Ген AR (cпинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди), выявление частых мутаций. Проявления и лечение синдрома кеннеди

ФЕРСТЕРА-КЕННЕДИ СИНДРОМ (синдром поражения основания лобной доли мозга) . Этиология и патогенез. Опухолевый процесс у основания лобной доли мозга, менингиома, абсцесс лобной доли мозга, иногда арахноидит в области хиазмы, реже - склероз внутренней сонной артерии. Явления ретробульбарного неврита на стороне поражения развиваются вследствие сдавления интракраниальной части зрительного нерва, застойный диск зрительного нерва на противоположной стороне возникает в результате повышения внутричерепного давления.

Клиническая картина . Для синдрома характерны следующие признаки: простая первичная атрофия зрительного нерва на стороне очага поражения в мозгу; застойный диск зрительного нерва на противоположной стороне; отсутствие или понижение обоняния соответственно стороне очага; симптомы нарушения «лобной» психики больного склонность к шуткам, непонимание тяжести своего положения.

Развитие синдрома начинается с появления центральной скотомы и снижения зрения в одном глазу, при этом на глазном дне видимых изменений еще не отмечается. Атрофия зрительного нерва наступает позднее, причем более выражено побледнение височной половины диска зрительного нерва. На втором глазу через некоторое время развивается застойный диск зрительного нерва с последующим переходом во вторичную атрофию. Острота зрения этого глаза длительное время сохраняется достаточно высокой и начинает ухудшаться по мере развития вторичной атрофии. Наблюдаются также изменения поля зрения: концентрическое сужение периферических границ, биназальная или битемпоральная гемианопсия. Биназальная нижнеквадратная гемианопсия свидетельствует о хиазмальном арахноидите (см.).

Представляет редкость так называемый обратный синдром Ферстера - Кеннеди - застойный диск зрительного нерва на стороне патологического внутричерепного процесса и простая атрофия зрительного нерва на противоположной стороне. При этом синдром возникает из-за циркуляторных нарушений или вследствие своеобразного роста опухоли, приводящего к давлению на интракраниальную часть зрительного нерва противоположной стороны.

Диагноз ставят на основании клинической картины. Дифференцируют от ретробульбарного неврита. О наличии синдрома Ферстера - Кеннеди свидетельствуют нарушения функции центральной нервной системы, изменения, выявляемые при рентгенографии черепа, и застойный диск зрительного нерва второго глаза.

Лечение направлено на устранение причины, вызвавшей развитие синдрома. При опухолевом процессе - хирургическое лечение.

Прогноз . Лечение, проведенное в начальной стадии процесса, позволяет сохранить некоторое зрение. В далекозашедших стадиях прогноз неблагоприятный.

Спинально-бульбарная мышечная атрофия , или болезнь Кеннеди (СБМА ) характеризуется поздним началом (в 40-60 лет), медленным прогрессированием, участием в процессе бульбарной группы черепно-мозговых нервов, нисходящим распространением параличей. Первыми проявлениями болезни обычно являются слабость и атрофии мышц проксимальных отделов верхних конечностей, спонтанные фасцикуляции (подергивания), ограничение объема активных движений в руках, снижение сухожильных рефлексов с двуглавой и трехглавой мышц плеча. По мере прогрессирования болезни развиваются бульбарные расстройства (поперхивание, атрофия языка, дизартрия, фибрилляция языка), затем вовлекаются проксимальные мышцы нижних конечностей, появляются вспомогательные приемы при вставании, «утиная» походка, развиваются псевдогипертрофии икроножных мышц и гинекомастия.
Тип наследования СБМА - Х-сцепленный рецессивный, т.е. им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами заболевания.
Ген андрогенового рецептора (AR ), ответственный за развитие СБМА, картирован в локусе Xq21.3-q22. В 1-м экзоне этого гена содержится нестабильная последовательность тринуклеотидных повторов (CAG). В норме регистрируется от 11 до 33 CAG-повторов, а у больных СБМА присутствует от 40 до 62 CAG-повторов. Выявлена четкая зависимость между длиной этого повтора и тяжестью течения СБМА: большему числу CAG-повторов мутантного аллеля соответствует более ранний возраст начала заболевания, а также более быстрый темп его прогрессирования. Около 30% мутантных аллелей оказываются нестабильны при наследственной передаче, при этом наблюдается как сокращение числа триплетов, так и их увеличение.
В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика СБМА, которая основана на оценке числа CAG-повторов, локализованных в 1-м экзоне гена AR . Возможно проведение пресимптоматической и дородовой диагностики в семьях, где наблюдаются случаи данного заболевания. Для получения наиболее достоверных результатов необходимо предоставить биологический материал больного члена семьи.

Нами разработан . Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1 . Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

В современной неврологии одной из острых и актуальных проблем, для которой существуют пока лишь паллиативные решения, остается группа спинальных мышечных атрофий (СМА, SMA). Речь идет о наследственных заболеваниях, при которых из-за дефекта одного из генов изначально нарушен механизм питания т.н. моторных нейронов спинного мозга – нервных клеток, отвечающих за сократительную активность мускульных структур организма, – что приводит к постепенному их отмиранию.

К счастью, такая патология достаточно редка, однако среди наследственных заболеваний она является одной из наиболее часто встречаемых. Статистические данные по спинальной мышечной атрофии в различных источниках варьируют (примерно один случай на 6-8 тыс). Достоверно известно, что вероятность рождения больного ребенка при носительстве сбойного гена обоими родителями составляет 1/4 (25%); установлено также, что в случае «запуска» атрофического процесса с самого рождения шансы дожить до двухлетнего возраста не превышают 50%. Однако СМА может начаться в любом возрасте, обычно в интервале 20-50 лет.

Выделяют четыре типа спинальной мышечной атрофии. Синдром Кеннеди (спинобульбарная мышечная атрофия, СБМА) представляет собой взрослую смешанную форму, имеющую ряд отличительных особенностей. В частности, СБМА чаще встречается и протекает тяжелее у мужчин, чем у женщин; это связано с тем, что дефектный ген находится в Х-хромосоме.

В нашей клинике есть профильные специалисты по данному вопросу.

(3 специалиста)

2. Причины

Дополнительное слово «бульбарная» в названии этого вида мышечной атрофии обусловлено тем, что в патологический процесс вовлекается, кроме спинномозговых моторных нейронов, нейронная ткань продолговатого мозга (внешне этот отдел головного мозга похож на луковицу, отсюда его устаревшее лат. название bulbus). По мере постепенной дегенерации неотвратимо утрачиваются ее функциональная состоятельность, что и приводит к развитию специфической паралитической симптоматики. При данном типе СМА она носит сочетанный, комплексный характер; функции продолговатого мозга таковы, что любые бульбарные поражения (травмы, опухоли, атрофия и т.д.) проявляются, прежде всего, нарушениями мышечной активности и рефлексов в зоне носоглотки.

3. Симптоматика, диагностика

Заболевание начинается, как правило, с мышечной слабости и парезов (частичных параличей) верхних конечностей, постепенно распространяясь на таз и ноги. Зачастую отмечаются непроизвольные подергивания и сокращения мышц языка, лица и плечевого пояса, пальцевый тремор в позе Ромберга. Характерным для любой спинальной мышечной атрофии является также снижение тактильной чувствительности. Бульбарный компонент симптомокомплекса заключается в нарушениях и постепенном угасании глотательного, небного, жевательного рефлексов, затрудненной речи, нарастающей дыхательной недостаточности. Нередко процесс поражает также гипоталамус, что обусловливает эндокринные расстройства: так, у мужчин может начаться гинекомастия (увеличение грудных желез по женскому типу), бесплодие, атрофия яичек.

Учитывая достаточную специфику клинической картины, опытный невролог может установить диагноз СБМА клинически, – на основании осмотра, жалоб и анамнеза. Для уточняющего обследования назначается МРТ, электромиография (метод диагностики функционального статуса мышечной системы).

4. Лечение

Этиопатогенетического лечения не существует: механизмы запуска СБМА у носителей мутировавшего гена неизвестны, профилактика хромосомных заболеваний на сегодняшний день также невозможна (именно поэтому врачи-репродуктологи все настойчивее рекомендуют консультацию медицинского генетика на этапе планирования семьи). Прогрессирование спинальной мышечной атрофии любого типа в течение одного-двух десятков лет, увы, заканчивается летально.

Однако качество жизни больных и их семей сегодня существенно выше, чем это было еще полвека назад. Разработаны эффективные схемы поддерживающий и активирующей терапии, применяются портативные (предназначенные для домашних условий) аппараты искусственной вентиляции легких, что особенно важно на этапе нарушений дыхания во время сна. Однако следует понимать и готовиться к тому, что на определенной стадии процесса любой пациент со спинномозговой бульбарной мышечной атрофией будет нуждаться в тотальной опеке и уходе, оказавшись в полной зависимости от окружающих.

Доброкачественная спинальная амиотрофия Кугельберга-Веландер (син. псевдомиопатическая, или юношеская, амиотрофия, амиотрофия спинальная прогрессирующая ювенильная) характеризуется медленно прогрессирующим течением с развитием слабости, атрофии, подергиваний мышц туловища и проксимальных отделов конечностей. Ряд авторов рассматривает заболевание как доброкачественный вариант болезни Верднига-Гоффманна.

Заболевание может начаться в возрасте от 3 до 17 лет. Атрофические парезы и подергивания мышц появляются в преимущественно проксимальных отделах конечностей. Нередко у больных отмечается избыточное развитие подкожно-жировой клетчатки, маскирующей развитие атрофии и подергивания мышц. Постепенно процесс распространяется, но больные на протяжении многих лет (вплоть до старческого возраста) могут сохранять способность к самостоятельному передвижению. Болезнь Арана-Дюшена (спинальная амиотрофия взрослых) начинается в возрасте 40-60 лет. Постепенно возникает прогрессирующая атрофия мышц дистальных (удаленных от туловища) отделов конечностей (преимущественно кистей).

Далее в процесс могут вовлекаться и проксимальные отделы конечностей, мышцы тазового и плечевого пояса. В пораженных мышцах отмечаются подергивание, в мышцах языка - дрожание. Течение медленно прогрессирующее. Смерть обычно наступает от бронхопневмонии. Ряд авторов не признают болезнь Арана-Дюшена спинальной амиотрофией.

Невральные амиотрофии Основной формой невральных амиотрофии является болезнь Шарко-Мари-Тута, а также некоторые более редкие заболевания, принадлежность которых к невральным амиотрофиям не вполне доказана (например, интерстициалъная гипертрофическая невропатия Дежерина-Comma, клинически очень напоминающая амиотрофию Шарко- Мари-Тута).

Невральная амиотрофия Шарко-Мари- Тута (син. перонеальная мышечная атрофия) характеризуется развитием параличей в дистальных отделах конечностей и расстройствами чувствительности по полиневритическому типу. Подергивания в мышцах отсутствуют.

Начало заболевания чаще приходится на возрастной интервал от 10 до 20 лет. Ранними симптомами являются слабость и атрофия перонеальных мышц с постепенным развитием так называемой "петушиной" походки. Атрофический парез нарастает очень медленно; в поздних стадиях в процесс вовлекаются и кисти. Исчезают сухожильные рефлексы. Нередки боль, нарушения кожной чувствительности в ногах, а также легкое снижение чувствительности. Координация движений и тазовые функции не нарушены. Течение медленно прогрессирующее. Нередко больные доживают до глубокой старости, сохраняя возможность самообслуживания и даже трудоспособность.

ДИАГНОСТИКА В диагностике важную роль играют клинические особенности течения заболевания, семейный опрос, а также специальные электрофизиологические и морфологические методы исследования.

Спинальные амиотрофии характеризуются поражением нервных клеток спинного мозга. Для них типичны атрофия и реакция перерождения мышц при исследовании электровозбудимости, подергивания, асимметрия поражения.

Дифференцировать следует с прогрессирующими мышечными дистрофиями, нейроинфекциями (полиомиелит) и боковым амиотрофическим склерозом.

Невральные амиотрофии возникают при поражении двигательных волокон или корешков периферических нервов. Диагностика сложна. Существует множество редких форм невральных амиотрофии, различить которые возможно только с использованием специальных исследований (биопсия кожного нерва, определение скорости передачи возбуждения по нерву, уточнение данных обследований членов семьи больного и пр.). Амиотрофию Шарко-Мари-Тута дифференцируют с полиневропатиями (последние развиваются значительно быстрее, даже при хроническом характере поражения), миопатиями (электромиография и исследование скорости проведения нервного импульса свидетельствуют о нейрогенном механизме развития амиотрофии), инфекционными полиневритами и нейроинфекциями (состав цереброспинальной жидкости при амиотрофии нормальный).

ЛЕЧЕНИЕ Лечение нейрогенных амиотрофии симптоматическое, комплексное и пожизненное. Применяют витамины группы В, Е, глутаминовую кислоту, аминалон, прозерин, дибазол. Периодически проводят курсы анаболических стероидов. Помимо фармакотерапии широко используются регулярные курсы массажа, ЛФК, различные виды физиотерапии, бальнеолечения. При нарушенной подвижности в суставах, деформациях скелета больным необходима ортопедическая коррекция.

Амиотрофия бульбоспинальная поздняя Кеннеди Проявляется в зрелом возрасте, чаще в 20–40 лет, генерализованными фасцикулярными подергиваниями, умеренной слабостью и атрофией мышц. При этом глубокие рефлексы, как правило, снижены или отсутствуют. Преобладают проксимальные амиотрофии с поражением прежде всего мышц тазового пояса. В последующем медленное распространение патологического процесса, поражение мышц плечевого пояса, языка, глотки. При этом характерны умеренно выраженные проявления бульбарного синдрома (см.), слабость жевательных и мимических мышц. Развитие миодистрофического процесса ведет к утомляемости при ходьбе, изменению походки, затруднению при подъеме по лестнице, которые медленно нарастают. Возможны тремор и судороги по типу crampi (см. Крампи). Течение доброкачественное. Встречается очень редко. Обычны эндокринные расстройства: сахарный диабет, расстройства функций половых желез (гинекомастия, бесплодие). Гистологические исследования выявляют дегенерацию части периферических мотонейронов, умеренный глиоз в передних рогах спинного мозга и в двигательных ядрах ствола. Наследуется по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой, типу. Описали в 1968 г. американский невропатолог W.R. Kennedy и соавт.

Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди - наследственное нейродегенеративное заболевание. Первые симптомы возникают обычно после 40 лет, болеют, в основном, мужчины. Забол...

Средняя цена в вашем регионе: 4450 от 4450 … до 4450

8 лабораторий делают данный анализ в вашем регионе

Описание исследования

Подготовка к исследованию: Специальной подготовки не требуется. В большинстве лабораторий для анализа используется кровь с ЭДТА. Исследуемый материал: Взятие крови

Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди - наследственное нейродегенеративное заболевание. Первые симптомы возникают обычно после 40 лет, болеют, в основном, мужчины. Заболевание характеризуется прогрессирующей слабостью, атрофией мышц конечностей и атрофией мышц, которыми управляет продолговатый мозг (bulbus medulae spinalis): мягкого неба, гортани, глотки и языка. Иногда развивается нарушение чувствительности. Кроме нервно-мышечных симптомов, в некоторых случаях присутствуют еще и эндокринные: гинекомастия и снижение фертильности.

Причина заболевания - мутация в гене рецептора андрогенов. В геноме больных спинально-бульбарной амиотрофией в первом экзоне этого гена увеличено число повторов трехнуклеотидной последовательности CAG (соответственно, в белке появляется несколько лишних аминокислот глутаминов). У здорового человека таких повторов от 11 до 33, у больных - больше 40. Чем больше повторов содержится в мутантном гене, тем тяжелее протекает заболевание. Такой рецептор не только утрачивает свою функцию, но оказывает токсический эффект на клетки. Особенно сильно этот токсический эффект проявляется в некоторых нервных клетках, что и приводит к развитию заболевания.

Ген, кодирующий рецептор андрогенов, располагается на X-хромосоме. Это значит, что у мужчин он представлен в единственном экземпляре, и мутация в этой единственной копии вызовет заболевание. У женщин, даже в случае, когда мутация присутствует в обеих копиях гена в обеих Х-хромосомах, болезнь проявляется в очень легкой форме. При наличии только одной мутантной копии гена у женщин заболевание не развивается. Такой тип наследования называется Х-связанным рецессивным наследованием.

Метод

Для выяснения числа повторов применяется полимеразная цепная реакция. С ее помощью можно получить множество копий нужного участка гена, а потом сравнить размер этого участка гена в исследуемом образце со стандартными образцами и аналогичными продуктами полимеразной цепной реакции, проведенной с ДНК с известным числом повторов.

Референсные значения - норма
(Ген AR (cпинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди), выявление частых мутаций)

Информация, касающаяся референсных значений показателей, а также сам состав входящих в анализ показателей может несколько отличаться в зависимости от лаборатории!

Норма:

Для мужчин:

Больше 40 повторов приводят к развитию заболевания. Чем больше повторов, тем тяжелее протекает заболевание. Сын такого человека не унаследует мутации, и наверняка будет здоров. Дочь с вероятностью 100% окажется носительницей мутации.

Меньше 33 повторов - норма.

Для женщин:

Наличие больше 40 повторов в обеих копиях гена может вызывать очень легкую форму заболевания. Все сыновья такой женщины окажутся больны, а все дочери - носительницами.

Наличие больше 40 повторов только в одной копии гена не вызывает заболевания у женщин, но приводит к тому, что с вероятностью 50% заболевание унаследует ее сын, а дочь с вероятностью 50% окажется носительницей мутантного гена.

Меньше 33 повторов - норма.

Показания

Генетическое исследование поможет уточнить диагноз и отличить спинально-бульбарную амиотрофию Кеннеди от заболеваний, протекающих схожим образом.

Женщинам, имеющим родственников мужского пола больных спинально-бульбарной амиотрофией Кеннеди, исследование позволит узнать, являются ли они носителями мутации.