердца, милиарный туберкулёз, фиброзно-кавернозные процессы в лёгких, кахексия; относительные противопоказания - выраженные аллергические реакции в прошлом (препарат назначать с осторожностью), серонегативность по ревматоидному фактору (в этом случае почти всегда плохо переносится). D-пеницилламин не назначают при бронхиальной астме; с осторожностью используют при непереносимости пенициллина, в пожилом и старческом возрасте. Противопоказания к назначению сульфаниламидных препаратов - гиперчувствительность не только к сульфаниламидам, но и к салицилатам, а сульфаниламиды и хинолиновые не назначают при порфирии, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Производные хинолина противопоказаны при тяжёлых поражениях мышцы сердца, особенно сочетающихся с нарушениями проводимости, при заболеваниях сетчатки глаз, психозах. Циклофосфан не назначают при тяжёлых заболеваниях сердца, в терминальных стадиях заболеваний, при кахексии. Относительным противопоказанием к назначению метотрексата служат гастродуоденальные язвы. Циклоспорин противопоказан при неконтролируемой артериальной гипертонии, злокачественных новообразованиях (при псориазе его можно применять при злокачественных заболеваниях кожи). Токсико-аллергические реакции на любые сульфаниламиды в анамнезе служат противопоказанием к назначению сульфасалазина.

Выбор лекарственных средств

По терапевтической эффективности первое место занимают препараты золота и иммунодепрессанты, однако потенциальная онкогенность и цитотоксичность последних заставляют в ряде случаев относиться к ним как к средствам резерва; далее идут сульфаниламиды и D-пеницилламин, отличающийся худшей переносимостью. Базисную терапию лучше переносят больные с серопозитивным по ревматоидному фактору ревматоидным артритом.

Таблица 25-13. Показания к дифференцированному назначению базисных противовоспалительных лекарственных средств

D-пеницилламин неэффективен при центральной форме анкилозирующего спондилита и других HLA-В27-негативных спондилоартропатиях.

Основное показание к назначению солей золота - быстропрогрессирующий ревматоидный артрит с ранним развитием костных эрозий,

суставной формой заболевания с признаками активного синовита, а также суставно-висцеральной формой с ревматоидными узелками, синдромами Фелти и Шегрена. Эффективность солей золота проявляется регрессией синовита и висцеральных проявлений, в том числе ревматоидных узелков.

Имеются данные об эффективности солей золота при ювенильном ревматоидном артрите, псориатическом артрите, отдельные наблюдения свидетельствуют об эффективности при дискоидной форме красной волчанки (ауранофин).

У больных, которые хорошо его переносят, частота улучшений или ремиссии достигает 70%.

D-пеницилламин применяют в основном при активном ревматоидном артрите, в том числе у больных, резистентных к лечению препаратами золота; дополнительными показаниями считают наличие высокого титра ревматоидного фактора, ревматоидных узелков, синдрома Фелти, ревматоидного поражения лёгких. По частоте развития улучшения, его выраженности и длительности, тем более ремиссии, D-пеницилламин уступает препаратам золота. Неэффективен препарат у 25-30% больных, в частности, при гаплотипе HLA-B27. D-пени- цилламин считается основным компонентом в комплексной терапии системной склеродермии, показана его эффективность в лечении билиарного цирроза печени, палиндромного ревматизма и ювенильного артрита.

Показание к назначению хинолиновых препаратов - наличие хронического иммунного воспалительного процесса при целом ряде ревматических заболеваний, особенно в период ремиссии для профилактики рецидивов. Эффективны они при дискоидной красной волчанке, эозинофильном фасциите, ювенильном дерматомизите, палиндромном ревматизме, некоторых формах серонегативных спондилоартропатий. При ревматоидном артрите в качестве монотерапии его используют при лёгком течении, а также в период достигнутой ремиссии. Успешно используют хинолиновые препараты в комплексной терапии с другими базисными препаратами: цитостатиками, препаратами золота.

Иммунодепрессанты (циклофосфан, азатиоприн, метотрексат) показаны при тяжёлых и быстро прогрессирующих формах ревматических заболеваний с высокой активностью, а также при недостаточной эффективности предшествовавшей стероидной терапии: при ревматоидном артрите, синдроме Фелти и Стилла, системных поражениях соединительной ткани (системной красной волчанке, дерматополимиозите, системной склеродермии, системных васкулитах: гранулематозе Вегенера, узелковом периартериите, болезни Такаясу, синдроме Черд-

жа-Строс, болезни Хартона, геморрагическом васкулите с поражением почек, болезни Бехчета, синдроме Гудпасчера).

Иммунодепрессанты обладают стероидсберегающим действием, что позволяет уменьшить дозу глюкокортикоидов и выраженность их побочных эффектов.

Имеются некоторые особенности в назначении препаратов этой группы: циклофосфан - препарат выбора при системных васкулитах, ревматоидном васкулите, волчаночном поражении ЦНС и почек; метотрексат - при ревматоидном артрите, серонегативных спондилоартритах, псориатической артропатии, анкилозирующем спондилоартрите; азатиоприн наиболее эффективен при кожных проявлениях системной красной волчанки и волчаночном гломерулонефрите. Возможно последовательное назначение цитостатиков: циклофосфана с последующим переводом на азатиоприн при снижении активности процесса и для достижения стабилизации, а также для уменьшения выраженности побочных эффектов от циклофосфана.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, НПВС) – это группа лекарственных средств, действие которых направлено на симптоматическое лечение (обезболивание, снятие воспаления и понижения температуры) при острых и хронических заболеваниях. Действие их основано на уменьшении выработки особых ферментов под названием циклооксигеназы, которые запускают механизм реакции на патологические процессы в организме, такие как боль, лихорадка, воспаление.

Медикаменты этой группы широко используются во всем мире. Их популярность обеспечена хорошей эффективностью на фоне достаточной безопасности и низкой токсичности.

Наиболее известные представители группы НПВС являются для большинства из нас аспирин (), ибупрофен, анальгин и напроксен, доступные в аптеках большинстве стран мира. Парацетамол (ацетаминофен) же не относится к НПВС, поскольку он обладает относительно слабо выраженной противовоспалительной активностью. Он действует против боли и температуры по тому же принципу (блокируя ЦОГ-2), но в основном лишь в центральной нервной системе, почти не затрагивая остальные части тела.

Болезненное ощущение, воспаление и лихорадка являются распространенными патологическими состояниями, сопровождающие множество заболеваний. Если рассматривать патологическое течение на молекулярном уровне, то можно увидеть, что организм «заставляет» пораженные ткани вырабатывать биологически активные вещества – простагландины, которые, воздействуя на сосуды и нервные волокна, вызывают местную отечность, покраснение и болезненность.

Кроме того, эти гормоноподобные вещества, достигая коры головного мозга, воздействуют на центр, отвечающий за терморегуляцию. Таким образом, подаются импульсы о наличии воспалительного процесса в тканях или органах, поэтому происходит соответствующая реакция в виде лихорадки.

Отвечают за запуск механизма появления этих простагландинов группа ферментов, которые называют циклооксигеназы (ЦОГ). Основное действие нестероидных препаратов направлено блокировку этих ферментов, что в свою очередь приводит к торможению выработки простагландинов, которые повышают чувствительность ноцицептивных рецепторов, отвечающие за боль. Следовательно, купируются болезненные ощущения, приносящие человеку страдания неприятные ощущения.

Типы за механизмом действия

НПВС классифицируют в зависимости от их химической структуры или за механизмом действия. Давно известные препараты этой группы делились на типы по химической структуре или происхождению, так как тогда механизм их действия был еще неизвестным. Современные НПВП, наоборот, обычно классифицируют по принципу действия – зависимо от того, на какой тип ферментов они воздействуют.

Существует три типа ферментов циклооксигеназы – ЦОГ-1, ЦОГ-2 и спорный ЦОГ-3. При этом нестероидные противовоспалительные средства, зависимо от типа, воздействуют на основные два из них. Исходя из этого НПВП делясь на группы:

• неселективные ингибиторы (блокаторы) ЦОГ-1 и ЦОГ-2 – воздействуют сразу на оба типа ферментов. Эти препараты блокируют ферменты ЦОГ-1, которые, в отличии от ЦОГ-2, постоянно находятся в нашем организме, выполняя различные важные функции. Поэтому воздействие на них может сопровождаться различными побочными эффектами, а особое негативное влияние оказывается на желудочно-кишечный тракт. Сюда относится большинство классических НПВП.
• селективные ингибиторы ЦОГ-2 . Данная группа воздействует лишь на ферменты, которые появляются при наличии определенных патологических процессов, например воспаления. Прием таких препаратов считается более безопасным и предпочтительным. Они не сказываются так негативно на ЖКТ, но при этом нагрузка на сердечно-сосудистую систему идет больше (могут повышать давление).
• селективные НПВП ингибиторы ЦОГ-1 . Данная группа небольшая, так как практически все препараты, воздействующие на ЦОГ-1, затрагивают в различной степени и ЦОГ-2. Примером служит ацетилсалициловая кислота в небольшой дозировке.

Кроме того существуют спорные ферменты ЦОГ-3, наличие которых подтверждено только у животных, а также их иногда относят к ЦОГ-1. Считается, что их выработка немного замедляется парацетамолом.

Кроме снижения температуры и устранения боли НПВП рекомендуются при вязкости крови. Препараты увеличивают жидкую часть (плазму) и уменьшают форменные элементы, в том числе липиды, образующие холестериновые бляшки. Благодаря этим свойствам НПВС назначаются при многих заболеваниях сердца и сосудов.

Список НПВС

Основные неселективные НПВС

Производные кислот:

• ацетилсалициловой (аспирин, дифлунизал, саласат);
• арилпропионовой кислоты (ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, кетопрофен, тиапрофеновая кислота);
• арилуксусной кислоты (диклофенак, фенклофенак, фентиазак);
• гетероарилуксусной (кеторолак, амтолметин);
• индол/инден уксусной кислоты (индометацин, сулиндак);
• антраниловой (флуфенамовая кислота, мефенамовая кислота);
• эноликовой, в частности оксикамы (пироксикам,теноксикам, мелоксикам, лорноксикам);
• метансульфоновой (анальгин).

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) – первое известное НПВС, открытый еще в 1897 году (все остальные появились после 1950-ых). Кроме того, это единственное средство, способное необратимо ингибировать ЦОГ-1 и также показанное для остановки «склеивания» тромбоцитов. Такие свойства делают ее полезной при лечении артериального тромбоза и для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

• рофекоксиб (Денебол, Виокс снят с производства в 2007 г.)
• лумиракоксиб (Прексиж)
• парекоксиб (Династат)
• эторикоксиб (Аркосия)
• целекоксиб (Целебрекс).

Основные показания, противопоказания и побочные действия

На сегодня список НВПС постоянно расширяется и на аптечные полки регулярно поступают препараты нового поколения, способные за короткий промежуток времени одновременно понизить температуру, снять воспаление и боль. Благодаря мягкому и щадящему воздействию минимизируется развитие негативных последствий в виде аллергических реакций, а также поражения органов желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы.

Таблица. Нестероидные противовоспалительные препараты – показания

Свойство медицинского средства	Заболевания, патологическое состояние организма
Жаропонижающее	Высокая температура (выше 38 градусов).
Противовоспалительное	Болезни опорно-двигательной системы – артрит, артроз, остеохондроз, воспаление мышцы (миозит), спондилоартрит. Также сюда можно отнести миалгию (появляется часто после ушиба, растяжения или травмы мягких тканей).
Обезболивающее	Препараты используются при менструальных и головных болях (мигрени), широко применяются в гинекологии, а также при желчной и почечной колике.
Антиагрегант	Кардиологические и сосудистые нарушения: ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, сердечная недостаточность, стенокардия. Кроме того, часто рекомендуются для профилактики инсульта и инфаркта.

Нестероидные противовоспалительные средства имеют ряд противопоказаний, которые следует обязательно учитывать. Препараты не рекомендуются для лечения, если у пациента:

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• болезни почек – допускается ограниченный прием;
• нарушение свертываемости крови;
• период вынашивания плода и кормления ребенка грудью;
• раньше наблюдались выраженные аллергические реакции на медикаменты данной группы.

В некоторых случаях возможно образование побочного действия, в результате которого изменяется состав крови (появляется «текучесть») и воспаляются стенки желудка.

Развитие негативного результата объясняется торможением выработки простагландинов не только в воспаленном очаге, но и в других тканях и клетках крови. В здоровых органах гормоноподобные вещества играют важную роль. Например, простагландины защищают оболочку желудка от агрессивного воздействия на нее пищеварительного сока. Следовательно, прием НВПС способствует развитию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Если же у человека имеются эти заболевания, и он все равно принимает «запрещенные» препараты, то течение патологии может усугубиться вплоть до перфорации (прорыва) дефекта.

Простагландины контролируют свертываемость крови, поэтому их нехватка может привести к кровотечению. Заболевания, при которых следует провести обследования, прежде чем назначить курс НВПС:

• нарушение гемокоагуляции;
• болезни печени, селезенки и почек;
• варикозное расширение вен нижних конечностей;
• болезни сердечно-сосудистой системы;
• аутоиммунные патологии.

Также к побочным эффектам можно отнести и менее опасные состояния, такие как тошнота, рвота, потеря аппетита, жидкий стул, вздутие кишечника. Иногда фиксируются и кожные проявления в виде зуда и мелкой сыпи.

Применение на примере основных препаратов группы НПВС

Рассмотрим наиболее популярные и эффективные лекарственные средства.

Препарат	Путь введения в организм (форма выпуска) и дозировка						Примечание к применению
	наружные		через ЖКТ		инъекционное
	мазь	гель	таблетки	свечи	Укол в/м	Внутривенное введение
Диклофенак (вольтарен)	1-3 раза (2-4 грамма на пораженное место) в сутки		20-25 мг 2-3 раза в сутки	50-100 мг 1 раз в день	25-75 мг (2 мл) 2 раза в день	—	Таблетки следует принимать, не разжевывая, за 30 минут до еды, запивать достаточным количеством воды
Ибупрофен (Нурофен)	Полоска 5-10 см, втирать 3 раза в день	Полоска геля (4-10 см) 3 раза в день	1 таб. (200 мл) 3-4 раза в сутки	Для детей с 3 до 24 мес. (60 мг) 3-4 раза в сутки	—	2 мл 2-3 раза в сутки	Детям препарат назначается, если масса тела превышает 20 кг
Индометацин	4-5 см мази 2-3 раза в день	3-4 раза в сут., (полоска – 4-5 см)	100-125 мг 3 раза в сутки	25-50 мг 2-3 раза в сутки	30 мг – 1 мл р-ра 1-2 р. в сутки	60 мг – 2 мл 1-2 раза в сутки	При беременности Индометацин используют с целью снижения тонуса матки для предупреждения преждевременных родов
Кетопрофен	Полоска 5 см 3 раза в сутки	3-5 см 2-3 раза в сутки	150-200 мг (1 таб.) 2-3 раза в сутки	100-160 мг (1 свеча) 2 раза в сутки	100 мг 1-2 раза в сутки	100-200 мг растворить в 100-500 мл физ р-ра	Чаще всего препарат назначают при болях костно-мышечной системы
Кеторолак	1-2 см геля или мази – 3-4 раза в сутки		10 мг 4 раза в сутки	100 мг (1 суппозиторий) 1-2 раза в сутки	0,3-1 мл каждые 6 часов	0,3-1 мл струйно 4-6 раз в сутки	Прием препарата может маскировать признаки острого инфекционного заболевания
Лорноксикам (Ксефокам)	—	—	4 мг 2-3 раза в сутки или 8 мг 2 раза в сутки	—	Начальная доза – 16 мг, поддерживающая – 8 мг – 2 раза в сутки		Медикамент применяется при болевом синдроме средней и высокой степени выраженности
Мелоксикам (Амелотекс)	—	4 см (2 грамма) 2-3 раза в сутки	7,5-15 мг 1-2 раза в сутки	0,015 гр 1-2 раза в сутки	10-15 мг 1-2 раза в сутки	—	При почечной недостаточности допустимая суточная доза – 7,5 мг
Пироксикам	2-4 см 3-4 раза в сутки		10-30 мг 1 раз в сутки	20-40 мг 1-2 раза в сутки	1-2 мл 1 раз в день	—	Максимально допустимая ежедневная дозировка — 40 мг
Целекоксиб (Целебрекс)	—	—	200 мг 2 раза в сутки	—	—	—	Препарат доступен только в виде капсул, покрытых оболочкой, растворяющейся в ЖКТ
Аспирин (ацетилсалициловая кислота)	—	—	0,5-1 грамм, принимать не чаще 4 часов и не более 3 таблеток в сутки	—	—	—	Если раньше были аллергические реакции на Пенициллин, то Аспирин следует назначать с осторожностью
Анальгин	—	—	250-500 мг (0,5-1 таб.) 2-3 раза в сутки		250 — 500 мг (1-2 мл) 3 раза в сутки		Анальгин в некоторых случаях может иметь лекарственную несовместимость, поэтому смешивать его в шприце с другими медикаментами не рекомендуется. Также он запрещен в ряде стран

Внимание! В таблицах указаны дозировки для взрослых и подростков, чья масса тела превышает 50-50 кг. Многие препараты детям до 12 лет противопоказаны. В остальных случаях дозировка подбирается индивидуально с учетом массы тела и возраста.

Чтобы препарат как можно скорее подействовал и не принес вреда здоровью, следует придерживаться общеизвестных правил:

• Мази и гели наносятся на болезненную область, затем втираются в кожу. Прежде, чем одеть одежду, стоит подождать полного впитывания. Также не рекомендуется несколько часов после лечения принимать водные процедуры.
• Таблетки необходимо принимать строго по назначению, не превышая суточную допустимую норму. Если боли или воспалительные процессы слишком выражены, то стоит сообщить об этом лечащему врачу для подбора другого, более сильного препарата.
• Капсулы следует запивать большим количеством воды, не снимая защитную оболочку.
• Ректальные свечи действуют быстрее, чем таблетки. Всасывание действующего вещества происходит через кишечник, поэтому негативного и раздражающего воздействия на стенки желудка не происходит. Если препарат назначается малышу, то следует юного пациента уложить на левый бок, затем аккуратно вставить свечу в анальное отверстие и плотно зажать ягодицы. В течение десяти минут проследить за тем, чтобы ректальный медикамент не вышел наружу.
• Внутримышечные и внутривенные инъекции ставятся только медицинским работником! Делать уколы необходимо в манипуляционном кабинете медицинского учреждения.

Несмотря на то, что нестероидные противовоспалительные препараты отпускаются без рецепта, следует обязательно перед приемом проконсультироваться с лечащим врачом. Дело в том, что действие этой группы медикаментов направлено не на лечение заболевание, на снятие болей и неприятных ощущений. Таким образом, патология начинает прогрессировать и остановить ее развитие по факту выявления намного сложнее, нежели это было бы сделано раньше.

НПВС – группа лекарственных средств, которые обладают обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами. Они угнетают биосинтез простагландинов. НПВС вызывают блок или угнетение перехода циклооксигеназы в активный фермент. В результате резко уменьшается образование противовоспалительных простагландинов типов Е и F. В Юсуповской больнице врачи назначают пациентам НПВС, оказывающие минимальное побочное действие.

Для предотвращения побочных эффектов при подборе дозы и препарата учитывают возраст пациента, основное заболевание и сопутствующую патологию. Врачи определяют показания и противопоказания к назначению НПВС с помощью современных европейских, японских и американских диагностических аппаратов. Профессора, врачи высшей категории внимательно анализируют все изменения, которые происходят в организме пациента во время приёма НПВС. В случае появления нежелательных эффектов отменяют препараты или заменяют более безопасными.

НПВС обладают противовоспалительным, анальгезирующим, антиагрегантным, жаропонижающим эффектом. Врачи Юсуповской больницы индивидуально подбирают препарат в зависимости от механизма действия НПВС. НПВС пролонгированного действия позволяют уменьшать кратность приёма препарата и побочные действия НПВС. Нестероидные противовоспалительные средства пациенты могут принимать внутрь в виде таблеток, порошков или капсул. Вводят НПВС внутримышечно и внутривенно. Путь приёма НПВС определяет врач.

Механизм противовоспалительного действия НПВС

Нестероидные противовоспалительные средства обладают противовоспалительным действием широкого спектра. НПВС уменьшают проявления воспалительного процесса любой происхождения, угнетают процессы выхода жидкости из крови в ткани при остром воспалении и пролиферативную активность фибробластов при хроническом воспалении. Препараты мало влияют на изменения структуры клеток, тканей и органов, сопровождающиеся нарушением их жизнедеятельности.

Подавление фазы экссудации связано с блокадой циклооксигеназы, торможением выработки простагландинов и тромбоксана А2. Это приводит к уменьшению красноты, отёка и боли. Благодаря угнетению образования тромбоксана А2 и активности гиалуронидазы нормализуется микроциркуляция. Блокируя синтез простагландинов, НПВС уменьшают проницаемость стенки сосудов и проникновение в ткани плазменных факторов. При этом угнетается деление фибробластов, продукция коллагена и мукополисахаридов, образование соединительной ткани и ревматических гранулём.

НПВС не тормозят деструктивные процессы в костной и хрящевой ткани. Препараты подавляют способность хондроцитов секретировать ингибиторы «разрушающих» протеолитических ферментов. В связи с этим ферменты накапливаются и разрушают хрящевую и костную ткань. Под воздействием НПВС снижается выработка протеинов, необходимых для регенерации костной и хрящевой ткани. Процесс восстановления в головках костей нарушается из-за подавления кровоснабжения в очаге воспаления. Только пироксикам не вызывает деструкции костей и хрящей, поскольку блокирует интерлейкин-1, стимулирующий синтез «разрушающих» протеолитических ферментов. Максимально выражен противовоспалительный эффект у пиразолонов (кроме амидопирина и анальгина).

Классификация НПВС по противовоспалительной активности

К НПВС с высокой противовоспалительной активностью относят следующие препараты:

• ацетилсалициловую кислоту (аспирин);
• лизинмоноацетилсалицилат;
• фенилбутазон;
• дифлунизал;
• индометацин.

Выраженным противовоспалительным эффектом обладают клофезон, сулиндак, этодолак, диклофенак-натрий, пироксикам. Оказывают мощное противовоспалительное действие теноксикам, лорноксикам, мелоксикам. К эффективным НПВС с выраженным противовоспалительным действием относят набуметон, ибупрофен, напроксен-натрий, кетопрофен. Тиапрофеновая кислота, фенопрофен и целекоксиб также обладают сильным противовоспалительным эффектом.

К НПВС со слабой противовоспалительной активностью относят:

• мефенамовую кислоту,
• этофенамат;
• метамизол;
• аминофеназон;
• пропифеназон;
• фенацетин;
• парацетамол;
• кеторолак.

При подборе индивидуальной схемы терапии врачи Юсуповской больницы учитывают выраженность противовоспалительных свойств НПВС.

Анальгетики

НПВС относятся к группе неопиатных анальгетиков. Они эффективно подавляют слабую боль и болевой синдром умеренной интенсивности. По активности НПВС уступают наркотическим анальгетикам. Они оказывают слабое анальгезирующее действие при висцеральной и острой травматической боли. При боли, развившейся вследствие воспаления, наиболее активные НПВС не менее эффективные, чем опиатные анальгетики. При хронической упорной боли у пациентов со злокачественными новообразованиями онкологи назначают НПВС могут одновременно с опиатными анальгетиками.

Болеутоляющее действие НПВС складывается из периферического и центрального механизмов. Периферическая составляющая тесно связана с противовоспалительным действием. НПВС уменьшают экссудацию (процесс выхода воспалительной жидкости из крови в ткани) и снижают выраженность боли. Под воздействием НПВС уменьшается воспалительный отёк, оказывающий давление на болевые рецепторы тканей. Уменьшается и воздействие на нервные окончания биологически активных веществ (простагландинов, брадикинина, гистамина, серотонина). Угнетение продукции простагландинов уменьшает вызываемую ими повышенную чувствительность болевых рецепторов к действию других механических и химических раздражителей.

Центральный компонент анальгезирующего действия НПВС заключается в снижении уровня простагландинов структурах головного мозга, участвующих в проведении боли, угнетении поступления болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, в область таламуса. Наиболее сильным анальгетическим действием обладают индометацин, ибупрофен, кетопрофен, диклофенак натрия, напроксен. Несколько слабее обезболивают метамизол натрия (анальгин), ацетилсалициловая кислота.

Классификация НПВС по селективности

К селективным ингибиторам ЦОГ-1 относятся низкие дозы аспирина. При длительном применении эти НПВС способствуют развитию гастроэнтеропатии с образованием эрозий и язв, геморрагических осложнений, интерстициального нефрита. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 – это диклофенак, ибупрофен, кеторолак, напроксен, индометацин, кетопрофен, этодолак, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, пироксикам, метамизол, а также большинство других современных НΠΒС. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают минимальным количеством побочных эффектов в сравнении со стандартными ΙΙΠΒС. При их приёме в высоких дозах риск осложнений сохраняется. К селективным ингибиторам ЦОГ-2 относятся мелоксиками нимесулид.

Специфические ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб) по своей эффективности не уступают, а по безопасности значительно превосходят вышеуказанные НПВС. Они выпускаются в таблетках. Инъекционные формы этих НПВС отсутствуют.

Запишитесь на приём к неврологу по телефону Юсуповской больницы. Врачи клники неврологии проведут обследование, установят точный диагноз, подберут наиболее эффективный и безопасное НПВС, объяснят, как принимать препарат.

Список литературы

• МКБ-10 (Международная классификация болезней)
• Юсуповская больница
• "Диагностика". - Краткая Медицинская Энциклопедия. - М.: Советская Энциклопедия, 1989.
• «Клиническая оценка результатов лабораторных исследований»//Г. И. Назаренко, А. А. Кишкун. г. Москва, 2005 г.
• Клиническая лабораторная аналитика. Основы клинического лабораторного анализа В.В Меньшиков, 2002 .

Цены на услуги *

*Информация на сайте носит исключительно ознакомительный характер. Все материалы и цены, размещенные на сайте, не являются публичной офертой, определяемой положениями ст. 437 ГК РФ. Для получения точной информации обратитесь к сотрудникам клиники или посетите нашу клинику. Перечень оказываемых платных услуг указан в прайсе Юсуповской больницы.

*Информация на сайте носит исключительно ознакомительный характер. Все материалы и цены, размещенные на сайте, не являются публичной офертой, определяемой положениями ст. 437 ГК РФ. Для получения точной информации обратитесь к сотрудникам клиники или посетите нашу клинику.

Нестероидные противовоспалительные препараты – это большая группа фармакологических средств, характеризующихся выраженным противовоспалительным, анальгезирующим и антипиретическим действием.

Обратите внимание: нестероидные противовоспалительные препараты (средства) обозначаются аббревиатурой НПВП или НПВС.

Важно: такое распространенное обезболивающее и , как Парацетамол , не относится к группе НПВС, т. к. оно не влияет на воспалительный процесс, и применяется только для купирования симптомов.

Как действуют нестероидные противовоспалительные средства?

Действие НПВП направлено на угнетение выработки фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который в свою очередь отвечает за синтез биологически активных веществ – тромбоксана, простагландинов (ПГ) и простациклинов, выполняющих функцию медиаторов воспаления. Снижение уровня продукции ПГ способствует уменьшению или полному купированию воспалительного процесса.

Различные разновидности циклооксигеназы присутствуют в целом ряде органов и тканей. Фермент ЦОГ-1 в частности отвечает за нормальное кровоснабжение слизистой оболочки органов пищеварения и поддержание стабильного рН желудка за счет снижения синтеза соляной кислоты.

ЦОГ-2 в норме в тканях присутствует в незначительных количествах, или не обнаруживается вообще. Повышение его уровня самым непосредственным образом связано с развитием воспаления. Препараты, выборочно ингибирующие активность этого фермента, действуют непосредственно на патологический очаг. Благодаря этому не оказывается опосредованного негативного воздействия на органы пищеварительного тракта.

Обратите внимание: ЦОГ-3 не влияет на динамику воспалительного процесса, но отвечает за развитие боли и лихорадочной реакции, обусловленной гипертермией (подъемом общей температуры тела).

Классификация нестероидных противовоспалительных средств для суставов

По избирательности воздействия все НПВС подразделяются на:

1. Неселективные, ингибирующие все типы ЦОГ, но преимущественно – ЦОГ-1.
2. Неселективные, влияющие и на ЦОГ-1, и на ЦОГ-2.
3. Селективные ингибиторы ЦОГ-2.

К первой группе относятся:

• Ацетилсалициловая кислота;
• Пироксикам;
• Индометацин;
• Напроксен;
• Диклофенак;
• Кетопрофен.

Представителем второй категории является Лорноксикам.

К третьей группе причисляют:

• Нимесулид;
• Рофекоксиб;
• Мелоксикам;
• Целекоксиб;
• Этодолак.

Важно: Ацетилсалициловая кислота и Ибупрофен в основном снижают температуру тела, а Кеторолак (Кеторол) – снижает интенсивоность болевого синдрома. Для уменьшения воспаления суставов они малоэффективны, и могут применяться только для симптоматической терапии.

Фармакокинетика

Системные НПВС при приеме per os очень быстро абсорбируются. Они характеризуются очень высокой биодоступностью (она варьирует от 70 до 100%). Процесс всасывания несколько замедляется при повышении рН желудка. Наиболее высокое содержание в сыворотке крови достигается спустя 1-2 часа после приема.

Если ЛС вводится внутримышечно, происходит его конъюгация (соединение) с протеинами плазмы (уровень связывания – до 99%). Образовавшиеся активные комплексы свободно проникают в суставные ткани и синовиальную жидкость, преимущественно концентрируясь в очаге воспаления.

Активные вещества НПВП и их метаболиты экскретируются почками.

Противопоказания

Женщинам крайне нежелательно применять для лечения суставов системные НПВП (энтеральные или парэнтеральные формы) в период беременности. Некоторые ЛС данной категории могут быть назначены лечащим врачом, если предполагаемая польза для матери выше, чем возможный риск для плода.

К числу противопоказаний также относятся:

• индивидуальная повышенная чувствительность к препарату;
• и эрозии органов ЖКТ;
• лейкопения;
• тромбопения;
• и (или) печеночная недостаточность.

Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств

Препараты, ингибирующие ЦОГ-1, способны спровоцировать развитие или обострение заболеваний ЖКТ – в том числе – гиперацидного и язвенно-эрозивных поражений стенок органов пищеварительного тракта.

Часто отмечающиеся побочные эффекты – это диспептические расстройства ( , тяжесть «под ложечкой», ).

Регулярное применение НПВП или превышение рекомендованных дозировок нередко становится причиной нарушения свертывания крови, проявляющегося кровотечениями. При длительном использовании возможно снижение числа клеток крови, вплоть до развития такого тяжелого заболевания, как апластическая анемия.

Многие НПВП оказывают нефротоксическое воздействие, приводя к снижению функциональной активности почек, и провоцируя . При долгом применении они способствуют развитию нефропатий. Препараты могут оказывать негативное воздействие и на функции печени.

Существует также вероятность развития бронхоспазма на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов для лечения суставов.

Специфика терапии противовоспалительными средствами

Все средства данной группы должны применяться только по назначению врача с последующим контролем динамики воспалительного процесса. Обо всех негативных изменениях состояния пациент должен немедленно поставить в известность лечащего врача. Терапия проводится минимально эффективными дозами на протяжении минимально возможного срока!

Препараты в виде капсул или таблеток желательно принимать после еды, запивая большим количеством жидкости (предпочтительнее – чистой воды). Так можно уменьшить повреждающее действие ЛС на слизистую органов пищеварительного тракта.

При местном использовании противовоспалительных гелей и мазей вероятность развития побочных эффектов практически нулевая, поскольку активные ингредиенты почти не попадают в системный кровоток.

Отдельные НПВС для лечения воспаления суставов

При выборе препарата врач учитывает характер заболевания, степень выраженности патологического процесса, а также индивидуальные особенности организма пациента (в т.ч. наличие хронических заболеваний и возраст).

Наиболее часто применяют:

Индометацин

Это лекарство выпускается в виде капсул и таблеток. Стандартные разовые дозировки – от 25 до 50 мг, а кратность приема – 2-3 раза в день. На фоне приема Индометацина характерные для НПВП побочные эффекты проявляются особенно часто, поэтому предпочтение все чаще отдается другим, более безопасным средствам.

Диклофенак

Аналогами этого препарата являются Вольтарен, Наклофен и Диклак. Диклофенак производится фармакологическими компаниями в форме таблеток и капсул, инъекционного раствора, гелей для нанесения в области больного сустава, и в виде свечей. Внутрь он назначается в дозе 50-75 мг 2-3 раза в день, а суточная доза не должна превышать 300 мг. Раствор вводится в/м (в ягодицу) по 3 мл с соблюдением временного интервала между не менее 12 часов. Инъекции проводятся курсами не более 5-7 дней. Гель нужно наносить в проекции пораженного сустава 2-3 раза в день.

Этодолак

Аналог препарата – Этол Форт. Этодолак выпускается в капсулах по 400 мг. Он характеризуется селективностью, преимущественно ингибируя активность ЦОГ-2. Средство назначается как для неотложной помощи, так и для курсовой терапии , анкилозирующего спондилоартрита и остеоартроза. Разовая доза – 1 капсула (1-3 раза в сутки после еды). Если есть необходимость в проведении курса, лечащий врач корректирует дозировку каждые 2-3 недели после оценки динамики процесса. Побочные эффекты проявляются сравнительно редко.

Важно: Этодолак может уменьшать эффективность некоторых лекарств для понижения артериального давления.

Ацеклофенак

Аналоги препарата – Зеродол, Диклотол и Аэртал. Ацеклофенак – это хорошая альтернатива Диклофенаку с точки зрения эффективности. Он производится в таблетках по 100 мг, и применяется как для срочного купирования симптоматики, так и для курсового лечения. Принимать таблетки целесообразно по 1 шт. 2 раза в день во время еды. На фоне приема возможны , и боли в абдоминальной области (симптомы отмечаются почти у 10% пациентов), поэтому лечение суставов целесообразно проводить минимально эффективными дозами и короткими курсами.

Пироксикам

Лекарство выпускается в таблетках по 10 мг и виде раствора для инъекций; аналог Пироксикама – Федин-20. Активное вещество проникает в синовиальную жидкость суставов, действуя непосредственно в очаге воспаления. В зависимости от нозологической формы и активности процесса (выраженности симптоматики) дозировки варьируют от 10 до 40 мг в день (принимаются одномоментно или делятся на несколько приемов). Анальгезирующий эффект развивается уже спустя 30 минут после приема таблеток и сохраняется в среднем сутки.

Теноксикам

Теноксикам (Тексамен-Л) продается в виде порошка для приготовления инъекционного раствора для в/м введения. Стандартная дозировка – 2 мл, что соответствует 20 мг активного вещества (вводится 1 раз в сутки). При в период обострения рекомендовано курсовое лечение в течение 5 дней (ежедневно пациенту вводят до 40 мг).

Лорноксикам

Лекарство выпускается в таблетках (по 4 и 8 мг), а также в виде порошка (8 мг) для разведения. Аналоги – Лоракам, Ксефокам и Ларфикс. Обычная дозировка Лорноксикама – от 8 до 16 мг 2-3 раза в сутки перед приемом пищи. Таблетки следует запивать большим объемом жидкости. Раствор предназначен для введения в/в или в/м по 8 мг 1-2 раза в сутки. Предельно допустимая суточная доза для инъекционной формы – 16 мг.

Важно: особую осторожность при лечении Лораксикамом нужно соблюдать больным, страдающим заболеваниями желудка.

Нимесулид

К числу наиболее распространенных аналогов этого препарата относятся Нимесил, Ремесулид и Нимегезик. Данный НПВП производится в форме гранул для приготовления суспензии, в таблетках по 100 мг и форме геля для местного наружного применения. Рекомендованная доза – 100 мг 2 раза в день после приема пищи. Гель рекомендуется наносить на кожу в проекции пораженного сустава легкими втирающими движениями 2-4 раза в день.

Важно: пациентам с почечной или печеночной недостаточностью назначаются меньшие дозы. Препарат оказывает гепатотоксическое воздействие.

Мелоксикам

Другие торговые названия Мелоксикама – Мелокс, Рекокса, Мовалис и Ревмоксикам. Это средство для лечения воспаления суставов производится в виде таблеток по 7,5 или 15 мг, а также в форме раствора в ампулах по 2 мл (что соответствует 15 мг активного компонента) и свечей для ректального введения.

Препарат выборочно ингибирует ЦОГ-2; он крайне редко оказывает негативное воздействие на желудок и не приводит к нефропатиям. В самом начале курсового лечения Мелоксикам назначается для в/м введения (по 1-2 мл), а по мере снижения активности воспалительного процесса пациенту назначаются таблетки. Разовая дозировка этого НПВП – 7,5 мг, а кратность приема – 1-2 раза в сутки.

Рофекоксиб

Рофекоксиб (другое торговое название – Денебол) продается в аптеках в виде раствора для инъекций (ампулы по 2 мл содержат 25 мг активного вещества) и в таблетках. Степень негативного воздействия этого НПВП на почки и ЖКТ у этого лекарства крайне низкая. Стандартная терапевтическая доза – 12,5-25 мг. Кратность приема (или в/м введения) – 1 раз в день. При интенсивных суставных болях в начале курса пациенту назначают по 50 мг Рофекоксиба.

Целекоксиб

Данный селективный ингибитор ЦОГ-2 производится в виде капсул, содержащих 100 или 200 мг активного вещества. Аналоги Целекоксиба – это Флогоксиб, Ревмоксиб, Целебрекс и Зицел. НПВП крайне редко провоцирует развитие или обострение гастроэнтерологических патологий, если строго соблюдается предписанная схема лечения. Рекомендованная суточная доза – 100-200 мг (одномоментно или в 2 приема), а максимальная – 400 мг.

Воспаление – процесс, сопровождающий в той или иной степени практически все патологии органов и систем. Группа нестероидных противовоспалительных препаратов успешно борется с воспалением, снимает боль и приносит облегчение страданий.

Популярность НПВС объяснима:

• препараты быстро купируют боль, обладают жаропонижающим и противовоспалительным действием;
• современные средства доступны в различных лекарственных формах: их удобно применять в виде мазей, гелей, спреев, инъекций, капсул или свечей;
• многие из лекарств данной группы можно приобрести без рецепта.

Несмотря на доступность и всеобщую известность, НПВС – это вовсе не безопасная группа препаратов. Бесконтрольный приём и самостоятельное их назначение пациентами может нанести организму больше вреда, чем пользы. Назначать лекарство должен врач!

Классификация НПВС

Группа нестероидных противовоспалительных средств очень обширна и включает в себя множество препаратов, разнообразных по химическому строению и механизмам действия.

Изучение данной группы началось ещё в первой половине прошлого столетия. Самым первым её представителем является ацетилсалициловая кислота, действующее вещество которой – салицилин, было выделено в 1827 году из коры ивы. Спустя 30 лет учёные научились синтезировать данный препарат и её натриевую соль – тот самый аспирин, который занимает свою нишу на аптечных прилавках.

В настоящее время в клинической медицине используется более 1000 наименований лекарственных препаратов, созданных на основе НПВС.

Можно выделить следующие направления в классификации данных лекарственных средств:

По химическому строению

НПВС могут быть производными:

• карбоновых кислот (салициловой – Аспирин; уксусной – Индометацин, Диклофенак, Кеторолак; пропионовой – Ибупрофен, Напроксен; никотиновой – нифлумовая кислота);
• пирозалонов (Фенилбутазон);
• оксикамов (Пироксикам, Мелоксикам);
• коксибов (Целококсиб, Рофекоксиб);
• сульфонанилидов (Нимесулид);
• алканонов (Набуметон).

По выраженности борьбы с воспалением

Важнейшим клиническим эффектом для данной группы препаратов является противовоспалительный, поэтому важной классификацией НПВС является та, которая учитывает силу данного эффекта. Все лекарственные средства, относящиеся к данной группе подразделяются на обладающие:

• выраженным противовоспалительным действием (Аспирин, Индометацин, Диклофенак, Ацеклофенак, Нимесулид, Мелоксикам);
• слабым противовоспалительным действием или ненаркотические анальгетики (Метамизол (Анальгин), Парацетамол, Кеторолак).

По ингибированию ЦОГ

ЦОГ или циклооксигеназа – это фермент, ответственный за каскад превращений, способствующих продукции медиаторов воспаления (простогландинов, гистамина, лейкотриенов). Данные вещества поддерживают и усиливают воспалительный процесс, повышают проницаемость тканей. Существует две разновидности фермента: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 – «хороший» фермент, способствующий выработке простогландинов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ. ЦОГ -2 – фермент, способствующий синтезу медиаторов воспаления. В зависимости от того, какую разновидность ЦОГ блокирует препарат, выделяют:

• неселективные ингибиторы ЦОГ (Бутадион, Анальгин, Индометацин, Диклофенак, Ибупрофен, Напроксен, Кеторолак).

Блокируют как ЦОГ-2, за счёт чего снимают воспаление, так и ЦОГ-1 – результатом продолжительного приёма становятся нежелательные побочные эффекты со стороны органов ЖКТ;

• селективные ингибиторы ЦОГ-2 (Мелоксикам, Нимесулид, Целекоксиб, Этодолак).

Избирательно блокируют лишь фермент ЦОГ-2, при этом уменьшают синтез простогландинов, но не оказывают гастротоксического действия.

По последним исследованиям выделяют ещё третью разновидность фермента – ЦОГ-3, которая содержится в коре головного мозга и цереброспинальной жидкости. Избирательно воздействует на данный изомер фермента препарат ацетаминофен (ацеклофенак).

Механизм действия и эффекты

Основной механизм действия данной группы препаратов заключается в ингибировании фермента циклооксигеназы.

Противовоспалительное действие

Воспаление поддерживается и развивается при образовании специфических веществ: простагландинов, брадикинина, лейкотриены. При воспалительном процессе из арахидоновой кислоты при участии ЦОГ-2, образуются простогландины.

НПВС блокируют выработку данного фермента, соответственно медиаторы – простагландины не образуются, развивается противовоспалительный эффект от приема препарата.

Помимо ЦОГ-2, НПВС могут блокировать и ЦОГ-1 ,которая тоже участвует в синтезе простогландинов, но необходимых для восстановления целостности слизистой ЖКТ. Если препарат блокирует обе разновидности фермента, он может оказывать негативное воздействие на ЖКТ.

За счёт уменьшения синтеза простагландинов, уменьшается отёк и инфильтрация в очаге воспаления.

НПВС, попадая в организм, способствует тому, что ещё один воспалительный медиатор – брадикинин становится не способным взаимодействовать с клетками, а это способствует нормализации микроциркуляции, сужению капилляров, что оказывает положительный эффект на купирование воспаления.

Под влиянием данной группы препаратов уменьшается выработка гистамина и серотонина – биологически активных веществ усугубляющих воспалительные изменения в организме и способствующие их прогрессированию.

НПВС угнетают перекисное окисление в мембранах клеток, а как известно, свободные радикалы являются мощным фактором, поддерживающим воспаление. Угнетение перекисного окисления – одно из направлений в противовоспалительном эффекте НПВС.

Анальгезирующее действие

Обезболивающий эффект при приёме НПВС достигается за счёт способности лекарственных средств данной группы проникать в ЦНС, подавлять там активность центров болевой чувствительности.

При воспалительном процессе большое скопление простагландинов вызывает гипералгезию – повышение чувствительности к боли. Поскольку НПВС способствуют уменьшению выработки этих медиаторов, то болевой порог у пациента автоматически возрастает: при прекращении синтеза простагландинов пациент чувствует боль менее остро.

Среди всех НПВС есть отдельная группа препаратов, которая обладает невыраженным противовоспалительным действием, но зато сильным обезболивающим – это ненаркотические анальгетики: Кеторолак, Метамизол (Анальгин), Парацетамол. Они способны устранить:

• головные, зубные, суставные, мышечные, менструальные боли, болевые ощущения при невритах;
• боли преимущественно воспалительного характера.

В отличие от наркотических обезболивающих препаратов, НПВС не воздействуют на опиодные рецепторы, а значит:

• не вызывают лекарственной зависимости;
• не угнетают дыхательный и кашлевой центры;
• не приводят к запорам при частом употреблении.

Жаропонижающее действие

НПВС оказывают ингибирующее, тормозящее действие на выработку веществ в ЦНС, которые возбуждают центр терморегуляции в гипоталамусе – простагландинов Е1, интерлейкинов-11. Препараты тормозят передачу возбуждения в ядрах гипоталамуса, происходит уменьшение теплообразования – повышенная температура тела нормализуется.

Эффект от лекарственных средств наступает только при высокой температуре тела, НПВС не оказывают данного действия при нормальном уровне температуры.

Антитромботическое действие

Наиболее выражен данный эффект у ацетилсалициловой кислоты (аспирина). Препарат способен тормозить агрегацию (слипание) тромбоцитов. Он широко применяется в кардиологии как антиагрегант – средство, препятствующее формированию тромбов, назначается для их профилактики при заболеваниях сердца.

Показания к применению

Вряд ли другая группа каких-либо лекарственных средств может «похвастаться» таким широким перечнем показаний к применению, которые имеют НПВС. Именно разнообразие клинических случаев и заболеваний, при которых лекарства оказывают должный эффект, делает НПВС одними из наиболее часто рекомендуемых врачами препаратов.

Показаниями к назначению НПВС являются:

• ревматологические заболевания, подагрический и псориатический артрит;
• невралгии, радикулит с корешковым синдромом (болями в пояснице, отдающими в ногу);
• другие заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, тендовагиниты, миозиты, травматические повреждения;
• почечная и печеночная колика (как правило, показано сочетание со спазмолитиками);
• лихорадка выше 38.5⁰С;
• болевой синдром воспалительного характера;
• антиагрегантная терапия (аспирин);
• боль в послеоперационном периоде.

Поскольку боли воспалительного характера сопровождают до 70% всех заболеваний, становится очевидным, насколько широк спектр назначения у данной группы лекарственных средств.

НПВС являются препаратами выбора для облегчения и купирования острой боли при суставной патологии различного происхождения, неврологических корешковых синдромах – люмбалгии, ишиасе. Следует понимать, что на причину болезни НПВС не воздействует, а лишь снимает острую боль. При остеоартрозах препараты оказывают только симптоматическое действие, не предотвращая развитие деформации суставов.

При онкологических заболеваниях врачи могут рекомендовать НПВС в комбинации с опиоидными анальгетиками, для уменьшения дозировки последних, а также для обеспечения более выраженного и продолжительного обезболивающего эффекта.

НПВС назначают при болезненных менструациях, обусловленных повышенным тонусом матки из-за гиперпродукции простагландина-F2a. Препараты назначают при первом появлении болей вначале или накануне месячных курсом до 3-х дней.

Данная группа лекарственных средств является вовсе небезобидной и обладает побочными эффектами и нежелательными реакциями, поэтому назначать препараты НПВС должен врач. Бесконтрольный приём и самолечение может грозить развитием осложнений и нежелательными побочными эффектами.

Многие пациенты задаются вопросом: какое НПВС наиболее эффективное, лучше устраняет боль? Однозначного ответа на этот вопрос дать нельзя, поскольку НПВС следует подбирать для лечения воспалительного заболевания у каждого пациента индивидуально. Выбор препарата должен производиться врачом, и определяется его эффективностью, переносимостью побочных эффектов. Нет лучшего НПВС для всех пациентов, но есть лучшее НПВС для каждого отдельного пациента!

Побочные эффекты и противопоказания

Со стороны многих органов и систем НПВС могут вызывать нежелательные эффекты и реакции, особенно при частом и бесконтрольном приёме.

Нарушения ЖКТ

Наиболее характерный побочный эффект для неселективных НПВС. У 40% всех пациентов, получающих НПВС, отмечаются расстройства пищеварения, у 10-15% — эрозии и язвенные изменения слизистой ЖКТ, у 2-5% — кровотечения и прободения.

Наиболее гастротоксичными являются Аспирин, Индометацин, Напроксен.

Нефротоксичность

Вторая по частоте встречаемости группа нежелательных реакций, возникающая на фоне приема лекарственных средств. Вначале могут развиваться функциональные изменения в работе почек. Затем, при длительном приеме (от 4 месяцев до полугода) развивается органическая патология с формированием почечной недостаточности.

Понижение свёртываемости крови

Этот эффект чаще проявляется у пациентов уже принимающих непрямые антикоагулянты (Гепарин, Варфарин), или имеющих проблемы с печенью. Низкая свёртываемость может приводить к спонтанным кровотечениям.

Нарушения в работе печени

Поражения печени могут возникать от любых НПВС особенно на фоне приём алкоголя даже в небольших дозах. При длительном (более месяца) приеме Диклофенака, Фенилбутазона, Сулиндака может развиваться токсический гепатит с желтухой.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой и кроветворной системы

Изменения в формуле крови с возникновением анемии, тромбоцитопении развиваются наиболее часто при приёме Анальгина, Индометацина, Ацетилсалициловой кислоты. Если не повреждаются ростки кроветворения костного мозга, через 2 недели после отмены препаратов, картина в периферической крови нормализуется и патологические изменения исчезают.

У пациентов, имеющих в анамнезе артериальную гипертензию или риски возникновения ИБС, при длительном приёме НПВС цифры артериального давления могут «подрастать» — развивается дестабилизация АГ, также при приеме как неселективных, так и селективных противовоспалительных препаратов существует вероятность увеличения риска развития инфаркта миокарда.

Аллергические реакции

При индивидуальной непереносимости препарата, а также у лиц с предрасположенностью к гиперергическим реакциям (страдающих бронхиальной астмой аллергического происхождения, поллинозом) могут наблюдаться различные проявления аллергии на НПВС – от крапивницы до анафилаксии.

Аллергические проявления составляют от 12 до 14% всех побочных реакций на данную группу препаратов и чаще встречаются при приеме Фенилбутазона, Анальгина, Амидопирина. Но могут наблюдаться на абсолютно любой представитель группы.

Аллергия может проявляться зудящими сыпями, отёком кожных покровов и слизистых, аллергическими ринитами, конъюнкитивами, крапивницей. Отёк Квинке и анафилактический шок составляет до 0,05% среди всех осложнений. При приёме ибупрофена иногда может возникать выпадение волос вплоть до облысения.

Нежелательные эффекты при беременности

Некоторые НПВС обладают тератогенным действием на плод: приём аспирина в первом триместре может приводить к расщеплению верхнего неба у плода. В последние недели беременности НПВС тормозит наступление родовой деятельности. Из-за угнетения синтеза простагландинов снижается двигательная активность матки.

Оптимального НПВС без побочных эффектов не существует. Менее выражены гастротоксические реакции у селективных НПВС (Мелоксикам, Нимесулид, Ацеклофенак). Но для каждого пациента следует индивидуально подбирать препарат,с учётом его сопутствующих заболеваний и переносимости.

Памятка при приёме НПВС. Что должен знать пациент

Пациенты должны помнить, что «волшебная» таблетка, прекрасно устраняющая зубную, головную или другую боль может быть вовсе небезобидна для их организма, особенно если принимается она бесконтрольно и не по назначению врача.

Существует ряд несложных правил, которые должны соблюдать пациенты, принимая НПВС:

1. Если у пациента есть возможность выбора НПВС, следует останавливаться на селективных препаратах, обладающих меньшими побочными эффектами: ацеклофенак, мовалис, найз, целекоксиб, рофекоксиб. Самыми агрессивными для желудка являются аспирин, кеторолак, индометацин.
2. Если у пациента в анамнезе была язвенная болезнь или эрозивные изменения, гастропатии, и врач назначил противовоспалительные препараты для купирования острой боли, следует принимать их не более пяти дней (до снятия воспаления) и только под защитой ингибиторов протонной помпы (ИПП): омепразола, рамепразола, пантопрозола. Таким образом, нивелируется токсичный для желудка эффект НПВС и снижается риск рецидива эрозивных или язвенных процессов.
3. Некоторые заболевания требуют постоянного приема противовоспалительных препаратов. Если врач рекомендует принимать НПВС регулярно, перед длительным приёмом пациенту необходимо произвести ФГДС и исследовать состояние желудочно-кишечного тракта. Если в результате обследования будут выявлены даже незначительные изменения слизистой, либо у пациента имеются субъективные жалобы на органы пищеварения, НПВС следует принимать совместно с ингибиторами протонного насоса (омепразол, пантопразол) постоянно.
4. При назначении аспирина для профилактики тромбообразования лицам старше 60-ти лет следует также производить гастроскопию 1 раз в год, и при наличии рисков со стороны ЖКТ, следует постоянно принимать препарат из группы ИПП.
5. Если в результате приема НПВС состояние пациента ухудшилось, появились аллергические реакции, боли в желудке, слабость, бледность кожных покровов, ухудшение дыхания или другие проявления индивидуальной непереносимости, следует незамедлительно обратиться к лечащему врачу.

Индивидуальная характеристика препаратов

Рассмотрим популярные на сегодняшний день представители НПВС, их аналоги, дозировку и кратность приёма, показания к применению.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин, Аспирин УПСА, Аспирин Кардио, Тромбо АСС)

Несмотря на появление новых НПВС, аспирин продолжает активно использоваться в медицинской практике не только как жаропонижающее и противовоспалительное средство, а и как антиагрегант при болезнях сердца и сосудов.

Назначают препарат в виде таблеток внутрь после еды.

Противовоспалительный и жаропонижающий эффекты оказывает препарат при лихорадочных состояниях, головной боли, мигрени, ревматологических болезнях, невралгиях.

Такие препараты как Цитрамон, Аскофен, Кардиомагнил содержат в своем состав ацетилсалициловую кислоту.

Ацетилсалициловая кислота имеет много побочных эффектов, особенно негативно она воздействует на слизистую желудка. Для уменьшения ульцерогенного воздействия аспирин следует принимать после еды, таблетки запивать водой.

Язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки в анамнезе являются противопоказаниями для назначения этого препарата.

В настоящее время выпускаются современные препараты с ощелачивающими добавками, либо в форме шипучих таблеток, содержащих ацетилсалициловую кислоту, которая лучше переносится и обеспечивает меньшее раздражающее действие на желудочную слизистую.

Нимесулид (Найз, Нимесил, Нимулид, Кокстрал)

Препарат оказывает противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. Оказывает эффект при остеоартритах, тендовагинитах, болевом синдроме при травмах, послеоперационном периоде.

Выпускается под разными торговыми наименованиями в виде таблеток по 0,1 и 0,2 г, гранул для приёма внутрь в пакетиках по 2 г (. действующего вещества), 1% суспензии для приёма внутрь, 1% геля для наружного применения. Разнообразие форм выпуска делает препарат весьма популярным для приема.

Назначают нимесулид внутрь взрослым по 0,1-0,2 г 2 раза в день, детям – из расчёта 1,5 мг/кг 2-3 раза в день. Гель наносят на болезненный участок кожи 2-3 раза в сутки не более чем 10 дней подряд.

Язвенная болезнь желудка, выраженные нарушения функции печени и почек, беременность и кормление грудью являются противопоказаниями для приёма лекарства.

Мелоксикам (Мовалис, Артрозан, Мелокс, Мелофлекс)

Препарат относится к селективным НПВС. Несомненными его плюсами, в отличие от неселективных препаратов, являются меньшее ульцерогенное воздействие на ЖКТ и лучшая переносимость.

Обладает выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью. Применяется при ревматоидном артрите, артрозах, болезни Бехтерева, для купирования эпизодов возникшей боли воспалительного происхождения.

Выпускается в форме таблеток по 7,5 и 15 мг, ректальных суппозиториев по 15 мг. Обычная суточная доза для взрослых 7.5-15 мг.

Следует учитывать, что меньшая частота возникновения побочных эффектов при приёме мелоксикама не дает гарантии об их отсутствии, как и на другие НПВС, на препарат может развиваться индивидуальная непереносимость, редко наблюдается повышение артериального давления, головокружение, диспепсия, нарушение слуха на фоне приема мелоксикама.

Не следует увлекаться приемом препарата при язвенной болезни, эрозивных процессах желудка в анамнезе, противопоказан его прием при беременности и лактации.

Диклофенак (Ортофен, Вольтарен, Диклоберл, Диклобене, Наклофен)

Инъекции диклофенака для многих пациентов, страдающих «прострелами» в пояснице становятся «спасительными уколами», помогающими унять боль и снять воспаление.

Препарат выпускается в разных лекарственных формах: в виде 2,5% раствора в ампулах для внутримышечного введения, таблеток по 15 и 25 мг, ректальных свечей 0,05 г, 2% мази для наружного применения.

В адекватной дозе диклофенак редко вызывает побочные явления, но они возможны: расстройства со стороны системы пищеварения (боли в эпигастрии, тошнота, понос), головные боли, головокружение, аллергические реакции. В случае возникновения побочных эффектов, следует отменить лекарство и обратиться к лечащему врачу.

На сегодняшний день выпускаются препараты диклофенка-натрия, обладающие пролонгированным действием: диелоберл ретард, вольтарен ретард 100. Действие одной таблетки продолжается в течение суток.

Ацеклофенак (Аэртал)

Некоторые исследователи называют Аэртал – лидером среди НПВС, поскольку по данным клинических исследований, данный препарат вызывал намного меньше побочных эффектов, чем другие селективные НПВС.

Нельзя достоверно утверждать, что ацеклофенак «лучший из лучших», но то, что побочные эффекты при его приеме проявляются меньше, чем при приеме других НПВС, клинически доказанный факт.

Препарат выпускается в виде таблеток по 0,1 г. Применяется при хронических и острых болях воспалительного характера.

Побочные эффекты в редких случаях имеют место и проявляются в виде диспепсии, головокружения, расстройств сна, кожных аллергических реакций.

С осторожностью следует принимать ацеклофенак лицам, имеющим проблемы с органами ЖКТ. Противопоказан препарат при беременности, кормлении грудью.

Целекоксиб (Целебрекс)

Относительно новый, современный селективный НПВС, обладающий сниженным отрицательным воздействием на слизистую желудка.

Препарат выпускается в капсулах по 0,1 и 0,2 г. Применяется при суставных патологиях: ревматоидном артрите, артрозе, синовитах, а также других воспалительных процессах в организме, сопровождающихся болевым синдромом.

Назначается по 0,1 г 2 раза в день или по 0,2 г однократно. Кратность и сроки приема должны быть оговорены лечащим врачом.

Как и все НПВС, целекоксиб не лишен нежелательных эффектов и побочных явлений, выраженных пусть и в меньшей степени. Пациентов, принимающих лекарство может беспокоить диспепсия, боли в желудке, нарушение сна, изменения в формуле крови с развитием анемии. При появлении побочных эффектов, следует перестать употреблять лекарство и обратиться к врачу.

Ибупрофен (Нурофен, МИГ 200, Бонифен, Долгит, Ибупрон)

Один из немногих НПВС, обладающих не только противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием, а еще и иммуномодулирующим.

Имеются данные о способности ибупрофена влиять на выработку интерферона в организме, что обеспечивает лучший иммунный ответ и улучшает неспецифическую защитную реакцию организма.

Принимается препарат при болевом синдроме воспалительного происхождения, как при острых состояниях, так и при хронической патологии.

Препарат может выпускаться в форме таблеток 0,2; 0,4; 0,6 г, жевательных таблеток, драже, таблеток продлённого действия, капсул, сиропа, суспензии, крема и геля для наружного применения.

Применяют ибупрофен внутрь и наружно, натирая поражённые области и места на теле.

Переносится ибупрофен обычно хорошо, обладает относительно слабой ульцерогенной активностью, что наделяет его большим преимуществом по сравнению с ацетилсалициловой кислотой. Иногда на фоне приема ибупрофена возможно появление отрыжки, изжоги, тошноты, метеоризма, повышения артериального давления, кожных аллергических реакций.

При обострении язвенной болезни, беременности и кормлении грудью данный препарат принимать нельзя.

Аптечные витрины пестрят различными представителями НПВС, с экранов телевизоров реклама обещает, что пациент забудет о боли навсегда, приняв именно «тот самый» противовоспалительный препарат… Врачи же настоятельно рекомендуют: при возникновении боли не следует заниматься самолечением! Выбор НПВС должен осуществляться лишь под контролем специалиста!