Полусинтетические пенициллины широкого. Пенициллин – Побочные явления. Пенициллин – Лечебные свойства.

К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относят следующие группы ЛС:

• антибиотики;

• синтетические антибактериальные средства;

• противосифилитические средства;

• противотуберкулезные средства.

37.1. АНТИБИОТИКИ

Антибиотики - это химиотерапевтические вещества биологического происхождения, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов.

Для классификации антибиотиков используют различные принципы.

В зависимости от источников получения антибиотики подразделяют на две группы:

• природные (биосинтетические), продуцируемые микроорганизмами и низшими грибами;

• полусинтетические, получаемые в результате модификации структуры природных антибиотиков.

По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков:

• β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы);

• макролиды и близкие к ним антибиотики;

• аминогликозиды;

• тетрациклины;

• полимиксины;

• полиены (противогрибковые антибиотики);

• препараты хлорамфеникола (левомицетина*);

• гликопептидные антибиотики;

• антибиотики разных химических групп.

Характер (тип) действия антибиотиков может быть бактерицидным (фунгиили протозоацидным, в зависимости от возбудителя), под которым понимают полное разрушение клетки инфекционного агента, и бактериостатическим (фунги-, протозоастатическим), которое проявляется прекращением роста и деления его клеток.

Бактерицидный или бактериостатический характер влияния антибиотиков на микрофлору во многом определяется особеннос- тями механизма их действия. Установлено, что противомикробное действие антибиотиков развивается, в основном, как следствие нарушения:

• синтеза клеточной стенки микроорганизмов;

• проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки;

• внутриклеточного синтеза белка в микробной клетке;

• синтеза РНК в микроорганизмах.

При сопоставлении характера и механизма действия антибиотиков (табл. 37-1) видно, что бактерицидный эффект дают преимущественно те антибиотики, которые нарушают синтез клеточной стенки, изменяют проницаемость цитоплазматической мембраны или нарушают синтез РНК в микроорганизмах. Бактериостатическое действие характерно для антибиотиков, нарушающих внутриклеточный синтез белка.

Таблица 37-1

Механизм и характер антимикробного действия антибиотиков

Механизм действия	Антибиотики	Преимущественный характер антимикроб- ного действия
Нарушение синтеза клеточной стенки	β-Лактамные антибиотики	Бактерицидный
	Гликопептидные антибиотики	Бактерицидный
	Циклосерин	Бактерицидный
	Бацитрацин	Бактерицидный
Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны	Полимиксины	Бактерицидный
	Полиеновые антибиотики	Бактерицидный
Нарушение внутриклеточного синтеза белка	Макролиды	Бактериостатический
	Тетрациклины	Бактериостатический
	Линкозамиды	Бактериостатический
	Хлорамфеникол	Бактериостатический
	Аминогликозиды	Бактерицидный
Нарушение синтеза РНК	Рифампицин	Бактерицидный

По спектру антимикробного действия антибиотики можно условно разделить на препараты широкого спектра (действующие на грамположительную и грамотрицательную микрофлору: тетрациклины, хлорамфеникол, аминогликозиды, цефалоспорины, полусинтетические пенициллины) и препараты сравнительно узкого спектра действия. ЛВ второй группы в свою очередь подразделяют на антибиотики, действующие преимущественно на грамположительную микрофлору (биосинтетические пенициллины, макролиды), и анти-

биотики, влияющие преимущественно на грамотрицательную микрофлору (полимиксины). Кроме того, различают противогрибковые и противоопухолевые антибиотики.

По клиническому применению выделяют основные антибиотики, с которых начинают лечение до определения чувствительности к ним микроорганизмов, вызвавших заболевание, и резервные, которые применяют при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости последних.

В процессе применения антибиотиков к ним может развиться устойчивость (резистентность) микроорганизмов, т.е. способность микроорганизмов размножаться в присутствии терапевтической дозы антибиотика. Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

Природная устойчивость связана с отсутствием у микроорганизмов «мишени» для действия антибиотика или недоступностью «мишени» вследствие низкой проницаемости клеточной стенки, а также ферментативной инактивацией антибиотика. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны.

Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Приобретенная устойчивость связана либо со спонтанными мутациями в генотипе бактериальной клетки, либо с передачей плазмид от естественно-устойчивых бактерий к чувствительным видам.

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

• ферментативная инактивация препаратов;

• модификация «мишени» действия антибиотиков;

• активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки;

• снижение проницаемости клеточной стенки бактерий;

• формирование метаболического «шунта».

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам может иметь групповую специфичность, т.е. резистентность не только к приме- няемому препарату, но и к другим препаратам из той же химической группы. Такая устойчивость называется перекрестной.

Соблюдение принципов применения химиотерапевтических средств позволяет уменьшить вероятность возникновения устойчивости.

Несмотря на то, что антибиотики характеризуются высокой избирательностью действия, они дают некоторые побочные эффекты аллергической и неаллергической природы.

β-Лактамные антибиотики

β - Лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы) - это ЛС, имеющие в составе молекулы β-лактамное кольцо, которое необходимо для реализации противомикробной активности этих соединений. При расщеплении β-лактамного кольца бактериальными ферментами (β-лактамазами) антибиотики утрачивают антибиотическую способность.

Все β-лактамные антибиотики оказывают бактерицидное действие, в основе которого лежит угнетение ими синтеза клеточной стенки бактерий. Антибиотики этой группы нарушают синтез пептидогликана - биополимера, основного компонента клеточной стенки бактерий. Пептидогликан состоит из полисахаридов и полипептидов.

В состав полисахаридов входят аминосахара - N-ацетилглюкоза- мин и N-ацетилмурамовая кислота. С аминосахарами связаны короткие пептидные цепи. Окончательную жесткость клеточной стенке придают поперечные пептидные цепочки, состоящие из пяти остатков глицина (пентаглициновые мостики). Синтез пептидогликана протекает в три стадии:

• синтез в цитоплазме предшественников пептидогликана (N-ацетилмурамилпентапептида и N-ацетилглюкозамина), перенос их через цитоплазматическую мембрану с участием липидного транспортера, ингибируемого бацитрацином;

• включение этих предшественников в растущую полимерную цепь;

• образование поперечных связей между двумя соседними цепями в результате реакции транспептидирования, катализируемой ферментом (транспептидазой пептидогликана).

Процесс расщепления пептидогликана катализирует фермент (муреингидролаза), активность которого в нормальных условиях сдерживается эндогенным ингибитором.

β-Лактамные антибиотики ингибируют:

• транспептидазу пептидогликана, что приводит к нарушению его образования;

• эндогенный ингибитор, что приводит к активации муреингидролазы, расщепляющей пептидогликан.

β -Лактамные антибиотики малотоксичны для макроорганизма, так как мембраны клеток человека не содержат пептидогликан. Антибиотики этой группы эффективны преимущественно в отношении делящихся, а не покоящихся клеток, поскольку в клетках, находящихся в стадии активного роста, синтез пептидогликана происходит наиболее интенсивно.

Пенициллины

В основе строения пенициллинов лежит 6-аминопенициллановая кислота - гетероциклическая система, состоящая из двух конденсированных колец: четырехчленного β-лактамного и пятичленного тиазолидинового.

Пенициллины отличаются друг от друга строением ацильного остатка у аминогруппы 6-аминопенициллановой кислоты.

По способу получения выделяют природные (биосинтетические) и полусинтетические пенициллины.

Природные пенициллины

Природные пенициллины - продукт синтеза различных видов плесневого гриба рода Penicillium.

Спектр действия природных пенициллинов включает преимущественно грамположительные микроорганизмы:

• грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки; стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу);

• грамположительные палочки (возбудители дифтерии, сибирской язвы; листерии);

• анаэробы (клостридии);

• актиномицеты; а также:

• грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки);

• спирохеты (бледная трепонема, лептоспиры, боррелии).

Природные пенициллины применяют при:

• тонзиллофарингите (ангине);

• скарлатине;

• роже;

• бактериальном эндокардите;

• пневмонии;

• дифтерии;

• менингите;

• гнойных инфекциях;

• газовой гангрене;

• актиномикозе.

Препараты этой группы - средства выбора при лечении сифилиса и профилактики обострений ревматических заболеваний.

Все природные пенициллины разрушаются β-лактамазами (пенициллиназами), поэтому их нельзя использовать для лечения стафилококковых инфекций, так как в большинстве случаев возбудитель - продуцирующий пенициллиназу стафилококк.

Различают следующие препараты природных пенициллинов.

• Препараты для парентерального введения (кислотонеустойчивые).

- Короткого действия. Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли*.

- Длительного действия.

Бензилпенициллин прокаина (бензилпенициллина новокаиновая соль*), бензатина бензилпенициллин (бициллин-1*), бензатина бензил- пенициллин+бензилпенициллин прокаина (бициллин-5*).

• Препараты для энтерального введения (кислотоустойчивые). Феноксиметилпенициллин.

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли * - хорошо растворимые препараты бензилпенициллина. Быстро всасываются в системный кровоток и создают высокие концентрации в плазме крови, что позволяет их применять при острых, тяжелопротекающих инфекционных процессах. При внутримышечном введении препараты накапливаются в крови в максимальных количествах через 30-60 мин и практически полностью выводятся из организма через 3-4 ч, поэтому внутримышечные инъекции препаратов необходимо проводить через каждые 3-4 ч. При тяжелых септических состояниях растворы препаратов вводят внутривенно. Бензилпенициллина натриевую соль* вводят также под оболочки мозга (эндолюмбально) при менингитах и в полости тела - плевральную, брюшную, суставную (при плев-

ритах, перитонитах и артритах). Подкожно применяют препараты для обкалывания инфильтратов. Бензилпенициллина калиевую соль* нельзя вводить эндолюмбально и внутривенно, так как освобождающиеся из препарата ионы калия могут вызывать судороги и угнетение сердечной деятельности.

Необходимость частых инъекций натриевой и калиевой солей бензилпенициллина послужила поводом для создания длительно действующих препаратов бензилпенициллина (депо-пенициллинов). Вследствие плохой растворимости в воде эти препараты образуют с водой суспензии, их вводят только внутримышечно. Депо-пенициллины медленно всасываются с места введения и не создают высокие концентрации в плазме крови, поэтому их применяют при хроничес- ких инфекциях легкой и средней тяжести.

К пролонгированным пенициллинам относят б е н з и л п е н и - циллин прокаина, или бензилпенициллина новокаиновую соль*, которая действует 12-18 ч, бензатина бензилпенициллин (бициллин-1*), действующий 7-10 дней, и би- циллин-5*, оказывающий противомикробное действие в течение одного месяца.

Феноксиметилпенициллин по химическому строению отличается от бензилпенициллина наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной, что придает ему устойчивость в кислой среде желудка и делает его пригодным для применения внутрь.

Природные пенициллины имеют некоторые недостатки. Главные из них - разрушение пенициллиназой, неустойчивость в кислой среде желудка (кроме феноксиметилпенициллина) и относительно узкий спектр действия.

Полусинтетические пенициллины

В процессе поиска более совершенных антибиотиков группы пенициллина на основе 6-аминопенициллановой кислоты были получены полусинтетические препараты. Химические модификации 6-амино-

пенициллановой кислоты проводили путем присоединения различных радикалов к аминогруппе. Полусинтетические пенициллины отличаются от природных кислотоустойчивостью, устойчивостью к пенициллиназе и спектром действия.

Различают следующие препараты полусинтетических пенициллинов.

• Препараты узкого спектра действия, устойчивые к действию пенициллиназы.

- Изоксазолиловые пенициллины. Оксациллин, диклоксациллин.

• Препараты широкого спектра действия, не устойчивые к действию пенициллиназы.

- Аминопенициллины. Ампициллин, амоксициллин.

- Карбоксипенициллины. Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин.

- Уреидопенициллины.

Азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин.

Полусинтетические пенициллины, устойчивые к действию пенициллиназы, отличаются от препаратов бензилпенициллина тем, что они эффективны при инфекциях, вызываемых пенициллиназообразующими стафилококками, поэтому препараты этой группы получили название «антистафилококковые пенициллины». В остальном спектр действия соответствует спектру природных пенициллинов, но активность значительно ниже.

Оксациллин устойчив в кислой среде желудка, но всасывается из ЖКТ всего 20-30% препарата. Значительная часть связывается с белками крови. Через ГЭБ не проникает. Препарат применяют внутрь, внутримышечно и внутривенно.

Диклоксациллин отличается от оксациллина высокой степенью абсорбции из ЖКТ (40-45%).

Аминопенициллины отличаются от препаратов бензилпенициллина более широким спектром действия, а также кислотоустойчивостью.

Спектр действия аминопенициллинов включает как грамположительные микроорганизмы, так и грамотрицательные (сальмонеллы, шигеллы, кишечную палочку, некоторые штаммы протея, гемофильную палочку). Препараты этой группы не действуют на синегнойную палочку и пенициллиназообразующие стафилококки.

Аминопенициллины применяют при острых бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей, бактериальном менингите, кишечных инфекциях, инфекциях желче- и мочевыводящих путей, а также для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка.

Ампициллин из ЖКТ всасывается неполно (30-40%). В плазме крови незначительно (до 15-20%) связывается с белками. Плохо проникает через ГЭБ. Из организма выводится с мочой и желчью, где создаются высокие концентрации препарата. Препарат вводят внутрь и внутривенно.

Амоксициллин - производное ампициллина со значительно улучшенной фармакокинетикой при приеме внутрь. Хорошо вса- сывается из ЖКТ (биодоступность 90-95%) и создает более высокие концентрации в плазме крови. Применяют только внутрь.

В медицинской практике используют комбинированные препараты, содержащие разные соли ампициллина и оксациллина. К числу таких препаратов относят ампиокс * (смесь ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина в соотношении 1:1) и ампиокс-натрий* (смесь натриевых солей ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1). Эти препараты сочетают широкий спектр действия и устойчивость к пенициллиназе. В связи с этим ампиокс * и ампиокс-натрий * применяют при тяжело протекающих инфекционных процессах (сепсис, эндокардит, послеродовая инфекция и др.); при неустановленной антибиотикограмме и невыделенном возбудителе; при смешанной инфекции, вызванной грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами. Ампиокс * применяют внутрь, а ампиокс-натрий * вводят внутримышечно и внутривенно.

Главное достоинство карбокси- и уреидопенициллинов - активность в отношении синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), в связи с чем эти пенициллины называют «антисинегнойными». Основные показания для препаратов этой группы - инфекции, вызванные синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой (сепсис, раневые инфекции, пневмонии и др.).

Карбенициллин разрушается в ЖКТ, поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Через ГЭБ не проникает. Около 50% препарата связывается с белками плазмы крови. Выводится преимущественно почками.

Карфециллин, в отличие от карбенициллина, кислотоустойчив, его принимают внутрь. Тикарциллин активнее карбенициллина, особенно по воздействию на синегнойную палочку.

Уреидопенициллины в 4-8 раз превосходят карбоксипеницил- лины по активности в отношении синегнойной палочки. Вводят их парентерально.

Все полусинтетические пенициллины широкого спектра действия разрушаются бактериальными β-лактамазами (пенициллиназами), что значительно снижает их клиническую эффективность. Исходя из этого были получены соединения, инактивирующие β-лактамазы бактерий. К ним относят клавулановую кислоту, сульбактам и тазобактам. Они входят в состав комбинированных препаратов, содержащих полусинтетический пенициллин и один из ингибиторов β-лактамаз. Такие препараты получили название ингибиторзащищенных пенициллинов. В отличие от монопрепаратов, ингибиторза- щищенные пенициллины действуют на пенициллиназообразующие штаммы стафилококков, обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазы, а также эффективны в отношении бактероидов.

Фармацевтическая промышленность выпускает следующие комбинированные препараты: амоксициллин+клавулановая кислота (амоксиклав * , аугментин *), ампициллин+сульбактам (уназин *), пиперациллин+тазобактам (тазоцин *).

Препараты группы пенициллина малотоксичны и обладают большой широтой терапевтического действия. Однако они относительно часто вызывают аллергические реакции, которые могут проявляться в виде крапивницы, кожной сыпи, отека Квинке, бронхоспазма и анафилактического шока. Аллергические реакции могут возникать при любом пути введения препарата, но наиболее часто развиваются при

парентеральном введении. Лечение аллергических реакций заключается в отмене препаратов пенициллина, а также во введении антигистаминных средств и глюкокортикоидов. При анафилактическом шоке внутривенно вводят эпинефрин и глюкокортикоиды.

Кроме того, пенициллины вызывают некоторые побочные эффекты неаллергической природы. К ним относят раздражающее дейс- твие. При приеме внутрь они могут вызывать тошноту, воспаление слизистой оболочки языка и ротовой полости. При внутримышечном введении могут появиться болезненность и инфильтраты, а при внутривенном - флебиты и тромбофлебиты.

Цефалоспорины

Цефалоспорины - группа природных и полусинтетических антибиотиков, имеющих в своей основе 7-аминоцефалоспорановую кислоту.

По химическому строению основа этих антибиотиков (7-аминоце- фалоспорановая кислота) имеет сходство с 6-аминопенициллановой кислотой. Однако есть и существенные различия: структура пенициллинов включает тиазолидиновое кольцо, а цефалоспоринов - дигидротиазиновое.

Черты структурного сходства цефалоспоринов с пенициллинами предопределяют одинаковый механизм и тип антибактериального действия, высокую активность и эффективность, низкую токсичность для макроорганизма, а также перекрестные аллергические реакции с пенициллинами. Важные отличительные особенности цефалоспоринов - их устойчивость к пенициллиназе и широкий спектр антимикробного действия.

Цефалоспорины принято классифицировать по поколениям, внутри которых выделяют препараты для парентерального и энтерального введения (табл. 37-2).

Цефалоспорины I поколения

Цефалоспорины I поколения обладают широким спектром действия с преимущественным влиянием на грамположительную флору и сопоставимы по спектру и силе действия с аминопенициллинами. Основная особенность препаратов этого поколения - их высокая антистафилококковая активность, в том числе против β-лактамазообразующих штаммов. Цефалоспорины I поколения действуют на некоторые грамотрицательные бактерии (кишечную палочку и клеб-

сиеллы), но разрушаются β-лактамазами грамотрицательных микроорганизмов. К препаратам I поколения первично резистентны синегнойная палочка, протей, энтерококки и бактероиды.

Таблица 37-2

Классификация цефалоспоринов

Цефалоспорины I поколения применяют при тонзиллофарингите, инфекциях кожи и мягких тканей, а также для профилактики послеоперационных осложнений.

Цефазолин (кефзол*) при парентеральном введении хорошо проникает в различные органы и ткани, но плохо - через ГЭБ. Создает высокие концентрации в плазме крови. Выделяется почками в неизмененном виде.

Цефалексин (кефлекс*) по спектру активности близок к цефазолину, но хуже действует на грамотрицательные бактерии. Хорошо всасывается из ЖКТ, но высоких концентраций в крови и большинстве органов и тканей не создает. Терапевтическая концентрация в крови после однократного введения сохраняется в течение 4-6 ч.

Цефалоспорины II поколения

Цефалоспорины II поколения отличаются от препаратов I поколения более высокой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов (кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл). Препараты этого поколения более устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных бактерий. Как и цефалоспорины I поколения, не действуют на синегнойную палочку.

Цефалоспорины II поколения применяют при бактериальных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, инфекциях мочевы-

водящих путей, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также для периоперационной антибиотикопрофилактики в хирургии.

Цефуроксим (кетоцеф *) при парентеральном введении хорошо проникает во многие органы и ткани, в том числе через ГЭБ (при воспалении). Выводится преимущественно почками.

Цефуроксим-аксетил (зиннат*) - производное цефуроксима для приема внутрь, пролекарство.

Ц е ф а к л о р хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие органы и ткани, через ГЭБ не проходит. Выводится с мочой.

Цефалоспорины III поколения

Цефалоспорины III поколения отличаются высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в том числе резистентных к другим антибиотикам. Некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон) действуют на синегнойную палочку. Вместе с тем по действию на стафилококки, стрептококки и другие грамположительные бактерии цефалоспорины III поколения уступают препаратам I-II поколений. Все цефалоспорины этого поколения устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных микроорганизмов.

Показания к назначению цефалоспоринов III поколения включают инфекции разной локализации: верхних и нижних дыхатель- ных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, кишечные инфекции, сепсис, гонорею, менингит.

Ц е ф о т а к с и м (клафоран *) - основной представитель цефалоспоринов III поколения для парентерального введения. Препарат хорошо проникает в различные ткани и проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени. Выделяется через почки. t 1/2 - около одного часа.

Ц е ф т р и а к с о н (лонгацеф *) по спектру активности сходен с цефотаксимом, но имеет более длительный t 1/2 (5-7 ч). Средство выбора при лечении гонореи.

Цефтазидим (фортум*) и цефоперазон (цефобид*) отличаются высокой активностью в отношении синегнойной палочки, поэтому их применяют преимущественно при инфекциях, вызванных этим возбудителем.

Цефалоспорины IV поколения

У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий спектр антимикробного действия, чем у препаратов III поколения. Они более

эффективны в отношении грамположительных кокков. Для них характерна более высокая устойчивость к действию β-лактамаз.

Применяют цефалоспорины IV поколения при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентной микрофлорой, а также для лечения инфекций у пациентов с иммунодефицитом.

Ц е ф е пим (максипим*) и цефпером (кейтен*) при парентеральном введении хорошо проникают во многие органы и ткани, проникают через ГЭБ. Выводятся преимущественно в неизмененном виде через почки.

При применении цефалоспоринов возможно развитие аллергических реакций (крапивница, лихорадка, сывороточная болезнь, анафилактический шок). Больным, имеющим в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, нельзя назначать цефалоспорины. Из неаллергических осложнений возможно нарушение функции почек, что наиболее характерно для цефалоспоринов I поколения. В редких случаях цефалоспорины вызывают лейкопению. Для некоторых цефалоспоринов, имеющих в структуре 4-метилтиотетразольное кольцо (цефоперазон и др.), характерно тетурамоподобное действие. При приеме пероральных цефалоспоринов могут возникать диспепсические явления. При внутримышечном введении цефалоспоринов возможно появление инфильтратов, а при внутривенном - флебитов. При приеме цефалоспоринов следует учитывать возможность развития суперинфекции.

Карбапенемы

Карбапенемы относят к группе β-лактамных антибиотиков. Они характеризуются более высокой устойчивостью к действию β-лактамаз и обладают широким спектром антибактериального действия, включая штаммы, устойчивые к цефалоспоринам III и IV поколений.

Карбапенемы - резервные антибиотики, их применяют при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами микро- организмов.

К группе карбапенемов относят имипенем и меропенем.

И м и п е н е м - производное тиенамицина, продуцируемого Streptomyces cattleya. Для медицинского применения выпускают комбинированный препарат, содержащий имипенем в сочетании со специфическим ингибитором дегидропептидазы I почечных канальцев - циластатином. Такое сочетание тормозит метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененного

антибиотика в почках и мочевыводящих путях. Этот комбинированный препарат носит название тиенам * .

Тиен а м * вводят внутривенно. Он хорошо проникает во многие органы и ткани, проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга.

составляет 1 ч. При применении препарата возможны аллергические реакции, тошнота, рвота, судороги.

Меропенем (Меронем *) в отличие от имипенема не разрушается дегидропептидазой почечных канальцев, поэтому его применяют без ее ингибиторов. По остальным характеристикам близок к имипе- нему.

Монобактамы

Антибиотики этой группы имеют в своей структуре моноциклическое β-лактамное кольцо. Из монобактамов в медицинской практике применяют один антибиотик - азтреонам. Препарат высоко активен по отношению к грамотрицательным бактериям (кишечной и синегнойной палочке, протею, клебсиеллам и др.) и не действует на грамположительные бактерии, бактероиды и другие анаэробы.

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами грамположительных микроорганизмов и бактероидов.

Азтреонам - препарат резерва, его применяют при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, брюшной полости и малого таза, менингите, сепсисе, при неэффективности других антибактериальных средств. Вводят препарат внутримышечно или внутривенно. Из побочных эффектов отмечают диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головную боль.

Макролиды и близкие к ним антибиотики

Макролиды - класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.

Макролиды классифицируют в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце (табл. 37-3).

Таблица 37-3

Классификация макролидов

Для макролидов характерны следующие общие свойства.

• Способность нарушать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они связываются с 50S-субъединицей бактериальных рибосом и нарушают процесс образования пептидных связей (ингибируют процесс транслокации). Резистентность микроорганизмов к макролидам связана с изменениями структуры рецепторов на 50S-субъединицах бактериальных рибосом, что нарушает связывание антибиотика с рибосомами.

• Преимущественно бактериостатический тип действия. В высоких концентрациях оказывают бактерицидное действие на пневмококки, возбудители коклюша и дифтерии.

• Высокая активность в отношении грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков) и внутриклеточных возбудителей (хламидий и микоплазм).

• Способность проникать внутрь клеток и создавать высокие внутриклеточные концентрации.

• Низкая токсичность для макроорганизма.

• Отсутствие перекрестных аллергических реакций с β-лактамными антибиотиками.

Спектр действия макролидов включает:

• грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки);

• грамположительные палочки (возбудители дифтерии, листерии);

• грамотрицательные кокки (гонококки, менингококки);

• грамотрицательные палочки (легионеллы, геликобактерии);

• хламидии, микоплазмы, спирохеты.

Таким образом, по спектру антимикробного действия макролиды напоминают препараты бензилпенициллина.

Макролиды применяют для лечения стрептококкового тонзиллофарингита, пневмонии (в том числе «атипичной», вызванной микоплазмами, хламидиями и легионеллами), коклюша, дифтерии, скарлатины, инфекций кожи и мягких тканей, хламидиоза, микоплазменной инфекции, инфекций полости рта, а также с целью круглогодичной профилактики ревматизма (при аллергии на пенициллины).

Эритромицин - природный макролид, продуцируемый Streptomyces erythreus. Препарат при назначении внутрь медленно всасывается из ЖКТ, частично разрушается в кислой среде желудка.

В присутствии пищи биодоступность резко снижается. Хорошо проникает в бронхиальный секрет, желчь. Плохо проходит через ГЭБ. Выводится преимущественно через ЖКТ. Длительность действия 4-6 ч.

Олеандомицин продукт синтеза Streptomyces antibioticus. По спектру активности близок к эритромицину, но менее активен.

Рокситромицин (рулид*) и кларитромицин (клацид*) - полусинтетические 14-членные макролиды. В отличие от эритромицина хорошо всасываются из ЖКТ, при этом пища не влияет на абсорбцию препаратов. Создают высокие концентрации в тканях. Действуют более продолжительно. t 1/2 рокситромицина составляет 13 ч, кларитромицина - 3-4 ч. Применяют внутрь.

Кроме вышеперечисленных показаний, кларитромицин применяют для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для профилактики и лечения атипичных микобактериозов при СПИДе.

Азитромицин (сумамед*) - полусинтетический 15-членный макролид, относится к подклассу азалидов, так как в макроцикличес-

ком кольце содержит атом азота. В отличие от эритромицина более активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Создает самые высокие среди макролидов концентрации в тканях. Препарат имеет длительный t 1/2 - до 35-55 ч, что дает возможность назначать препарат один раз в сутки.

Спирамицин, джозамицин и мидекамицин - природные 16-членные макролиды. Препараты эффективны в отношении некоторых штаммов стрептококков и стафилококков, резистентных к эритромицину. Хорошо всасываются из ЖКТ, при этом пища практически не влияет на биодоступность. Мидекамицина ацетат - полусинтетический антибиотик с улучшенной фармакокинетикой.

Побочное действие препаратов данной группы - в основном, аллергические реакции и диспепсические расстройства.

Линкосамиды

В группу линкосамидов входят природный антибиотик линкомицин и его полусинтетический аналог - клиндамицин.

Для линкосамидов характерны следующие общие свойства:

• способность ингибировать синтез белка в микробной клетке (действуют подобно макролидам);

• преимущественно бактериостатический тип действия. В высоких концентрациях могут действовать бактерицидно на грамположительные кокки;

• узкий спектр действия (преимущественно грамположительные кокки, включая пенициллиназообразующие штаммы стафилококков). Высокоактивны в отношении бактероидов - облигатных неспорообразующих анаэробов;

• способность накапливаться в костной ткани и суставах;

• быстрое развитие устойчивости микрофлоры;

• отсутствие перекрестных аллергических реакций с β-лактамными антибиотиками.

Линкосамиды применяют как резервные антистафилококковые препараты при тонзиллофарингите, пневмонии, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также при инфекциях, вызванных бактероидами.

Линкомицин всасывается из ЖКТ, при этом пища нарушает абсорбцию препарата. Метаболизируется в печени, выводится пре- имущественно с желчью.

Клиндамицин (далацин Ц*) более активен, чем линкомицин. В высоких дозах действует на токсоплазмы и плазмодии, поэтому дополнительные показания к применению - тропическая малярия (в сочетании с хинином) и токсоплазмоз (в сочетании с пириметамином). У клиндамицина более высокая биодоступность, не зависящая от приема пищи.

При применении линкосамидов могут возникать диспепсические расстройства, аллергические реакции.

Наиболее тяжелый побочный эффект - псевдомембранозный колит, который развивается в результате подавления неспорообразующей анаэробной флоры кишечника и размножения Clostridium difficile, продуцирующего энтеротоксины, вызывающие деструктивные изменения в стенке кишечника. Колит имеет тяжелое течение, характерны язвы, вплоть до прободения кишечника и развития перитонита. Для лечения колита назначают внутрь ванкомицин или метронидазол, а также проводят дезинтоксикационную терапию.

Аминогликозиды

В основе молекулы аминогликозидов лежит циклический спирт - аминоциклитол, к которому присоединены аминосахара. Группа аминогликозидов представлена природными и полусинтетическими препаратами, которые принято классифицировать по поколениям.

• Аминогликозиды I поколения.

Стрептомицин, неомицин, канамицин.

• Аминогликозиды II поколения.

Гентамицин, тобрамицин, сизомицин.

• Аминогликозиды III поколения.

Амикацин.

Все аминогликозиды близки по своим свойствам и различаются, главным образом, по активности, спектру действия, выраженности побочных эффектов и устойчивости микроорганизмов.

К общим свойствам аминогликозидов относят следующие:

• способность нарушать синтез белка в микробной клетке. Аминогликозиды связываются с 30S-субъединицей рибосом бактериальной клетки, что нарушает движение рибосомы по нити матричной РНК. Аминогликозиды также нарушают процессы считывания кода мРНК, что приводит к синтезу функционально неактивных белков;

• способность нарушать проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов;

• бактерицидный тип действия;

• потенцирование антибактериального действия пенициллинов и цефалоспоринов;

• широкий спектр антибактериального действия с преимущественным влиянием на грамотрицательную флору;

• высокая токсичность для человека, которая выражается в специфическом повреждении почек (нефротоксический эффект), слухового и вестибулярного аппарата (ототоксический эффект), угнетении нервно-мышечной передачи, проявляющемся ослаблением дыхания, снижением мышечного тонуса и двигательной функции;

• сходные фармакокинетические свойства - аминогликозиды практически не всасываются из ЖКТ (высокогидрофильны), плохо проходят через гистогематические барьеры, практически не метаболизируются и выводятся почками в неизмененном виде, создавая в моче высокие концентрации.

Спектр действия аминогликозидов включает многие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы (стафилококки, стрептококки, пневмококки, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, протей, энтеробактерии, синегнойную палочку). Аминогликозиды I поколения оказывают угнетающее воздействие на микобактерии туберкулеза, возбудители туляремии и чумы. К аминогликозидам не чувствительны анаэробы, спирохеты и простейшие.

Применяют аминогликозиды при инфекциях различной локализации, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, при синегнойной инфекции, а также при туберкулезе, чуме, туляремии, бруцеллезе.

Аминогликозиды I поколения в настоящее время применяют ограниченно в связи с быстрым развитием устойчивости микрофлоры и высокой токсичностью.

Стрептомицин применяют для лечения туберкулеза и терапии некоторых особо опасных инфекций (чума, туляремия) в комбинации с тетрациклином. Вводят препарат чаще всего внутримышечно. Стрептомицин оказывает выраженное ототоксическое действие.

Неомицин - самый ототоксичный аминогликозид. Применяют внутрь для санации кишечника при подготовке к операциям на

ЖКТ (неомицин не всасывается в кишечнике) и местно для лечения гнойных поражений кожи (пиодермии, инфицированные экземы и др.). Наружно неомицин иногда используют с глюкокортикоидами (входит в состав комбинированных мазей локакортен-Н * , синалар Н * и др.). Для парентерального введения препарат не используют в связи с высокой токсичностью.

Канамицин применяют внутрь по тем же показаниям, что и неомицин, и парентерально для лечения туберкулеза.

Аминогликозиды II поколения высокоактивны в отношении синегнойной палочки и некоторых других микроорганизмов, устойчивых к препаратам I поколения и антибиотикам других групп. К препаратам этого поколения медленнее развивается устойчивость.

Основной представитель аминогликозидов II поколения - г е н - т а мицин. Препарат применяют, главным образом, при тяжелых инфекциях (сепсисе, пневмонии, эндокардите, инфекциях мочевыводящих путей и др.), вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. Вводят препарат внутримышечно и внутривенно. Гентамицин используют также местно при лечении инфицированных ран и ожогов. При применении гентамицина возникают побочные эффекты, типичные для аминогликозидов.

Тобрамицин и сизомицин аналогичны по своим свойствам гентамицину.

К аминогликозидам III поколения относят амикацин. В отличие от гентамицина амикацин действует на многие штаммы грамотри- цательных бактерий, резистентных к аминогликозидам II поколения, поскольку он не инактивируется бактериальными ферментами. Применяют препарат для лечения наиболее тяжелых инфекций, вызванных множественно устойчивой микрофлорой. Вводят внутримышечно и внутривенно.

При парентеральном применении аминогликозидов необходим систематический контроль функций почек, состояния слуха и вести- булярной системы. Аминогликозиды противопоказаны при заболеваниях почек и слухового нерва, беременности, миастении.

Тетрациклины

К группе тетрациклинов относят природные и полусинтетические антибиотики, структурную основу которых составляют четыре конденсированных шестичленных кольца.

Классифицируют тетрациклины в зависимости от способа получения.

• Природные (биосинтетические) антибиотики.

Тетрациклин, окситетрациклин.

• Полусинтетические антибиотики.

Метациклин (рондамицин*), доксициклин (вибрамицин*). Общие свойства тетрациклинов следующие:

• способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Тетрациклины связываются с 30S-субъединицей бактериальных рибосом, в результате чего приостанавливается процесс удлинения полипептидной цепи;

• бактериостатический тип действия. Тетрациклины наиболее активны в отношении размножающихся микроорганизмов;

• широкий спектр антимикробного действия;

• высокая активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов;

• большая липофильность, обеспечивающая препаратам высокую степень всасывания из ЖКТ, способность преодолевать биологические барьеры и накапливаться в тканях;

• способность связывать в хелатные комплексы двухвалентные ионы - железа, кальция, магния, цинка.

Как антибиотики широкого спектра действия тетрациклины применяют при многих инфекционных заболеваниях. В первую очередь тетрациклины показаны при бруцеллезе, риккетсиозах (сыпной тиф, ку-лихорадка и др.), чуме, холере, туляремии. Тетрациклины назначают при заболеваниях, вызываемых кишечной палочкой (перитониты, холециститы и др.), шигеллой (бациллярная дизентерия), спирохетами (сифилис), хламидиями (трахома, орнитоз, мочеполовой хламидиоз и др.), микоплазмами (возбудителями атипичной пневмонии). Тетрациклины также используют для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Широкое применение тетрациклинов в медицинской практике привело к появлению большого количества резистентных к этим антибиотикам штаммов стафилококков, энтерококков, стафилококков и пневмококков. При этом вырабатывается перекрестная устойчивость по отношению ко всем препаратам тетрациклинового ряда.

Длительность антибактериального действия препаратов данной группы неодинакова. По этому признаку среди них следует различать:

• тетрациклины короткого действия (6-8 ч) - тетрациклин и окситетрациклин;

• тетрациклины длительного действия (12-24 ч) - метациклин и доксициклин.

Тетрациклины обычно назначают внутрь (в капсулах или таблетках, покрытых оболочкой). Препараты короткого действия назначают четыре раза в сутки, длительного - 1-2 раза в сутки. Кроме того, при тяжелых формах гнойно-септических заболеваний растворимые соли тетрациклинов вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно, в полости тела).

При применении тетрациклинов нередко возникают побочные эффекты аллергической и неаллергической природы. Наиболее частое проявление аллергических реакций - кожная сыпь и крапивница, в редких случаях могут возникнуть отек Квинке и анафилактический шок.

Из побочных эффектов неаллергической природы следует отметить раздражающее действие на слизистые пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, поносы) при пероральном применении, а при внутривенном введении в случае попадания на стенку вены - развитие тромбофлебитов.

Тетрациклины оказывают гепатотоксическое действие, особенно выраженное при нарушении функций печени.

Антибиотики данной группы оказывают общее катаболическое действие: угнетают синтез белка, способствуют выведению из орга- низма аминокислот, витаминов и других соединений.

Тетрациклины депонируются в костной ткани, в том числе в тканях зубов, и образуют труднорастворимые комплексы с кальцием, в связи с чем нарушается образование скелета, происходит окрашивание и повреждение зубов. По этой причине тетрациклины не следует назначать детям до 12 лет и беременным.

Характерный побочный эффект тетрациклинов - дисбактериоз и суперинфекция с возникновением орального и других видов кан-

дидоза. В редких случаях может возникнуть псевдомембранозный энтероколит.

Противопоказаны тетрациклины при беременности, кормлении грудью, тяжелой патологии печени и почек.

37.2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Антибактериальной активностью обладают многие синтетические вещества из разных классов химических соединений. Наибольшую практическую ценность среди них представляют следующие группы препаратов.

• Сульфаниламиды.

• Производные хинолона.

• Производные нитрофурана.

• Производные 8-оксихинолина.

• Производные хиноксалина.

• Оксазолидиноны.

Сульфаниламидные препараты

К сульфаниламидным препаратам относят группу соединений с общей структурной формулой.

Сульфаниламиды можно рассматривать как производные амида сульфаниловой кислоты.

Химиотерапевтическая активность сульфаниламидных препаратов впервые была обнаружена в 1935 году немецким врачом и исследователем Г. Домагком, который опубликовал данные об успешном применении в клинике пронтозила (красного стрептоцида), синтезированного в качестве красителя. Вскоре было установлено, что действующее начало красного стрептоцида - это образующийся при метаболизме сульфаниламид (стрептоцид*).

Впоследствии на основе молекулы сульфаниламида было синтезировано большое количество его производных, часть из которых

получила широкое применение в медицине. Синтез различных модификаций сульфаниламидов осуществлялся в направлении создания более эффективных, продолжительно действующих и менее токсичных препаратов.

За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике снизилось, поскольку по активности они значительно уступают современным антибиотикам и обладают сравнительно высокой токсичностью. Кроме того, в связи с многолетним, часто бесконтрольным и неоправданным применением сульфаниламидов большинство микроорганизмов выработало к ним резистентность.

На микроорганизмы сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Механизм бактериостатического действия сульфа- ниламидов заключается в том, что эти вещества, имея структурное сходство с парааминобензойной кислотой, конкурируют с ней в процессе синтеза фолиевой кислоты - фактора роста микроорганизмов.

Сульфаниламиды конкурентно ингибируют дигидроптероатсинтетазу, а также препятствуют включению парааминобензойной кислоты в дигидрофолиевую. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований (рис. 37-1). В результате этого подавляется синтез нуклеиновых кислот, что приводит к торможению роста и размножения микроорганизмов.

Сульфаниламиды не нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты в клетках макроорганизма, поскольку последние не синтезируют, а утилизируют готовую дигидрофолиевую кислоту.

Рис. 37-1. Механизм действия Ко-тримоксазола

В средах, где имеется много парааминобензойной кислоты (гной, тканевой детрит), сульфаниламиды малоэффективны. По этой же причине они слабо действуют в присутствии прокаина (новокаина *) и бензокаина (анестезина *), гидролизующихся с образованием пара- аминобензойной кислоты.

Длительное применение сульфаниламидов приводит к возникновению устойчивости микроорганизмов.

Изначально сульфаниламиды были активны в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, однако в настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков приобрели устойчивость. Сульфаниламиды сохранили свою активность в отношении нокардий, токсоплазм, хламидий, малярийных плазмодиев и актиномицетов.

Основные показания для назначения сульфаниламидов: нокардиоз, токсоплазмоз, тропическая малярия, устойчивая к хлорохину. В некоторых случаях сульфаниламиды применяют при кокковых инфекциях, бациллярной дизентерии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой.

Сульфаниламиды практически не отличаются друг от друга по спектру активности. Основное различие между сульфаниламидами заключается в их фармакокинетических свойствах.

• Сульфаниламиды для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из ЖКТ).

- Короткого действия (t 1/2 < 10 ч).

Сульфаниламид (стрептоцид *), сульфатиазол (норсульфазол *), сульфаэтидол (этазол *), сульфакарбамид (уросульфан *), сульфадимидин (сульфадимезин *).

- Средней продолжительности действия (t 1/2 10-24 ч). Сульфадиазин (сульфазин), сульфаметоксазол.

- Длительного действия (t 1/2 24-48 ч). Сульфадиметоксин, сульфамонометоксин.

- Сверхдлительного действия (t 1/2 > 48 ч). Сульфален.

• Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из ЖКТ).

Фталилсульфатиазол (фталазол*), сульфагуанидин (сульгин*).

• Сульфаниламиды для местного применения.

Сульфацетамид (сульфацил-натрий*), сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра (аргосульфан *).

• Комбинированные препараты сульфаниламидов и салициловой кислоты.

Сульфасалазин, месалазин (салазопиридазин*), салазодиметок- син*.

• Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом.

Ко-тримоксазол (бактрим * , бисептол *), лидаприм * , сульфатон * , потесептил * .

Препараты для резорбтивного действия хорошо всасываются из ЖКТ. Наибольшую концентрацию в крови создают препараты короткой и средней продолжительности действия. С белками плазмы крови в большей степени связываются препараты длительного и сверхдлительного действия. Сульфаниламиды распределяются по всем тканям, проходят через ГЭБ, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела. Основной путь превращения сульфаниламидов в организме - ацетилирование, происходящее в печени. Степень ацетилирования для разных препаратов неодинакова. Ацетилированные метаболиты фармакологически неактивны. Растворимость ацетилированных метаболитов значительно хуже, чем исходных сульфаниламидов, особенно при кислых значениях pH мочи, что может приводить к образованию в моче кристаллов (кристаллурии). Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты преимущественно почками.

С у л ь ф а н и л а м и д - один из первых антимикробных препаратов сульфаниламидной структуры. В настоящее время препарат практически не используют ввиду его низкой эффективности и высокой токсичности.

Сульфатиазол,сульфаэтидол,сульфадимидин и сульфакарбамид применяют 4-6 раз в сутки. Уросульфан* используют для лечения инфекций мочевыводящих путей, поскольку препарат выводится почками в неизмененном виде и создает в моче высокие концентрации. С у л ь ф а м е т о к с а з о л входит в состав комбинированного препарата ко-тримоксазол * . Сульфамонометоксин и сульфадиметоксин назначают 1-2 раза в сутки.

С у л ь ф а л е н применяют ежедневно при острых или быстро протекающих инфекционных процессах, один раз в 7-10 дней - при хронических, длительно текущих инфекциях.

Сульфаниламиды для резорбтивного действия вызывают много побочных эффектов. При их применении возможны нарушения в сис- теме крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), гепатотоксичность, аллергические реакции (кожные сыпи, лихорадка, агрануло-

цитоз), диспепсические расстройства. При кислых значениях pH мочи возможна кристаллурия. Для профилактики возникновения кристаллурии сульфаниламиды необходимо запивать щелочной минеральной водой или раствором соды.

Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника, практически не всасываются в ЖКТ и создают высокие концентрации в просвете кишки, поэтому их применяют при лечении кишечных инфекций (шигеллеза, энтероколитов), а также для профилактики кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Однако в настоящее время многие штаммы возбудителей кишечных инфекций приобрели устойчивость к сульфаниламидам. Для повышения эффектив- ности лечения одновременно с сульфаниламидами, действующими в просвете кишечника, целесообразно назначать хорошо всасывающиеся препараты (этазол * , сульфадимезин * и др.), поскольку возбудители кишечных инфекций локализуются не только в просвете, но и в стенке кишки. При приеме препаратов этой группы следует назначать витамины группы В, так как сульфаниламиды подавляют рост кишечной палочки, участвующей в синтезе витаминов этой группы.

Ф т а л и л с у л ь ф а т и а з о л оказывает антимикробное действие после отщепления фталевой кислоты и освобождения аминогруппы. Действующее начало фталилсульфатиазола - норсульфазол * .

Фталилсульфатиазол назначают 4-6 раз в сутки. Препарат малотоксичен. Побочных эффектов практически не вызывает.

Сульфагуанидин по действию сходен с фталилсульфатиазолом.

С у л ь ф а ц е т а м и д - сульфаниламид для местного применения, который применяют в глазной практике в виде растворов (10-20-30%) и мази (10-20-30%) при конъюнктивитах, блефаритах, гнойных язвах роговицы и гонорейных заболеваниях глаз. Пациенты обычно хорошо переносят препарат. Иногда, особенно при использовании более концентрированных растворов, возможно раздражающее

действие; в этих случаях назначают растворы меньшей концентрации.

Сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра отличаются наличием в молекуле атома серебра, что усиливает их антибактериальное действие. Препараты применяют местно в виде мазей при ожоговых и раневых инфекциях, трофических язвах, пролежнях. При использовании препаратов могут развиться кожные аллергические реакции.

К комбинированным препаратам, сочетающим в своей структуре фрагменты сульфаниламида и салициловой кислоты, относят суль- фасалазин, салазопиридазин * , салазодиметоксин * . В толстой кишке под влиянием микрофлоры происходит гидролиз этих соединений до 5-аминосалициловой кислоты и сульфаниламидного компонента. Все эти препараты обладают антибактериальным и противовоспалительным действием. Применяют их при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, а также в качестве базисных средств при лечении ревматоидного артрита.

Сульфасалазин - азосоединение сульфапиридина с салициловой кислотой. Препарат назначают внутрь. При приеме препарата могут возникнуть аллергические реакции, диспепсические явления, жжение в прямой кишке, лейкопения.

Аналогичными свойствами обладают салазопиридазин* и салазодиметоксин*.

Триметоприм - производное пиримидина, оказывающее бактериостатическое действие. Препарат блокирует восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую вследствие ингибирования дигидрофолатредуктазы.

Сродство триметоприма к бактериальной дигидрофолатредуктазе в 50 000 раз выше, чем к дигидрофолатредуктазе клеток млекопитающих.

Комбинация триметоприма с сульфаниламидами характеризуется бактерицидным эффектом и широким спектром антибактериального

действия, включая микрофлору, устойчивую ко многим антибиотикам и обычным сульфаниламидам.

Наиболее известный препарат из данной группы, ко-тримоксазол - это сочетание пяти частей сульфаметоксазола (сульфаниламид средней продолжительности действия) и одной части триметоприма. Выбор сульфаметоксазола в качестве компонента ко-тримоксазола вызван тем, что он имеет одинаковую скорость элиминации с триметопримом.

Ко-тримоксазол хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие органы и ткани, создает высокие концентрации в брон- хиальном секрете, желчи, моче, предстательной железе. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении мозговых оболочек. Выводится преимущественно с мочой.

Препарат применяют при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, хирургических и раневых инфекциях, бруцеллезе.

При применении препарата возникают побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов резорбтивного действия. Ко-тримокса- зол противопоказан при выраженных нарушениях функций печени, почек и кроветворения. Препарат не следует назначать при беременности.

Аналогичные препараты: лидаприм* (сульфаметрол+три метоприм), сульфатон* (сульфамонометоксин+триметоприм), потесептил* (сульфадимидин+триметоприм).

Производные хинолона

Производные хинолона представлены нефторированными и фторированными соединениями. Наибольшей антибактериальной активностью обладают соединения, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 - атом фтора. Эти соединения названы фторхинолонами.

Классификация производных хинолона.

• Нефторированные хинолоны.

Налидиксовая кислота (невиграмон*, неграм*), оксолиновая кислота (грамурин *), пипемидовая кислота (палин *).

• Фторхинолоны (препараты I поколения).

Ципрофлоксацин (цифран*, ципробай*), ломефлоксацин (максаквин *), норфлоксацин (нолицин *), офлоксацин (таривид *), эноксацин (эноксор *), пефлоксацин (абактал *).

• Фторхинолоны (новые препараты II поколения).

Левофлоксацин (таваник*), спарфлоксацин, моксифлоксацин. Родоначальник группы нефторированных хинолонов - н а л и -

диксовая кислота. Препарат активен только в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов - кишечной палочки, шигелл, клебсиелл, сальмонелл. Синегнойная палочка устойчива к налидиксовой кислоте. Резистентность микроорганизмов к препарату возникает быстро.

Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, особенно натощак. Высокие концентрации препарата создаются только в моче (около 80% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде). t 1/2 составляет 1-1,5 ч.

Применяют налидиксовую кислоту при инфекциях мочевыводящих путей (цистит, пиелит, пиелонефрит). Назначают препарат также для профилактики инфекций при операциях на почках и мочевом пузыре.

При применении препарата возможны диспепсические расстройства, возбуждение ЦНС, нарушения функций печени, аллергические реакции.

Налидиксовая кислота противопоказана при почечной недостаточности.

Оксолиновая кислота и пипемидовая кислота аналогичны по фармакологическому действию налидиксовой кислоте.

Для фторхинолонов характерны следующие общие свойства.

• Препараты этой группы ингибируют жизненно важный фермент микробной клетки - ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа), обеспечивающую суперспирализацию и ковалентное замыкание молекул ДНК. Блокада ДНК-гиразы приводит к разобщению нитей ДНК и, соответственно, к гибели клетки (бактерицидное действие). Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа.

• Для фторхинолонов характерен широкий спектр антибактериального действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

• Фторхинолоны действуют на внеклеточно и внутриклеточно локализованные микроорганизмы.

• Для препаратов этой группы характерен выраженный постантибиотический эффект.

• Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.

• Фторхинолоны создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи.

• Фторхинолоны хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, кости, простату и др.

Применяют фторхинолоны при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, ЖКТ, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. Назначают фторхинолоны внутрь и внутривенно.

При применении фторхинолонов возможны аллергические реакции, диспепсические явления, бессонница. Препараты этой группы тормозят развитие хрящевой ткани, поэтому они противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей их можно применять только по жизненным показаниям. В редких случаях фторхинолоны могут вызывать развитие тендинитов - воспаления сухожилий, что при физической нагрузке может привести к их разрывам.

Новые фторхинолоны (II поколение) обладают более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий, прежде всего - пневмококков. Активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2-4 раза, а моксифлоксацина - в четыре раза и более. Важно, что действие новых фторхинолонов не различается в отношении пенициллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка.

Новые фторхинолоны обладают более выраженной активностью в отношении стафилококков, причем некоторые препараты оказывают умеренное воздействие в отношении метициллинрезистентных стафилококков.

Если препараты I поколения обладают умеренной активностью в отношении хламидий и микоплазм, то препараты II поколения - высокой, сравнимой с активностью макролидов и доксициклина.

Некоторые новые фторхинолоны (моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Основное применение новых фторхинолонов - внебольничные инфекции дыхательных путей. Показана также эффективность этих препаратов при инфекции кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекциях.

Наиболее хорошо изучен из новых фторхинолонов левофлоксацин - левовращающий изомер офлоксацина. Поскольку левофлоксацин существует в двух лекарственных формах - парентеральной и пероральной, то возможно его применение при тяжелых инфекциях в стационаре. Биодоступность препарата близка к 100%. Клиническая эффективность левофлоксацина при однократном назначении 250-500 мг/сут - существенное достоинство препарата, однако при генерализованных инфекционных процессах, протекающих в тяжелой форме, левофлоксацин назначают дважды в сутки.

Формирование резистентности к левофлоксацину возможно, однако устойчивость к нему развивается медленно и не становится перекрестной с другими антибиотиками.

Левофлоксацин - наиболее безопасный фторхинолон с низким уровнем гепатотоксичности. Он наиболее безопасен, наряду с офлоксацином и моксифлоксацином, в отношении влияния на ЦНС. Побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему бывают значительно реже, чем при применении других фторхинолонов. Увеличение дозы левофлоксацина до 1000 мг/сут не приводит к повышению выраженности побочных эффектов, а вероятность их возникновения не зависит от возраста больного.

В целом уровень побочных эффектов, связанных с применением левофлоксацина, наиболее низкий среди фторхинолонов, а переноси- мость его расценивают как очень хорошую.

Производные нитрофурана

Производные нитрофурана, обладающие антимикробной активностью, характеризуются наличием нитрогруппы в положении С5 и различных заместителей в положении С2 фуранового ядра.

К нитрофуранам относят следующие препараты.

Нитрофурал (фурацилин *), нитрофурантоин (фурадонин *), фуразолидон, фуразидин (фурагин *).

Для производных нитрофурана характерны следующие общие свойства.

• Способность нарушать структуру ДНК. В зависимости от концентрации нитрофураны оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие.

• Широкий спектр антимикробного действия, который включает бактерии (грамположительные кокки и грамотрицательные палочки), вирусы, простейшие (лямблии, трихомонады). Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивые к некоторым антибиотикам. На анаэробы и синегнойную палочку нитрофураны не действуют. Устойчивость к нитрофуранам возникает редко.

• Высокая частота побочных реакций, возникающих при приеме препаратов.

Нитрофурал используют преимущественно в качестве антисептика (для наружного применения) для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов.

Нитрофурантоин создает высокие концентрации в моче, поэтому его применяют при инфекциях мочевыводящих путей.

Фуразолидон плохо всасывается в ЖКТ и создает высокие концентрации в просвете кишки. Применяют фуразолидон при кишечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии.

Ф у р а з и д и н применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих путей и местно для промывания и спринцевания в хирургической практике.

Производные нитрофурана могут вызвать диспепсические расстройства, поэтому нитрофураны следует принимать во время или после еды. Для препаратов этой группы характерно гепатотоксическое, гематотоксическое и нейротоксическое действие. При длительном применении производные нитрофурана могут вызвать легочные реакции (отек легких, бронхоспазм, пневмониты).

Производные нитрофурана противопоказаны при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, беременности.

Производные 8-оксихинолина

К противомикробным средствам данной группы относят 5-нитро- 8-оксихинолин - нитроксолин (5-НОК *). Нитроксолин оказывает бактериостатическое действие путем селективного ингибирования синтеза бактериальной ДНК. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия. Хорошо всасывается из ЖКТ и выделяется в неизмененном виде почками, в связи с чем в моче препарат накапливается в высокой концентрации.

Применяют нитроксолин для лечения инфекций мочевыводящих путей и для профилактики инфекций после операции на почках и мочевыводящих путях. Пациенты обычно хорошо переносят препарат. Иногда возникают диспепсические явления. Моча при лечении препаратом окрашивается в шафраново-желтый цвет.

Производные хиноксалина

Выраженной антибактериальной активностью обладают некоторые производные хиноксалина. К препаратам этой группы относят хиноксидин * и диоксидин * . Производные хиноксалина оказывают бактерицидное действие, которое связано со способностью активировать процессы перекисного окисления, приводящие к нарушению биосинтеза ДНК и глубоким структурным изменениям в цитоплазме микробной клетки. В связи с высокой токсичностью производные хиноксалина используют только по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами при неэффективности других антимикробных средств. Назначают хиноксидин * и диоксидин * только взрослым в условиях стационара. Препараты высокотоксичны; вызывают головокружение, озноб, судорожные сокращения мышц и т.п.

Оксазолидиноны

Оксазолидиноны - новый класс синтетических антибактериальных средств, высокоактивных против грамположительных микроор- ганизмов.

Линезолид - первый препарат этого класса, зарегистрированный в РФ под патентованным (торговым) названием зивокс * . Для него характерны следующие свойства:

• способность ингибировать синтез белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, действующих на белковый синтез, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции путем необратимого связывания 30S- и 50S-субъединицей рибосом, в результате чего нарушается процесс образования 70S- комплекса и формирование пептидной цепи. Этот уникальный механизм действия препятствует развитию перекрестной резистентности с такими антибиотиками, как макролиды, аминогликозиды, линкозамиды, тетрациклины, хлорамфеникол;

• тип действия - бактериостатический. Бактерицидная активность отмечена для Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens и некоторых штаммов стрептококков, включая Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes;

• спектр действия включает основные грамположительные патогены, такие проблемные возбудители, как метициллин- и гликопептидрезистентные стафилококки; пенициллин- и макролидрезистентные пневмококки и гликопептидрезистентные энтерококки. Линезолид менее активен в отношении грамотрицательных бактерий;

• в высокой концентрации накапливается в бронхолегочном эпителии. Хорошо проникает в кожу, мягкие ткани, легкие, сердце, кишечник, печень, почки, ЦНС, синовиальную жидкость, кости, желчный пузырь. Имеет 100% биодоступность;

• резистентность развивается очень медленно. Риск развития резистентности к линезолиду связывают с длительным парентеральным применением (4-6 нед).

Активность in vitro и in vivo, а также клинические исследования доказали эффективность линезолида при госпитальной и внебольничной пневмонии (в комбинации с антибиотиками, активными в отношении грамотрицательных микроорганизмов); инфекциях, вызванных ванкомицинрезистентными энтерококками; при инфекциях кожи и мягких тканей.

Рекомендован следующий режим дозирования: 600 мг (перорально или внутривенно) каждые 12 ч. Линезолид можно применять в режиме ступенчатой терапии с начальным назначением парентерально, затем перорально (на 3-5-й день), что обусловливает его фармакоэкономичес-

кие преимущества в качестве альтернативы ванкомицину. При лечении инфекций кожи и мягких тканей доза составляет 400 мг каждые 12 ч.

Линезолид показал хорошую переносимость как при пероральном, так и при внутривенном применении. Наиболее часто отмечали побочные эффекты со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, окрашивание языка), головную боль и кожную сыпь. Обычно эти явления нетяжелые по интенсивности и недлительные. Отмечена обратимая тромбоцитопения при применении линезолида более двух недель.

Линезолид - обратимый неселективный ингибитор моноамиоксидазы, поэтому может взаимодействовать с адренергическими средс- твами, такими как допамин, эпинефрин, и серотонинергическими препаратами. При совместном приеме возможно повышение прессорного ответа на допаминергические, вазопрессорные или симпатомиметические препараты, что требует снижения дозы. Пероральная суспензия линезолида содержит фенилалин, поэтому следует избегать ее назначения больным с фенилкетонурией.

37.3. ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Сифилис - хроническое венерическое заболевание, характеризующееся поражением кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, костей и нервной системы. Это общее инфекционное заболевание, которое длится у нелеченых больных многие годы и отличается волнообразным течением со сменой периодов обострения скрытыми периодами.

Возбудитель сифилиса - бледная трепонема (Treponema pallidum). Основной путь заражения - половой, при различных формах половых контактов.

Лечение сифилиса проводят по специальным схемам.Лекарственная терапия сифилиса, как правило, комплексная, включает антибактериальные препараты, а также средства, влияющие на иммунологическую резистентность организма.

Для лечения сифилиса используют антибиотики и синтетические средства.

• Противосифилитические средства Антибиотики.

• - Препараты бензилпенициллина. Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли*, бензилпенициллин прокаина, бензатин бензилпенициллин (бицил- лин-1 * , бициллин-5 *).

- Цефалоспорины.

• Цефалоридин (цепорин*), цефтриаксон (лонгацеф*).

- Макролиды и азалиды.

• Эритромицин, азитромицин (сумамед *). • Синтетические средства.

- Препараты висмута.

• Бийохинол * , бисмоверол * .

- Препараты мышьяка.

• Миарсенол*, ацетарсол (осарсол*).

Основное место в лечении сифилиса занимают препараты бензилпенициллина. Препараты бензилпенициллина эффективны при сифилисе на всех его стадиях. Назначают их курсами.

При непереносимости бензилпенициллина для лечения сифилиса можно использовать антибиотики из других групп (см. макролиды, цефалоспорины).

Препараты висмута и мышьяка применяют для лечения различных форм сифилиса преимущественно в комбинации с антибио- тиками группы пенициллина. Механизм действия этих препаратов обусловлен способностью блокировать сульфгидрильные группы ферментов в клетках микроорганизмов и нарушать тем самым течение нормальных обменных процессов. Вводят их внутримышечно. При применении препаратов висмута возможно развитие гингивитов и стоматитов. Препараты мышьяка вызывают желтуху, гепатит, полиневриты.

37.4. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

Противотуберкулезные средства - химиотера- певтические вещества, подавляющие рост и жизнедеятельность микобактерий туберкулеза.

Туберкулез - хроническая рецидивирующая инфекция, при которой микобактерии туберкулеза, выделяемые ими токсины и продукты тканевого распада обусловливают многообразные нарушения нормальной жизнедеятельности и патологические изменения в разных органах. В зависимости от локализации возбудителя выделяют туберкулез органов дыхания и туберкулез внелегочный: кожи, костей и суставов, мочеполовой системы, ЦНС, органов брюшной полости и др.

Основные принципы лечения туберкулеза состоят в следующем:

• для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов противотуберкулезные препараты необходимо применять длительно (от 6 мес до 1 года и более);

• для преодоления резистентности микобактерий следует проводить комбинированную химиотерапию;

• комплексное использование специфических противотуберкулезных препаратов и ЛС из разных фармакологических групп (иммуностимуляторов, гормональных препаратов, муколитических средств и др.).

До 40-х годов прошлого столетия человечество не знало эффективно действующих противотуберкулезных средств. В 1944 году из культуральной жидкости лучистого грибка Ваксманом был выделен стрептомицин. Два года спустя установили противотуберкулезную активность аминосалициловой кислоты (ПАСК*), а в 1952 году была доказана эффективность производных гидразида изоникотиновой кислоты.

Активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре, механизму действия и клинической эффективности.

По происхождению все противотуберкулезные средства делят на антибиотики и синтетические антибактериальные средства.

• Противотуберкулезные средства - антибиотики.

- Аминогликозиды.

• Стрептомицина сульфат * , канамицин, амикацин.

- Антибиотики разных химических групп.

• Рифампицин, виомицин (флоримицина сульфат *), циклосерин, капреомицин.

• Синтетические противотуберкулезные средства.

- Производные гидразида изоникотиновой кислоты.

• Изониазид, фтивазид.

- Производные парааминосалициловой кислоты.

• ПАСК * (натрия парааминосалицилат *), бепаск * .

- Производные тиоамида изоникотиновой кислоты.

• Этионамид, протионамид.

- Производные разных химических групп.

• Этамбутол, пиразинамид, тиоацетазон.

Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от антибиотиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерий, а антибиотики обладают широким спектром антимикробного действия.

В зависимости от эффективности и токсичности противотуберкулезные средства делят на две группы.

• Препараты I ряда (основные антибактериальные).

Изониазид и его производные, рифампицин, стрептомицин, ПАСК * , этамбутол.

• Препараты II ряда: (резервные).

Циклосерин, флоримицина сульфат * , канамицин, этионамид, протионамид, пиразинамид, тиоацетазон.

Противотуберкулезные средства I ряда более активны, однако при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. Препараты II ряда менее активны по действию на микобактерии туберкулеза; их основная особенность заключается в том, что они действуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда. Кроме того, многие препараты II ряда более токсичны и чаще вызывают побочные эффекты.

По клинической эффективности все противотуберкулезные средства принято делить на три группы.

• Группа I (наиболее эффективные средства).

Изониазид и его производные, рифампицин.

• Группа II (препараты средней эффективности).

Стрептомицин, канамицин, виомицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид, офлоксацин, ломефлоксацин.

• Группа III (препараты низкой эффективности).

ПАСК * , тиоацетазон.

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) - основной представитель производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в качестве противотуберкулезных средств. Механизм действия изониазида заключается в ингибировании ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот (основного структурного компонента клеточной стенки микобактерий туберкулеза).

Так как синтез миколевых кислот наиболее интенсивно происходит в растущих клетках, изониазид в отношении последних оказывает бактерицидное действие; на клетки, находящиеся в состоянии покоя - бактериостатическое. Для изониазида характерна высокая избирательность химиотерапевтического действия, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов миколевые кислоты отсутствуют.

Изониазид хорошо всасывается из ЖКТ. Максимальную концентрацию препарата в крови регистрируют через 1-4 ч после приема внутрь.

Изониазид легко проникает через ГЭБ, его обнаруживают в различных тканях и жидкостях организма. Препарат метаболизируется в печени путем ацетилирования. Ацетилированная форма изониазида не обладает химиотерапевтической активностью. Установлено, что скорость ацетилирования обусловлена генетически. У «быстрых ацетиляторов» средний период полувыведения изониазида меньше 1 ч, в то время как у «медленных ацетиляторов» - 3 ч. «Быстрым ацетиляторам» препарат назначают в более высоких дозах. Изониазид выводится преимущественно почками.

Изониазид используют при всех формах туберкулеза. Препарат вводят обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости препарат применяют внутривенно и внутримышечно.

При применении изониазида могут возникать разнообразные побочные эффекты. Наиболее часто они затрагивают центральную и периферическую нервную систему (невриты, мышечные подергивания, бессонница, психические нарушения, расстройства памяти). Возникновение периферических нейропатий связывают с угнетением процесса образования пиридоксальфосфата, а нарушения со стороны ЦНС - с возникающим недостатком ГАМК (предполагают, что изониазид нарушает переход глутамата в ГАМК).

Изониазид обладает гепатотоксическим действием, в некоторых случаях может вызвать лекарственный гепатит. При применении препарата возможны кожные аллергические реакции.

Для предупреждения и уменьшения побочных эффектов изониазида рекомендуют прием витаминов В 1 и В 6 , а также глутаминовой кислоты.

Препарат противопоказан при эпилепсии, склонности к судорожным припадкам, нарушении функции печени и почек.

К производным гидразида изоникотиновой кислоты относят также фтивазид, опиниазид (салюзид растворимый *), метазид.

Рифампицин (рифампин * , бенемицин *) - полусинтетический антибиотик макроциклической структуры, обладающий широким спектром антибактериальной активности. Препарат активен в отноше-

нии микобактерий туберкулеза и лепры, некоторых грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Рифампицин ингибирует бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу, что приводит к торможению синтеза РНК у бактерий. На человеческую РНК-полимеразу рифампицин не действует. В малых дозах препарат оказывает бактериостатическое действие, в больших - бактерицидное.

Рифампицин хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность при приеме натощак составляет 95%, но снижается в присутствии пищи. Препарат проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ. В печени рифампицин метаболизируется с образованием активного диацетилированного метаболита. Из организма выводится с мочой и желчью.

Рифампицин используют при легочной и внелегочной формах туберкулеза в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными средствами. Назначают рифампицин внутрь и внутри- венно.

При применении рифампицина возможны нарушения функции печени; тромбоцитопения, анемия; гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия).

Кроме того, препарат вызывает диспепсические расстройства, а также окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжевый цвет.

Стрептомицин и канамицин - антибиотики, отно- сящиеся к группе аминогликозидов (см. главу 37). Применяют эти препараты, главным образом, для лечения впервые зарегистрированного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Устойчвость микобактерий туберкулеза к аминогликозидам развивается довольно быстро.

Стрептомицина сульфат* вводят внутримышечно, интратрахеально и внутрикавернозно, а канамицина сульфат * - внутримышечно. Эти препараты характеризуются высокой токсичностью.

Виомицин (флоримицина сульфат*) - антибиотик, продукт жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces floridae. Препарат оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза, активен также в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий. «Резервный» препарат при лечении различных форм и локализаций туберкулеза. Вводят виомицин внутримышечно. При применении препарата может возникать ототоксическое действие, поэтому его нельзя комбинировать с антибиотиками из группы аминогликозидов.

Циклосерин - антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. В настоящее время циклосерин получают синтетически.

По химической структуре представляет собой D-4-амино-З-изок- сазолидинон. Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов (см. главу 37). Препарат обладает широким спектром антибактериального действия: угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наиболее ценное его свойство - активность в отношении микобактерий туберкулеза. Устойчивость к циклосерину развивается медленно.

Циклосерин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая высокие концентрации в плазме крови. Проникает в различные ткани и жидкости организма, проходит через ГЭБ. Выводится почками. Препарат применяют внутрь.

При использовании циклосерина часто возникают побочные эффекты. Наиболее частые из них - нейротоксические реакции (головная боль, головокружение, дезориентация; в тяжелых случаях - нарушения зрения, депрессия, психоз). Для профилактики этих нарушений назначают пиридоксин и глутаминовую кислоту.

Э т а м б у т о л - синтетическое противотуберкулезное средство. По химическому строению - производное этилендиимина.

Этамбутол оказывает выраженное туберкулостатическое действие, на другие микроорганизмы не действует. Препарат подавляет размножение микобактерий, устойчивых к стрептомицину и изониазиду.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, проникает в большинство тканей и жидкостей организма, проходит через ГЭБ. Выводится пре- имущественно почками. Назначают его внутрь.

При применении этамбутола могут усилиться кашель, увеличиться количество мокроты, появиться диспепсические явления, головная боль, ухудшиться острота зрения. В процессе лечения необходим систематический контроль остроты зрения, цветоощущения и других показателей состояния глаза.

Этионамид и протионамид (тревентикс*) - близкие по структуре синтетические препараты, производные изоникотиновой кислоты.

Препараты оказывают бактериостатическое действие. Тормозят развитие устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам и обладают синергизмом по отношению к ним.

Этионамид и протионамид хорошо всасываются из ЖКТ, проникают во многие органы и ткани, способны также проникать в инкап- сулированные образования и полости. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками.

Применение препаратов может сопровождаться желудочно-кишечными расстройствами, нарушениями функций печени, сонливостью, галлюцинациями.

П и р а з и н а м и д - синтетическое средство, оказывающее туберкулостатическое действие. На другие микроорганизмы препарат не влияет. Устойчивость к пиразинамиду возникает быстро.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, быстро проникает во все ткани и биологические жидкости, метаболизируется преимущественно в печени, выводится почками.

При применении препарата часто возникают диспепсические явления. Пиразинамид способен вызывать гиперурикемию, прояв- ляющуюся артралгией и миалгией. Кроме того, препарат оказывает гепатотоксическое действие.

Офлоксацин и ломефлоксацин - синтетические антибактериальные средства из группы фторхинолонов, активные в отношении микобактерий туберкулеза (см. главу 37). Препараты применяют в комплексной терапии туберкулеза.

Аминосалициловую кислоту (ПАСК*) применяют в виде натриевой или кальциевой соли.

Препарат оказывает туберкулостатическое действие. В основе туберкулостатического действия ПАСК * лежит антагонизм с парааминобензойной кислотой - фактором роста микобактерий. ПАСК* действует только на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, но оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую ЖКТ. Метаболизируется в печени и частично в ЖКТ. Экскретируется с мочой.

Применяют ПАСК при всех формах туберкулеза в составе комбинированной химиотерапии.

Наиболее часто побочные эффекты ПАСК проявляются диспепсическими расстройствами (тошнота, рвота, понос). Кроме того, возможны осложнения аллергического характера.

Тиоацетазон (тибон*) - синтетическое средство, оказывающее бактериостатическое действие в отношении микобактерий туберкулеза и возбудителя лепры. В связи с высокой токсичностью препарат применяют ограниченно: назначают обычно в сочетании с изониазидом, стрептомицином и другими противотуберкулезными средствами для повышения терапевтического эффекта и уменьшения возможности появления резистентных форм микобактерий туберкулеза. Препарат принимают внутрь.

При лечении тиоацетазоном возможны головная боль, тошнота, дерматиты, ухудшение аппетита. В редких случаях могут быть гема- тологические нарушения.

Антибиотики группы пенициллинов включают большое число природных и синтетических представителей. Они являются лекарственными средствами, которые используются в лечении большинства инфекционных заболеваний, вызванных различными видами бактерий. Их прародителем является пенициллин, который впервые выделил из плесневого грибка английский микробиолог А. Флеминг в прошлом веке.

Общие свойства и принцип антибактериального действия

Все представители этой группы в составе молекулы содержат β-лактамное кольцо, которое определяет их антибактериальную активность. Они обладают бактерицидным действием - приводят к гибели бактерий, за счет нарушения синтеза ее клеточной стенки. Это приводит к тому, что ионы натрия и другие соединения свободно проникают в бактериальную клетку и вызывают нарушение обмена в ней с последующей гибелью. Эта группа средств является самой безопасной из всех антибиотиков и практически не оказывает негативного влияния на организм человека, что дает возможность использовать некоторые препараты для терапии беременных, кормящих женщин и маленьких детей.

Основные виды

В зависимости от способа получения, структуры молекулы, и спектра активности выделяют несколько основных видов пенициллинов, к которым относятся:

Природные соединения.

Полусинтетические аналоги с широким спектром активности.

Антистафилококковые средства.

Антисинегнойные антибиотики.

Ингибиторзащищенные соединения.

Комбинированные препараты.

Каждый представитель этой группы лекарственных средств обладает определенным спектром в отношении основных видов патогенных (болезнетворных) бактерий.

Природные пенициллины

Самый первый вид антибиотиков, который получают природным путем, выделен из плесневого грибка. Невзирая на свою давность, этот вид лекарственных противомикробных средств не теряет своей актуальности и на сегодняшний день. Представителем является бензилпенициллин, который максимально активен в отношении стафилококков, стрептококков, является безопасным для организма и недорогим в производстве антибиотиком. Единственным недостатком такого препарата является то, что все большее количество бактерий в ходе своей эволюции приобрели устойчивость к нему.

Сегодня известны бактерии, которые кроме устойчивости к антибиотикам, обладают определенной зависимостью от антибиотиков, их нормальная жизнедеятельность невозможна в условиях отсутствия таких препаратов.

Полусинтетические аналоги с широким спектром

Это самый распространенный вид антибиотиков, которые используются практически во всех областях медицины, в частности для лечения хирургической патологии, ЛОР-заболеваний, инфекционных процессов дыхательной и пищеварительной системы. Они также являются безопасными в отношении организма человека, поэтому их можно применять для лечения беременных и кормящих женщин, а также детей с момента рождения. Основными представителями являются амоксициллин, ампициллин.

Антистафилококковые пенициллины

Основным представителем является оксациллин. Основной особенностью является то, что его молекула не разрушается под действием стафилококковых ферментов пенициллиназ, поэтому он применяется в случае неэффективности других препаратов. К сожалению, вследствие нерациональной антибиотикотерапии, все большее количество штаммов стафилококков устойчивы к этим препаратам.

Антисинегнойные пенициллины

К этому виду препаратов относятся карбоксипенициллин и уреидопенициллин. Они активные в отношении синегнойной палочки, которая является наиболее частым возбудителем внутрибольничных гнойных инфекций в хирургических стационарах. Сегодня эти препараты используются только в случае лабораторного подтверждения чувствительности возбудителя к ним. Это связано с появлением все большего количества устойчивых штаммов синегнойной палочки.

Ингибиторзащищенные пенициллины

Большинство бактерий в ходе борьбы за выживание, обрели способность вырабатывать фермент β-лактамазу,

который разрушает β-лактамное кольцо молекулы антибиотиков. С целью предотвращения разрушения β-лактамного кольца, были разработаны синтетические производные, в молекулу которых было добавлено химическое соединение, которое ингибирует (подавляет) β-лактамазы. Такими соединениями являются клавулановая кислота, тазобактам, сульбактам. Это позволило значительно расширить спектр активност.

Комбинированные препараты

Для расширения спектра активности и предотвращения развития устойчивости у бактерий, были разработаны препараты, которые содержат в себе комбинацию из представителей нескольких видов пенициллинов.

Не рекомендуется самостоятельное и бесконтрольное применение антибиотиков, так как это может привести к развитию устойчивости у бактерий и последующей хронизации инфекционного процесса в организме.

На сегодняшний день пенициллины и их синтетические аналоги остаются основными лекарственными средствами для лечения различной инфекционной патологии. При их правильном применении, с учетом рекомендаций рациональной антибиотикотерапии , они позволяют полностью уничтожить патогенный микроорганизм, приведший к развитию патологического процесса.

Препараты группы пенициллина

Классификация. В зависимости от способа и спектра противомикробного действия препараты пенициллинов можно разделить на следующие группы:

I. Природные (биосинтетические) пенициллины: бензилпенициллин (пенициллин G), новокаиновая соль бензилпенициллина (бензилпенициллин прокаин), бициллин-1 (бензатин бензилпенициллин), бициллин-3, бициллин-5.

II. Полусинтетические пенициллины:

2.1. Антистафилококковые пеницилиназорезистентни пенициллины - изоксазолил-пени- ци (оксациллин, клоксацилин, метициллин).

2.2. Расширенного спектра - аминопенициллин (ампициллин и его производные - амок- сицилин, талампицилин и др.).

2.3. Антипсевдомонадные - карбоксипеницилины (карбеницилин, тикарцилин).

2.4. Антипсевдомонадные - уреидопенициллины (азлоцилин, апалцилин).

2.5. Амидинопеницилины (амидиноцилин и его производные).

2.6. Комбинированные с ингибиторами β-лактамаз - "защищенные" ("ингибитор-защищенные", "экранированные") пенициллины (амоксициллин / клавуланат, ампициллин / сульбактам, тикарцилин / клавуланат, пиперациллин / тазобактам).

Особенности спектра действия полусинтетических пенициллинов обобщенно ниже.

> биосинтетические пенициллины

К биосинтетических (природных) пенициллинов принадлежат бензилпенициллина натриевая, калиевая и новокаиновая соли, бензатин бензилпенициллин (бициллин-1), бицилиы-3, бициллин-5. Бициллин-1 является дибензилетилендиаминовою солью бензилпенициллина. Бици- лин-3 представляет собой смесь бициллина-1, натриевой и новокаиновой солей бензилпенициллина в соотношении 1: 1: 1. Бициллин-5 - смесь новокаиновой соли бензилпенициллина и бициллина-1 в соотношении 1: 4. Перечисленные соединения являются кислотолабильнимы, поэтому разрушаются кислым содержимым желудка при приеме внутрь. их применяют исключительно парентерально.

Все биосинтетические пенициллины имеют одинаковый, узкий спектр действия, главная особенность которого - активность в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков и некоторых грамположительных бактерий. Все природные пенициллины разрушаются пенициллиназами (ферменты группы β-лактамаз), которые образуются бактериями, обусловливает приобретенную резистентность этих микроорганизмов к биосинтетических пенициллинов.

Препараты биосинтетических пенициллинов в зависимости от продолжительности действия подразделяются на средства кратковременной (бензилпенициллина натриевая и калиевая соли) и пролонгированного действия (новокаиновая соль бензилпенициллина, бициллин-1, -3 и -5).

Бензилпенициллин (БП) является препаратом выбора при инфекциях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами: менингококком (менингит), возбудителями сифилиса, газовой гангрены, столбняка, лептоспироза, актиномикоза. В случае, когда стафилококки высокочувствительные к БП и феноксиметилпенициллина (требуется лабораторное подтверждение!), Также отдают предпочтение этим препаратам. Большинство штаммов S. pneumoniae (пневмококк) сохраняет чувствительность к БП (хотя в некоторых регионах его резистентность к пенициллину составляет более 70%), который в таких случаях остается одним из самых эффективных антибиотиков в лечении пневмококковой (крупозной) пневмонии. Другие стрептококки, в частности S. pyogenes (β-гемолитические стрептококки группы А), также сохраняют высокую чувствительность к БП. Более 90% штаммов Staphylococcus spp. Имеют к нему приобретенную устойчивость. N. meningitidis редко производит β-лактамазы, поэтому значение пенициллина в лечении менингококковой инфекции сохраняется и в наше время, тем более что при менингите концентрация БП в ликворе составляет 50% от уровня в сыворотке крови.

Пролонгированные формы БП (новокаиновая соль БП, бензатин бензилпенициллин, бици- лины-3, -5,) и феноксиметилпенициллин не создают в тканях концентрации, необходимой для лечения тяжелых инфекций (пневмонии, сепсиса, менингита), и поэтому в этих ситуациях их не используют. их рекомендуют для профилактики рецидивов и осложнений ревматизма, для лечения больных сифилисом, иногда - скарлатиной, хронический тонзиллит, при осложнениях после тонзиллэктомии.

Пролонгированные формы БП применяют только внутримышечно. их не рекомендуют использовать у детей до 1 года.

Бензилпенициллина натриевую соль вводят внутримышечно (суточная доза - 1-4 млн ЕД в 4-6 инъекций, при тяжелом течении инфекций - 10 и более млн ЕД в сутки), в (поскольку препарат относится к время-зависимых антибиотиков, при его внутривенном капельном введении количество инъекций мож

на сократить до 3-х в сутки), эндолюмбально, в виде аэрозоля, интраназально, в конъюнктиву и тому подобное.

Бензилпенициллина калиевую соль применяют только внутримышечно или местно в связи с большим раздражающим действием и токсическим воздействием на сердце и ЦНС. Дозы и кратность введения такие же, как для натриевой соли БП.

Бициллин-1 вводят в 0600000 ЕД 1 раз в неделю или по 1200000 ЕД каждые 2 недели. Бициллин-3 применяют по 0600000 ЕД 1 раз в неделю, бициллин-5 - по 1500000 ЕД 1 раз в месяц.

Размер доз биосинтетических пенициллинов зависит от тяжести течения, вида и локализации очага инфекции. В частности, при стрепто- и пневмококковой инфекции применяют 1-4 млн ЕД БП в сутки, при абсцессах легких и энтерококковых инфекциях - до 10 млн ЕД, а при лечении газовой гангрены, менингита, эндокардита - 20-30 млн ЕД в сутки.

Побочные эффекты. Биосинтетические пенициллины наименее токсичными из всех известных антибиотиков. Чаще всего при их применении наблюдаются аллергические реакции (у 10% больных) кожная сыпь различного типа, в том числе крапивница (появляется обычно после 7-10 дней лечения), которая может сопровождаться повышением температуры, лимфаденопатией; реже возникают ангионевротический отек, анафилактический шок. Реакции гиперчувствительности могут развиваться и после первого введения БП и в этом случае является результатом сенсибилизации (при лечении пенициллинами в прошлом, при употреблении продуктов, содержащих следовые количества антибиотиков при переливании крови со следами БП, у медицинского персонала, контактирующего с антибиотиками, в фармацевтов и т.д.). Аллергизирующими свойствами обладает не только молекула БП, но и продукты ее деградации. Вот почему больным необходимо вводить только свежеприготовленной растворы БП (при их хранении даже короткий промежуток времени БП частично разрушается с образованием веществ, имеющих сильные аллергенные свойства, чем исходная молекула).

Для профилактики аллергических реакций необходимо тщательно собирать анамнез. Если у больного когда аллергическая реакция на пенициллины, введение этих антибиотиков данному пациенту противопоказано. Иногда проводят кожный тест: внут ришньошкирно вводят 10 000-20 000 ЕД БП. Эта проба может спровоцировать развитие серьезных аллергических реакций, в том числе анафилактического шока, поэтому при ее проведении должны быть условия для реанимации пациента 3 другой стороны, отрицательный результат такой пробы не гарантирует отсутствия аллергической реакции при введении полной дозы антибиотика. Кроме того, она способствует сенсибилизации. Безопасными для больного являются тесты, которые проводят in vitro : серологический (обнаруживают IgM и IgG), радиоиммунный (IgG и IgE) и др.

Существует возможность перекрестной аллергии между всеми β-лактамными антибиотиками. В частности, при наличии гиперчувствительности к пенициллину, аллергическая реакция на цефалоспорины возникает в 5-18% пациентов. Если у больного в анамнезе тяжелые аллергические реакции на пенициллин (анафилактический шок, бронхоспазм, ангионевротический отек), назначение других β-лактамных антибиотиков ему противопоказано. Если же в анамнезе наблюдались умеренные реакции на введение пенициллина (ринит, крапивница, эозинофилия и т.п.), при условии абсолютной необходимости разрешается больному вводить цефалоспорины или карбапенемы.

Иногда при введении пенициллина может развиваться картина эндотоксических шока. В начале эры антибиотикотерапии эта симптоматика описывалась под названием реакции Яриша - Герксгеймера, которая возникала у больного сифилисом при введении ему БП (за счет высвобождения эндотоксинов в результате трепонемоциднои действия антибиотика).

Массивные дозы БП, особенно у больных с нарушением функции почек, могут вызвать нейротоксические реакции: энцефалопатию с различными клиническими проявлениями - ги перрефлексиею, зрительными и слуховыми галлюцинациями, миоклоническими судорогами, комой. Эти реакции могут возникать от умеренных доз БП при его применении при менингите, что связано с увеличением проницаемости ГЭБ (при неповрежденных мозговых оболочек БП через ГЭБ проникает плохо). Энцефалопатия может развиваться при интратекальном (под оболочки мозга) введении БП (таким путем вводят только натриевую соль БП). В связи с этим суточная доза БП при интратекальном введении не должна превышать 10 000 ЕД у взрослых и 5000 ЕД у детей.

Другие побочные реакции: интерстициальный нефрит (при внутривенном введении 20-30 млн ЕД БП в сутки), гемолитическая анемия, нейтропения (более 10 млн ЕД БП в сутки), тромбоцитопения и др. Возможно развитие дисбактериоза, особенно кандидоза.

Противопоказания: повышенная чувствительность, аллергические заболевания, микоз.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА. Пенициллины – родоначальники класса -лактамных АБ (-лактамов), к которому также относятся цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Пенициллины являются бактерицидными АБ. Они хорошо проникают в различные ткани и жидкости организма, за исключением спинномозговой жидкости, внутренних сред глаза и предстательной железы. Но при воспалении мозговых оболочек и введении высоких доз пенициллинов в ЦНС создаются их терапевтические концентрации.

Классификация пенициллинов

I. Естественные пенициллины:

бензилпенициллина натриевая соль (пенициллин G) калиевая соль новокаиновая соль феноксиметилпенициллин (пенициллин V, клиацил, мегациллин, оспен, пен-ос, вепикомбин) бензатин бензилпенициллин (ретарпен, экстенциллин, бициллин-1) бициллин-3 (комбинация калиевой, новокаиновой солей бензилпенициллина и бициллина-1 по 100 тыс. ЕД каждого) бициллин-5 (комбинация новокаиновой соли бензилпенициллина и бициллина-1 в пропорции 1:4)

II. Полусинтетические пенициллины:

Изоксазолпенициллины или антистафилококковые (пенициллиназоустойчивые с преимущественной активностью в отношении грамположительных микробов, в том числе стафилококков)

Метициллин, нафциллин, диклоксациллин (высоко токсичны и практически не применяются) клоксациллин (клобекс) оксациллин (оксациллина натриевая соль) флуклоксациллин

Аминопенициллины (широкого спектра действия)

ампициллин (ампик, декапен, пентрексил, росциллин) амоксициллин (оспамокс, гоноформ, дедоксил, грунамокс, флемоксин солютаб, хиконцил) бакампициллин (пенбак, пенглоб) пенамециллин (марипен) талампициллин пивампициллин гетациллин

Амидинопенициллины (активные в отношении грамотрицательных энтеробактерий (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, протей))

мециллинам амдиноциллин пивамдиноциллин (пивмециллинам) бакамдиноциллин (бакмециллинам) ацидоциллин

4. Карбоксипенициллины (антисинегнойные пенициллины; не действуют на стафилококки)

карбенициллин (геопен) карфециллин кариндациллин тикарциллин (тикар)

Уреидопенициллины (антисинегнойные пенициллины)

азлоциллин (секуропен) мезлоциллин (байпен) пиперациллин (исипен, пипракс, пиприл, пипрацил)

Комбинированные препараты:

ампиокс (ампициллин+оксациллин 2:1) клонаком-P (ампициллин+клоксациллин) клонаком-X (амоксициллин+клоксациллин)

Пенициллины, содержащие ингибиторы бета – лактамаз:

амоксициллин+клавулановая кислота (аугментин, амоксиклав, амоклавин, клавоцин) ампициллин+сульбактам (уназин, бетамп, сулациллин, сультамициллин) тикарциллин+клавулановая кислота (тиментин) пиперациллин+тазобактам (тазоцин)

Пенициллины экскретируются в основном с мочой. Основным механизмом резистентности микроорганизмов к пенициллинам (как и к другим -лактамам) является выработка ферментов -лактамаз, разрушающих пенициллины. Наиболее важной нежелательной реакцией на пенициллины является гиперчувствительность, клинически проявляющаяся от сыпи до анафилактического шока. При гиперчувствительности больного к одному из пенициллинов он будет гиперчувствителен ко всем пенициллинам (и другим -лактамам), так как эта реакция зависит от структуры пенициллинов. Пенициллины нельзя вводить в спинномозговой канал, так как они могут вызвать тяжёлые нейротоксические реакции, иногда со смертельным исходом. При введении пенициллинов пациентам с почечной недостаточностью следует учитывать содержание в них калия и натрия. При применении пенициллинов (чаще ампициллина) может развиться антибиотикассоциированная диарея. Пенициллины проявляют синергизм с аминогликозидами в отношении некоторых микроорганизмов, и нередко их применяют совместно. При этом их нельзя смешивать в одном шприце или инфузионной системе вследствие физико-химической несовместимости. Пенициллины продолжают оставаться основ-ной группой средств для лечения хронических за-болеваний органов дыхания. На смену постепен-но устаревающим бензилпенициллину и его кис-лотоустойчивым аналогам феноксиметилпенициллину и бензатин-феноксиметилпенициллину приходят более эффективные средства. По-лусинтетические аминопенициллины - ампициллин и амоксициллин (флемоксин-солютаб), прочно вошедшие в клиничес-кую практику, более активны благодаря комби-нированию с ингибиторами бета-лактамаз - клавулонатом (аугментин, амоксиклав), сульбактамом(уназин, сулациллин, сультамициллин). Эффективные комбинации получены также тазобактама с пиперациллином (тазоцин) и клавулоната с тикарциллином (тиментин). В отличие от монопрепаратов, эти средства высоко-эффективны в отношении пенициллино- и метициллиноустойчивых штаммов стафилококков и грамотрицательных возбудителей – продуцентов бета-лактамаз: Н.1пf1иепsае, М. саtаrrаlis, клебсиелл и др. Длительный противомикробный эффект наблюдается при применении бакампициллина (пенглоб) - проактивной формы ампициллина. Это обусловлено его липофильностью, обеспечивающей высокую скорость всасывания пролекарства и, соответственно, снижение вероятности дисбактериоза. Среди “антисинегнойных” пенициллинов наиболее активны уреидопенициллины - азлоциллин и пиперациллин. По данным ряда авторов, их предпочтительнее применять при внутрибольничных респираторных инфекци-ях. Сравнение клинической эффективности препаратов при хронических неспецифических заболеваниях легких (ХНЗЛ) позволяет располо-жить их по убыванию активности в следующий ряд: сультамицилин>ампициллин+сульбактам>аугментин>азлоциллин и пиперацилин->-амоксициллин->ампициллин->бензилпенициллин->-фе-но--ксиметилпенициллин. В то же время у сультамициллина отмечены и разнооб-разные побочные эффекты, хотя частота их раз-вития пока остается минимальной.

Природные пенициллины.

Бензилпенициллин и его производные. Бензилпенициллин (далее пенициллин) остаётся важным препаратом для лечения инфекций, вызванных стрептококками, включая пневмококк и пиогенный стрептококк, менингококком, спирохетами. Пенициллин является антибиотиком выбора при лечении дифтерии, бруцеллёза, газовой гангрены, лептоспироза, столбняка, клещевого боррелиоза (болезнь Лайма). В мире отмечается снижение активности пенициллина в отношении пневмококков, однако в России уровень резистентности к нему достаточно низкий. Гонококки в большинстве случаев устойчивы к пенициллину. Пенициллин применяют только парентерально (в/в или в/м). Производные природного пенициллина (феноксиметилпенициллин, бензатин бензилпенициллин) имеют тот же антибактериальный спектр, но более низкую активность. Они отличаются от пенициллина по фармакокинетике, что позволяет принимать их внутрь (феноксиметилпенициллин) или обеспечивает пролонгированный эффект при внутримышечном введении (бензатин бензилпенициллин). Бензилпенициллин натриевая соль (benzylpenicillin sodium salt). Показания . Стрептококковые инфекции (тонзиллит, эндокардит, рожа, скарлатина), пневмококковые инфекции (внебольничная пневмония, менингит), дифтерия, бруцеллёз, газовая гангрена, лептоспироз, сифилис, актиномикоз. Противопоказания . Аллергия на пенициллины и другие -лактамы. Побочные эффекты . Аллергические реакции (сыпь, крапивница, ангионевротический отёк, гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения, анафилактический шок и др.), нейротоксичность (при введении в высоких дозах или при почечной недостаточности), антибиотикассоциированная диарея и др. Феноксиметилпенициллин (phenoxymethylpenicillin) Феноксиметилпенициллин имеет такой же антибактериальный спектр, что и пенициллин, но менее активен. Вследствие лучшей кислотоустойчивости применяют внутрь. Показания . Стрептококковый тонзиллит, рожистое воспаление. Профилактика ревматизма, рецидивов пневмококкового менингита после черепно-мозговых травм, пневмококковой инфекции у детей после спленэктомии или с гипогаммаглобулинемией, профилактика раневой инфекции при укушенных ранах, профилактика бактериального эндокардита. Пролонгированные препараты пенициллина. К пролонгированным препаратам пенициллина, или так называемым депо-пенициллинам, относят пенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин (бициллин-1), а также комбинированные препараты, созданные на их основе (бициллин-3, бициллин-5). Депо-пенициллины представляют собой мелкокристаллические суспензии, которые можно вводить только в/м. Они медленно всасываются, не создают высоких концентраций в крови, плохо проникают через ГЭБ. Показания . Лечение и профилактика инфекций, вызванных пиогенным стрептококком (тонзиллит, рожа, скарлатина), профилактика ревматизма, сифилис (кроме нейросифилиса!). Меры предосторожности . Строго следить за техникой введения - строго в/м (!) в верхний наружный квадрант ягодицы с помощью иглы с широким просветом, пациент должен находиться в горизонтальном положении. Перед введением необходимо убедиться, что игла не находится в сосуде. Бензатин бензилпенициллин (benzathine benzylpenicillin) Имеет более длительный T 1/2 , чем прокаин бензилпенициллин, - до 12 дней. Продолжительность действия составляет 3–4 нед.

Антистафилококковые пенициллины

Большинство стафилококков резистентно к бензилпенициллину и его производным, так как вырабатывает фермент пенициллиназу (из группы -лактамаз). Первым пенициллиназоу стойчивым пенициллином являлся метициллин, который более не применяется. В настоящее время основным антистафилококковым пенициллином является оксациллин, значение которого заключается в активности против пенициллинрезистентного Staphylococcus aureus. Основными показаниями к применению препарата являются стафилококковые инфекции. Оксациллин плохо всасывается при приёме внутрь, поэтому при системных инфекциях должен использоваться парентерально. Серьёзной проблемой является распространение нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus, устойчивых к метициллину и оксациллину. Они резистентны ко всем другим -лактамам (цефалоспоринам, карбапенемам), а также к макролидам, тетрациклинам, линкозамидам, фторхинолонам, аминогликозидам. Пенициллины с расширенным спектром активности. К этой группе относят полусинтетические аминопенициллины - ампициллин и амоксициллин. Сохраняя активность (на уровне природного пенициллина) против грамположительных и грамотрицательных кокков, они, в отличие от него, действуют и на некоторые аэробные грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, сальмонеллы, шигеллы) и на Haemophilus influenzae. Особенностью нежелательного действия аминопенициллинов является развитие макулопапулёзной (“ампициллиновой”) сыпи, имеющей неаллергическую природу. Сыпь не сопровождается зудом и исчезает без отмены препарата. Фактором риска является инфекционный мононуклеоз. Со стороны ЖКТ могут отмечаться диспепсические расстройства. Перорально ампициллин следует использовать только при шигеллёзе, при других инфекциях предпочтительно его парентеральное введение. Амоксициллин имеет в 2–2,5 раза большую биодоступность при приёме внутрь, чем амипициллин, и является основным пероральным аминопенициллином. По сравнению с ампициллином амоксициллин лучше переносится, в частности реже вызывает диарею. Показания . Острый средний отит, острый синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции желчевыводящих путей, шигеллёз, сальмонеллёз, менингит, бактериальный эндокардит, сепсис. Противопоказания . Аллергия на пенициллины и другие -лактамы, инфекционный мононуклеоз. Побочные эффекты . Аллергические реакции (см. раздел “Бензилпенициллин и его производные”), макулопапулёзная сыпь, тошнота, диарея. Лекарственные взаимодействия . Нельзя смешивать с аминогликозидами в одном шприце (инфузионной системе). Меры предосторожности . Применять с осторожностью у пациентов с лекарственной аллергией, почечной недостаточностью. Антисинегнойные пенициллины Выделяют две группы антисинегнойных пенициллинов: карбоксипенициллины (карбенициллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин). Уреидопенициллины более активны против Pseudomonas aeruginosa, стрептококков, энтерококков и бактероидов, действуют на ряд карбенициллинрезистентных грамотрицательных микроорганизмов (клебсиеллу, серрацию и др.), лучше проникают через ГЭБ, применяются в более низких дозах и реже вызывают побочные эффекты, в частности электролитные нарушения. Все антисинегнойные пенициллины разрушаются -лактамазами, поэтому они неэффективны при инфекциях, вызванных пенициллинрезистентным Staphylococcus aureus и -лактамазапродуцирующими грамположительными и грамотрицательными бактериями. Основным показанием к применению антисинегнойных пенициллинов является инфекция, вызванная Pseudomonas aeruginosa. Учитывая быстрое развитие резистентности Pseudomonas aeruginosa, их следует применять в больших дозах и сочетать с аминогликозидами.Показания . Синегнойная инфекция . Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности . См. “Бензилпенициллин и его производные”, флебиты, гипернатриемия, гипокалиемия, нарушение агрегации тромбоцитов. Не смешивать с аминогликозидами.

Дозы и применение . Взрослым в/в 200–350 мг/кг/сут в 4 приёма. Детям в/в 200–300 мг/кг/сут в 4 приёма, новорождённым 200 мг/кг/сут в 2 приёма, недоношенным 100 мг/кг/сут в 2 приёма.

Ингибиторзащищённые пенициллины. Основным механизмом резистентности микрофлоры к пенициллинам является выработка -лактамаз. С целью его преодоления применяют специальные ингибиторы: клавулановую кислоту (клавуланат), сульбактам и тазобактам. На этой основе созданы комбинированные препараты, содержащие пенициллиновый антибиотик и один из ингибиторов -лактамаз, - так называемые ингибиторзащищённые пенициллины. Выделяют две группы ингибиторзащищённых пенициллинов: без антисинегнойной активности - амоксициллин/клавуланат и с антисинегнойной активностью - тикарциллин/клавуланат. Наличие ингибитора -лактамаз повышает активность препарата против микроорганизмов, продуцирующих эти ферменты, прежде всего против пенициллинрезистентного Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, протея, клебсиеллы, бактероидов (включая Bacteroides fragilis). Ингибиторзащищённые пенициллины применяют при инфекциях дыхательных, желчевыводящих и мочевыводящих путей, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, сепсисе. Их используют также для профилактики инфекций при колоректальных и гинекологических операциях.Цефалоспорины

Классификация цефалоспоринов

I поколение

цефазолин (кефзол)

2.Для приема внутрь: - цефалексин (кефлекс, оспексин, цепорекс)- цефадроксил (ультрацеф, дурацеф) II поколение

1.Для парентерального введения:

цефуроксим (кетоцеф, зинацеф) цефамандол (мандол, лекацеф)

2.Для приема внутрь:

цефуроксим аксетил (зиннат) цефаклор (цеклор, цефлор, верцеф, альфацет)

III поколение

1.Для парентерального введения:

Цефотаксим (клафоран)- цефтазидим (фортум, кефадим, тазидим, тизацеф)- цефтриаксон (роцефин, лонгацеф, лендацин, тороцеф)- цефоперазон (цефобид)

2.Для приема внутрь:

цефиксим (цефспан) цефтибутен (цедекс)

IV поколение (парентеральное введение)

цефпиром (кейтен) цефепим (максипим)

Цефалоспорины обладают широким спектром действия и низкой токсичностью. В зависимости от особенностей антимикробного спектра условно выделяют четыре поколения цефалоспоринов. В каждом поколении имеются препараты для парентерального применения и для приёма внутрь. Цефалоспорины I поколения обладают преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов - стафилококков, стрептококков, пневмококков. Грамотрицательные бактерии устойчивы к цефалоспоринам I поколения, исключение составляют Escherichia coli и Proteus mirabilis. Основная сфера применения цефалоспоринов I поколения - инфекции, вызванные грамположительными микроорганизмами: неосложнённые инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов. В качестве альтернативных

средств их можно применять при стафилококковом эндокардите и сепсисе, вызванных метициллинчувствительными стафилококками и зеленящими стрептококками, а также при неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей. Другая область использования этих препаратов - профилактика послеоперационной раневой инфекции. “Золотой стандарт” цефалоспоринов I поколения - цефазолин - хорошо распределяется в организме, но плохо проникает через ГЭБ. Не метаболизируется, выводится преимущественно с мочой. T 1/2 составляет 2 ч, что позволяет применять препарат каждые 8–12 ч. Пероральные препараты - цефалексин и цефадроксил - имеют высокую биодоступность при приёме внутрь, причём цефалексин лучше всасывается при приёме натощак, а биодоступность цефадроксила не зависит от приёма пищи. Кроме того, цефадроксил имеет более длительный T1/2 , что позволяет назначать его 1-2 раза в сутки.

Цефалоспорины II поколения , обладая сходной с цефалоспоринами I поколения активностью против грамположительной флоры, отличаются от них по действию на грамотрицательные бактерии (прежде всего Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и некоторые другие). Препараты этой группы сходны по фармакокинетическим свойствам, хорошо распределяются (кроме ЦНС), выделяются преимущественно через почки, имеют близкие T ½ (около 1 ч). Цефалоспорины II поколения применяют для лечения различных инфекций, как внебольничных в виде монотерапии, так и нозокомиальных, обычно в сочетании с аминогликозидами. Цефуроксим аксетил и цефаклор применяют при амбулаторном лечении многих инфекций дыхательных путей, таких, как синусит, средний отит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, инфекций мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей. Биодоступность цефуроксим аксетила выше при приёме во время еды. Цефуроксим применяют также для профилактики послеоперационной раневой инфекции.Цефалоспорины III поколения имеют более высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий (семейство Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis) по сравнению с цефалоспоринами II поколения. Они не инак-тивируются большинством -лактамаз, продуцируемых грамотрицательными бактериями. Некоторые препараты этой группы активны в отношении Pseudomonas aeruginosa (цефтазидим, цефоперазон ). По активности против стафилококков цефалоспорины III поколения уступают препаратам I и II поколений, а в отношении стрептококков и пневмококков цефотаксим и цефтриаксон превосходят другие цефалоспорины и действуют на многие пенициллинрезистентные штаммы. Все препараты этой группы хорошо распределяются в организме, проникают (кроме цефоперазона) через ГЭБ и могут использоваться для лечения инфекций ЦНС. Цефотаксим и цефтазидим выводятся почками, а цефоперазон и цефтриаксон -почками и печенью. Все цефалоспорины III поколения имеют сходные T 1/2 (1,2–2 ч), за исключением цефтриаксона (около 7 ч). Цефалоспорины III поколения применяют для лечения различных тяжёлых инфекций, как внебольничных, так и нозокомиальных, вызванных грамотрицательными микроорганизмами.Цефалоспорины IV поколения характеризуются высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, и повышенной по сравнению с препаратами III поколения (цефтазидим) активностью в отношении грамположительной флоры. Применяют для лечения тяжёлых нозокомиальных инфекций, в том числе в отделениях интенсивной терапии и у пациентов с нейтропенией.Противопоказания . Аллергия на цефалоспорины, порфирия. Побочные эффекты . Наиболее частыми нежелательными реакциями, вызываемыми цефалоспоринами, являются аллергические. Примерно у 10% больных с гиперчувствительностью к пенициллину возникают перекрёстные реакции к цефалоспоринам I поколения. При применении цефоперазона может наблюдаться повышенная кровоточивость и дисульфирамоподобный эффект. Также могут быть анорексия, тошнота, диарея, транзиторное увеличение активности печёночных ферментов, редко антибиотикассоциированная диарея, флебиты, лейкопения, повышение уровня мочевины в крови, болезненность при внутримышечном введении. Меры предосторожности . Применять с осторожностью у пациентов с аллергией на пенициллин, почечной недостаточностью.Карбапенемы

Имипенем (тиенам)

Меропенем (меронем)

Эртапенем (инванз)

Карбапенемы (имипенем и меропенем) имеют наиболее широкий спектр активности среди -лактамных антибиотиков, включая аэробные и анаэробные, грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Карбапенемы неактивны в отношении метициллинрезистентных стафилококков и энтерококков. Карбапенемы не инактивируются большинством -лактамаз, в том числе и -лактамазами расширенного спектра, разрушающими пенициллины и цефалоспорины. Карбапенемы вводят только парентерально. Карбапенемы хорошо распределяются в организме, через ГЭБ проходят при воспалении оболочек мозга. В печени не метаболизируются, выводятся почками. T 1/2 составляет 1 ч. Имипенем разрушается в почках ферментом дегидропептидазой, поэтому его применяют в сочетании с циластатином, который ингибирует дегидропептидазу и предотвращает инактивацию имипенема.

Карбапенемы применяют при тяжёлых инфекциях различной локализации, вызванных множественноустойчивой микрофлорой, при смешанных инфекциях, при инфекциях у пациентов с иммунодефицитом. Карбапенемы, как правило, используют в виде монотерапии. Карбапенемы в целом хорошо переносятся больными, но следует помнить о возможности развития аллергических реакций, причём возможна перекрёстная аллергия с пенициллинами. Имипенем может повышать судорожную готовность у пациентов с факторами риска (эпилепсия, некоторые неврологические заболевания), поэтому при инфекциях ЦНС следует назначать меропенем.

Показания . Интраабдоминальные и гинекологические инфекции, послеоперационные раневые инфекции, осложнённые инфекции мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей и суставов, нозокомиальная пневмония, сепсис, инфекции у пациентов с иммунодефицитом. Противопоказания. Аллергия к карбапенемам или циластатину, кормление грудью. Побочные эффекты . Тошнота, рвота (особенно при быстром внутривенном введении), нарушения вкуса, диарея, редко антибиотикассоциированная диарея, положительная проба Кумбса, аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница, анафилактический шок, лихорадка), судороги, увеличение уровня мочевины и креатинина в крови, печёночных ферментов, тромбофлебит. Меры предосторожности . С осторожностью применять при аллергии к -лактамным антибиотикам, нарушении функции почек, неврологических расстройствах, эпилепсии, беременности; препарат для внутримышечного введения нельзя применять в/в.

Тетрациклины -Тетрациклин-Доксициклин (вибрамицин, юнидокс солютаб)

Природный тетрациклин и полусинтетический доксициклин - АБ широкого спектра действия, значение которых снижается из-за возрастающей резистентности микроорганизмов. Назначают их на основании антибиотикограммы, так как резистентность некоторых грамположительных кокков к этим препаратам достигает 50-70%, особенно при госпитальных инфекциях. Однако они остаются препаратами выбора при инфекциях, вызванных хламидиями (трахома, пситтакоз, сальпингит, уретрит, венерическая лимфогранулёма), риккетсиями (включая лихорадку Q), бруцеллами, спирохетами и Borrelia burgdorferi (клещевой боррелиоз, или болезнь Лайма). Их используют также при респираторных и генитальных инфекциях, вызванных микоплазмами, при угревой сыпи, при инфекциях ротовой полости, при обострении хронического бронхита, при лептоспирозе у пациентов с аллергией на пенициллин.

Препараты вызывают целый ряд тяжелых осложнений: аллергические реакции, трудно излечимые формы дисбактериоза, поражения почек и печени вплоть до развития некротического процесса. Применение этих препаратов при беременности сопровождается в 17% случаев гибелью матери и в 58% гибелью плода. У детей препараты нарушают формирование зубов и костной ткани, вызывают синдром псевдоопухоли головного мозга, проявляющийся выраженным повышением внутричерепного давления, а в сочетании с диуретиками и ототоксичными препаратами вызывают нейросенсорную тугоухость. Тетрациклины накапливаются в костях, вызывают окрашивание и иногда гипоплазию зубных тканей. Они не должны назначаться детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам, пациентам с почечной недостаточностью (кроме доксициклина). Пища (особенно молочная), антациды, препараты кальция и магния уменьшают абсорбцию тетрациклина (но не доксициклина).Доксициклин по сравнению с тетрациклином имеет более высокую биодоступность при приёме внутрь (но она снижается при одновременном приёме препаратов железа), более длительный T 1/2 (поэтому назначается 1–2 раза в сутки) и лучше переносится.Тетрациклин (tetracycline) Показания . Обострение хронического бронхита, бруцеллёз (в сочетании со стрептомицином и рифампицином), инфекции, вызванные хламидиями, микоплазмами, риккетсиями, угревая сыпь, лептоспироз, сифилис, профилактика тропической малярии, эрадикация Helicobacter pylori. Противопоказания . Почечная недостаточность, беременность, кормление грудью, возраст до 12 лет, СКВ. Побочные эффекты . Нарушение формирования костной и зубной ткани, почернение языка, тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, повышение внутричерепного давления (псевдоопухолевый синдром), гепатотоксичность, нефротоксичность, фотодерматиты, панкреатит, катаболическое действие, антибиотикассоциированная диарея. Меры предосторожности . С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, во время приёма избегать прямой инсоляции из-за возможности фотосенсибилизации. Лекарственные взаимодействия. Синергизм при сочетании с макролидами и линкозамидами, аддитивное действие с пенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами. Антациды, содержащие кальций, магний и алюминий, значительно снижают биодоступность тетрациклина. Ингибируя печёночный метаболизм непрямых антикоагулянтов, тетрациклин усиливать их эффект, поэтому в таких ситуациях необходимо тщательно контролировать протромбиновое время. Тетрациклин может ослаблять эффект пероральных контрацептивов предположительно в связи с нарушением бактериального гидролиза конъюгатов эстрогенов в кишечнике, происходящего при участии бактериальной флоры.

Для лечения патологий, имеющих инфекционный или бактериальный характер, часто используются антибиотики. Однако их количество настолько велико, что не всегда пациент может понять, какой именно препарат ему подойдет. Естественно, самолечением заниматься не стоит. Выбрать необходимое средство поможет доктор. Но чаще всего применяется пенициллин полусинтетический. Известен он уже более 80 лет.

Что представляет собой изделие?

Итак, пенициллин полусинтетический является аналогом натурального вещества, обладающим новыми, очень ценными свойствами, и считающимся более эффективным, чем его предшественник. То есть он может действовать в тех случаях, когда у болезнетворных микроорганизмов вырабатывается устойчивость к воздействию природного пенициллина.

Препараты этой группы считаются одними из самых эффективных против большого количества заболеваний, поэтому применяются достаточно широко. Кроме того, они практически полностью безопасны для организма. Именно поэтому их часто назначают при лечении беременных женщин, а также детей грудного возраста.

Пенициллин полусинтетический более устойчив к кислоте, поэтому его можно принимать уже в форме таблеток. Он имеет длительное действие. То есть именно эта группа препаратов наиболее распространена и широко применяется в медицинской практике.

Принцип действия антибиотика

Итак, средства представленной группы в своем составе содержат β-лактамное кольцо. Именно оно дает возможность прекратить продукцию пептидогликана клеткой вредоносного микроорганизма. То есть рост и размножение возбудителя останавливаются, он не обновляется, а значит, погибает. При этом на клетки человеческого организма вещество негативно не действует, так как в их составе нет пептидогликана.

Кроме того, β-лактамное кольцо нарушает синтез клеточной стенки бактерии, что провоцирует ненормальный обмен веществ внутри нее. Вообще, пенициллин полусинтетический является очень эффективным в борьбе с различными инфекциями внутренних органов, хирургическими патологиями.

Преимущества средства

Итак, необходимо дополнительно рассмотреть, какими достоинствами обладает эта группа препаратов. Полусинтетические пенициллины имеют такие преимущества:

• Они способны эффективно действовать даже на те болезнетворные микроорганизмы, у которых уже выработалась устойчивость к действию этого вида антибиотика.
• Многие препараты обладают широким спектром действия, то есть могут уничтожать большое количество разных бактерий.
• Большинство пенициллинов этой группы имеет отличительное свойство: устойчивость к воздействию желудочной кислоты. То есть таблетки будут не менее эффективными, чем инъекции.

Особенности применения

Группа полусинтетических пенициллинов является самой распространенной среди всех существующих антибиотиков. Выпускаются они в различных формах. В аптеке можно приобрести сироп, таблетки, порошок для разведения или готовую жидкость для инъекций. Порошок обычно расфасовывается в стеклянные флакончики определенного объема, которые закрываются резиновой крышкой и металлическим колпачком. После вскрытия бутылочки антибиотик нужно сразу использовать, так как в открытом виде он долго не хранится.

Порошок применяется для приготовления внутримышечного или подкожного раствора. Для его разведения применяется специальная жидкость. Существуют также гранулированные порошки, из которых готовится суспензия для перорального приема. Чаще всего такая форма антибиотика используется для лечения маленьких детей.

Однако самой распространенной формой изготовления являются таблетки. Благодаря тому, что некоторые препараты представленной группы являются устойчивыми к воздействию желудочной кислоты, главное вещество в них не разрушается. То есть они остаются максимально эффективными даже после попадания в агрессивную среду.

Показания к использованию

При наличии любой инфекционной или бактериальной патологии в организме доктор вправе назначить антибиотики. Полусинтетические пенициллины можно использовать для лечения таких заболеваний:

• Воспаление легких, инфекционное поражение плевры.
• Эндокардит септического характера.
• Гинекологические заболевания, которые сопровождаются воспалительным процессом и характеризуются появлением гноя.
• Сибирская язва.
• Сепсис.
• Перитонит.
• Инфекционное поражение горла, носа или ушей.
• Менингит.
• Газовая гангрена.
• Дифтерия.
• Гонорея, сифилис.
• Лептоспироз.
• Скарлатина.
• Инфекционное заражение мочеточников и желчевыводящих путей.
• Раневые инфекции кожных покровов или мягких тканей, которые сопровождаются выделением гноя.
• Гонококковый конъюнктивит, флегмона орбиты, кератит, травма век или самого глаза.

Кроме того, этот список можно расширить. Как видно из представленных показаний, пенициллины применяются для лечения заболеваний практически всех органов человека.

Какие противопоказания к применению существуют?

Несмотря на то что полусинтетические пенициллины, спектр действия которых очень широк, практически полностью безопасны для человека, они все же имеют некоторые противопоказания к использованию:

1. Аллергическая реакция на препарат или его компоненты.
2. Органическая непереносимость некоторых групп медикаментозных средств.

Однако случаев появления аллергии достаточно мало. Но при назначении пенициллиновых препаратов доктор должен провести анализ на переносимость пациентом этих средств.

Какие нежелательные реакции могут возникнуть?

Побочные эффекты полусинтетических пенициллинов описаны достаточно подробно. Они могу иметь разную интенсивность. В большинстве случаев проявления минимальны и опасности для жизни и здоровья пациента не несут. После приема препаратов на основе пенициллина могут возникать такие побочные реакции:

• Тошнота и рвота.
• Эозинофилия.
• Повышение общей температуры тела.
• Боль в голове.
• Бронхиальный спазм.
• Отеки (даже отек Квинке).
• Нейротоксическая реакция.
• Артрапия (вторичное поражение сочленений, вызванное другими заболеваниями).
• Судороги.
• Кома.
• Аллергическая реакция. Она может быть замедленной или резкой.
• Флебит или тромбофлебит (при внутривенном введении).
• Стоматит (при использовании таблетированной формы).

В любом случае список побочных реакций можно расширять до бесконечности. Однако при своевременном прекращении приема препаратов этой группы нежелательные реакции проходят в течение нескольких дней. Однако сильные аллергии могут привести к смерти больного. Поэтому ему должно быть противопоказано принимать пенициллины в любой форме (даже с пищей).

Классификация средств

Итак, разделить препараты на основе полусинтетических пенициллинов можно на такие группы:

1. Пенициллиназостабильные: «Оксациллин», «Метициллин».
2. Карбоксипенициллины: «Тикарциллин», «Карбенициллин».
3. Антисинегнойные:
4. Аминопенициллины: «Амоксициллин», «Ампициллин» (самые распространенные). Эти полусинтетические пенициллины широкого спектра действия не устойчивы к влиянию бета-лактаназ. Однако их можно принимать в виде таблеток.
5. Уридопенициллины: «Мезлоциллин», «Азлоциллин».

Несмотря на то что каждая группа таких полусинтетических средств предназначается для борьбы с определенными заболеваниями, в случае их неэффективности нельзя комбинировать их с другими бактериостатическими антибиотиками. Это может нанести вред организму.

Какой растворитель выбрать для разведения порошка?

Для того чтобы ввести антибиотик внутримышечно или подкожно, порошок нужно превратить в жидкость. Для этого применяются различные растворители. Самыми распространенными из них являются: физраствор, вода для инъекций, а также «Новокаин».

Если предполагается внутримышечное введение препарата, то тут можно использовать любой из приведенных выше растворителей. Но он не должен быть теплым, так как эффективность порошка после разведения в этом случае может снизиться. В летнее время для снижения температуры растворителя можно использовать холодную воду. Нужно просто опустить ампулу в сосуд с жидкостью на несколько минут. Температура флакончика не должна превышать 18-20 градусов.

Для того чтобы снизить чувство дискомфорта при осуществлении инъекции, лучше все-таки применять физраствор. Если уже пациент вообще не хочет чувствовать никаких болезненных ощущений, то развести порошок можно «Новокаином», который оказывает местный анестетический эффект. Однако в этом случае приготовленная жидкость может стать мутной вследствие появления новокаиновой соли бензилпенициллина. Однако на качество или эффективность препарата это не влияет.

Самые распространенные препараты: краткое описание

Если необходимо применять полусинтетические пенициллины, препараты в каждом индивидуальном случае назначаются врачом. Самыми же популярными антибиотиками этой группы являются такие:

• «Ампициллин». Он является антибиотиком широкого спектра, эффективно действует на грамотрицательные и некоторые Из желудка и кишечника препарат всасывается достаточно медленно. Переносимость лекарства хорошая у большинства пациентов. При совместном приеме «Ампициллина» с пероральными антикоагулянтами усиливается действие последних. Принимается средство 4-6 раз/д.
• «Амоксициллин». Это аналогичный предыдущему препарат, который характеризуется боле полным всасыванием из желудочно-кишечного тракта. Чаще всего он продается в форме таблеток, так как устойчив к негативному влиянию желудочного сока и не разрушается под его воздействием.
• «Оксациллин». Это лекарство не только устойчиво к желудочной кислоте, но и к тем ферментам, которые способны разрушать пенициллин. Из-за того, что он быстро выводится с мочой, принимать его придется достаточно часто. Использоваться препарат может в форме инъекций.

Группа цефалоспоринов

Существует отдельная группа антибиотиков: полусинтетические пенициллины - цефалоспорины. Происходят они от природного токсичного препарата «Цефалоспорин С». Лекарства этой группы широко применяются в химиотерапии для лечения различных инфекционных заболеваний.

Назначать препараты этой группы должен только доктор, который знает об особенностях их действия. Например, не все средства первого и второго поколения одинаково эффективны. Однако устойчивость бактерий к цефалоспоринам развивается относительно медленно. Следует отметить, что средства этой группы обладают достаточно сильным токсическим влиянием на почки даже при введении сравнительно небольшой дозы (4-6 г).

Вот и все особенности препаратов, изготовленных на основе пенициллина. Несмотря на всю безопасность этих антибиотиков для организма, самолечением заниматься ни в коем случае нельзя. Будьте здоровы!